可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，特別是涉及一種可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 石杉堿甲（(-)-Huperzine A)的合成方法。
【背景技術】
[0002] 老年癡呆又稱阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD)，是一種中樞神經系統(tǒng)變性 病，起病隱襲，病程呈慢性進行性。主要表現(xiàn)為漸進性記憶障礙、認知功能障礙、人格改變及 語言障礙等神經精神癥狀，嚴重影響社交、工作與生活功能。AD的病因及發(fā)病機制尚未闡 明，但據有關研究報道，膽堿能系統(tǒng)功能缺陷與老年癡呆密切相關。
[0003] 目前隨著我國社會老齡化趨勢，據統(tǒng)計目前我國60歲以上老年人口已達到1.44 億左右，在不久的將來，我國將進入老齡社會。同時伴隨著一個不可忽視的問題--老年癡 呆癥的發(fā)病率在逐年增高。調查發(fā)現(xiàn)：我國北方患老年癡呆的平均年齡為75、76歲，患血管 性癡呆的年齡多在68歲左右。65歲以上人群中患重度老年癡呆的比率達5%以上，而到80 歲，此比率就上升到15-20%。老年癡呆癥將成為本世紀威脅我國公民健康最嚴重的疾病之 一。因此，尋找治療老年癡呆癥的有效藥物，已成為醫(yī)藥領域的研究熱點。
[0004] 使用藥物增強膽堿能系統(tǒng)功能是預防和治療老年癡呆最常用的方法，這類藥物主 要包括提供乙酰膽堿的前體，興奮膽堿能受體和抑制膽堿酶減少乙酰膽堿的代謝的制劑 等。其中，乙酰膽堿酯酶（AchE)抑制劑是目前臨床上用藥最廣，同時也是被廣泛接收的一 類藥物。
[0005] 石杉喊甲（(-)-Huperzine A)，化學名為（5R, 9R, 11E)-5-氨基-11-亞乙 基-5, 6, 9, 10-四氫-7-甲基-5, 9-亞甲環(huán)芳辛并-2 (1H)-吡啶酮，其是一種可逆性強效低 毒乙酰膽堿酯酶抑制劑，由我國上海藥物研究所首創(chuàng)。它是從石杉屬植物千層塔中分離提 取的一種新生物堿，具有明顯的抗膽堿酯酶作用。臨床研究表明，石杉堿甲能改善老年性記 憶功能減退，對老年及老年前期記憶障礙有一定的療效，可顯著改善老年癡呆病人的記憶、 認知和行為功能。石杉堿甲是一種目前公認最有發(fā)展前途的治療老年癡呆的藥物，該類藥 物以前大多從植物中提取，但所用植物千層塔系草本植物，長于丘陵陰濕處，生長周期長達 8-10年，隨著市場的開發(fā)，天然資源逐步顯示匱乏，單純的分離提取，難以滿足漸漸擴大的 市場需求，因此，應用化學合成的方法得到合格的石杉堿甲具有良好的市場開發(fā)和應用前 旦
[0006] 目前，文獻報道的關于石杉堿甲的制備，主要有以下幾種方法：
[0007] 1)路線 1 (參考 Qizn，L. G ; Ji，R Y. Chin. J. Med. Chem. 1992. 2 (2) · 1-8)
[0008]
[0009] 2)路線 2 (參考〇1&88&;[叫，0.;此11(^6。117，八.；1^叫1018，￥.3711讓· Commun.，1997, 27, 61)
[0011] 3)路線 3 (參考￥&111&(1&^.1(〇211〇)￥81^.八.？；1^(1(173 1?;?&邱，.￥.?;]\1;!_1161'· J. H. ；McKinney. J. Am. Chem. Soc. 1991. 113. 4695)
[0012]
[0013] 4)路線 4 (參考 J. Org. Chem. 1993, 58, 7660)
[0015] 5)路線 5 (參考 Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 635-642 ;W02009/120774A2)
[0016]
[0017] 路線1是以6-羥基-2-甲基煙酸乙酯為起始原料和碘甲烷進行烷化反應，同時 經氫化鋰鋁還原得到化合物13,在苯基鋰和甲醛作用下和氯化亞砜經鹵代反應生成化合物 14, 再分別通過氰化鈉和甲醇氯化氫溶液得到化合物15,在氫化鈉催化下環(huán)合得到重要中 間體16,然后經甲基丙烯醛加成、高溫堿性下消除、witting反應、氫氧化鉀水解、庫緹斯重 排、水解反應制得目標產物，該路線起始原料不易得，且反應中用到劇毒物氰化鈉，同時消 旋體化合物21未經過必要有效的拆分而直接用于下步反應，將導致無法得到合格的單純 光學結構目標產物，因此該路線不適合工業(yè)化生產。
[0018] 路線2是以2-甲氧基-6-甲基吡啶為起始原料在NBS作用下得到化合物18,經 過兩次烯丙基溴處理得到化合物19,再在NaOH作用下和臭氧進行氧化反應得到化合物 15, 在氫化鈉作用下經環(huán)合得到重要中間體16,然后與甲基丙烯醛加成、高溫堿性下消除、 witting反應、氫氧化鉀水解、庫緹斯重排、水解反應制得目標產物，該路線雖然避免了路線 1中的劇毒物氰化鈉，步驟也相對較短，但是該路線需要用到臭氧作為氧化劑進行反應，從 而對生產設備要求較高，同時危險性較大也不易操作和監(jiān)控，并且該路線和路線1 一樣在 反應中消旋體化合物21未經過必要有效的拆分而直接用于下步反應，將導致無法得到合 格的單純光學結構目標產物，因此該路線不適合工業(yè)化生產。
[0019] 路線3是以化合物16為起始原料在酸性條件下和（-)-8苯基薄荷醇反應得到化 合物25,在分別通過邁克爾-阿道縮合、脫水、制備色譜分離得到化合物20,再經witting 反應、異構化得到化合物21，在氫化鋰鋁和瓊斯試劑作用下生成化合物11，再在乙醇中經 庫緹斯重排得到重要中間體22,最后水解得到目標產物。該路線雖然避免了路線1中的劇 毒物氰化鈉及路線2中臭氧，但在制備中間體24過程中需要用到制備色譜分離，對大規(guī)模 生產設備要求較高，且生產成本昂貴，同時該路線在化合物26的制備時用到了極易爆的疊 氮化物，給大規(guī)模的生產帶來嚴重的安全隱患，因此該路線不適合工業(yè)化生產。
[0020] 路線4是以化合物16為起始原料在三苯基膦、四甲基胍、醋酸鉛作用下和2-亞甲 基-1，3-丙二醇二醋酸酯反應生成化合物26,經Witting反應得到混旋體化合物27,在偶 氮二異丁腈催化下通過苯硫醇拆分得到E式化合物28,經20%氫氧化鈉水溶液水解得到重 要中間體29,在分別通過庫緹斯重排、酰胺水解、雙鍵重排得到目標產物。該路線只提及順 反異構體的拆分而未提及手心中心的拆分，因此該路線將導致無法得到合格的單純光學結 構目標產物。同時和路線3-樣，在化合物31的制備時用到了極易爆炸的疊氮化物，對操 作要求較高，同時給生產帶來了極大的安全隱患。不適合大規(guī)模工業(yè)化生產。
[0021] 路線5是以1，4-環(huán)己二酮單縮酮同丙炔酸甲酯和氨氣在甲醇溶液中高壓高溫縮 合反應得到中間體2-羥基-6-乙二醇縮酮基-5, 6, 7, 8-四氫喹啉，再經過烷基化，脫保護， 酯化，手性關環(huán)等反應得到光學純手性石杉堿甲，本路線所用到丙炔酸甲酯價格較貴，國內 生產廠家少，且該步反應需要用到氨氣給投料帶來一定不便，同時需要用到高溫高壓反應， 對設備要求較高且具有一定的危險性，另外手性催化劑SL-T002-01只有國外一家試劑公 司賣，價格昂貴，難以大規(guī)模提供。因此，無法進行大規(guī)模生產。

【發(fā)明內容】

[0022] 本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲 ((-)-Huperzine A)的合成方法，即一種新的單純光學結構的石杉堿甲的合成方法，本發(fā)明 的方法簡化了操作條件和過程，且具有提高收率、降低成本等優(yōu)點。
[0023] 為解決上述技術問題，本發(fā)明的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲的合成方 法，其路線如下所示：
[0024]
[0025] 對于上述可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲的合成方法，包括步驟：
[0026] (1)化合物2的制備
[0027] 以1，4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮為原料，在四氫吡咯/冰醋酸催化體系中生成烯 胺，再與丙烯腈烷基化反應制得。
[0028] 具體可如下：
[0029] 1，4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮、四氫吡咯和冰醋酸反應后，加入丙烯腈再進行反應， 得到化合物2 (2-氰乙基-1，4-環(huán)己二酮-4-單乙二醇縮酮）；
[0031] 其中，所述1，4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮、四氫吡咯、冰醋酸和丙烯腈的用量比為 200 ~1000g :90 ~460g :500 ~5000mL :80 ~400g ;
[0032] 優(yōu)選地，1，4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮、四氫吡咯和冰醋酸回流反應3~20h，滴加 丙烯腈再回流反應10~30h ;
[0033] 另外，步驟（1)中，可以TLC(薄層層析）檢測反應完畢后，減壓回收冰醋酸，所得 油狀物用非水溶性有機溶劑溶解，水洗，鹽洗（如飽和食鹽水洗滌），干澡，抽濾，濃縮得產 品。其中，非水溶性有機溶劑包括：乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚等中的一種或多種。
[0034] (2)化合物3的制備
[0035] 以化合物2為原料，在惰性氣體保護下，經由硅膠負載硫酸催化劑進行催化關環(huán) 反應，得到化合物3。
[0036] 具體可如下：
[0037] 在惰性氣體（包括：氮氣）下，化合物2與硅膠負載硫酸催化劑反應，得到化合物 3 (2-羥-6-乙二醇縮酮基-5, 6, 7, 8-四氫喹啉）；
[0039] 其中，硅膠負載硫酸催化劑可通過常規(guī)的制備方法（如參考文獻：李建偉等.硅膠 負載硫酸催化酯化反應研究.應用化工.2005, 34卷第6期，364-365)制得；
[0040] 化合物2與硅膠負載硫酸催化劑的重量比優(yōu)選為100~500 :5~40 ;
[0041] 反應的條件優(yōu)選為100~200°C反應10~40h ;
[0042] 另外，步驟（2)中，可以TLC(薄層層析）檢測反應完畢后，加入乙二醇二甲醚加 熱至回流，產品全溶，抽濾硅膠負載硫酸催化劑，濾液濃縮（以去溶劑），冷凍析晶，抽濾，干 燥，得產品。
[0043] (3)化合物4的制備
[0044] 在水和非水溶性有機溶劑的混和體系中，以無機堿作為縛酸劑，并在相轉移催化 劑和水溶性銀鹽下，化合物3與甲基化試劑反應，得到化合物4 ;
[0045] 具體可如下：
[0046] 在水和非水溶性有機溶劑的混和體系、無機堿、相轉移催化劑和水溶性銀鹽中，化 合物3與甲基化試劑反應，得到化合物4(2-甲氧基-6-乙二醇縮酮基-5, 6, 7, 8-四氫喹 啉）；
[0048] 其中，非水溶性有機溶劑包括：二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯等中的一種或多種， 優(yōu)選甲基叔丁基醚；
[0049] 水和非水溶性有機溶劑的混和體積比優(yōu)選為1 :2~1 :5,更優(yōu)選1 :2。
[0050] 無機堿包括：氫氧化鈉或氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等中的一種或多種；優(yōu)選 氫氧化鈉；
[0051] 相轉移催化劑包括：TBAB(四丁基溴化按）、芐基三乙基氯化銨、芐基三甲基氯化 銨、芐基三丁基氯化銨、四丙基氯化銨等中的一種或多種；
[0052] 水溶性銀鹽包括：碳酸銀、醋酸銀等中的一種或其混合物；優(yōu)選碳酸銀；
[0053] 甲基化試劑包括：碘甲烷、溴甲烷等中的一種或其混合物；優(yōu)選碘甲烷。
[0054] 無機堿、相轉移催化劑、化合物3、水溶性銀鹽和甲基化試劑的摩爾比優(yōu)選為1~ 1.5:0. 2 ~0. 5:1:0. 5 ~1。
[0055] 如化合物3、相轉移催化劑、甲基叔丁基醚、氫氧化鈉水溶液（0. 5~2mol/L)、碳酸 銀和碘甲烷的用量比優(yōu)選為50~300g :0· 5~10g :500~3000mL :200~1500mL :70~ 400g : 100 ~600g ;
[0056] 反應的條件優(yōu)選為20~35°C反應5~20h ;
[0057]