專利名稱：一種合成(-)-石杉堿甲的中間體、合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種合成(-)-石杉堿甲的中間體、合成方法以及用于合成石杉 堿甲的用途。
背景技術(shù)：
(-)_石杉堿甲，英文名(-)-Huperzine A,簡稱HupA,為1986年，上海藥物研究所的劉嘉森等人從石杉科植物千層塔(Huperzia serrata(Thunb. )Trev.)中分得的Lycopodium類倍半職生物堿,具有很強(qiáng)的抑制膽堿酯酶活性。研究表明，HupA是一種乙酰膽堿酯酶的可逆抑制劑，具有選擇性高、毒性低和藥效時間長等特點(diǎn)，是目前為止國際上治療老年癡呆較為理想的候選藥物((a) Curr. Med. Chem. 2000，7，355; (b)Pure AppI.Chem. 2007, 79，469.)。
,,MeMe
nu Boc杉喊丨 I 丨(HuperzineA)1
1-1石杉堿甲(Huperzine A)與合成前體(I)HupA存在于多個植物科中，如Huperziaceae科,Lycopodiaceae科，以及Selaginella科，但是含量都很低，最高約0.05%。在中國進(jìn)行的一項(xiàng)從1995年持續(xù)到2001年的調(diào)查表明，在Huperziaceae科Huperzia屬的十多種植物中，其中三種植物herteriana, ovatifolia,和serrata中HupA含量相對較高。例如在HupA最初來源草本植物Huperzia serrata中，根據(jù)采收季節(jié)和生長地區(qū)的不同HupA的含量亦有不同，最低為46ug/g干重，最高為133ug/g干重。而在Huperziaceae科Phlegmariurus屬的11種植物中HupA的含量普遍更高，最低為242ug/g干重，最高達(dá)560ug/g干重。((a) Nat. Prod. Rep. 2004, 21, 752. (b) J. Agric. Food Chem. 2005, 53, 1393. (c)J. Ethnopharmaco1. 2006, 104, 54.)HupA所擁有的重要的生理活性及其在植物來源中的低水平含量，吸引了多個小組致力于HupA的全合成研究。最早實(shí)現(xiàn)HupA全合成的是上海藥物研究所的稽汝運(yùn)教授(Qian, L. G. ; Ji, R. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2089.)和喬治敦大學(xué)的 AlanP. Kozikowski 教授(當(dāng)時為普渡大學(xué)教授)(J. Am. Chem. Soc. 1989，111，4116.)，他們采用了幾乎相同的合成路線。合成中的關(guān)鍵步包括用beta-ketoester與2_甲基丙烯醒的反應(yīng)構(gòu)建橋環(huán)骨架，以及用Curtius重排引入氨基。1993年Kozikowski教授的小組改進(jìn)了該合成(J. Org. Chem. 1993，58，7660.),利用鈀催化的烯丙基化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了橋環(huán)骨架的構(gòu)建，下式1-2。這兩條路線成了后來絕大多數(shù)路線進(jìn)一步改進(jìn)的基礎(chǔ)。
盡管有了以上路線，我們希望發(fā)展一條創(chuàng)新的、具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的、高效合成路線。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題是提供一種合成光學(xué)純的(-)_石杉堿甲的新中間體(I);本發(fā)明要解決的問題是提供一種上述中間體(I)的合成方法；本發(fā)明要解決的另外一個問題是提供一種由新合成中間體(I)的用途，用于合成石杉堿甲的方法和路線。本發(fā)明的石杉堿甲的中間體具有如下的結(jié)構(gòu)式I :
Me
/M^=srslV-OMe HO Boc I
，
其中Boc表示叔丁氧羰基。本發(fā)明的合成方法可以用如下典型的反應(yīng)式表示
MeMeMe
/^C>0Me 丄Et、、表>屬丄~ ^^C>0Me
° NHBocHO ^Boc3
2 1
c
Me
/^rVo
乂
石杉堿甲(HuperzineA)
1-3本發(fā)明中間體的合成方法結(jié)合以上各步驟反應(yīng)說明如下a.這步涉及將化合物2中的羰基與乙基金屬試劑發(fā)生加成反應(yīng)生成三級羥基化合物I。所用金屬試劑可以為乙基格氏試劑、乙基鋰或二乙基鋅，推薦用乙基格氏試劑；反應(yīng)有機(jī)溶劑可為四氫呋喃、乙醚或甲苯，推薦四氫呋喃；反應(yīng)溫度可為-78度到60度，推薦-78 -40度；反應(yīng)時間0. 5 5小時，推薦I小時。b.這步反應(yīng)為在有機(jī)溶劑中進(jìn)行三級羥基脫水反應(yīng)。采用酸可為三氟甲磺酸，樟腦磺酸或?qū)妆交撬幔扑]三氟甲磺酸；酸的當(dāng)量可為化合物I的0. 5-20當(dāng)量，推薦10當(dāng)量；有機(jī)溶劑可為苯，甲苯，水，叔丁醇，異丙醇，乙醇或甲醇，推薦甲苯；反應(yīng)溫度為室溫到溶劑回流溫度，推薦回流溫度；推薦反應(yīng)可采用除水劑三乙胺或分水回流的除水裝置；反應(yīng)時間為0.5 48小時，推薦6 10小時。c.在有機(jī)溶劑中脫除化合物3保護(hù)基，反應(yīng)0.5 48小時得到石杉堿甲。采用脫除保護(hù)基的試劑可為TMSI，或者硫醇鈉鹽RSNa，或者RSH加NaH，或三溴化硼；所述的R為Cl C6的烴基，如Me, Et, Pr，i-Pr, Bu, i_Bu或Ph。所述的化合物3與的摩爾比為I :1 10 ;所述的采用TMSI時，推薦氯仿做溶劑，采用RSNa時或者RSH加NaH時，推薦二甲基甲酰胺作溶劑。反應(yīng)溫度為室溫到溶劑回流，推薦比回流稍低5度的溫度；所述的TMSI表示三甲基碘硅烷。本發(fā)明的中間體不僅合成方法簡便，而且可以用(-)_石杉堿甲的合成。是一條高 效合成(-)_石杉堿甲的路線。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I化合物(I)的制備反應(yīng)瓶中加入lml THF 和 1.0M EtMgBr I. 53ml，降溫至-65° C。底物(105mg，
0.305mmol)溶于lml THF,于Ih內(nèi)加入體系中。加完后于-65° C攪拌IOmin,然后加入飽和氯化銨溶液淬滅。二氯甲烷萃取三遍，硫酸鈉干燥。濃縮除去溶劑，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10:1)分出產(chǎn)物41mg，回收原料58mg，產(chǎn)率37% (扣除回收原料后產(chǎn)率為82%)。[a ]D26-14. 5(c=l. 4, CHCl3) ; 13C NMR(100MHz, CDCl3) : 8 161. 9, 156. 9, 154. 0, 134.
1,133. 6，130. 4，127. 6，107. 7，80. 5，75. 8，62. I, 53. 4，39. 7，37. 2，33. 6，28. 4，26. 3，22. 8，7.4;IR(薄膜，thin film) :3285, 2976, 2936, 1683，1597，1529，1476，1425，1365，1309，1285，1254，1169，1122，1041，987，916，825，667，623cm_1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) :8 7.52 (d, J=8. 6Hz, 1H)，6. 50 (d, J=8. 6Hz, 1H)，5. 49 (s, I
H)，4. 95 (s, 1H)，4. 27 (br, 1H)，3. 88 (s, 3H)，3. 11 (dd, J1=Il 1Hz, J2=7. 1Hz, 1H)，2. 73 (m, 2
H)，2. 58 (t, J=7. 0Hz, 1H), I. 84 (d, J=18. 3Hz, 1H)，I. 66 (m, 1H)，I. 63 (s, 3H)，I. 48 (s, 9H)，I.39 (m, 1H)，I. 04 (d, J=7. 4Hz, 3H);LRMS (ESI) : 397 (M+Na) +;HRMS(ESI):計算值(calcd for) C19H25BrN2NaO4(M+Na)+ :397. 2098,實(shí)測值(found) :397. 2115。實(shí)施例2化合物(3 )的制備底物(Ilmg)溶于2ml 甲苯，加入三氟甲磺酸(0.67M in CH2Cl2,0.6ml)，140° C 分水回流8h，降到室溫后加入三乙胺淬滅，然后加入飽和碳酸鈉溶液，用CH2Cl2萃取三遍，硫酸鈉干燥。1H NMR (400MHz, CDCl3) : 6 7. 96 (d, J=8. 6Hz, 1H)，6. 56 (d, J=8. 6Hz, 1H)，5. 50 (q, J=6. 7Hz, 1H)，5. 45 (d, J=4. 3Hz, 1H)，3. 88 (s, 3H)，3. 66 (m, 1H)，2. 99 (dd, J1=Ie. 8Hz, J2=5. 2Hz, 1H)，2. 85 (dd, J1=I . 1Hz, J2=L 2Hz, 1H)，2. 35 (m, 1H)，2. 19 (m, 1H)，I. 73 (d, J=6. 7Hz, 3H)，
I.52 (s, 3H);LRMS (ESI) : 257. I (M+H)+。實(shí)施例3石杉堿甲的制備將上述粗產(chǎn)物溶于Iml氯仿，加入TMSI (29ul)，65° C攪拌5h，降到室溫后加入三乙胺淬滅，然后加入飽和碳酸鈉溶液，用CH2Cl2萃取三遍，硫酸鈉干燥。濃縮除去溶劑后，柱層析(乙酸乙酯/甲醇=10:1)分出產(chǎn)物7mg，產(chǎn)率72%。[ a ]d23-150 . 0 (c=0. 14，CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3) : 8 7. 89 (d, J=9. 4Hz, 1H)，6. 42 (d, J=9. 4Hz, 1H)，5. 49 (q, J=6. 8Hz, 1H), 5. 41 (d, J=4. 8Hz, 1H), 3. 61 (m, 1H)，2. 89 (dd, J1=Ie. 9Hz, J2=5. 1Hz, 1H)，2. 72 (dd, J1=Ie. 9Hz, J2=L 3Hz, 1H)，2. 13 (m, 2H)，I. 68 (d, J=6. 8Hz, 3H)，I. 55 (s, 3H);13C NMR(100MHz, CDCl3) : 8 165. 2，142. 9，142. 5，140. 3，134. 2，124. 3，122. 8，117.2，111. 3，54. 3，49. 2，35. 4，32. 9，22. 6，12. 3;IR(thin film) :2927, 1656，1614，1554，1459，1378，1305，1120，932，834，754，662，520cm_1;LRMS (ESI) : 243 (M+H) +;HRMS (ESI) : calcd for C15H19N2O (M+H)+ : 243. 1492，found:243. 1483。
權(quán)利要求
1.一種合成石杉堿甲的中間體，其特征是所述的中間體具有如下的結(jié)構(gòu)式I:
2.一種合成如權(quán)利要求I所述的中間體的方法，其特征是所述的中間體通過如下步驟獲得 在有機(jī)溶劑中和-78度到溶劑回流溫度下，化合物2用金屬試劑發(fā)生加成反應(yīng)0. 5 5小時得到化合物I ;所述的金屬試劑為乙基氯化鎂、乙基溴化鎂、乙基碘化鎂、乙基鋰或二乙基鋅；所述的化合物2與金屬試劑的摩爾比為I :1 10 ; 所述的化合物2具有如下的結(jié)構(gòu)式和絕對構(gòu)型其中Boc如權(quán)利
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征是有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙醚或甲苯。
4.一種如權(quán)利要求I所述的中間體I的用途，其特征是用于(-)_石杉堿甲的合成。
5.如權(quán)利要求4所述的中間體I的用途，其特征是通過如下步驟實(shí)現(xiàn) 在有機(jī)溶劑中、存在或不存在除水劑和室溫到溶劑回流溫度下，化合物I先在酸催化下發(fā)生脫水反應(yīng)0. 5 48小時生成化合物3 ;所述的酸的當(dāng)量為中間體I的0. 5-20當(dāng)量；所述的有機(jī)溶劑為苯，甲苯，水，叔丁醇，異丙醇，乙醇或甲醇；所述的酸為三氟甲磺酸，樟腦磺酸或?qū)妆交撬?；所述的除水劑為三乙胺或除水裝置； 化合物3在有機(jī)溶劑中進(jìn)行脫甲基化試劑反應(yīng)0. 5 48小時得到石杉堿甲；采用試劑可為TMSI，硫醇鈉鹽RSNa，RSH加NaH，或三溴化硼；所述的化合物3與試劑的摩爾比為I :I 10 ;所述的R為CrC6的烴基；所述的有機(jī)溶劑是氯仿或二甲基甲酰胺；所述的TMSI為二甲基鵬娃焼； 所述的化合物3具有如下的結(jié)構(gòu)式和絕對構(gòu)型
6.如權(quán)利要求5所述的中間體I的用途，其特征是所述的脫水反應(yīng)在分水回流的除水裝置中進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種合成(-)-石杉堿甲的中間體、合成方法以及用途。該中間體具有如下的結(jié)構(gòu)式1可以用于不對稱合成(-)-石杉堿甲。
文檔編號C07D221/00GK102675204SQ201210153549
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月15日
發(fā)明者丁瑞, 孫炳峰, 林國強(qiáng) 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所