專利名稱：用于評(píng)估生物活性物質(zhì)與共聚物的相容性的測(cè)試體系的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作測(cè)試溶劑的液體混合物，并涉及用于使用所述液體混合物評(píng)估生物活性物質(zhì)與N-乙烯基吡咯烷酮共聚物的相容性的測(cè)試體系和方法。
固態(tài)分散體(即兩種或更多種固體的均勻微分散相)和特殊的所謂固溶體(分子分散體系)及它們?cè)谒帉W(xué)技術(shù)中的用途通常是已知的，參見Chiou and Riegelman J.Pharm.Sci.，60，1281～1300(1997)。
固溶體可以通過(guò)熔化方法或溶液方法制備。特別適于制備這種固態(tài)分散體或固溶體的聚合物賦形劑是N-乙烯基吡咯烷酮共聚物，即N-乙烯基吡咯烷酮與其它烯鍵式不飽和單體的共聚物?；谒龉簿畚锏纳锘钚晕镔|(zhì)的固溶體可以特別有利地通過(guò)熔體擠出的方式制備，例如EP-A 240904中所述的。
然而，存在對(duì)制備熔體擠出物的用量的最低要求。如果僅獲得較少量的活性成分，那么就無(wú)法確定地預(yù)測(cè)活性成分是否會(huì)與選定的共聚物一起形成固溶體。然而，正當(dāng)研制基于新活性成分的藥物制品的時(shí)候通常只能得到較少量的活性成分，因此看來(lái)極其希望能夠借助簡(jiǎn)單的測(cè)試體系進(jìn)行預(yù)測(cè)。
同樣希望能夠預(yù)測(cè)固溶體或固態(tài)分散體的穩(wěn)定性。這是因?yàn)橐阑钚猿煞峙c共聚物的相容性而定，先前均勻的分散相可能會(huì)變得不均勻，或者活性成分會(huì)重結(jié)晶。這種相分離或重結(jié)晶是不期望的，因?yàn)檫@會(huì)引起均一性和釋放特性的變化。
EP-A 0987549公開了一種用于表征固態(tài)分散體中生物活性物質(zhì)與聚乙烯基吡咯烷酮的相容性的測(cè)試體系。
本發(fā)明的目的在于提供一種測(cè)試體系，借助該體系可以以簡(jiǎn)單的方式預(yù)測(cè)生物活性物質(zhì)和N-乙烯基吡咯烷酮共聚物的相容性。
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)N-乙烯基吡咯烷酮共聚物的溶解特性可以通過(guò)1，3-二(吡咯烷酮-1-基)丁烷與某些結(jié)構(gòu)類似于該共聚物中存在的共聚單體單元的化合物的液體混合物進(jìn)行模擬。
因此本發(fā)明涉及一種液體混合物，其包含a)1，3-二(吡咯烷酮-1-基)丁烷和b)至少一種具有式I的化合物 其中Q是CH2-Z、CH2-CH2-Z或CHZ-C1-C4烷基，n是0、1、2或3，和Z基團(tuán)是C1-C20烷基酰氧基、羧基、C1-C20烷氧基羰基、C2-C4羥烷氧基羰基、二(C1-C4烷基)氨基-C2-C4烷氧基羰基或三(C1-C4烷基)銨-C2-C4烷氧基羰基。
式I中出現(xiàn)的所有Z基團(tuán)優(yōu)選是相同的。就本申請(qǐng)而言“液體混合物”是指至少在稍微升高的溫度例如45℃下、優(yōu)選甚至在室溫下呈液體的混合物。
所述混合物用作模擬N-乙烯基吡咯烷酮共聚物的溶解性能的測(cè)試溶劑。該液體混合物通常包含重量比為10∶1～1∶10、優(yōu)選為5∶1～1∶5的組分a)和b)。
本發(fā)明還涉及一種用于評(píng)估生物活性物質(zhì)與共聚物的相容性的測(cè)試體系，所述共聚物包含N-乙烯基吡咯烷酮單元和至少一種具有式II的烯鍵式不飽和單體單元CH2＝CR-Z′ (II)
其中R是氫或甲基，Z’具有上文所述的Z的含義，所述測(cè)試體系包含上文定義的液體混合物和至少一種生物活性物質(zhì)。
本發(fā)明還涉及一種用于評(píng)估生物活性物質(zhì)與N-乙烯基吡咯烷酮共聚物的相容性的方法，其中所述共聚物包含重量比例為XVP的N-乙烯基吡咯烷酮單元和重量比例為XM的至少一種具有式II的烯鍵式不飽和單體單元CH2＝CR-Z′ (II)其中R是氫或甲基，Z’是C1-C20烷基酰氧基、羧基、C1-C20烷氧基羰基、C2-C4羥烷氧基羰基、二(C1-C4烷基)氨基-C2-C4烷氧基羰基或三(C1-C4烷基)銨-C2-C4烷氧基羰基，其中a)制備一種測(cè)試溶劑，其包含重量比例為XVP的1，3-二(吡咯烷酮-1-基)丁烷和重量比例為XM的具有式I的化合物 其中Q是CH2-Z、CH2-CH2-Z或CHZ-C1-C4烷基，n是0、1、2或3，Z基團(tuán)相同，并且與Z’基團(tuán)對(duì)應(yīng)，b)將生物活性物質(zhì)與所述測(cè)試溶劑接觸，和c)確定該混合物的相行為和/或該生物活性物質(zhì)在所述測(cè)試溶劑中的溶解性。
XVP一般為10～90重量％，通常為30～70重量％。XM一般為90～10重量％，通常為70～30重量％。如果存在多種具有式II的單體，那么不同單體各自的貢獻(xiàn)XM1、XM2...共同構(gòu)成XM。
基團(tuán)Z和Z’優(yōu)選為C1-C4烷基酰氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基或C2-C4羥烷氧基羰基。如果Z或Z’為三(C1-C4烷基)銨-C2-C4烷氧基羰基，那么它們伴有一當(dāng)量的藥物可接受的陰離子如氫氧根、硫酸根、硫酸氫根、碳酸根、碳酸氫根、鹵離子特別是氯離子、有機(jī)酸的陰離子如乙酸根、乳酸根、富馬酸根等。如果Z或Z’為羧基，那么該羧基還可以被全部或部分中和，在這種情況下合適的電荷平衡陽(yáng)離子為藥物可接受的陽(yáng)離子，例如堿金屬或堿土金屬離子如鈉離子或鉀離子，或者未取代或取代的銨離子如二甲基銨離子、三甲基銨離子、二乙醇銨離子等。
1，3-二(吡咯烷酮-1-基)丁烷可以通過(guò)在酸性反應(yīng)條件下使N-乙烯基吡咯烷酮進(jìn)行二聚和隨后將所得的1，3-二(吡咯烷酮-1-基)丁烯氫化成1，3-二(吡咯烷酮-1-基)丁烷而獲得(參見Breitenbach等，Naturwissenschaften 42，955，155；440)。1，3-二(吡咯烷酮-1-基)丁烷是無(wú)色的油狀液體，沸點(diǎn)為205～215℃(0.2毫巴)。
具有通式I的化合物可以市售獲得或可以用簡(jiǎn)單的方式制備。已經(jīng)成功地使用例如1，3-二乙酰氧基丁烷和特別是1，4-二乙酰氧基丁烷作為具有式I的化合物。具有式I的化合物可以例如通過(guò)用羧酸如乙酸或其衍生物酯化多元醇如1，3-丁二醇、1，4-丁二醇或1，3，5-戊三醇獲得，或者通過(guò)用適當(dāng)?shù)拇减セ嘣人崛缥於峄蚣憾岖@得。
可借助本發(fā)明的測(cè)試體系評(píng)估其與生物活性物質(zhì)的相容性的合適的共聚物是N-乙烯基吡咯烷酮與式具有式II的烯鍵式不飽和單體的共聚物CH2＝CR-Z′ (II)其中R是氫或甲基，Z’是C1-C20烷基酰氧基、羧基、C1-C20烷氧基羰基、C2-C4羥烷氧基羰基、二(C1-C4烷基)氨基-C2-C4烷氧基羰基或三(C1-C4烷基)銨-C2-C4烷氧基羰基。
可以提及的具有式II的單體是C1-C20鏈烷羧酸的乙烯酯如醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯，丙烯酸或甲基丙烯酸，丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C20烷基酯如丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸乙酯，(甲基)丙烯酸C2-C4羥烷基酯如丙烯酸羥乙酯，(甲基)丙烯酸二(C1-C4烷基)氨基-C2-C4烷基酯如丙烯酸二甲基氨基丙酯，或(甲基)丙烯酰氧基-C2-C4烷基三(C1-C4烷基)銨鹽如丙烯酰氧基丙基三甲基氯化銨。
優(yōu)選的共聚物包括N-乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物，特別是重量比為70∶30～30∶70的共聚物；和N-乙烯基吡咯烷酮與甲基丙烯酸甲酯的共聚物，特別是重量比為20∶80～55∶45的共聚物。
所述共聚物的Fikentscher K值通常為10～110，特別是20～80。
根據(jù)待模擬的共聚物的共聚單體中的基團(tuán)Z’選擇式I化合物的基團(tuán)Z。因此，例如用1，3-二(吡咯烷酮-1-基)丁烷與1，4-二乙酰氧基丁烷的混合物模擬N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物的溶解性。待模擬的共聚物當(dāng)然也可以包含兩種或更多種不同的式II單體。于是所述測(cè)試溶劑通過(guò)使用兩種或更多種不同的具有適當(dāng)選擇的基團(tuán)Z的式I化合物作為組分b)而制備。
就本申請(qǐng)而言相容性是指物質(zhì)與N-乙烯基吡咯烷酮共聚物形成均勻穩(wěn)定的固態(tài)分散體的能力，所述固態(tài)分散體尤其是固溶體，即組分在另一組分中的分子分散體。該測(cè)試體系原則上適合所有活性藥物成分、作物保護(hù)劑、食品添加劑或化妝品活性成分。還可以研究洗滌劑或染料與所述共聚物的相容性。還可以研究本身不具有生物活性的配方助劑，例如糖類、糖醇類、增溶劑如表面活性劑或者其它聚合物助劑的影響。
通過(guò)首先制備測(cè)試溶劑來(lái)實(shí)施本發(fā)明方法。該測(cè)試溶劑包含1，3-二(吡咯烷酮-1-基)丁烷和具有式I的化合物，其重量比相當(dāng)于待模擬的共聚物中N-乙烯基吡咯烷酮和共聚單體的重量比。然后在規(guī)定溫度下、通常在室溫下評(píng)定待研究的生物活性物質(zhì)在所述液體混合物中的溶解性。該溶解性可以定量地測(cè)定，例如基于測(cè)試溶劑和生物活性物質(zhì)的重量以重量％計(jì)。在許多情況下，說(shuō)明溶解度是大于或者小于特定的值就足夠了。為此，將預(yù)定量的生物活性物質(zhì)與該測(cè)試溶劑接觸。原則上可以自由選擇定量比。然而，建議選擇測(cè)試體系的濃度范圍使得其與擠出體的典型的活性成分含量相對(duì)應(yīng)，即以測(cè)試體系的總重量計(jì)所述生物活性物質(zhì)一般為0.1～70重量％，優(yōu)選10～30重量％。
按照常規(guī)方式稱取生物活性物質(zhì)，將其與所述測(cè)試溶劑混合，優(yōu)選例如用實(shí)驗(yàn)室磁力攪拌器以5～2000rpm進(jìn)行攪拌或者用超聲或渦流均化器對(duì)其進(jìn)行處理而使其混合。還可以通過(guò)加熱該測(cè)試體系而加速溶解。優(yōu)選加熱方式使得加熱速率大約相當(dāng)于熔體制劑中的加熱速率，即0.5～5℃/min。優(yōu)選加熱該測(cè)試體系至最高140℃，例如加熱至處于45～140℃或110～140℃范圍內(nèi)的溫度。不過(guò)，在個(gè)別情況下還可以加熱至液體混合物的沸點(diǎn)。然后將測(cè)試體系冷卻到測(cè)定溫度，通常為室溫。
然后評(píng)定該混合物的相行為，即通過(guò)對(duì)所得混合物進(jìn)行目測(cè)、光譜和/或熱分析研究來(lái)確定所述生物活性物質(zhì)是否能夠與該液體混合物形成均勻的相。
例如使用顯微鏡如普通光學(xué)顯微鏡進(jìn)行目測(cè)現(xiàn)察。在這種情況下確定是否形成了澄清溶液。除了目測(cè)觀察外，還可以對(duì)該測(cè)試體系進(jìn)行光譜研究。例如，可以借助共焦拉曼光譜法對(duì)該測(cè)試體系的無(wú)定形特性進(jìn)行研究。此外合適的是差示掃描量熱法。可以從均相的存在推斷該生物活性物質(zhì)的溶解度大于該物質(zhì)在溶解實(shí)驗(yàn)中的濃度。相反，從出現(xiàn)相分離可以推斷溶解度較低。
溶解度的定量測(cè)定可以例如按照下述方式進(jìn)行a)在平行實(shí)驗(yàn)中通過(guò)將不同量的生物活性物質(zhì)與恒定量的測(cè)試溶劑接觸制備濃度系列。于給定溫度下在規(guī)定時(shí)期內(nèi)的平衡時(shí)間后，優(yōu)選同時(shí)混合，例如攪拌24小時(shí)或超聲處理30分鐘，找到獲得澄清溶液的最大濃度。該生物活性物質(zhì)的溶解度介于獲得澄清溶液的濃度和緊接著不能獲得澄清溶液的濃度之間。
b)將不足以用于完全溶解的量的測(cè)試溶劑加入一定量的生物活性物質(zhì)中，或向該溶液中進(jìn)一步添加生物活性物質(zhì)直到加入的量不再完全溶解。于給定溫度下在規(guī)定時(shí)期內(nèi)的平衡時(shí)間后，優(yōu)選同時(shí)混合，例如攪拌24小時(shí)或超聲處理30分鐘，取出澄清的上層清液樣品。為此可以預(yù)先對(duì)該混合物進(jìn)行離心分離，例如使用超速離心器以8000～12000rpm進(jìn)行離心操作。確定在該澄清的上層清液樣品中生物活性物質(zhì)的濃度，例如通過(guò)高壓液相色譜(HPLC)。確定的值相當(dāng)于生物活性物質(zhì)的溶解度。
可以通過(guò)上述方法測(cè)定依據(jù)平衡條件而定的熱力學(xué)飽和溶解度或最大(動(dòng)力學(xué))溶解度。
室溫(22℃±2℃)下24小時(shí)后確定的溶解度本質(zhì)上相當(dāng)于生物活性物質(zhì)的熱力學(xué)飽和溶解度。該溶解度值是室溫下生物活性物質(zhì)在共聚物基體中的熱力學(xué)飽和溶解度的衡量標(biāo)準(zhǔn)。如果活性成分的加載量低于生物活性物質(zhì)在所述基體中的熱力學(xué)飽和溶解度，那么該生物活性物質(zhì)的固溶體是熱力學(xué)穩(wěn)定的。
然而，可以通過(guò)能量輸入而大幅度增加活性成分在固溶體中的加載量。在給定共聚物基體中能夠達(dá)到的活性成分的最大加載量可以用本發(fā)明的測(cè)試體系通過(guò)依照上述方法a)或b)中的一種測(cè)定生物活性物質(zhì)的溶解度來(lái)預(yù)測(cè)，其中通過(guò)加熱到例如140℃、尤其是110～140℃或者通過(guò)聲處理進(jìn)行平衡操作。
本發(fā)明的測(cè)試體系還可以預(yù)測(cè)重結(jié)晶行為。尤其對(duì)于其中通過(guò)能量輸入例如加熱或聲處理而使活性成分的加載量高于熱力學(xué)飽和溶解度的測(cè)試體系來(lái)說(shuō)，能量輸入停止后或冷卻至室溫后的重結(jié)晶行代表了重要的判斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)其中生物活性物質(zhì)不會(huì)立即重結(jié)晶的測(cè)試體系的長(zhǎng)期穩(wěn)定性進(jìn)行研究。為此可以使用下列條件，例如-在室溫下放置24小時(shí)，-在環(huán)境區(qū)2(25℃，相對(duì)濕度60％)或環(huán)境區(qū)4(20℃，相對(duì)濕度70％)中儲(chǔ)存1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月，或-在40℃、相對(duì)濕度75％下應(yīng)力儲(chǔ)存至多6個(gè)月。
還可以借助本發(fā)明的測(cè)試體系研究賦形劑的影響或者研究存在另一種或其它生物活性物質(zhì)對(duì)最初的生物活性物質(zhì)在共聚物基體中的溶解度提高或降低的作用。為此，除了待測(cè)試的生物活性物質(zhì)之外，將這些賦形劑例如增溶劑或者其它生物活性物質(zhì)加入所述測(cè)試溶劑中。然后，可以再次按照上述方法測(cè)定熱力學(xué)飽和溶解度和/或最大溶解度。
通過(guò)下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的說(shuō)明。
實(shí)施例1洛匹那韋(Lopinavir)在N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯(60∶40)共聚物基體中的熱力學(xué)飽和溶解度用重量比為6∶4的1，3-二(吡咯烷酮-1-基)丁烷和1，4-二乙酰氧基丁烷的混合物模擬所述共聚物。
方法a)在平行試驗(yàn)中，稱取活性成分，將其裝入玻璃瓶中，并用適當(dāng)?shù)臏y(cè)試溶劑配制適于下表所示濃度(所有濃度以重量/重量計(jì))。7個(gè)樣品均配備磁力攪拌棒，并在室溫下攪拌24小時(shí)。通過(guò)目測(cè)觀察確定活性成分形成高達(dá)24.1％的澄清溶液；濃度為26.0％下的實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)出溶解不完全。因此，飽和溶解度介于24.1重量％和26.0重量％之間。
方法b)在可供選擇的測(cè)定方法中，將150mg洛匹那韋與350mg測(cè)試溶劑混合，并在室溫下攪拌24小時(shí)。然后在12000rpm下離心分離該樣品1分鐘。通過(guò)HPLC對(duì)澄清的上層清液進(jìn)行研究。發(fā)現(xiàn)溶解度為24.9重量％。
方法c)通過(guò)混合60mg洛匹那韋和140mg測(cè)試溶劑和在室溫下超聲處理30分鐘的方式測(cè)定最大溶解度。然后在10000rpm下離心分離該溶劑10分鐘。通過(guò)HPLC對(duì)澄清的上層清液樣品進(jìn)行研究。發(fā)現(xiàn)最大溶解度為39.72重量％。余下的樣品在室溫下儲(chǔ)存4周。然后取出另一上層清液樣品，通過(guò)HPLC進(jìn)行研究。發(fā)現(xiàn)濃度為28.87重量％。
實(shí)施例2洛匹那韋在聚氧乙烯甘油三羥基硬脂酸酯(Cremophor RH 40)影響下的熱力學(xué)飽和溶解度重復(fù)實(shí)施例1a)，但是使用下表所示的濃度，其中測(cè)試溶劑含有5重量％的Cremophor RH 40。發(fā)現(xiàn)飽和溶解度介于22.0％和26.0％之間。
*基于測(cè)試溶劑重復(fù)實(shí)施例1b)，但是其中測(cè)試溶劑含有5重量％的Cremophor RH40。發(fā)現(xiàn)溶解度為22.8％。
通過(guò)本發(fā)明測(cè)試體系可以說(shuō)明Cremophor RH 40降低了洛匹那韋的熱力學(xué)飽和溶解度。
實(shí)施例3洛匹那韋在利托那韋(ritonavir)影響下的熱力學(xué)飽和溶解度制備重量比為4∶1的上述兩種活性成分的活性成分預(yù)混料。用該活性成分混合物重復(fù)實(shí)施例1a)，濃度如下表所示。
用上述活性成分預(yù)混料重復(fù)實(shí)施例1b)。通過(guò)HPLC在澄清的上層清液中發(fā)現(xiàn)21.3重量％的洛匹那韋。通過(guò)本發(fā)明的測(cè)試體系可以顯示利托那韋的存在降低了洛匹那韋的熱力學(xué)飽和溶解度。
實(shí)施例4洛匹那韋在利托那韋和Cremophor RH 40影響下的熱力學(xué)飽和溶解度使用下表所示的濃度重復(fù)實(shí)施例3a)，其中測(cè)試溶劑含有10重量％的Cremophor RH 40。目測(cè)確定該濃度系列，得知該活性成分混合物的熱力學(xué)飽和溶解度介于23.6％和28.0％之間。HPLC方法測(cè)得的結(jié)果是洛匹那韋為21.7％。
*基于測(cè)試溶劑實(shí)施例5熔體擠出制備含有18.7重量份洛匹那韋、4.7重量份利托那韋、10.0重量份Cremophor RH 40和100重量份N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(60∶40)的制劑以用于熔體擠出。使用加熱的雙螺旋擠出機(jī)對(duì)該制劑進(jìn)行熔體擠出，得到穩(wěn)定的固溶體。當(dāng)該擠出體于室溫儲(chǔ)存8個(gè)月后，對(duì)其進(jìn)行X-射線研究。在X-射線研究中兩種活性成分均呈無(wú)定形態(tài)，即活性成分沒(méi)有發(fā)生重結(jié)晶。根據(jù)該測(cè)試體系的預(yù)測(cè)，存在活性成分的穩(wěn)定的固溶體。
權(quán)利要求
1.一種液體混合物，其包含a)1，3-二(吡咯烷酮-1-基)丁烷和b)至少一種具有式I的化合物 其中Q是CH2-Z、CH2-CH2-Z或CHZ-C1-C4烷基，n是0、1、2或3，和Z基團(tuán)是C1-C20烷基酰氧基、羧基、C1-C20烷氧基羰基、C2-C4羥烷氧基羰基、二(C1-C4烷基)氨基-C2-C4烷氧基羰基或三(C1-C4烷基)銨-C2-C4烷氧基羰基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的混合物，其中組分b)是1，4-二乙酰氧基丁烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的混合物，其中組分a)和b)的重量比為10∶1～1∶10。
4.一種用于評(píng)估生物活性物質(zhì)與共聚物的相容性的測(cè)試體系，其中所述共聚物包含N-乙烯基吡咯烷酮單元和至少一種具有式II的烯鍵式不飽和單體單元CH2＝CR-Z′(II)其中R是氫或甲基，Z’具有權(quán)利要求1所述的Z的含義，所述測(cè)試體系包含權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的液體混合物和至少一種生物活性物質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的測(cè)試體系，其中所述測(cè)試體系包含10～70重量％的生物活性物質(zhì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的測(cè)試體系，其中所述測(cè)試體系還包含至少一種配方助劑。
7.一種用于評(píng)估生物活性物質(zhì)與N-乙烯基吡咯烷酮共聚物的相容性的方法，其中所述共聚物包含重量比例為XVP的N-乙烯基吡咯烷酮單元和重量比例為XM的至少一種具有式II的烯鍵式不飽和單體單元CH2＝CR-Z′(II)其中R是氫或甲基，Z’是C1-C20烷基酰氧基、羧基、C1-C20烷氧基羰基、C2-C4羥烷氧基羰基、二(C1-C4烷基)氨基-C2-C4烷氧基羰基或三(C1-C4烷基)銨-C2-C4烷氧基羰基，其中a)制備一種測(cè)試溶劑，其包含重量比例為XVP的1，3-二(吡咯烷酮-1-基)丁烷和重量比例為XM的具有式I的化合物 其中Q是CH2-Z、CH2-CH2-Z或CHZ-C1-C4烷基，n是0、1、2或3，Z基團(tuán)相同，并且與Z’基團(tuán)對(duì)應(yīng)，b)將生物活性物質(zhì)與所述測(cè)試溶劑接觸，和c)確定該混合物的相行為和/或該生物活性物質(zhì)在所述測(cè)試溶劑中的溶解性。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中通過(guò)目測(cè)、光譜和/或熱分析方式對(duì)所述混合物的相行為進(jìn)行研究。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其中將生物活性物質(zhì)與測(cè)試溶劑的混合物加熱至最高140℃。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于評(píng)估生物活性物質(zhì)與N－乙烯基吡咯烷酮共聚物的相容性的測(cè)試溶劑、測(cè)試體系和方法。
文檔編號(hào)G01N33/15GK1642575SQ03807094
公開日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月25日
發(fā)明者J·布賴特巴赫, B·利佩爾德 申請(qǐng)人:阿伯特有限及兩合公司