專利名稱：：16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物、其制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，涉及一種乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的雙重抑制劑，更具體地說，本發(fā)明涉及16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物、其制備方法及其用途。
背景技術(shù)：
：阿爾茨海默病(Alzheimer，sdisease,AD),又稱早老性癡呆癥，是一種進行性認(rèn)知功能障礙癥，發(fā)病率隨著年齡增長而增加。據(jù)統(tǒng)計，老人65歲以上的患病率為5%,而80歲以上的患病率高達20%?；颊叩拇竽X皮層退化導(dǎo)致喪失正常的活動功能，包括記憶力和判斷力衰退、缺乏推理能力及行為遲鈍等。一旦喪失獨立生活能力，將為家庭帶來沉重的精神負擔(dān)和經(jīng)濟負擔(dān)。AD屬于多種因素引起的疾病，發(fā)病機理復(fù)雜，至今還不能完全明了?；颊咚劳龊蠼馄拾l(fā)現(xiàn)腦部淀粉樣老年斑(senileplaques,SP)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangles,NFT)是AD病人最具特征的組織病理變化。在過去的二十年中，許多科研工作致力于從分子和細胞水平來揭示AD的發(fā)病機理，提出了各種假說，包括淀粉樣蛋白的沉積、磷蛋白tau過度磷酸化、炎癥、自由基氧化、金屬離子失調(diào)等。因此，針對AD的這些病理特征所發(fā)展的新的治療途徑，將有希望緩解和改善AD患者的病情。但目前臨床上有效的治療AD的藥物主要有兩種(l)基于神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿不足導(dǎo)致認(rèn)知功能失調(diào)的膽堿能假說，采用乙酰膽堿酯酶抑制劑提高病人腦內(nèi)乙酰膽堿水平；(2)采用NMDA受體抑制劑減少谷氨酸鹽對神經(jīng)細胞的損傷。乙酰膽堿酯酶抑制劑他克林(tacrine)是1993年最先被FDA批準(zhǔn)用于治療AD癥狀的藥物，隨后又批準(zhǔn)安理申(donepezil)、艾斯能(rivastigmine)和加蘭它敏(galanthamine)。由于目前市場上用于治療AD的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物有一定的副作用，所以開發(fā)新的乙酰膽堿酯酶抑制劑仍是世界各國藥物工作者有興趣的研究目標(biāo)。我國科技工作者從中草藥千層塔分離得到一系列石杉堿的天然生物堿，并且發(fā)現(xiàn)其中的石杉堿甲(huperzineA,HupA)為高活性、高選擇性的乙酰膽堿酯酶抑制劑，其在我國已經(jīng)作為治療早老性癡呆癥的藥物上市。與石杉堿曱相比，石杉堿乙(huperzineB,HupB)對乙酰膽堿酯酶的抑制活性稍弱，但石杉堿乙具有更高的治療指數(shù)。盡管石杉堿乙至今未被利用，但仍然得到了藥物工作者越來越多的關(guān)注。1991年，Sussman等人發(fā)表了對電鰩乙酰膽堿酯酶的X-射線晶體衍射分析，確定了乙酰膽堿酯酶的三維空間結(jié)構(gòu)。結(jié)果表明，通向酶活性中心的是一個細長的、間距為20A、下端擴展的通道。在底部的活性中心具有由Ser200、His440和Glu327組成的催化三聯(lián)體酯水解中心；在通道的外周邊緣還存在一個外周結(jié)合部位，主要為Trp279。最近的研究表明，乙酰膽堿酯酶外周活性位點在AP淀粉樣蛋白的沉積方石杉堿曱(HupA)石杉堿乙(HupB)面扮演了重要角色。這些發(fā)現(xiàn)為合成、篩選活性更高的雙功能團型的乙酰膽堿酯酶抑制劑提供了新的依據(jù)。中國專利申請?zhí)?00310108598.8中以石杉堿乙為先導(dǎo)化合物，利用酶的兩個活性部位，已經(jīng)設(shè)計合成了一系列氮原子上取代的高活性和高選擇性的石杉堿乙雙分子和雙功能團衍生物。目前，科研工作者對丁酰膽堿酯酶的研究逐漸關(guān)注。丁酰膽堿酯酶存在于人體的血清、肝、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。盡管目前對丁酰膽堿酯酶所參與的一系列生理功能并不完全清楚，但值得注意的是，當(dāng)AD病人腦中的乙酰膽堿酯酶水平下降至正常值的10%~15%時，丁酰膽堿酯酶的水平呈現(xiàn)增強的趨勢，并參與水解乙酰膽堿的作用。因此對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的雙重抑制將有望提高抑制效率，成為新的治療AD的候選藥物，具有良好的發(fā)展前景。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是提供一種對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶具有雙重抑制作用的16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物。本發(fā)明的另一個目的是提供一種以石杉堿乙作為先導(dǎo)化合物，將其16位曱基氧化成醛基后，再與取代胺類化合物進行還原胺化反應(yīng)而制得本發(fā)明的16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物的方法。本發(fā)明的再一個目的是提供本發(fā)明的16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物的用途。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了由下述化學(xué)式I所表示的16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，Ar為未取代芳基，或者為d-C3的烷氧基、卣素或硝基取代芳基，其中所述芳基為苯基、萘基、蒽基或含氮雜環(huán)基，所述鹵素為F、Cl、Br或I;X為(CH2)m或R'N，其中m為0、1、2、3、4、5、6、8、10或12，以及W為H、曱基、乙基、丙基或異丙基；Y為(CH。n、R2N或含氮雜環(huán)基，其中n為0、1、2、3、4、5、6、8、10或12,以及f為H、甲基、乙基、丙基或異丙基；以及Z為(CH2)p或R3N,其中p為0、1、2、3、4、5、6、8、10或12,以及W為H、甲基、乙基、丙基或異丙基。在本發(fā)明提供的化學(xué)式I所示的衍生物中，當(dāng)Ar為未取代芳基，或者為曱氧基、卣素或硝基取代芳基，其中所述芳基為苯基、萘基、蒽基、吡啶基或喹啉基；X為(CH2)m,其中m為0;Y為WN，其中W為曱基、乙基、丙基或異丙基；以及Z為(CH》p，其中p為0、1、2、3、4、5或6時，則化學(xué)式I所示的衍生物可由下述化學(xué)式Ia所表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在本發(fā)明提供的化學(xué)式I所示的衍生物中，當(dāng)Ar為未取代芳基，或者為曱氧基、囟素或硝基取代芳基，其中所述芳基為苯基、萘基、蒽基、吡啶基或會啉基；X為R，其中Ri為曱基、乙基、丙基或異丙基；Y為(CH2)n，其中11=0、1、2、3、4、6、8、10或12;以及Z為WN，其中W為曱基、乙基、丙基或異丙基時，則化學(xué)式I所示的衍生物可由下述化學(xué)式Ib所表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在本發(fā)明提供的化學(xué)式I所示的衍生物中，當(dāng)Ar為未取代芳基，或者為曱氧基、鹵素或硝基取代芳基，其中所述芳基為苯基、萘基、蒽基、吡啶基或喹啉基；X為(CH2)m，其中m-0;Y為1,4-哌。秦基；以及Z為(CH2)p，其中p-0、1、2、3、4、6或8，時，則化學(xué)式I所示的衍生物可由下述化學(xué)式Ic所表示:,h氣(ch2)m—n〕n"(ch2)p'Vh2)/本發(fā)明提供的化學(xué)式I所示的衍生物的優(yōu)選例子如表1、2所示:表1<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>本發(fā)明提供的16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物具有以下優(yōu)點1、在體外生物活性測試中，本發(fā)明提供的衍生物表現(xiàn)出比先導(dǎo)化合物石杉堿乙高的乙酰膽堿酯酶抑制活性，其中部分衍生物抑制活性比石杉堿乙高出數(shù)百倍至上千倍；2、本發(fā)明提供的衍生物對丁酰膽堿酯酶有較強的抑制作用，經(jīng)進一步的優(yōu)化和篩選后，有望成為治療指數(shù)高、副作用小的用于治療早老性癡呆癥的候選藥物。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種制備化學(xué)式I所示的16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物的方法，該方法包括的步驟及相應(yīng)圖解:i口下a、將先導(dǎo)化合物石杉堿乙和吡啶溶于二氯曱烷中，向其中滴加三氟醋酐，終止反應(yīng)后，從反應(yīng)混合物中分離得到N取代的三氟乙?；級A乙IIA,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>b、使N取代的三氟乙酰石杉堿乙IlA與碳酸銀和捵曱烷反應(yīng)，制得o-曱基，n-三氟乙?；級A乙nB，c、用二氧化硒氧化O-曱基,N-三氟乙?；級A乙IIb的16位曱基，制得16-醛基石杉堿乙Hc，d、使16-醛基石杉堿乙IIc與取代胺類化合物進行還原氨化反應(yīng)，制得IID,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>Ti(。iPr)4，NaBH,C2H5OH'一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中X、Y、Z和Ar的定義如上所述；以及e、將IIo溶于氯仿，以三曱基氯硅烷和碘化鈉脫保護，制得16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物I,根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供了本發(fā)明提供的16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物在制備抗膽堿酯酶治療早老性癡呆癥的藥物中的應(yīng)用。具體實施例方式下文，將對本發(fā)明進行更詳細的描述。應(yīng)該理解，下列實施例僅用于例證性目的，而本發(fā)明并不受此限制。實施例1:制備N，N，-二甲基-N-(p-氣,基)-N，-(16-石杉堿乙)-l，12-十二碳二胺(18-4)a步反應(yīng)于25ml圓底燒瓶中加入512mgHupB，二氯曱烷12ml，吡啶1.2ml，0。C條件下滴加三氟醋酐1.2ml。數(shù)小時后停止反應(yīng)，加少量水分解過量的三氟醋酐，分液，并用二氯甲烷洗滌水層兩次(5mlx2)。合并二氯甲烷，水洗，無水^琉酸鈉干燥。硅膠柱層析。得產(chǎn)物N-(三氟乙酰基)-石杉堿乙700mg，收率99%。IR(KBr):3398，2960，2890，1697,1654,腿，1432，1228，1195，1105，833,644。b步反應(yīng)在50ml圓底燒瓶中加入719mgN-(三氟乙?；?-石杉堿乙氯仿溶液，加碳酸銀600mg，15ml和碘甲烷4.5ml。室溫攪拌反應(yīng)。濾去銀鹽，濃縮，硅膠柱層析。得產(chǎn)物N-(三氟乙酰基)-O-曱基-石杉堿乙735mg,收率98%。'HNMR(300MHz，CDCl3):7.52(lH,d，J=8.7Hz),6.60(1H，d，J-8.8Hz),6.62(lH,d，J=5.47Hz)，3.90(3H,s),3.74(lH，d,J=14.5Hz)，3.26(lH,d，J=16.7Hz),3.02(1H,dd，J=18.1,J=5.8Hz)，2.69-2.56(3H，m),2.46(lH,br),2.11-2.04(lH，m)，1.74-1.65(4H，m)，1.65(3H，s)。c步反應(yīng)于150ml圓底燒瓶中加入N-(三氟乙酰基)-O-曱基-石杉堿乙735mg，二氧化硒356mg,二氧六環(huán)lOOml。加熱回流lt小時。濃縮，硅膠柱層析。得產(chǎn)物16-醛基-N-(三氟乙酰基)-0-曱基-石杉堿乙770mg,收率97%。'HNMR(400MHz,CDCl3):9.38(1H,s),7.57(lH，d,J=8.8Hz),6.81(lH，dd，J=5.8，J=1.9Hz)，6.62(1H，d,J=8，6Hz)，3.88(3H，s)，3.81(2H,d,J=18.4Hz)，3.23(lH，dd,J=18.4，J=6.5Hz),2.87(lH,d，J=5.3Hz)，2.78-2.64(3H，m)，2.19(lH,td,J=8.8Hz，J=3.7Hz)，1.88-1.73(4H，m)。d步反應(yīng)于25ml圓底燒瓶中，加入16-醛基-N-(三氟乙?；?-0-曱基-石杉堿乙0.3mmol，N，N，-二曱基-N-(p-氟爺基)-l,12-十二碳二胺0.6mmol，四異丙氧基鈦0.6mmo1，乙醇3ml，硼氫化鈉60mg反應(yīng)，少量水終止反應(yīng)，抽干溶劑。TLC分離，得產(chǎn)物N,N，-二曱基-N-(p-氟爺基)-NMO-曱基-16-石杉堿乙)-l,12-十二碳二胺，收率50-70%。D20=+0.1(c=0.56,CHC13)。IR(KBr):3313,2925,1596，1577,1508，1475,1322，1033，829，759。iHNMR(300畫z，CDCl3):7.87(lH，d，J=8.6Hz)，7.27-7.22(2H，m)，6.99-6.94(2H，m)，6.59(lH，d，J=8.4Hz)，5.64(lH，d，J=4.8Hz),3.86(3H,s)，3.41(2H，s)，2.99(lH，dd，J=16.8Hz，J=5.6Hz)，2.84(lH,d,J=13.0Hz)，2.74(lH，d，J-12.8Hz),2.58(lH,d,J=12.3Hz),2.54(lH，d，J=16.7Hz)，2.46(1H，br)，2.34-2.27(4H,m)，2.18(1H，s)，2.14(3H，s)，1.95-1.92(2H,m),1.91(3H,s),1.63-1.60(3H，m)，1.49-1.45(3H，m)，1.23陽1.20(18H,m),1.04-1.02(2H，m)。c步反應(yīng)于25ml圓底燒瓶中，加入反應(yīng)物N,N，-二曱基-N-(p-氟節(jié)基)-N，-(0-甲基-16-石杉堿乙)-l，12-十二碳二胺O.lmmol,碘化鈉lmmol，CH3CN8ml,三甲基氯硅烷lmmol。加熱回流，加入8ml無水甲醇繼續(xù)回流。抽干溶劑，加入20ml氯仿/甲醇(10:1)溶解大部分樣品。濃縮，TLC分離，得產(chǎn)物N，N，-二曱基-N-(p-氟千基)-N，-(16-石杉堿乙)-l，12-十二碳二胺，收率80-95%。D20=-45.5(c=1.4,CHCl3)。IR(KBr):2924,2852，2789，1659，1614,1508,1456，1221，1120，833,663。):7.86(lH，d,J=9.3),7.27(1H,t，J=8.4)，6.98(lH,t，J=8.5)，6.47(lH，d，J=9.6),5.64(lH,d，J=4.7)，3.46(2H,s)，2.96-2,86(2H，m)，2.80(lH，d,J=12.7)，2.65(lH，d，J=12.7),2.54-2.45(2H，m),2.39(1H，br)，2.35(2H,t，J=7.7),2.21(1H,s),2.17(3H,s),2.12(lH，d,J=6.6)，2.07(1H，d,J=6.6),1.95(3H，s)，1.88(1H，br)，1.62(3H,br)，1.49(2H,t，J=6.5),U0-1.21(20H,m)。El(m/z):590(M+),481，298，255,201,152,109(100%).實施例2:制備]\，-二甲基-1\-(口-氟千基)-1>[，-(16-石杉械乙)-1，10-十碳二胺(18-3)N，N，-二曱基-N-(p-氟千基)-l,10-十碳二胺與16-醛基石杉堿乙IIc按d步條件反應(yīng)，得化合物N,N，-二曱基-N-(p-氟芐基)-N，-(0-曱基-16-石杉堿乙)-l，10-十碳二胺，按e步條件反應(yīng)得到N，N，-二曱基-N-(p-氟千基)-N，-(16-石杉堿乙)-l，10-十碳二胺。D20=-31.2(c=0.48，CHC13)。IR(KBr):2926，2852,2789，1658,1616,1508,1456，1221,1095,833,663。'HNMR(400MHz，CDC13):8.02(lH，d，J=9.5Hz),7.36-7.32(2H，m)，7.03-7.00(2H，m)，6.50(1H，d,J=9.4Hz),5.70(lH,d，J=4.5Hz),3.64(2H，s)，3.07(lH，d,J=U.0Hz)，2.95(lH,dd，J=17.7Hz，J=4.5Hz)，2.88(lH,d,J=12.9Hz)，2.75(lH，d，J=12.8Hz)，2.58-2.46(5H,m)，2.30(3H，s)，2.18(2H,br),2.10(lH,J=12.0Hz)，2.02(3H，s)，1.86(1H，br)，1.69-1.55(5H，m)，1.39-1.14(17H.m)。El(m/z):562(M+)，453(100%)，307,201,109。實施例3:制備1^，-二甲基-]^&-氣爺基)-1^，-(16-石杉械乙)-1，8-八碳二胺(I礦2)N，N，-二曱基-N-(p-氟芐基)-l,8-八碳二胺與16-醛基石杉堿乙IIc按d步條件反應(yīng)，得化合物N,N，-二甲基-N-(p-氟爺基)-N，-(0-甲基-16-石杉堿乙)-l,8-八碳二胺，按e步條件反應(yīng)得到N，N，-二甲基-N-(p-氟千基)-N，-(16-石杉堿乙)-1，8-八碳二胺。D20=-45.1(c=1.5，CHCl3)。IR(KBr):2927，2854,2789,1658，1616,1508，1458，1221，1097，833，756。'HNMR(400MHz，CDCl3):7.79(1H，d，J=9.6Hz)，7.28-7.24(2H,m)，7.00-6.59(2H,m),6.64(1H,d,J=9.4Hz)，5.23(lH，d，J=5.2Hz),3.46(2H，s)，2》0(lH，dd,J=17.9Hz,J=5.2Hz)，2.83(lH，d,J=12.4Hz)，2.76(lH，d，J=12.6Hz)，2.69(lH，d,J=12.5Hz)，2.63(lH，d,J=12.6Hz)，2.49(lH，d，J=17,8Hz),2.43(1H，br)2.37-2.30(3H，m),2.16(3H，s)，2.15(1H，m),2.11-2.06(2H，m),1.93(3H，s)，1.81(1H，br)，1.59-1.44(5H，m)，1.33-U4(13，m)。El(m/z):534(M+)，426(100%),279，109。實施例4:制備N，N，-二甲基-N-(o-甲氣千基)-N，-(16-石杉減乙)-1，8-八碳二胺(18-5)N，N，-二曱基-N-(o-甲氧芐基)-l，8-八碳二胺與16-醛基石杉堿乙Hc按d步條件反應(yīng)，得化合物N，N，-二甲基-N-(o-甲氧卡基)-N，-(O-甲基-16-石杉堿乙)-l，8-八碳二胺，按e步條件反應(yīng)得到N，N，-二甲基-N-(o-曱氧節(jié)基)-N，-(16-石杉堿乙)-1，8-八碳二胺。D20=-38.4(c=0.51，CHC13).IR(KBr):2927，2854，2789，1658,1616,1491,1456，1242，1032,833754。'HNMR(300MHz,CDCl3):7.76(lH,d，^9.5),7.36(lH,dd,J-7.4，J-1.5),7.25(lH,dt，J=1.5，J=8.0)，6.92(lH,dt，J=0.9，J=7.4)，6.86(lH，d，J=8.2)6.44(lH,d,J=9.5)，5.62(1H，J=5.3),3.81(3H,s),3.69(2H,s)，2.82(1H，br)，2.75(lH，d，J=12.6)，2.6l(lH，d，J-12.6),2,57-2.45(4H，m)，2.43(1H，br)，2.31(3H，s),2.27(1H，br)，2.13(2H，s),2.05(2H，t，J=7.3),1.93(3H,s)，1.78(lH，d，J=11.9),1.58(5H，br)，1.25-1.13(13H，m)。El(m/z):546(M+),425,291，201,121(100%),91。實施例5:制備N，N，-二甲基-N-(o-甲氣千基)-N，-(16-石杉堿乙)-1，12-十二碳二胺(18-7)N，N，-二甲基-N-(o-甲氧芐基)-1，12-十二碳二胺與16-醛基石杉堿乙IIc按d步條件反應(yīng)，得化合物N,N，-二甲基-N-(o-曱氧芐基)-N，-(O-甲基-16-石杉堿乙)-l,12-十二碳二胺，按e步條件反應(yīng)得到N，N，-二曱基-N-(o-甲氧千基)-N，-(16-石杉堿乙)-1，12-十二碳二胺。D20=-0.3(c=0.65，CHC13)。IR(KBr):3307，2925,1592，1575，1475,1322,1033，829，757。!HNMR(300MHz，CDCl3):8.51(lH，d，J=4.8),7.85(1H,d，風(fēng)6Hz),7.62(lH，dt，J=7.7Hz,J=1.6Hz)，7.40(1H，d，J=8.2Hz)，7.12(lH，br),6.57(lH，d，J=8.6Hz),5.63(lH，d，J=4.8Hz)，3.84(3H，s)，3.61(2H，s)，2.95(lH，dd，J=17.7Hz，J=5.4Hz)，2.82(lH，d，J=12.9)，2.73(lH，d，J-12.6)，2.56(lH，d，J=12.4Hz),2.53(lH，d，J=17.9Hz)，2.45(1H,br)，2.58(3H，m)，2.38(2H，t,J=7.7Hz)，2.31(1H,br)，2.24(1H,br)，2.21(3H,s),2.16-2.10(lH,m),1.93-1.86(6h，m)，1.61-1.46(5H，m)，1.22-l.即4H，m)，1.03-1.01(2H，m)o實施例7:制備1^，-二甲基-^(2-吡啶甲基)-]^-(16-石杉械乙)-1，8-八碳二胺(IB曙8)N，N，-二甲基-N-(2-吡啶曱基)-l，8-八碳二胺與16-醛基石杉堿乙IIC按d步條件反應(yīng)，得化合物N，N，-二甲基-N-(2-吡啶曱基)-N，-(0-甲基-16-石杉堿乙)-1，8-八碳二胺，按e步條件反應(yīng)得到N，N，-二曱基-N-(2-吡啶甲基)-N，-(16-石杉堿乙)-1，8-八碳二胺[a],=0(c=0.76，CHC13)。IR(KBr):3396,2923,1596,1573，1483，1324，1031,831,761。'HNMR(400MHz，CDCl3):S8.58(1H，m)，8.47(1H，d,J=8.8Hz)，7.74(lH，dt,J=7,6Hz,J=1.7Hz),7.67(1H，d，J=7.7Hz),7.26(lH，d，J=7.4Hz)，6.73(lH，d，J=8.6Hz)，5.94(lH，d,J=4.0Hz)，楊(2H,s)，3.87(3H，s)，3.35-3.32(2H，m)，3.25(lH，d，J=16.7Hz)，3.09-3.00(2H，m),2.88-2.86(2H，m)，2.71(lH,d，J=16.9Hz)，2.65-2.61(3H,m)，2.58(3H，m),2.35-2.33(3H，m),2,即H，s),1.76-1.66(4H，m)，1.45-1.13(12H.m)。實施例8:制備l-(4-氟芐基)-4-(16-石杉堿乙)-咪喚(Ic-l)l-(4-氟節(jié)基)-派喚與16-醛基石杉堿乙llc按d步條件反應(yīng)，得化合物l-(4-氟爺基)-4-(0-甲基-16-石杉堿乙)-哌嗪，按e步條件反應(yīng)得到1_(4-氟節(jié)基)-4-(16-石杉堿乙)-哌。秦。D20=-62.1(c=0.95，CHC13)。IR(KBr):3419,2928，2810,1657，1610，1510,1456，1221,1132,1009,837，663。!HNMR(300MHz，CDC13):7.84(1H，d，J=9.3),7.22(2H，dd，J-8.6,J=5.6)，6.96(2H,t，J=8.8)，6.74(lH，d，J=9.4),5.63(1H，d,J-4.7),3.40(2H，s)，2.96-2.89(2H,m)，2.76(lH，d,J=12.7)，264(1H,d,J=12.7),2.52陽2.10(13H，m)，1.90(1H,d,J=11.7)，1,63畫1.53(4H，m)。EI(m/z):448(M+)，339，271，256，201(100%)，109，97,57。實施例9:制備l-(4-吡啶甲基)-4-(16-石杉堿乙)-噥喚(Ic-4)l-(4-吡啶甲基)-哌喚與16-醛基石杉堿乙IIc按d步條件反應(yīng)，得化合物l-(4-吡啶甲基)-4(0-甲基-16-石杉堿乙)-哌喚，按e步條件反應(yīng)得到l-(4-吡啶甲基)-4-(16-石杉堿乙)-哌嗪。D20=-47.9(c=0.58，CHC13).IR(KBr):3419,2926,2814，1653，1610，1456,1433，1130，1008，762，663。'HNMR(300MHz，CDC13):8.44(2H，d,J=5.2)，7.84(1H，d，J=9.3)，7.17(2H，d,J=5.5),6.43(lH,d，J=9.3)，5.59(1H，d，J=4.5)，3.37(2H，s)，2.90-2.84(2H,m),2.72(lH,d，J=12.5)，259(1H，d，J=13.0)，2.47-2.16(11H，m)，2.06(1H,d,J=5.8),1.92(IH，d，J=8,0),1.60-1.56(3H,m)。EI(m/z):431(M+)，339(100%)，201，121，83,57。實施例10:制備l-(2-吡啶甲基)-4-(16-石杉堿乙)-哌噢(Ic-2)l-(2-吡啶甲基)-旅。秦與16-醛基石杉堿乙IIc按d步條件反應(yīng)，得化合物l-(2-吡啶甲基)-4-(0-甲基-16-石杉堿乙)-哌嘸，按e步條件反應(yīng)得到1-(2-吡啶甲基)-4-(16-石杉堿乙)-哌嗪。D20=-51.3(c=1.5，CHCl3)。IR(KBr):3408，2929，2816，1653,1606，1456,1130，1004,835,663.'HNMR(300MHz，CDC13):8.48(1H,d,J=4.8),8.07(1H，d，J-9.3),7.59(1H，td,J-7.8J=1.2)，7.35(1H，d，J-7.8)，7,11(1H,t,J=7.2)，6.48(1H，d，J=9.0)，5.66(1H，d，J=4.2),3.62(2H，s)，3.21(1H，d,J=9.9)，2.94-2.70(4H，m),2.54-2.39(10H，m)，2.29-2.18(4H，m)，1.75-1.64(3H，m)。El(m/z):431(M+)，339(100%),201,121，93,84,56。實施例11:制備l-(萘-l-甲基)-4-(16-石杉堿乙)-哌嗪(Ic-S)l-(萘-l-甲基)-哌溱與16-醛基石杉堿乙IIc按d步條件反應(yīng)，得化合物l-(萘-l-曱基M-(0-甲基-16-石杉堿乙)-旅n秦，按e步條件反應(yīng)得到1-(萘-1-曱基)~4-(16-石杉堿乙)-哌。秦。[a〗D20=-52.6(c=U，CHCl3)。IR(KBr):3415，2929,2808，1655，1610，1456，1134，1007，791，752，663。'HNMR(300MHz，CDC13):8.25(1H,dd，J=7.4，J=2.3)，7.84-7,74(3H，m)，7.51-7.36(4H,m)，6.48(1H,d，J=9.7)，5.62(1H,d,J=5.2)，3.86(2H，q,J=13.2)，2.92(1H,dd，J=18.3，J=5.3)，2.81(1H，d,J=13.0)，2.75(1H，d，J=12.9),2.70(1H，d，J=12.8))，2.48-2.26(9H,m)，2.13(4H，br)，1.78(1H，d，J=12.1)，L60(3H,br)。EI(m/z):480(M+)，339，271,201，141，83(100%)，71,57。試驗例膽械醱醉抑制活性的測試表3.膽堿酯醉抑制活性測試結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>從表3可以看出，在雙功能團石杉堿乙系列衍生物中，特別是t系列對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶具有較高的抑制活性。盡管參考優(yōu)選的實施方案對本發(fā)明進行了詳細的描述，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解到，在不脫離如所附權(quán)利要求闡明的本發(fā)明的實質(zhì)和范圍的情況下，可對本發(fā)明進行多種修改和替代。權(quán)利要求1、由下述化學(xué)式I所表示的16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物id="icf0001"file="A2006101186950002C1.gif"wi="46"he="28"top="44"left="32"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中，Ar為未取代芳基，或者為C1-C3的烷氧基、鹵素或硝基取代芳基，其中所述芳基為苯基、萘基、蒽基或含氮雜環(huán)基；X為(CH2)m或R1N，其中m為0、1、2、3、4、5、6、8、10或12，以及R1為H、甲基、乙基、丙基或異丙基；Y為(CH2)n、R2N或含氮雜環(huán)基，其中n為0、1、2、3、4、5、6、8、10或12，以及R2為H、甲基、乙基、丙基或異丙基；以及Z為(CH2)p或R3N，其中p為0、1、2、3、4、5、6、8、10或12，以及R3為H、甲基、乙基、丙基或異丙基。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物，其中，Ar為未取代芳基，或者為甲氧基、鹵素或硝基取代芳基，其中所述芳基為苯基、萘基、蒽基、吡啶基或喹啉基；X為(CH2)m，其中m為0;Y為WN，其中W為甲基、乙基、丙基或異丙基；以及Z為(CH2)p，其中p為0、1、2、3、4、5或6,則化學(xué)式I所示的衍生物可由下述化學(xué)式Ia所表示3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物，其中，Ar為苯基，W為曱基，以及p為2。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物，其中，Ar為未取代芳基，或者為曱氧基、鹵素或硝基取代芳基，其中所述芳基為苯基、萘基、蒽基、吡啶基或喹淋基；X為R'N,其中W為甲基、乙基、丙基或異丙基；Y為(CH2)n，其中n-0、1、2、3、4、6、8、10或12;以及Z為WN，其中W為曱基、乙基、丙基或異丙基，則化學(xué)式I所示的衍生物可由下述化學(xué)式Ib所表示5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物，其中，Ar為對氟苯基、鄰曱氧苯基或2-吡啶基，W為甲基，W為甲基，以及n為6、8、10或12。R36、根據(jù)權(quán)利要求5所述的16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物，其為N，N，-二甲基-N-(p-氟千基)-N，-(16-石杉堿乙)-l,12-十二碳二胺、N，N'-二曱基-N-(p-氟千基)-N，-(16-石杉堿乙)-l，10-十碳二胺、N，N，-二曱基-N-(p-氟節(jié)基)-N，-(16-石杉堿乙)-l，8-八碳二胺、N,N，-二曱基-N-(o-曱氧節(jié)基)-N，-(16-石杉堿乙)-l,8-八碳二胺、N，N，-二曱基-N-(o-曱氧爺基)-N，-(16-石杉堿乙)-1，12-十二碳二胺、N,N，-二曱基-N-(2-吡咬甲基)-N，-(16-石杉堿乙)-l,12-十二碳二胺或N,N，-二曱基-N-(2-吡啶曱基)-N，-(16-石杉堿乙)-1,8-八碳二胺。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物，其中，Ar為未取代芳基，或者為曱氧基、卣素或硝基取代芳基，其中所述芳基為苯基、萘基、蒽基、吡啶基或喹啉基；X為(CH2)m,其中m-0;Y為1，4-哌溱基；以及Z為(CH2)p，其中p=0、1、2、3、4、6或8,則化學(xué)式I所示的衍生物可由下述化學(xué)式Ic所表示8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物，其中，Ar為對氟苯基、鄰甲氧苯基、2-吡啶基、4-吡啶基或萘基，以及p為0。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物，其為l-(4-氟千基)-4-(16-石杉堿乙)-哌嗪、l-(4-吡啶曱基)-4-(16-石杉堿乙)-哌嗪、l-(2-吡啶甲基)-4-(16-石杉堿乙),底，秦或1-(萘-1-甲基)-4-(16-石杉堿乙)-哌。秦。10、一種制備權(quán)利要求19任一項所述的16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物方法，該方法包括的步驟及相應(yīng)圖解如下a、將先導(dǎo)化合物石杉堿乙和吡啶溶于二氯甲烷中，向其中滴加三氟醋酐，終止反應(yīng)后，從反應(yīng)混合物中分離得到N取代的三氟乙?；級A乙IIA，b、使N取代的三氟乙酰石杉堿乙IlA與碳酸銀和碘曱烷反應(yīng)，制得O-曱基，N-三氟乙?；級A乙HB，c、用二氧化硒氧化O-曱基，N-三氟乙?；級A乙Hb的16位曱基，制得16-醛基石杉堿乙IIC,AgC03/CH3l<table>complextableseeoriginaldocumentpage</column></row><table>d、使16-醛基石杉堿乙IIC與取代胺類化合物進行還原氨化反應(yīng),制得I1D,<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中X、Y、Z和Ar的定義如權(quán)利要求1所述；以及e、將IlD溶于氯仿，以三曱基氯硅烷和碘化鈉脫保護，制得16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物I，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula>11、權(quán)利要求19任一項所述的16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物在制備抗膽堿酯酶治療早老性癡呆癥的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物、其制備方法及其用途。所述衍生物以石杉堿乙作為先導(dǎo)化合物，將其16位甲基氧化成醛基后，再與取代胺類化合物進行還原胺化反應(yīng)而制得。在體外生物活性測試中，本發(fā)明提供的衍生物表現(xiàn)出比先導(dǎo)化合物石杉堿乙高的乙酰膽堿酯酶抑制活性。本發(fā)明提供的16位取代雙功能團石杉堿乙衍生物還對丁酰膽堿酯酶有較強的抑制作用，經(jīng)進一步的優(yōu)化和篩選后，有望成為治療指數(shù)高、副作用小的用于治療早老性癡呆癥的候選藥物。文檔編號C07D471/08GK101190914SQ20061011869公開日2008年6月4日申請日期2006年11月23日優(yōu)先權(quán)日2006年11月23日發(fā)明者何煦昌,燕傅,唐希燦,施玉芳,白東魯申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所