專利名稱：可作為用于生產(chǎn)生物活性物質(zhì)的中間體的替代環(huán)糊精衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種替代的環(huán)糊精衍生物，尤為是一種有用的中間體，用于生產(chǎn)相比通過現(xiàn)有技術(shù)程序的定義不良混合物，定義更為良好的碳烷氧基化環(huán)糊精。本發(fā)明還涉及到以有限數(shù)量的步驟執(zhí)行制備過程。這些定義良好的碳烷氧基化環(huán)糊精可以通過本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)程序多硫酸化，而當(dāng)中的某些多硫酸及它們的堿金屬鹽已被發(fā)現(xiàn)具有生物活性特性特別是用于治療和/或預(yù)防關(guān)節(jié)變性病(如骨性關(guān)節(jié)炎)或肝素誘發(fā)的血小板減少癥，或用于軟骨修復(fù)或結(jié)締組織修復(fù)。本發(fā)明的背景環(huán)糊精構(gòu)成了環(huán)狀寡糖和多糖的大家族，當(dāng)中包含了以1-4糖苷鍵連結(jié)而成的5個或多個D-吡喃葡糖苷單元。最典型的環(huán)糊精包含了 6至8個吡喃葡糖苷單元(在下文中被稱為“環(huán)糊精核體”)，這形成了一個錐體形狀。在這個家族內(nèi)，α -環(huán)糊精有6個吡喃葡糖 苷單元，β-環(huán)糊精有7個吡喃葡萄糖單元，而Y-環(huán)糊精則有8個吡喃葡糖苷單元。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)原子編號系統(tǒng)，每個吡喃葡萄糖單元的碳原子6有一個主要醇基團(tuán)，而碳原子2和3則有兩個仲醇基團(tuán)。本領(lǐng)域中已知的許多環(huán)糊精化學(xué)修飾例子可見于A. Croft and R. Bartschin TetrahedronReport No. 147> Tetrahedron (1983) 39 (9) :1417_1474。在第 1461 至1462頁及表31中，這份報告指出了許多附有羧基基團(tuán)的環(huán)糊精衍生物都是混合物，其中母體環(huán)糊精中數(shù)目不等的羥基基團(tuán)皆已被功能化。舉例來說，號碼為3426011的美國專利描述了用O. 066的取代程度(實施例6)混合β -環(huán)糊精羧甲醚及用O. 045及O. 02的取代程度(實施例7及8)混合β -環(huán)糊精羧甲醚。出現(xiàn)在四面體報告(Tetrahedron report)第1463頁(表32)的唯一環(huán)糊精羧基烷基醚衍生物列出的具有側(cè)位羧酸基團(tuán)之環(huán)糊精衍生物是單[2- (3)-0-(羧甲基)]-α-環(huán)糊精，醚化的化合物，其中該化合物的特征在于羧甲基醚化了吡喃葡萄糖單元的仲醇基團(tuán)。這種情況也得到了諸如Cyclolab有限公司(匈牙利)商業(yè)目錄的證實，其中羧甲基環(huán)糊精和羧乙基環(huán)糊精據(jù)說是分別以平均約3. 5至約3的取代度隨機(jī)取代。Pearce et al in Angew. Chem. Int. Ed. (2000)39 3610-3612 公開了芐基環(huán)糊精單芐基化及雙芐基化的位置選擇性，后者由Sato et al in Carbohydr. Res. (1990)199 31-35公開。此教學(xué)開啟了通過進(jìn)一步反應(yīng)自由伯羥基來合成定義良好的改性環(huán)糊精的新途徑。Sato et al (cited supra)提供了如相應(yīng)雙-碘化物、6A、6D_ 二 _0_ (甲基)-α -環(huán)糊精衍生物和6A、6D_ 二 -O-(丙稀基)-α -環(huán)糊精衍生物。環(huán)糊精多硫酸的藥用用途可參閱號碼為6，930，098的美國專利，該專利教導(dǎo)了關(guān)節(jié)病患者的治療方法。根據(jù)骨關(guān)節(jié)炎和軟骨(Osteoarthritis andCartilage) (2008) 16 986-993的通過皮下注射施用環(huán)糊精多硫酸的兔模型實驗中，這些患有骨性關(guān)節(jié)炎的兔子在受注射后，其受影響關(guān)節(jié)的軟骨病變和骨細(xì)胞形成有所降低。然而，β_環(huán)糊精多硫酸的藥效通過肝素/血小板因子IV抗體的交叉反應(yīng)來誘發(fā)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥和血栓栓塞事故是使用環(huán)糊精多硫酸治療關(guān)節(jié)炎時一個值得關(guān)注的問題，即能夠?qū)崿F(xiàn)降低受影響關(guān)節(jié)的軟骨病變和骨細(xì)胞形成。因此，本領(lǐng)域有必要通過化學(xué)方法改變β-環(huán)糊精多硫酸，以讓其保留軟骨的防護(hù)能力，這將會減少對凝血功能的影響及減少肝素誘發(fā)的血小板癥的風(fēng)險。因此，本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)化學(xué)改質(zhì)的環(huán)糊精多硫酸，特別來說是β-環(huán)糊精多硫酸，以用于治療和/或預(yù)防諸如骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、關(guān)節(jié)炎或退化性關(guān)節(jié)炎的變性關(guān)節(jié)疾病、或用于軟骨修復(fù)或結(jié)締組織修復(fù)；但不帶來本領(lǐng)域中觀察到的副作用。因此，本領(lǐng)域內(nèi)需要一種適合用于上述目的及特征在于對患有肝素和類肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者降低血小板誘聚作用和血管內(nèi)血栓形成的經(jīng)化學(xué)改質(zhì)環(huán)糊精多硫酸，特別來說是β_環(huán)糊精多硫酸。本領(lǐng)域內(nèi)也需要一種可用于上述目的，但不產(chǎn)生強(qiáng)烈抗凝血活性的經(jīng)化學(xué)改質(zhì)環(huán)糊精多硫酸，特別來說是環(huán)糊精多硫酸。本領(lǐng)域內(nèi)也需要一種可用于上述目的，但不會在肝素和血小板因子IV復(fù)合物反應(yīng)性抗體的存在下誘發(fā)血小板活化或血栓形成的經(jīng)化學(xué)改質(zhì)環(huán)糊精多硫酸，特別來說是β-環(huán)糊精多硫酸。本領(lǐng)域內(nèi)也需要一種可用于上述目的，但不會因類肝素誘發(fā)接觸系統(tǒng)活化，尤其是因肝素或類肝素誘發(fā)血管活性介質(zhì)緩激肽(bradykinin)激活/產(chǎn)生及/或釋放諸如C3a或C5a過敏毒素的經(jīng)化學(xué)改質(zhì)環(huán)糊精多硫酸，特別來說是β -環(huán)糊精多硫酸。 當(dāng)經(jīng)化學(xué)改質(zhì)環(huán)糊精擬用作為生物活性劑時(如以其多硫酸和/或鹽的形式)，以平均取代度的化合物混合物隨機(jī)替代所造成的結(jié)構(gòu)變異情況將基于管理和質(zhì)量控制原因而極少或完全不被接納。因此，提出權(quán)利要求的本發(fā)明現(xiàn)時需要解決的問題是提供一種合成途徑及和合適的中間體，以便可用代表其個別化合物結(jié)構(gòu)式的自定義質(zhì)量或核磁共振譜直接獲取以單一化合物形式呈現(xiàn)的定義良好羧烷基環(huán)糊精。提出權(quán)利要求的本發(fā)明需要解決的另一個問題是提供一種單一化合物，其中兩個羧烷基基團(tuán)優(yōu)選的位置是位于吡喃葡萄糖單元的碳原子6，更優(yōu)選是位于α-和β_環(huán)糊精核體的葡萄糖單元A和D的碳原子6。提出權(quán)利要求的本發(fā)明需要解決的另一個問題是提供一種以數(shù)量最少的工藝步驟及避免不必要的復(fù)雜化學(xué)反應(yīng)或昂貴的試劑和/或催化劑來獲取這些單一化合物的合成方式。這些定義良好的羧烷基改性環(huán)糊精衍生物也應(yīng)該容易地被進(jìn)行多硫酸化，以企圖治療β-環(huán)糊精多硫酸的潛在副作用。本發(fā)明的概要我們意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所處理的問題可以通過具有成本效益的方式解決，那就是從芐基環(huán)糊精的單芐基化及雙芐基化產(chǎn)品開始，然后進(jìn)行醚化反應(yīng)，舉例如以一種含有末端羧酸酯基團(tuán)或末端腈基團(tuán)的試劑進(jìn)行威廉姆遜合成法或1，4_加成(也就是所謂的邁克爾加成反應(yīng))。從該醚化反應(yīng)獲得的中間體最后將完全被脫芐基化，舉例如使用本領(lǐng)域已知的程序(如 Bistri et al.、Chem. Eur. J. (2007) 13,9759-9774 (Ref. 3 in Figure I)、所提供的例子)進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，而它們的末端羧酸酯基團(tuán)或末端腈基團(tuán)可通過氫解或水解任選地被轉(zhuǎn)換成末端羧酸基團(tuán)。得到的完全脫芐基化羧烷基環(huán)糊精衍生物可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行硫酸鹽化并選擇性地形成堿鹽。在每個步驟中，本發(fā)明的合成方法能有利地形成單一化合物，而不是本領(lǐng)域中已知的隨機(jī)變量混合物。本發(fā)明的另一個優(yōu)點(diǎn)是芐基環(huán)糊精的起始單芐基化及雙芐基化產(chǎn)品的位置選擇性，即位于吡喃葡萄糖單元的碳原子6的一個或兩個醇基，更優(yōu)選是位于環(huán)糊精核體的葡萄糖單元A和D的碳原子6，在整個上述一系列的化學(xué)修飾都得以保存良好。圖式簡沭圖I示意性地示出通過ω-鹵代-烯烴(RX)或ω -羥基-烯烴(R-OH)加成形成以結(jié)構(gòu)式(A)為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物的合成途徑。圖2示意性地示出通過1，4-加成反應(yīng)形成以結(jié)構(gòu)式(II)為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物過程的一般原則。圖3示意性地示出通過使用丙烯酸叔丁酯的1，4_加成反應(yīng)形成以結(jié)構(gòu)式(II)為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物過程的具體實施方案。圖4示意性地示出將叔丁基裂解至以結(jié)構(gòu)式(II)為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物。 圖5示意性地示出將芐基脫保護(hù)至以結(jié)構(gòu)式(II)為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物，以生成6A、6D_ 二-O-(竣乙基)-β-環(huán)糊精。定義除非文意另有所指，本文中所用取代基中的“Cm烷基”術(shù)語是指具有I至6個諸如甲基、乙基、丙基、正丁基、I-甲基、乙基(異丙基)、2_甲基丙基(異丁基)、1、1_二甲基乙基(叔丁基)、2_甲基、丁基、正戊基、二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和類似碳原子的直鏈和支鏈飽和無環(huán)烴基單價基團(tuán)。依此類推，“(V4烷基”這術(shù)語是指具有I至4個碳原子的這類基團(tuán)，即直至并包括丁基異構(gòu)體。除非文意另有所指，本文中所用取代基中的“C3_n環(huán)烷基”是指具有3至10個碳原子并選擇性地附有諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基及類似的甲基取代基的單環(huán)或多環(huán)飽和烴單價基團(tuán)，或是具有7至11個諸如降冰片基、異冰片基、蔚基、二甲酷二環(huán)庚基、金剛燒基、甲基金剛、薄荷基和類似物的碳原子的C7_n多環(huán)飽和烴單價基團(tuán)。依此類推，“c5_6環(huán)烷基”這術(shù)語是指具有5至6個碳原子的這類基團(tuán)，舉例如環(huán)戊基或環(huán)己基。除非文意另有所指，本文中所用取代基中的“芳基”是指任何具有6至30個碳原子的單環(huán)或多環(huán)芳烴單價烴基，這些碳原子包括但不限于苯基、萘基、蒽基、苯基蒽、熒蒽基、茈基、芘基、聯(lián)苯基、三聯(lián)苯基、二萘品苯基、茚基、聯(lián)苯基、二環(huán)戊二烯并苯基、苯并環(huán)丁烯基、苯并環(huán)辛四烯基和類似物，其中包括融合的苯并-C4_8環(huán)烷基(后者與上述定義相同)，舉例如二氫化茚基、四氫化萘基、芴基及類似物等，全部的所述基團(tuán)可選擇性地被一個或多個非反應(yīng)性取代基取代(如甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟及類似物)。除非文意另有所指，本文中所用取代基中的“Cu烷氧基”、“C3_1(l環(huán)烷氧基”、“芳氧基”和“(^_4燒硫基”是指取代基中的Cu燒基、C3_1(l環(huán)燒基或芳基基團(tuán)(每個都如本文所定義)通過單鍵被連接到氧原子或二價硫原子，其中例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊基氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、苯氧基和類似物。除非文意另有所指，本文中所用取代基中的“芳基-Cy烷基”是指通過碳原子鍵合芳基與(如上述定義)的q_4烷基(如上述定義)，其中每個所述基團(tuán)可選擇性地被一個或多個非反應(yīng)性取代基取代(如甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟及類似物)，諸如但不限于芐基、4-氟芐基、2-氟芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、4-叔丁基芐基、苯丙基、I-萘基甲基、2-苯乙和類似物。
除非文意另有所指，本文中所用環(huán)糊精衍生物中的“完全被取代”術(shù)語是指任何吡喃葡萄糖單元的任何位置都沒留有游離羥基；這也意味著一個完全被取代的α -環(huán)糊精衍生物擁有18個取代基，一個完全被取代的β -環(huán)糊精有21個取代基和一個完全被取代的Y-環(huán)糊精有24個取代基。除非文意另有所指，本文中所用的“立體異構(gòu)體”是指本發(fā)明化合物可能具有所有可能不同的異構(gòu)體以及構(gòu)象形式，尤其是所有可能的立體化學(xué)和構(gòu)象異構(gòu)體形式、所有非對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體和/或基本分子結(jié)構(gòu)的構(gòu)象。由于本發(fā)明的某些化合物會以不同的互變異構(gòu)形式存在，所有后者都涵蓋在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。有關(guān)發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明的第一方面是提供以下列任何一個結(jié)構(gòu)式作為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物(BnO) ,CD-[CH2-O-R3-C (=0) ~0R' ]n (A) (BnO) [CH2-O-R4-CN]η (B)其中上述每一個結(jié)構(gòu)式中，Bn為芐基，⑶代表環(huán)糊精核體，η是I或2，而m+n是未取代環(huán)糊精的游離羥基總數(shù)；其中R3及R4分別獨(dú)立地為二價的飽和或不飽和的C1,烷基、其中所述的C1,烷基可被I至3個選自c3_1(l環(huán)烷氧基-CV4烷基、芳氧基-C^4烷基、CV4烷氧基-CV4烷基、芳基-CV4燒氧基-Cu燒基、芳基、芳基_(^_4燒基、竣基、氛基、氣、氣、漠、二氣甲基、乙氧基及苯基的取代基任選取代，而V是選自包含氫、Cu烷基、C5_6環(huán)烷基、芳基、芳基-Cm烷基、Cm烷氧基-Cm烷基、CV4烷硫基-Cy烷基、芳基-Cm烷基及C5_n環(huán)烷基的組別；其中每個芳基被一個至兩個選自包含Cu燒基、Cp4燒氧基、苯氧基、節(jié)基及苯基的組別的取代基任選取代；本發(fā)明的另一個方面涉及到以下列任何一個結(jié)構(gòu)式作為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物家族(BnO) ,CD-[CH2-O-CH2-R-C (=0)-OR，]n(I)(BnOX1-CD-[CH2-O-CH=R-C (=0)-0R，]n (Ia) (BnO)ni-CD-[CH2-O-CH2-CH (R1)-C(=0)-0R" ]n(II)(BnO) ,CD-[CH2-O-CH2-CH (R2) -CN]n (III)其中上述每一個結(jié)構(gòu)式中，Bn為芐基，⑶代表環(huán)糊精核體，η是I或2，而m+n是未取代環(huán)糊精的游離羥基總數(shù)；其中其中在結(jié)構(gòu)式(I)和(Ia)中-R是一個單鍵或具有I至4個碳原子的飽和脂族鏈,及-R'是選自包含氫、C1^6烷基、C5_6環(huán)烷基及芳基-CV4烷基的組別；其中在結(jié)構(gòu)式
(II)中-R1是選自包含CV6烷基、C3,環(huán)烷氧基-C^4烷基、芳氧基-C^4烷基、Cy烷氧基-Cm烷基、芳基-Cm烷氧基-CV4烷基、芳基、芳基-CV4烷基及氰基的組別，及
-R"選自包含以下的組別(^_6烷基；(V4烷氧基-C^4烷基；(V4烷硫基-CV4烷基；芳基-(V4烷基，其中所述的芳基可被一個選自包含Cy烷基、C1^4烷氧基、苯氧基及苯基的組別的取代基任選取代；芳基可被一個或兩個選自包含CV4燒基、Cp4燒氧基、苯基及節(jié)基，及C5_n環(huán)烷基的組別的取代基任選取代；而其中在結(jié)構(gòu)式(III)中，R2是選自包含CV6烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、乙氧基及苯基的組別。本發(fā)明有關(guān)上述所列出方面的優(yōu)選實施方案涉及了完全取代的環(huán)糊精衍生物，其中η是2。這是由于以下兩個原因造成首先是從皮爾斯(Pearce)得知芐基環(huán)糊精的雙芐基化產(chǎn)品能夠以更好的收率獲取，而且也不會產(chǎn)生相應(yīng)單芐基化產(chǎn)品以外的副產(chǎn)物；其次是本發(fā)明的化學(xué)修飾預(yù)計在進(jìn)行多硫酸化后能帶來比先前技術(shù)的環(huán)糊精多硫酸更實質(zhì)性的優(yōu)勢，它可能有必要修改環(huán)糊精核體的兩個吡喃葡萄糖單元。環(huán)糊精核體內(nèi)的吡喃葡萄糖單元數(shù)目并不是本發(fā)明有關(guān)上述所列出方面的關(guān)鍵 參數(shù)。為了實用和商業(yè)原因，此數(shù)值應(yīng)優(yōu)選為6、7或8。本發(fā)明有關(guān)上述所列出方面的具體實施方案也因此涉及了本文廣泛定義的上述任一結(jié)構(gòu)式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)的完全取代的環(huán)糊精衍生物，其中CD代表β-環(huán)糊精核體，而m+n是21。本發(fā)明有關(guān)上述所列出方面的優(yōu)選實施方案涉及了本文廣泛定義的上述任一結(jié)構(gòu)式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)的完全取代之β _環(huán)糊精衍生物，其中η是2及m是19。本發(fā)明有關(guān)上述所列出方面的另一個具體實施方案涉及了本文廣泛定義的上述任一結(jié)構(gòu)式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)的完全取代的環(huán)糊精衍生物，其中⑶代表α -環(huán)糊精核體，而m+n是18。本發(fā)明有關(guān)上述所列出方面的優(yōu)選實施方案涉及了本文廣泛定義的上述任一結(jié)構(gòu)式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)的完全取代之α -環(huán)糊精衍生物，其中n是2及m是16。本發(fā)明有關(guān)上述所列出方面的另一個具體實施方案涉及了本文廣泛定義的上述任一結(jié)構(gòu)式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)的完全取代的環(huán)糊精衍生物，其中⑶代表Y-環(huán)糊精核體，而m+n是24。本發(fā)明有關(guān)上述所列出方面的優(yōu)選實施方案涉及了本文廣泛定義的上述任一結(jié)構(gòu)式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)的完全取代之Y _環(huán)糊精衍生物，其中η是2及m是22。本發(fā)明有關(guān)上述所列出方面的優(yōu)選實施方案涉及了本文廣泛定義的上述任一結(jié)構(gòu)式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)的完全取代的環(huán)糊精衍生物，其中η是2和兩個非-芐基取代基位于吡喃葡萄糖單元的碳原子6，更優(yōu)選是位于環(huán)糊精核體的葡萄糖單元A和D的碳原子6。本發(fā)明有關(guān)上述所列出方面的實施方案涉及了以結(jié)構(gòu)式(I)作為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物，其中R是具有2或3或4個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族。本發(fā)明有關(guān)上述所列出方面的另一個實施方案涉及了以結(jié)構(gòu)式(A)、(I)或(Ia)作為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物(如α、β、Y-環(huán)糊精衍生物)，其中R‘是芐基或以結(jié)構(gòu)式(II)作為表示，其中R “是芐基。這個特性極具優(yōu)勢，原因在于完全相同的脫保護(hù)技術(shù)可用于后面階段，以裂解該V或R “芐基基團(tuán)以及其他存在于環(huán)糊精核體的m芐基基團(tuán)。本發(fā)明的第三個方面涉及到以下列任何一個結(jié)構(gòu)式作為表示的單基或二基取代的環(huán)糊精衍生物(HO) [CH2-O-R3-C (=0) -OH]n (C)(HO) [CH2-O-R4-C (=0) -OH]n (D)其中上述每一個結(jié)構(gòu)式中，⑶代表環(huán)糊精核體，η是I或2，R3及R4分別獨(dú)立地為二價的飽和或不飽和的C1,烷基，其中所述的C1,烷基可被I至3個選自c3_1(l環(huán)烷氧基-CV4烷基、芳氧基-C^4烷基、CV4烷氧基-CV4烷基、芳基-CV4燒氧基-Cu燒基、芳基、芳基_(^_4燒基、氛基、竣基、氣、氣、漠、二氣甲基、乙氧基及苯基的取代基任選取代。在特定的實施方案中，式(C)的單基或二基取代的環(huán)糊精衍生物來自以式(A)為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物；而式(D)的單基或二基取代的環(huán)糊精衍生物則 來自以結(jié)構(gòu)式(B)為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物；其中R3及R4分別對應(yīng)于用于所述式(A)和(B)中環(huán)糊精衍生物的R3及R4定義。本發(fā)明的第四方面涉及到以下列任何一個結(jié)構(gòu)式作為表示的單基或二基取代之環(huán)糊精衍生物家族(HO) “CD-[CH2-O-CH2-R-C (=0) -OH]n (IV)(HO) [CH2-O-CH2-CH (R1) -C (=0) -OH]n(V)(HO) [CH2-O-CH2-CH (R2) -C (=0) -OH]n(VI)其中上述每一個結(jié)構(gòu)式中，⑶代表環(huán)糊精核體，η是I或2，其中在結(jié)構(gòu)式(IV) R是具有2至4個碳原子的支鏈飽和脂肪族基團(tuán)，其中在在結(jié)構(gòu)式(V)中，R1是選自包含C^6烷基、C3_1(l環(huán)烷氧基-Ch烷基、芳氧基-Cy烷基、Cy烷氧基-CV4烷基、芳基-Cy烷氧基-CV4烷基、芳基、芳基-Cy烷基、氰基及羧基的組別，及而其中在結(jié)構(gòu)式(VI)中，R2是選自包含CV6烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、羧基、乙氧基及苯基的組別。本發(fā)明有關(guān)第三及第四方面的優(yōu)選實施方案涉及了本文廣泛定義的上述任一結(jié)構(gòu)式(C)、(D)、(IV)、(V)及(VI)的單基或二基取代之環(huán)糊精衍生物，其中η是2。究其原因是預(yù)計了在進(jìn)行多硫酸化后能帶來比先前技術(shù)的環(huán)糊精多硫酸更實質(zhì)性的優(yōu)勢，它可能有必要修改環(huán)糊精核體的兩個吡喃葡萄糖單元。環(huán)糊精核體內(nèi)的吡喃葡萄糖單元數(shù)目并不是本發(fā)明有關(guān)第二方面的關(guān)鍵參數(shù)。為了實用和商業(yè)原因，此數(shù)值應(yīng)優(yōu)選為6、7或8。本發(fā)明有關(guān)第三及第四方面的具體實施方案也因此涉及了本文廣泛定義的上述任一結(jié)構(gòu)式(C)、(D)、(IV)、(V)及(VI)的單基或二基取代之環(huán)糊精衍生物，其中⑶代表β -環(huán)糊精核體，而m+n是21。本發(fā)明有關(guān)第三及第四方面的優(yōu)選實施方案涉及了二基取代的環(huán)糊精衍生物，其中η是2及m是19。本發(fā)明有關(guān)第三及第四方面的另一個具體實施方案涉及了本文廣泛定義的上述任一結(jié)構(gòu)式(C)、(D)、(IV)、(IVa)、(V)及(VI)的單基或二基取代之環(huán)糊精衍生物，其中CD代表ct -環(huán)糊精核體，而m+n是18。本發(fā)明有關(guān)第三及第四方面的優(yōu)選實施方案涉及了本文廣泛定義的上述任一結(jié)構(gòu)式(C)、(D)、(IV)、(V)及(VI)的二基取代之α -環(huán)糊精衍生物，其中η是2及m是16。本發(fā)明有關(guān)第三及第四方面的另一個具體實施方案涉及了本文廣泛定義的上述任一結(jié)構(gòu)式(C)、(D)、(IV)、(V)及(VI)的單基或二基取代之環(huán)糊精衍生物，其中⑶代表
Y_環(huán)糊精核體，而m+n是24。本發(fā)明有關(guān)第三及第四方面的優(yōu)選實施方案涉及了本文廣泛定義的上述任一結(jié)構(gòu)式(C)、(D)、(IV)、(V)及(VI)的二基取代之Y -環(huán)糊精衍生物，其中η是2及m是22。本發(fā)明有關(guān)第三及第四方面的優(yōu)選實施方案涉及了二基取代之環(huán)糊精衍生物(η是2)，其中兩個取代基都位于吡喃葡萄糖單元的碳原子6，更優(yōu)選是位于環(huán)糊精核體的葡萄糖單元A和D的碳原子6。 本發(fā)明的第五方面涉及了生成以任一結(jié)構(gòu)式(Α)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)作為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物的過程，當(dāng)中包括了以下步驟(a)為節(jié)基環(huán)糊精的單節(jié)基化及雙節(jié)基化廣品提供一種伯醇或_■醇，(b)遞交所述的伯醇或二醇進(jìn)行醚化反應(yīng)，以及(c)回收所述以任一結(jié)構(gòu)式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)的完全取代的環(huán)糊精衍生物。任何適用于直接或間接地替代單芐基化或雙芐基化產(chǎn)品中每個醇基的醚化方法正如步驟(a)-具有結(jié)構(gòu)式為O-R3-C(=0)-OV的基團(tuán)，以實現(xiàn)以結(jié)構(gòu)式(A)作為表示的環(huán)糊精衍生物；-具有結(jié)構(gòu)式為O-CH2-R-C(=0)-Of的基團(tuán)，以實現(xiàn)以結(jié)構(gòu)式(I)作為表示的環(huán)糊精衍生物；-具有結(jié)構(gòu)式為O-CH=R-C(=0)-0f的基團(tuán)，以實現(xiàn)以結(jié)構(gòu)式(Ia)作為表示的環(huán)糊精衍生物；-具有結(jié)構(gòu)式為O-CH2-CH(R1)-C (=0)_0R”的基團(tuán)，以實現(xiàn)以結(jié)構(gòu)式(II)作為表示的環(huán)糊精衍生物；-具有結(jié)構(gòu)式為O-R4-CN的基團(tuán)，以實現(xiàn)以結(jié)構(gòu)式(B)作為表示的環(huán)糊精衍生物；-具有結(jié)構(gòu)式為O-CH2-CH(R2)-CN的基團(tuán)，以實現(xiàn)以結(jié)構(gòu)式(III)作為表示的環(huán)糊精衍生物；可以用于本發(fā)明的在步驟(b)。因此，本發(fā)明第五方面的一個實施方案涉及了一個過程，其中，所述要生產(chǎn)的完全取代的環(huán)糊精衍生物以結(jié)構(gòu)式(A)作為表示，其中步驟(b)的醚化反應(yīng)將通過威廉姆遜合成法進(jìn)行，即用以結(jié)構(gòu)式X-R3-C (=0)_0R,作為表示的ω-鹵代羧酸酯或ω-鹵代羧酸令所述的伯醇或二醇產(chǎn)生反應(yīng)作用，其中R3及V正如結(jié)構(gòu)式(A)所廣泛定義的，而X是氯、溴或碘。根據(jù)本實施方案，具有結(jié)構(gòu)式為O-R3-C (=0)_0R,的基團(tuán)直接替代步驟(a)中所提供廣品的每個醇基。因此，本發(fā)明第五方面的一個實施方案涉及了一個過程，其中，所述要生產(chǎn)的完全取代的環(huán)糊精衍生物以結(jié)構(gòu)式(I)作為表示，其中步驟(b)的醚化反應(yīng)將通過威廉姆遜合成法進(jìn)行，即用以結(jié)構(gòu)式X-CH2-R-C (=0)_0R,作為表示的ω -鹵代羧酸酯或ω -鹵代羧酸令所述的伯醇或二醇產(chǎn)生反應(yīng)作用，其中R3及V正如結(jié)構(gòu)式(I)所廣泛定義的，而X是氯、溴或碘。根據(jù)本實施方案，具有結(jié)構(gòu)式為O-CH2-R-(X=O)-OR'的基團(tuán)直接替代步驟(a)中所提供產(chǎn)品的每個醇基。在本實施例中，X優(yōu)選為溴或碘。當(dāng)X是氯時，它可通過加入催化量的可溶性碘化物鹽(能以氯化物產(chǎn)生鹵素置換反應(yīng))促進(jìn)ω-氯羧酸酯或ω-氯羧酸的反應(yīng)性，以產(chǎn)生更具活性的碘。因此，本發(fā)明第五方面的另一個實施方案涉及了一個過程，其中，所述要生產(chǎn)的完全取代的環(huán)糊精衍生物以結(jié)構(gòu)式(Ia)作為表示， 其中步驟(b)的醚化反應(yīng)將通過威廉姆遜合成法進(jìn)行，即用以結(jié)構(gòu)式X-CH=R-C (=0)_0R,作為表示的ω -鹵代羧酸酯或ω -鹵代羧酸令所述的伯醇或二醇產(chǎn)生反應(yīng)作用，其中R3及V正如結(jié)構(gòu)式(Ia)所廣泛定義的，而X是氯、溴或碘。根據(jù)本實施方案，具有結(jié)構(gòu)式為O-CH=R-C (=0)-0R,的基團(tuán)直接替代步驟(a)中所提供產(chǎn)品的每個醇基。在本實施例中，X優(yōu)選為溴或碘。當(dāng)X是氯時，它可通過加入催化量的可溶性碘化物鹽(能以氯化物產(chǎn)生鹵素置換反應(yīng))促進(jìn)ω-氯羧酸酯或ω-氯羧酸的反應(yīng)性，以產(chǎn)生更具活性的碘。上述一般合成的特定例子可參閱下文的示例2(丙烯酸鹽三元共聚物的添加)及3 (丙炔酸酯)。根據(jù)這個過程的具體實施方案，為了提供一種以結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)作為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物，其中R是直鏈的飽和脂肪族，ω-鹵代羧酸酯可以選自包含氯乙酸甲酯、溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸丙酯、溴乙酸正丙酯、氯乙酸正丁酯、溴乙酸叔丁酯、氯乙酸己酯、溴乙酸己酯、氯乙酸環(huán)戊、溴乙酸環(huán)戊、氯乙酸環(huán)己酯、溴乙酸環(huán)己酯、氯乙酸芐酯、溴乙酸芐酯、溴乙酸苯乙酯、氯乙酸苯乙酯、3-苯基丙基2-氯乙酸、3-氯丙酸甲酯、3-溴丙酸甲酯、3-氯丙酸乙酯、3-溴丙酸乙酯、3-溴丙酸丙酯、3-氯丙酸丁酯、
3-溴丙酸環(huán)己酯、3-氯丙酸環(huán)己酯、3-氯丙酸芐酯、碘乙酸乙酯、碘乙酸叔丁酯、3-碘丙酸甲酯、3-碘丙酸乙酯、3-碘丙酸叔丁酯、4-碘丁酸甲酯、4-碘丁酸乙酯、4-碘丁酸叔丁酯、5_碘戍酸乙酯、6-碘己酸甲酯、6-碘己酸乙酯、6-碘己酸叔丁酯、4-氯丁酸甲酯、4-氯丁酸乙酯、4-氯丁酸丙酯、4-氯丁酸異丙酯、4-氯丁酸丁酯、4-氯丁酸環(huán)己酯、4-氯丁酸芐酯、
4-溴丁酸甲酯、4-溴丁酸乙酯、4-溴丁酸丙酯、4-溴丁酸異丙酯、4-溴丁酸丁酯、4-溴丁酸環(huán)己酯、4-溴丁酸芐酯、5-氯戊酸甲酯、5-氯戊酸乙酯、5-氯戊酸丙酯、5-氯戊酸異丙酯、
5-氯戊酸丁酯、5-氯戊酸環(huán)己酯、5-氯戊酸芐酯、5-溴戊酸甲酯、5-溴戊酸乙酯、5-溴戊酸丙酯、5-溴戊酸異丙酯、5-溴戊酸丁酯、5-溴戊酸環(huán)己酯、5-溴戊酸芐酯、6-氯己酸甲酯、
6-氯己酸乙酯、6-氯己酸丙酯、6-氯己酸異丙酯、6-氯己酸丁酯、6-氯己酸環(huán)己酯、6-氯己酸節(jié)酯、6-溴己酸甲酯、6-溴己酸乙酯、6-溴己酸丙酯、6-溴己酸異丙酯、6-溴己酸丁酯、6-溴己酸環(huán)己酯及6-溴己酸芐酯的組別。根據(jù)這個過程的另一個具體實施方案，為了提供一種以結(jié)構(gòu)式(I)作為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物，其中R是直鏈的飽和脂肪族，ω-鹵代羧酸酯可以選自包含甲酯(R) - ( + ) -3-溴-2-甲基丙酸酯、甲酯4-氯-2-甲基丁酸酯、乙酯4-溴-2-甲基丁酸酯、乙酯5-溴-3-甲基戊酸酯、(R)-5-溴-4-甲基戊酸酯及甲酯2，2- 二甲酯-3-氯丙酸甲酯的組別。根據(jù)這個過程的另一個具體實施方案，為了提供一種以結(jié)構(gòu)式(I)作為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物，其中R是直鏈的飽和脂肪族，ω-鹵代羧酸酯可以選自包含2-氯乙酸、2-溴乙酸、2-碘乙酸、3-氯丙酸、3-溴丙酸、3-碘丙酸、4-氯丁酸、4-溴丁酸、4-碘丁酸、5-氯正戊酸、5-溴戊酸及5-碘戊酸的組別。根據(jù)這個過程的另一個具體實施方案，為了提供一種以結(jié)構(gòu)式(I)作為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物，其中R是直鏈的飽和脂肪族，ω-鹵代羧酸酯的例子可以是3-氯-2-甲基丙酸或4-氯-3-甲基丁酸。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，典型的威廉姆遜反應(yīng)可以在相對溫和的溫度下進(jìn)行(如介于約50°C至100°C的范圍)且可以在約1-8小時后完成，具體取決于所選的鹵素、鏈長和伯醇基團(tuán)的可獲得性。典型的威廉姆遜反應(yīng)在諸如但不限于乙腈或N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中進(jìn)行。最好避免使用質(zhì)子性溶劑和非極性溶劑，以減少顯著減慢反應(yīng)速度的風(fēng)險。如圖I中所示的第一個替代合成途徑(i)的步驟按以下順序進(jìn)行，以生產(chǎn)一種以結(jié)構(gòu)式(A)作為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物，其中R是式(A)化合物中通過威廉姆遜合 成法所定義的_r3-c (=0)_0R’ -首先用以結(jié)構(gòu)SH2C=CH-(CH2)P-X作為表示的ω-鹵代-烯烴令步驟(a)所提供的產(chǎn)品產(chǎn)生反應(yīng)作用，其中X是氯、溴或碘，而P則介于O至4 ;或使用以結(jié)構(gòu)式H2C=CH-(CH2)P-OH作為表示的ω -羥基-烯烴，其中P介于O至4 ;以及-然后將末端烯烴氧化成相應(yīng)的羧酸。第一個替代合成途徑的第一步驟中所需的ω-鹵代-烯烴的代表性例子包括但不限于溴乙烯(Ρ=0)、氯丙烯、烯丙基溴,烯丙基碘(P=I )、4_溴-I- 丁烯(Ρ=2)、5-溴-I-戍烯(Ρ=3)及 6-溴-I-己烯(ρ=4)。第二個替代合成途徑的第二步驟中所需的ω -羥基-烯烴的代表性例子包括但不限于乙烯醇(P=O)、烯丙醇(ρ=1)、3- 丁烯-I-醇(ρ=2)、4-戊烯-I-醇(ρ=3)及5-己烯-I-醇(ρ=4).。第一個替代合成途徑的第二氧化步驟可以根據(jù)已知的氧化方法進(jìn)行，諸如但不限于在過渡金屬催化劑作用下使用分類元素中第VIII族的過渡化合物，如三氯化釕或結(jié)合碘酸鈉的氧化鋨。有關(guān)這種方法的具體細(xì)節(jié)可參閱Buskas et al in J. Org. Chem. (2000)65 :958-963，其中的內(nèi)容會以引用的方式并入。如圖I中所示的第二個替代合成途徑(ii)的步驟按以下順序進(jìn)行，以生產(chǎn)一種以結(jié)構(gòu)式(A)作為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物，其中R是式(A)化合物中通過威廉姆遜合成法所定義的_R3_C (=0) -OR -首先將步驟(a)中所提供的產(chǎn)品轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的單或雙鹵化物，特別是單或雙碘化物；-然后用以結(jié)構(gòu)式H2C=CH-(CH2) p-OH作為表示的ω -羥基-烯烴令所述的單或雙鹵化物產(chǎn)生反應(yīng)作用，其中P介于O至4 ;以及-最后將末端烯烴氧化成相應(yīng)的羧酸。第二個替代合成途徑的第一步驟可以根據(jù)Sato et al. (Ref. 1-cited supra)的方法執(zhí)行，即使用在諸如甲苯等合適溶劑中的碘及使用諸如但不限于三苯基膦和咪唑的催化體系下令步驟(a)中所提供的產(chǎn)品產(chǎn)生反應(yīng)作用。第二個替代合成途徑的第二步驟中所需的ω-羥基-烯烴的代表性例子包括但不限于乙烯醇(P=O)、烯丙醇(p=l)、3- 丁烯-I-醇(p=2)、4-戊烯-I-醇(p=3)及5-己烯-I-醇(p=4)。第二個替代合成途徑的第二氧化步驟可以根據(jù)已知的氧化方法進(jìn)行，諸如但不限于在過渡金屬催化劑作用下使用分類元素中第VIII族的過渡化合物，如三氯化釕或結(jié)合碘酸鈉的氧化鋨有關(guān)這種方法的具體細(xì)節(jié)可參閱Buskas et al in J. Org. Chem. (2000)65 :958-963，其中的內(nèi)容會以引用的方式并入。從該醚化反應(yīng)獲得以結(jié)構(gòu)式(A)作為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物將完全被脫節(jié)基化，舉例如使用本領(lǐng)域已知的程序(如Bistri et al. > Chem. Eur. J. (2007) 13、9759-9774 (Ref. 3 in Figure I)、所提供的例子)進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，以產(chǎn)生以式(C)作為表示的單基或二基取代之環(huán)糊精衍生物。在這兩個替代的合成途徑中，有關(guān)反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間和所選溶劑的實際考慮因素跟上文有關(guān)威廉姆遜反應(yīng)方的概述是相同的。根據(jù)這些替代途徑的醚合成具體示例可參閱下文有關(guān)6A、6D_ 二-O-(竣乙基)_β _環(huán)糊精的實施例I。 有關(guān)本發(fā)明過程的另一個實施方案涉及了生成以結(jié)構(gòu)式(II)作為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物的過程，其中步驟(b)的醚化反應(yīng)將通過所述伯醇或二醇與丙烯酸酯或α-取代的丙烯酸酯之間的1，4_加成反應(yīng)進(jìn)行。這樣的過程被示意性地展示在涉及環(huán)糊精的圖2中。雖然未在該圖中示出，但此過程也同樣適用于α-環(huán)糊精和Y-環(huán)糊精。丙烯酸酯或α-取代型丙烯酸酯的選擇并不是本發(fā)明有關(guān)此一過程的關(guān)鍵參數(shù)。根據(jù)所需的R1及R “類型的，所述丙烯酸酯或α-取代型丙烯酸酯可以選自包含丙烯酸異丙酯、丙烯酸異丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸芐酯、丙烯酸苯乙醇酯、丙烯酸苯丙酯、丙烯酸鄰甲基芐基、丙烯酸對甲基芐基、丙烯酸鄰甲氧基芐基、丙烯酸對甲氧基芐醇、對丙烯酸乙氧基芐基、丙烯酸對正丁基芐基、丙烯酸對苯氧基芐、丙烯酸對苯基芐基、丙烯酸苯酯、丙烯酸對甲基苯基、3，5-丙烯酸二甲基苯基、2，6-丙烯酸二異丙基苯基、丙烯酸對甲氧基苯基、丙烯酸對乙氧基苯基、丙烯酸聯(lián)苯、丙烯酸對芐基苯基、丙烯酸環(huán)戊基、丙烯酸環(huán)己基、丙烯酸環(huán)庚基、丙烯酸環(huán)辛基、丙烯酸異冰片酯、I-丙烯酸金剛烷酯、2-甲基-2-金剛烷丙烯酸酯、丙烯酸薄荷酯(包括其所有的對映體形式)、2_丙烯酸降冰片酯、2-丙烯酸苯氧基乙酯、甲基丙烯酸異丙酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸芐酯、2-甲基丙烯酸苯乙烯酯、3-甲基丙烯酸苯基丙基、甲基丙烯酸鄰甲基芐基、甲基丙烯酸對甲基芐基、甲基丙烯酸鄰甲氧基芐基、甲基丙烯酸對甲氧基芐醇、甲基丙烯酸對乙氧基芐基、甲基丙烯酸對正丁基節(jié)基、甲基丙稀酸對苯氧基節(jié)基、甲基丙稀酸對苯基節(jié)基、甲基丙稀酸苯基、甲基丙烯酸對甲基苯基、3，5-甲基丙烯酸二甲基苯基、2，6-甲基丙烯酸二異丙基苯基、甲基丙烯酸對甲氧基苯基、甲基丙烯酸對乙氧基苯基、甲基丙烯酸聯(lián)苯基、甲基丙烯酸對芐基苯基、甲基丙烯酸環(huán)戊基、甲基丙烯酸環(huán)己基、甲基丙烯酸環(huán)庚基、甲基丙烯酸環(huán)辛基、甲基丙烯酸異冰片酯、I-甲基丙烯酸金剛烷酯、2-甲基-2-金剛烷甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸薄荷酯(包括其所有的對映體形式)、2_甲基丙烯酸降冰片酯、2-甲基丙烯酸苯氧基乙酯、I-丙烯酸乙氧基乙酯、I-丙烯酸甲氧基乙酯、I-丙烯酸異丙氧乙酯、I-丙烯酸異丁氧酯、I-(叔丁氧基)乙基丙烯酸、I-丙烯酸乙氧基甲酯、I-丙烯酸甲氧基甲酯、I-丙烯酸異丙氧基酯、I-丙烯酸丁氧基甲酯、I-(叔丁氧基)甲基丙烯酸、I-丙烯酸乙硫基乙基酯、I-丙烯酸甲硫基乙酯、I-丙烯酸乙硫基甲酯、I-丙烯酸異丙硫甲酯、I-丙烯酸丁基硫酯、I-(叔丁基硫酯)丙烯酸，I-丙烯酸異丙硫基甲酯、I-丙烯酸丁硫基甲酯、1-(叔丁硫基甲基)丙烯酸、I-甲基丙烯酸乙氧基乙酯、I-甲基丙烯酸甲氧基乙基、I-甲基丙烯酸異丙氧乙酯、I-甲基丙烯酸異丁氧基、I-(叔丁氧基)乙基甲基丙烯酸、I-甲基丙烯酸乙氧基甲酯、I-甲基丙烯酸甲氧基甲酯、I-甲基丙烯酸異丙氧基甲酯、I-甲基丙烯酸丁氧基甲酯、I-(叔丁氧基)甲基甲基丙烯酸、I-甲基丙烯酸乙硫基乙酯、I-甲基丙烯酸甲硫基乙酯、I-甲基丙烯酸乙硫基甲酯、I-甲基丙烯酸異丙硫甲酯、I-甲基丙烯酸丁基硫酯、I-(叔丁基硫酯)甲基丙烯酸，I-甲基丙烯酸異丙硫基甲酯、I-甲基丙烯酸丁硫基甲酯、I-(叔丁硫基甲基)甲基丙烯酸的組別。雖然所述丙烯酸酯的α-取代基優(yōu)選為甲基，它也可以根據(jù)Uno et al inenantiomer (2000) 5 :29-36, Chirality (1998) 10 711-716 及 J. Polym. Sci A (1997)35 =721-726的教導(dǎo)制成下列其中一種-C3zlfl環(huán)烷氧基-Glzi烷基諸如但不限于甲氧基甲酯，-芳基Gizi烷氧基-Glzi烷基諸如但不限于(I-苯基-乙氧基)甲酯，及 -芳氧基-Gzi烷基、^烷氧基-Gzi烷基及芳基Glzi烷氧基-Glzi烷基諸如但不限于苯氧基甲基、甲氧基甲基、芐氧基甲基及叔丁氧基甲基。1-4加成反應(yīng)的實施方案涉及了包含諸如溫度、溶劑類型、催化劑、反應(yīng)時間條件等的丙烯酸酯，這些實施方案皆為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，并會在下面的實施例中示出。除其他外，四氫呋喃舉例來說是用于執(zhí)行該反應(yīng)的合適溶劑。有關(guān)本發(fā)明過程的另一個實施方案涉及了生成以結(jié)構(gòu)式(III)作為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物的過程，其中步驟(b)的醚化反應(yīng)將通過所述伯醇或二醇與丙烯腈或α -取代型丙烯腈之間的1，4_加成反應(yīng)進(jìn)行。有關(guān)本發(fā)明1-4加成反應(yīng)的一個特定實施方案中，所述的α-取代型丙烯腈可以選自包含甲基丙烯腈、2-乙基丙烯腈、2-氟丙烯腈、2-氯代丙烯腈、2-溴代丙烯腈、2η-丙基丙烯腈、2-異丙基丙烯腈、2-新戊基丙烯腈、2η- 丁基丙烯腈、2η-己基丙烯腈、2-三氟甲基丙烯腈、2-乙氧基丙烯腈及2-苯基丙烯腈的組別。根據(jù)這些替代途徑的醚合成具體示例可參閱下文的實施例4。本發(fā)明的第六方面涉及了生成以任一結(jié)構(gòu)式(A)、(B)、(IV)、(V)及(VI)作為表示的單基或二基取代之環(huán)糊精衍生物的過程，包含了通過催化氫化對以結(jié)構(gòu)式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)作為表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物進(jìn)行完全脫芐基化的步驟。該催化氫化反應(yīng)的實施方案涉及了包含諸如溫度范圍、催化劑、溶劑等條件，這些實施方案皆為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。優(yōu)選的催化劑是鈀-碳。本發(fā)明有關(guān)第六方面的另一個具體實施方案涉及了生成以任一結(jié)構(gòu)式(C)、(D)、(IV)、(V)及(VI)作為表示的單基或二基取代之環(huán)糊精衍生物的過程，還進(jìn)一步包括了在完全脫芐基化步驟之前或之后，將任何剩余羧酸酯基團(tuán)和/或腈基團(tuán)轉(zhuǎn)化成羧酸基團(tuán)的水解步驟。該進(jìn)一步步驟的實施方案為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。從生產(chǎn)定義良好的生物學(xué)活性劑角度來看，用硫酸化劑令以任一結(jié)構(gòu)式(C)、(D)、(IV)、(V)及(VI)作為表示的單基或二基取代之環(huán)糊精衍生物所產(chǎn)生的反應(yīng)或許可以解決β-環(huán)糊精硫酸鹽的一些問題(如本發(fā)明的背景中所概述的)。該反應(yīng)可在標(biāo)準(zhǔn)的硫酸化條件下適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行，舉例如在合適的溶劑中。作為一種硫酸化劑，它可以適當(dāng)?shù)厥褂萌趸驈?fù)合物，舉例如二氧化硫_批唳復(fù)合物、二氧化硫_ 二燒基胺復(fù)合物、二氧化硫_ 二惡燒復(fù)合物、三氧化硫的二甲基甲酰胺復(fù)合物及類似物、無水硫酸、濃硫酸、氯磺酸等等。欲被使用的硫酸化劑劑量可能會超過根據(jù)本發(fā)明第二方面的單基或二基取代之環(huán)糊精衍生物份量。舉例來說，當(dāng)三氧化硫-吡啶復(fù)合物、三氧化硫-三烷基胺復(fù)合物被用作為硫酸化劑時，相對于單基或二基取代之環(huán)糊精衍生物內(nèi)的羥基基團(tuán)量，欲被使用的劑量可優(yōu)選地介于I至10摩爾當(dāng)量，特別來說是介于2至5摩爾當(dāng)量。作為用于硫酸化反應(yīng)的溶劑，可能優(yōu)選地用于叔胺，舉例但不限于吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶或N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N，K - 二甲基亞乙基(DMEU),N,N/ - 二甲基亞丙基(DMPU)、苯、甲苯、二甲苯、水、醇或?qū)⑸鲜鋈軇┩ㄟ^任何合適比例混合而成的混合物、液體二氧化硫等等。硫酸化反應(yīng)可在冷卻或加熱條件下進(jìn)行，優(yōu)選是在加熱條件下進(jìn)行，而優(yōu)選的溫度范圍則介于約40°C至約100°C。更具體來說，根據(jù)硫酸化反應(yīng)的條件(諸如但不限于溫度、反應(yīng)時間等等)，單基或雙基取代之環(huán)糊精衍生物的多硫酸化合物可能以硫酸鹽的混合物來獲取，舉例如單基或雙 基取代的環(huán)糊精多硫酸，其中在內(nèi)存有任一 16S03H基團(tuán)或17S03H基團(tuán)或18S03H。然而，單基或雙基取代之環(huán)糊精衍生物相對于羧烷基取代基在吡喃葡萄糖單元內(nèi)位置的精確定義仍有所保留。在完成硫酸化反應(yīng)后，反應(yīng)產(chǎn)物可以被進(jìn)行分離和純化，又或者可被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。舉例來說，從硫酸化反應(yīng)中得到的粗產(chǎn)物可以用諸如但不限于醋酸鈉的堿金屬化合物進(jìn)行處理，以生成相應(yīng)的堿金屬，如鈉鹽。如果希望實現(xiàn)具有高純度的藥用級堿金屬，后者隨后可使用甲醇洗滌和/或活性炭進(jìn)行處理，以執(zhí)行進(jìn)一步的純化步驟。以下的實施例僅通過舉例的方式作出說明，絕不應(yīng)被詮釋成狹窄地構(gòu)建本發(fā)明的保護(hù)范圍。#ll I本實施例的合成方法將依據(jù)圖I中示意性地示出的原則，更確切地說是下文反應(yīng)方案I中所示的細(xì)節(jié)。起始化合物(I):米用(a)Fenger et al. Org. Biomol. Chem. (2009) 7、933_943中所描述的已知程序，在氫化鈉和DMF作為溶劑的存在下，使用烯丙基溴對起始材料I (從β -環(huán)糊精的2個步驟中獲取)進(jìn)行烯丙基化反應(yīng)?；衔?2)的合成在0° C的DMF (10毫升)中的化合物I (I. O克、O. 35毫摩爾)添加NaH (礦物油中的60%分散體、71毫克、I. 75毫摩爾)，然后攪拌30分鐘。加入烯丙基溴(185微升、2. 11毫摩爾)，并在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將殘留液放在乙酸乙酯和水進(jìn)行分離。有機(jī)層經(jīng)無水MgSO4干燥及分離再被過濾。經(jīng)蒸發(fā)后，用柱層析法(Rf-O. 7、I 2乙酸乙酯-己烷)將濾液的殘余物純化，以得出白色泡沫狀的化合物2 (I. O克，97% )。1H NMR (CDC13、300MHz) 6 7· 34-7. 26 (m、28H)、7· 26-7. 18 (m、44H)、7· 18-7. 09 (m、23H)、5· 87-5. 70 (m、2H)、5· 32-5. 02 (m、18H)、4· 89-4. 74(m、7H)、4· 64-4. 40(m、24H)、4. 16-3. 83(m、32H)、3· 71-3. 46(m、14H)。ESI-HRMS 分析
權(quán)利要求
1.以下述結(jié)構(gòu)式的任一個表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物 (BnO)111-CD- [CH2-O-R3-C (=0) -OR' ]n (A) (BnO)111-CD- [CH2-O-R4-CN]n (B) 其中上述每一個結(jié)構(gòu)式中，Bn為節(jié)基，CD代表環(huán)糊精核體，η是I或2,而m+n是未取代環(huán)糊精的游離羥基總數(shù)； 其中 R3及R4分別獨(dú)立地為二價的飽和或不飽和的C1,烷基，其中所述的C1,烷基被I至3個選自C3,環(huán)烷氧基-Cy烷基、芳氧基-Cy烷基、C1^4烷氧基-Cy烷基、芳基-Cy烷氧基-Cy烷基、芳基、芳基-Cy烷基、羧基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基、乙氧基及苯基的取代基任選取代，而 R’是選自由氫、CV6烷基、C5_6環(huán)烷基、芳基、芳基-C^4烷基、Cy烷氧基-C^4烷基、CV4燒硫基_cv4燒基、芳基-(V4燒基及C5_n環(huán)燒基組成的組別；其中每個芳基被一個至兩個選自由Cu燒基、C^4燒氧基、苯氧基、節(jié)基及苯基組成的組別的取代基任選取代。
2.以下述結(jié)構(gòu)式的任一個表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物 (BnO) - [CH2 -O-CH2- R-C (=0) _ OR’ ]n (I) (BnO)- [CH2 - O - CH=R-C(=0) - OR' ]n (Ia)(BnO)m-CD - [CH2 -O-CH2- CH(R1) - C(=0) - OR" ]n (II) (BnO)- [CH2 -O-CH2-CH (R2) - CN]n (III) 其中上述每一個結(jié)構(gòu)式中，Bn為節(jié)基，CD代表環(huán)糊精核體，η是I或2,而m+n是未取代環(huán)糊精的游離羥基總數(shù)； 其中在式(I)和(Ia)中 R是一個單鍵或具有I至4個碳原子的飽和脂族鏈，及 R’是選自由氫、C1^6烷基、C5_6環(huán)烷基及芳基-Cm烷基組成的組別； 其中在式(II)中 R1是選自由以下組成的組別(^_6烷基、C3,環(huán)烷氧基-CV4烷基、芳氧基-Ch烷基、CV4烷氧基-CV4烷基、芳基-Cm烷氧基-CV4烷基、芳基、芳基-CV4烷基、羧基及氰基，以及 R"選自由以下組成的組別Α_6烷基Α_4烷氧基-Ch烷基Α_4烷硫基-Ch烷基；芳基-CV4烷基，其中所述的芳基被一個選自由Cy烷基、Cy烷氧基、苯氧基和苯基組成的組別的取代基任選取代；芳基，所述芳基被一個或兩個選自由CV4烷基、CV4烷氧基、苯基及芐基組成的組別的取代基任選取代 '及C5_n環(huán)烷基； 并且其中，在式(III)中，R2選自由以下組成的組別=CV6烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、乙氧基及苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2任一項的完全取代的環(huán)糊精衍生物，其中CD代表β-環(huán)糊精核體，而m+n是21。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2任一項的完全取代的環(huán)糊精衍生物，其中CD代表α-環(huán)糊精核體，而m+n是18。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2任一項的完全取代的環(huán)糊精衍生物，其中CD代表Y-環(huán)糊精核體，而m+n是24。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5任一項的完全取代的環(huán)糊精衍生物，其中η是2和兩個非-芐基取代基各自位于吡喃葡萄糖單元的碳原子6。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6任一項的完全取代的環(huán)糊精衍生物，其中η是2和兩個非-芐基取代基各自位于環(huán)糊精核體的吡喃葡萄糖單元A和D的碳原子6。
8.以下述結(jié)構(gòu)式中任一個表示的單基或二基取代的環(huán)糊精衍生物(HO) m-CD- [CH2 -O-R3-C (=0) - OH]n (C)(HO) m-CD- [CH2 -O-R4-C (=0) - 0H]n (D) 其中上述每一個結(jié)構(gòu)式中，CD代表環(huán)糊精核體，η是I或2，而m+n是未取代環(huán)糊精的游離羥基總數(shù)； R3及R4分別獨(dú)立地為二價的飽和或不飽和的C1,烷基，其中所述的C1,烷基被I至3個選自C3,環(huán)烷氧基-Cy烷基、芳氧基-Cy烷基、C1^4烷氧基-Cy烷基、芳基-Cy烷氧基-Cy烷基、芳基、芳基-Cy烷基、氰基、羧基、氟、氯、溴、三氟甲基、乙氧基及苯基的取代基任選取代。
9.以下述結(jié)構(gòu)式中任一個表示的單基或二基取代的環(huán)糊精衍生物(HO)m - CD - [CH2 -O-CH2- R-C (=0) - OH]n (IV)(HO)m - CD - [CH2 -O-CH2-CH (R1) - C (=0) - OH]n (V)(HO)m - CD - [CH2 -O-CH2-CH (R2) - C (=0) - 0H]n (VI) 其中上述每一個結(jié)構(gòu)式中，CD代表環(huán)糊精核體，η是I或2，而m+n是未取代環(huán)糊精的游離羥基總數(shù)；其中在式(IV)中，R是具有2至4個碳原子的支鏈飽和脂肪族基團(tuán)，其中在式(V)中，R1是選自由以下組成的組別(^_6烷基、C3,環(huán)烷氧基-Cm烷基、芳氧基-Cm烷基、CV4烷氧基-Cm烷基、芳基-CV4烷氧基-Ch烷基、芳基、芳基-Cm烷基、氰基及羧基，而 其中在式(VI)中，R2選自由CV6烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基、乙氧基及苯基組成的組別。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的單基或雙基取代的環(huán)糊精衍生物，其中CD代表β-環(huán)糊精核體，而m+n是21。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的單基或雙基取代的環(huán)糊精衍生物，其中CD代表α-環(huán)糊精核體，而m+n是18。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的單基或雙基取代的環(huán)糊精衍生物，其中CD代表Y-環(huán)糊精核體，而m+n是24。
13.制備根據(jù)權(quán)利要求I的及以結(jié)構(gòu)式(A)、(B)、(I)、(Ia)、(II)及(III)中任一個表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物的方法，所述方法包括以下步驟 提供伯醇或二醇，所述伯醇或二醇為全芐基化環(huán)糊精的單脫-O-芐基化或雙脫-O-芐基化產(chǎn)物， 使所述的伯醇或二醇進(jìn)行醚化反應(yīng)，以及 回收所述以結(jié)構(gòu)式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)中任一個表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述的完全取代的環(huán)糊精衍生物以結(jié)構(gòu)式(A)表示，其中步驟(b)的醚化反應(yīng)通過威廉姆遜醚合成法進(jìn)行，使以結(jié)構(gòu)式X-R3-C (=0) -0R’表示的ω-鹵代羧酸酯或ω-鹵代羧酸與所述的伯醇或二醇進(jìn)行反應(yīng)，其中&及1 ’如結(jié)構(gòu)式(A)中所定義，而X是氯、溴或碘。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述的完全取代的環(huán)糊精衍生物以結(jié)構(gòu)式(I)表示，其中步驟(b)的醚化反應(yīng)通過威廉姆遜醚合成法進(jìn)行，使以結(jié)構(gòu)式X-CH2- R-C (=0) - 0R’表示的ω -鹵代羧酸酯或ω -鹵代羧酸與所述的伯醇或二醇進(jìn)行反應(yīng)，其中R及R’如結(jié)構(gòu)式(I)中所定義，而X是氯、溴或碘。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述的完全取代的環(huán)糊精衍生物以結(jié)構(gòu)式(Ia)表示，其中步驟(b)的醚化反應(yīng)通過威廉姆遜醚合成法進(jìn)行,使以結(jié)構(gòu)式X - CH=R-C (=0)-0R’表示的ω-鹵代羧酸酯或ω-鹵代羧酸與所述的伯醇或二醇進(jìn)行反應(yīng)，其中R及R’如結(jié)構(gòu)式(Ia)中所定義，而X是氯、溴或碘。
17.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述的完全取代的環(huán)糊精衍生物以結(jié)構(gòu)式(II)表示，其中步驟(b)的醚化反應(yīng)通過所述伯醇或二醇與丙烯酸酯或α-取代的丙烯酸酯之間的1,4-加成反應(yīng)進(jìn)行。
18.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述的完全取代的環(huán)糊精衍生物以結(jié)構(gòu)式(B)表示，其中步驟(b)的醚化反應(yīng)通過所述伯醇或二醇與丙烯腈或α -取代的丙烯腈之間的1，4-加成反應(yīng)進(jìn)行。
19.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述的完全取代的環(huán)糊精衍生物以結(jié)構(gòu)式(III)表示，其中步驟(b)的醚化反應(yīng)通過所述伯醇或二醇與丙烯腈或α-取代的丙烯腈之間的I,4-加成反應(yīng)進(jìn)行。
20.制備根據(jù)權(quán)利要求7的及以結(jié)構(gòu)式(C)、(D)、(IV)、(V)及(VI)中任一個表示的單基或二基取代的環(huán)糊精衍生物的方法，包含了通過催化氫化對以結(jié)構(gòu)式(A)、(B)、(I)、(la)、(II)及(III)中任一個表示的完全取代的環(huán)糊精衍生物進(jìn)行完全脫芐基化的步驟。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，進(jìn)一步包括在完全脫芐基化步驟之前或之后，將羧酸酯部分和/或腈部分轉(zhuǎn)化成羧酸部分的水解步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種替代的環(huán)糊精衍生物，尤為是一種有用的中間體，用于生產(chǎn)相比通過現(xiàn)有技術(shù)程序的定義不良混合物，定義更為良好的碳烷氧基化環(huán)糊精。本發(fā)明還涉及到以有限數(shù)量的步驟執(zhí)行制備過程。這些定義良好的碳烷氧基化環(huán)糊精可以通過本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)程序多硫酸化，而當(dāng)中的某些多硫酸及它們的堿金屬鹽已被發(fā)現(xiàn)具有生物活性特性特別是用于治療和/或預(yù)防關(guān)節(jié)變性病(如骨性關(guān)節(jié)炎)或肝素誘發(fā)的血小板減少癥，或用于軟骨修復(fù)或結(jié)締組織修復(fù)。
文檔編號C08B37/00GK102834416SQ201180015312
公開日2012年12月19日 申請日期2011年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月24日
發(fā)明者S·范卡倫伯格, K·托蒂, E·W·P·戴門 申請人:阿爾卡里奧斯有限責(zé)任公司