專(zhuān)利名稱(chēng)：一種石杉?jí)A甲的提純方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種石杉?jí)A甲的提純方法，尤其是一種采用膜分離和中壓氧化鋁柱純 化石杉?jí)A甲的方法。
背景技術(shù)：
石杉?jí)A甲分子量242.32 ；分子式:C15H18N20 ；易溶于氯仿，溶于甲醇、乙醇，微溶于水。石杉?jí)A甲是從中國(guó)特有植物千層塔中提取的一種生物堿，是中國(guó)獨(dú)創(chuàng)的一種世界 級(jí)新藥。屬于可逆性膽堿酯酶抑制劑，是目前治療良性記憶障礙和早老性癡呆癥最為安全 有效的藥物之一。作為中國(guó)成藥的石杉?jí)A甲，其提取純化方法很多。李紅英等發(fā)表的“千層塔中石杉?jí)A甲的提取方法選擇”，該文獻(xiàn)公開(kāi)的是不同濃度 的酸酸溶液超聲條件的提取效率優(yōu)化。查圣華等發(fā)放表的“從千層塔中微波協(xié)助提取石杉?jí)A甲和石杉?jí)A乙”，該文獻(xiàn)公開(kāi) 了的是利用微波手段提高提取效率。劉建廷等發(fā)表的“石杉?jí)A甲提取工藝研究”，該文獻(xiàn)公開(kāi)的方法是千層塔干粗粉一 酸解一調(diào)節(jié)PH —氯仿抽提一濃縮一純化一重結(jié)晶一成品。陳建華等發(fā)表的“高速逆流色譜技術(shù)制備石杉?jí)A甲單體”，該文獻(xiàn)公開(kāi)的方法是以 千層塔生物總堿為原料采用高速逆流色譜制備石杉?jí)A甲。專(zhuān)利(授權(quán)號(hào)公告號(hào)CN1207285C) “從中藥千層塔中提取石杉?jí)A甲的方法”，該專(zhuān) 利公開(kāi)的路線(xiàn)是酸水浸漬、濃縮氯仿萃取、柱層析、高效液相色譜分離等工序，所得產(chǎn)品含 量98%以上。專(zhuān)利(申請(qǐng)?zhí)?00710018515) “一種從千層塔中提取分離石杉?jí)A甲的方法”，該專(zhuān) 利公開(kāi)的方法是采用有機(jī)試劑回流提取、離子樹(shù)脂柱分離、硅膠柱層析等工序提取分離石 杉?jí)A甲，所得產(chǎn)品含量達(dá)98 %。如上所述，現(xiàn)有生產(chǎn)石杉?jí)A甲的方法存在著能耗高、生產(chǎn)量小、工業(yè)化程度較低等 問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種石杉?jí)A甲的提純方法。該工藝能夠降低生產(chǎn) 能耗，減少污染，縮短生產(chǎn)周期。本發(fā)明提取技術(shù)方案如下一種石杉?jí)A甲的提純方法，其特征在于包含以下步驟1)提取取千層塔藥材，粉碎，加入6-15倍量的酸性水溶液，加入40-60°C，攪拌提 取1-3小時(shí)提取3-5次，合并提取液；
2)膜過(guò)濾上述提取液微濾膜濾過(guò)，加入超濾膜超濾，透過(guò)液再過(guò)納濾膜納濾，收 集濃縮液；3)萃取上述濃縮液加入氨水調(diào)節(jié)ph8-10，加入氯仿萃取3-5次，合并氯仿層萃取 液；4)氧化鋁柱層析上述氯仿層萃取液回收試劑至流膏狀，加入氧化鋁中壓柱，甲 醇_氯仿梯度洗脫，薄層檢測(cè)洗脫狀態(tài)，收集石杉?jí)A甲高含量流分段，回收試劑，結(jié)晶；5)重結(jié)晶上述結(jié)晶物濾出，加入氯仿回流溶解后加入2-3倍體積的甲醇，冷藏結(jié) 晶，濾出干燥即得產(chǎn)品。如權(quán)利要求1所述的石杉?jí)A甲的提純方法，其特征在于所述超微粉碎為原料粉碎 粒度不大于400目。所述步驟1)中的酸性水可選phl-3的鹽酸、硫酸、醋酸或硫酸水溶液的一種。所步驟2)述膜過(guò)濾中的膜為；微濾膜可選截留分子量10-20萬(wàn)的中空纖維素膜， 超濾膜可選截留分量為3000-10000的中空纖維素膜，納濾膜可選截留分子量200以下的中 空纖維素膜，過(guò)濾壓力控制為0. 2-0. 5Mpa。所述步驟3)中的氯仿每次加入量控制在濃縮液體積的1/2-1/3。所述步驟4)中的氧化鎂為100-200目的堿性氧化鋁。所述步驟4)中梯度洗脫為10BV甲醇一8BV甲醇氯仿(1 1)混合液一甲醇氯 仿(1 80)混合溶液。綜上所述，本發(fā)明采用超濾膜除提取液中雜質(zhì)和納濾膜濃縮，屬物理方法，減少了 生產(chǎn)過(guò)程更多試劑使用；中壓氧化鋁柱上柱速度快，上樣量大，縮短了生產(chǎn)周期。本發(fā)明屬 低能耗、高效率生產(chǎn)石杉?jí)A甲的工業(yè)化方法。下面將結(jié)合具體實(shí)施方式
進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明要求保護(hù)的范圍并不局限 于下列實(shí)施方式。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 提取千層塔藥材粉碎，取IOkg和60Lph2的鹽酸水溶液，投入小型提取罐，加熱 40°C，動(dòng)態(tài)提取1小時(shí)，提取4次，合并提取液。膜過(guò)濾提取液先用微濾膜處理，再加入截留分子量為3000的中空纖維素膜超 濾，壓力控制在0. 5Mpa左右，收集透過(guò)液加入截留分子量為200的納濾膜納濾濃縮，得濃縮 液得2L。萃取濃縮液加入氨水調(diào)節(jié)ph至9，加入IL氯仿，攪拌萃取，萃取3次，合并氯仿 層，回收氯仿至100ml。氧化鋁柱層析取500g堿性氧化鋁裝柱，把IOOml濃縮液注入，取5L甲醇和4L 甲醇氯仿混合液(1 1)，加壓依次注入氧化鋁柱洗脫雜質(zhì)，流分分別回收再利用。再取甲 醇氯仿(1 80)混合液洗脫有效成分，薄層色譜檢測(cè)洗脫，收集高濃度流分，回收試劑至 200ml，靜置結(jié)晶。重結(jié)晶結(jié)晶物濾出，用氯仿回流溶解，加入2倍體積的甲醇，冷藏結(jié)晶，濾出干燥 得8g石杉?jí)A甲，含量98. 5%。
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實(shí)施例2 提取千層塔藥材粉碎，取IOkg和150Lph3的硫酸水溶液，投入小型提取罐，加熱 60°C，動(dòng)態(tài)提取3小時(shí)，提取2次，合并提取液。膜過(guò)濾提取液先用微濾膜處理，再加入截留分子量為6000的中空纖維素膜超 濾，壓力控制在0. 3Mpa左右，收集透過(guò)液加入截留分子量為150的納濾膜納濾濃縮，得濃縮 液得1. 5L。萃取濃縮液加入氨水調(diào)節(jié)ph至10，加入700ml氯仿，攪拌萃取，萃取5次，合并 氯仿層，回收氯仿至100ml。氧化鋁柱層析取600g堿性氧化鋁裝柱，把IOOml濃縮液注入，取5L甲醇和4L 甲醇氯仿混合液(1 1)，加壓依次注入氧化鋁柱洗脫雜質(zhì)，流分分別回收再利用。再取甲 醇氯仿(1 80)混合液洗脫有效成分，薄層色譜檢測(cè)洗脫，收集高濃度流分，回收試劑至 300ml，靜置結(jié)晶。重結(jié)晶結(jié)晶物濾出，用氯仿回流溶解，加入3倍體積的甲醇，冷藏結(jié)晶，濾出干燥 得9g石杉?jí)A甲，含量98%。實(shí)施例3 提取千層塔藥材粉碎，取20kg和120Lph3的醋酸水溶液，投入小型提取罐，加熱 50°C，動(dòng)態(tài)提取2小時(shí)，提取3次，合并提取液。膜過(guò)濾提取液先用微濾膜處理，再加入截留分子量為3000的中空纖維素膜超 濾，壓力控制在0. 4Mpa左右，收集透過(guò)液加入截留分子量為200的納濾膜納濾濃縮，得濃縮 液得4L。萃取濃縮液加入氨水調(diào)節(jié)ph至10，加入2L氯仿，攪拌萃取，萃取3次，合并氯仿 層，回收氯仿至300ml。氧化鋁柱層析取1200g堿性氧化鋁裝柱，把300ml濃縮液注入，取12L甲醇和 9.6L甲醇氯仿混合液(1 1)，加壓依次注入氧化鋁柱洗脫雜質(zhì)，流分分別回收再利用。再 取甲醇氯仿(1 80)混合液洗脫有效成分，薄層色譜檢測(cè)洗脫，收集高濃度流分，回收試劑 至500ml，靜置結(jié)晶。重結(jié)晶結(jié)晶物濾出，用氯仿回流溶解，加入3倍體積的甲醇，冷藏結(jié)晶，濾出干燥 得18g石杉?jí)A甲，含量98. 1%。實(shí)施例4 提取千層塔藥材粉碎，取30kg和180Lph2的硫酸水溶液，投入小型提取罐，加熱 40°C，動(dòng)態(tài)提取2小時(shí)，提取3次，合并提取液。膜過(guò)濾提取液先用微濾膜處理，再加入截留分子量為3000的中空纖維素膜超 濾，壓力控制在0. 5Mpa左右，收集透過(guò)液加入截留分子量為200的納濾膜納濾濃縮，得濃縮 液得4L。萃取濃縮液加入氨水調(diào)節(jié)ph至9，加入2L氯仿，攪拌萃取，萃取4次，合并氯仿 層，回收氯仿至400ml。氧化鋁柱層析取2000g堿性氧化鋁裝柱，把400ml濃縮液注入，取20L甲醇和16L 甲醇氯仿混合液(1 1)，加壓依次注入氧化鋁柱洗脫雜質(zhì)，流分分別回收再利用。再取甲 醇氯仿(1 80)混合液洗脫有效成分，薄層色譜檢測(cè)洗脫，收集高濃度流分，回收試劑至600ml，靜置結(jié)晶。 重結(jié)晶結(jié)晶物濾出，用氯仿回流溶解，加入2倍體積的甲醇，冷藏結(jié)晶，濾出干燥 得25g石杉?jí)A甲，含量98%。
權(quán)利要求
一種石杉?jí)A甲的提純方法，其特征在于包含以下步驟1)提取取千層塔藥材，粉碎，加入6-15倍量的酸性水溶液，加入40-60℃，攪拌提取1-3小時(shí)提取3-5次，合并提取液；2)膜過(guò)濾上述提取液微濾膜濾過(guò)，加入超濾膜超濾，透過(guò)液再過(guò)納濾膜納濾，收集濃縮液；3)萃取上述濃縮液加入氨水調(diào)節(jié)ph8-10，加入氯仿萃取3-5次，合并氯仿層萃取液；4)氧化鋁柱層析上述氯仿層萃取液回收試劑至流膏狀，加入氧化鋁中壓柱，甲醇-氯仿梯度洗脫，薄層檢測(cè)洗脫狀態(tài)，收集石杉?jí)A甲高含量流分段，回收試劑，結(jié)晶；5)重結(jié)晶上述結(jié)晶物濾出，加入氯仿回流溶解后加入2-3倍體積的甲醇，冷藏結(jié)晶，濾出去干燥即得產(chǎn)品。
2.如權(quán)利要求1所述的石杉?jí)A甲的提純方法，其特征在于所述超微粉碎為原料粉碎粒 度不大于400目。
3.如權(quán)利要求1所述的石杉?jí)A甲的提純方法，其特征在于所述步驟1)中的酸性水可選 Ph 1 -3的鹽酸、硫酸、醋酸或硫酸水溶液的一種。
4.如權(quán)利要求1所述的石杉?jí)A甲的提純方法，其特征在于所步驟2)述膜過(guò)濾中的膜 為；微濾膜可選截留分子量10-20萬(wàn)的中空纖維素膜，超濾膜可選截留分量為3000-10000 的中空纖維素膜，納濾膜可選截留分子量200以下的中空纖維素膜，過(guò)濾壓力控制為 0. 2-0. 5Mpa。
5.如權(quán)利要求1所述的石杉?jí)A甲的提純方法，其特征在于所述步驟3)中的氯仿每次加 入量控制在濃縮液體積的1/2-1/3。
6.如權(quán)利要求1所述的石杉?jí)A甲的提純方法，其特征在于所述步驟4)中的氧化鎂為 100-200目的堿性氧化鋁。
7.如權(quán)利要求1所述的石杉?jí)A甲的提純方法，其特征在于所述步驟4)中梯度洗脫為 IOBV甲醇一8BV甲醇氯仿(1 1)混合液一甲醇氯仿(1 80)混合溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種易于工業(yè)化生產(chǎn)的石杉?jí)A甲的提純方法，生產(chǎn)工藝步驟是原料粉碎→酸水加熱提取→膜過(guò)濾除雜濃縮→氨化氯仿萃取濃縮→中壓氧化鋁柱層析→氯仿甲醇重結(jié)晶→干燥成品。采用本方法生產(chǎn)石杉?jí)A甲，能耗低，周期短。
文檔編號(hào)C07D221/22GK101880259SQ201010156818
公開(kāi)日2010年11月10日 申請(qǐng)日期2010年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月27日
發(fā)明者蘇劉花 申請(qǐng)人:南京澤朗農(nóng)業(yè)發(fā)展有限公司