專(zhuān)利名稱(chēng)：：用氨基酸緩沖的帶包衣的口服尼古丁制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于口內(nèi)遞送尼古丁至受試者的帶包衣的口服劑型。該帶包衣的口服劑型包含一種或多種作為緩沖劑的氨基酸。還考慮的是用于遞送尼古丁的方法和系統(tǒng)以及所述帶包衣的口服劑型的用途和制備。
背景技術(shù)：
：煙草依賴(lài)及其緩解最近幾年，隨著對(duì)吸食煙草的有害影響的認(rèn)識(shí)，政府部門(mén)和各種健康團(tuán)體以及其他相關(guān)組織已經(jīng)開(kāi)展了許多運(yùn)動(dòng)和項(xiàng)目來(lái)宣傳有關(guān)吸食煙草引起的不利健康影響的信息。此外，由于認(rèn)識(shí)到這種有害影響，已經(jīng)有許多項(xiàng)目涉及嘗試減少吸煙發(fā)生率。尼古丁是一種有機(jī)化合物并且是煙草的主要生物堿。尼古丁是香煙、雪茄、鼻煙等中使用的煙草中的主要成癮成分。然而尼古丁還是成癮藥物，吸煙者特征性地表現(xiàn)出在成功戒煙一段時(shí)間后有強(qiáng)烈的復(fù)吸傾向。尼古丁是世界上第二最常用的藥物，位于咖啡和茶的咖啡因之后。吸食煙草的主要問(wèn)題是牽涉到許多健康問(wèn)題。據(jù)估計(jì)，吸煙相關(guān)的疾病每年會(huì)導(dǎo)致3-4百萬(wàn)人死亡。根據(jù)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心報(bào)道，在美國(guó)每年有大約500,000人因使用煙草而導(dǎo)致死亡，參見(jiàn)UnitedStates,1995.麗WR1997;46:1217-1220。事實(shí)上，過(guò)度吸煙現(xiàn)在已經(jīng)被認(rèn)為是全球的主要健康問(wèn)題之一。吸食煙草的這種可怕后果已迫使許多醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)和衛(wèi)生當(dāng)局采取非常有力的行動(dòng)來(lái)反對(duì)使用煙草。即使當(dāng)今許多發(fā)達(dá)國(guó)家中吸食煙草正在減少，但還是難以預(yù)見(jiàn)社會(huì)如何才能擺脫這種世界第二最常用藥物。在許多國(guó)家，特別是在欠發(fā)達(dá)國(guó)家，吸煙發(fā)生率仍然在上升。重度吸煙者能夠做的最有利的事是完全戒煙或至少減少他的吸煙量。然而經(jīng)驗(yàn)顯示，大多數(shù)吸煙者發(fā)現(xiàn)這極其困難，因?yàn)橥ǔＮ碂煵輹?huì)導(dǎo)致依賴(lài)性障礙或成癮。WHO在其國(guó)際障礙分類(lèi)(InternationalClassificationofDisorders)診斷為"煙草依賴(lài)"。其他組織如美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)(AmericanPsychiatricAssociation)稱(chēng)為尼古丁依賴(lài)。通常認(rèn)為，戒煙的這些困難是因那些重度吸煙者依賴(lài)尼古丁所致。然而，最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素是煙草燃燒過(guò)程中形成的物質(zhì)，例如一氧化碳、致癌的焦油產(chǎn)物、N-亞硝基胺、醛和氫氰酸。尼古丁的作用尼古丁的施用可以產(chǎn)生滿(mǎn)足感，常見(jiàn)的方法是吸煙，例如吸巻煙、雪茄或煙斗。然而，吸煙對(duì)健康有害，因此，需要制定一種以令人愉悅的方式來(lái)替代施用尼古丁的方法，用于促進(jìn)戒煙和/或替代吸煙。吸食香煙時(shí)，尼古丁迅速吸收進(jìn)吸煙者的血液中并在吸入后約十秒內(nèi)到達(dá)大腦。尼古丁的迅速吸收使吸食者立刻得到滿(mǎn)足感或快感。滿(mǎn)足感隨后會(huì)在吸食香煙的過(guò)程中持續(xù)，并且之后持續(xù)一段時(shí)間。吸煙的這種有i直,Mt好慮^a"逾，Mt人右n銀V7真站右缺iri^p萬(wàn).油R丙J)組合物和裝置。尼古丁是衍生自煙草植物的可成癮的有毒生物堿C5H4NC4H7NCH3。尼古丁也可用作殺蟲(chóng)劑。尼古丁替代品一種減少吸煙的方式是以非吸煙的形式或方式提供尼古丁，并且已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了一些產(chǎn)品來(lái)滿(mǎn)足這種需要。含尼古丁的制劑近年來(lái)已成為煙草依賴(lài)的主要治療劑。采用目前已知產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)降低吸煙發(fā)生率的成功率相對(duì)較小?，F(xiàn)有技術(shù)涉及行為途徑和藥理學(xué)途徑兩者。在最初采用某些行為或藥理學(xué)途徑戒煙而個(gè)別降低了吸煙發(fā)生率的煙草吸食者中，多于80°/。的煙草吸食者通常在約一年的時(shí)間內(nèi)復(fù)吸和恢復(fù)吸煙陋習(xí)到他們?cè)鹊奈鼰熉?。在市?chǎng)上可獲得一些方式和形式的尼古丁替代品用于幫助希望戒煙的那些人。已經(jīng)描述了若干用于消除受試者使用煙草欲望的方法和手段，該方法和手段包括施用給受試者如(例如)以下專(zhuān)利中所述的尼古丁或其衍生物的步驟美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,810,018(含尼古丁的口服噴霧劑(oralnicotine-containingspray))、美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,939,100(含尼古丁的微球(nicotine-containingmicrospheres))和美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,967,773(含尼古丁的4定齊寸(nicotine-containinglozenge))。已經(jīng)報(bào)道了含尼古丁的滴鼻劑(Russell等人，BritishMedicalJournal,Vol.286，p.683(1983);Jarvis等人，Brit,J.ofAddiction,Vol.82,p.983(1987))。然而，滴鼻劑難以施用并且在工作或其他7>共場(chǎng)所使用不方便。從美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4，579，858、DE3241437和WO/9312764可得知將尼古丁通過(guò)噴霧直接遞送進(jìn)鼻腔的施用方式。然而，采用鼻腔用尼古丁制劑可能存在鼻腔局部刺激。這種施用困難還會(huì)導(dǎo)致所施用的尼古丁的量無(wú)法預(yù)計(jì)。已經(jīng)報(bào)道了用于透皮施用尼古丁的皮膚貼劑的使用(Rose,inPharmacologicTreatmentofTobaccoDependence,(1986)pp.158-166,HarvardUniv.Press)。如今廣泛使用的含尼古丁的皮膚貼劑會(huì)引起局部剌激，并且尼古丁的吸收緩慢且受皮膚血液流速的影響。另外，模擬香煙的吸入裝置已知可用于吸入尼古丁蒸汽，如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，167，242中所說(shuō)明的。迄今為止，降低吸煙發(fā)生率最成功的一種途經(jīng)依賴(lài)于含尼古丁的口香糖，這種產(chǎn)品被設(shè)計(jì)成可減輕吸煙的戒斷癥狀。據(jù)報(bào)道，其成功率大約是安慰劑的兩倍。使用尼古丁口香糖有幾個(gè)問(wèn)題，例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含尼古丁的口香糖不足以快速滿(mǎn)足大多數(shù)吸煙者的吸煙欲望。一種可用作吸煙替代品和/或戒煙助劑的基于尼古丁的成功產(chǎn)品是口香糖Nicorette⑧。該產(chǎn)品是得到了食品與藥品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批準(zhǔn)的第一類(lèi)尼古丁替代形式中的一種，并且仍然為最常用的一種尼古丁替代品。Nicorette⑧口香糖已^:放約80個(gè)國(guó)家的市場(chǎng)好幾年。在這種口香糖中，尼古丁以分散于口香糖膠基中的與不溶性陽(yáng)離子交換劑(離子交換樹(shù)脂)的復(fù)合物的形式存在。由于咀嚼使尼古丁從口香糖中緩慢釋放，并且根據(jù)咀嚼技術(shù)(即緩慢咀嚼或積極咀嚼)在約30分鐘后可達(dá)到與吸食香煙時(shí)類(lèi)似的血漿水平。與此產(chǎn)品相關(guān)的專(zhuān)利有(例如)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3，877，468、3,901，248和3，845，217。W098/23165公開(kāi)了一種口香糖，其中尼古丁存在于未緩沖的包衣中。這種方式可使尼古丁從帶包衣的口香糖中快速釋放，但是卻不足以使口腔快速吸收尼古丁。不能被立即吸收的釋放出的尼古丁部分將隨著唾液被沖入胃腸(GI.)道內(nèi)，因而可能會(huì)引起呃逆和其他胃腸副作用。這些被吞咽下去的尼古丁一旦被胃腸吸收將會(huì)經(jīng)歷首過(guò)代謝。W000/13662公開(kāi)了一種用于系統(tǒng)性的、口服施用活性成分的口香糖，其中所述活性成分以雙相方式通過(guò)口香糖組合物施用。通過(guò)這種口香糖基質(zhì)而不是從包衣實(shí)現(xiàn)雙相遞送。W000/19977公開(kāi)了一種用于遞送活性成分的基本不含水分并且可能帶包衣的口香糖。優(yōu)選將尼古丁封裝其中。可能的包衣是未緩沖過(guò)的。WO00/35296公開(kāi)了一種帶包衣的含尼古丁的口香糖，其具有未緩沖的包衣。WO02/102357公開(kāi)了一種帶包衣的含尼古丁的口香糖。這種口香糖在口腔內(nèi)提供了尼古丁的改善的透粘膜吸收。從而實(shí)現(xiàn)了更佳的香煙樣滿(mǎn)足感和更迅速的吸煙欲望的減小。然而，WO02/102357中所提出的大多數(shù)緩沖劑具有不良味道，需要在口香糖中加入一種或多種調(diào)味劑以蓋過(guò)此不良味道。在緩沖劑列表中提及了某些甘氨酸鹽，但沒(méi)有提及這些鹽是否具有任何不為人喜的味道。另外，WO02/102357所公開(kāi)的帶包衣的口香糖的包衣層所需的干燥時(shí)間太長(zhǎng)而難以接受。W02005/023227公開(kāi)了含尼古丁的組合物，其中尼古丁被吸收進(jìn)非種子生物來(lái)源(特別是來(lái)自藻類(lèi)、細(xì)菌和/或真菌)的纖維素內(nèi)和/或吸收至其上。與W002/102357—樣，W02005/023227中提出的大多數(shù)緩沖劑也具有不良味道。在緩沖劑列表中提及了某些甘氨酸鹽，但沒(méi)有提及這些鹽是否具有任何不為人喜的味道。OqawaTazuko等人的"篩選用于奎寧的苦味抑制劑分子印跡聚合物的4吏用，，(Screeningofbitterness—suppressingagentsforquinine:Theuseofmolecularlyimprintedpolymers;JournalofPharmaceuticalSciences,Vol,94,No.2(Feb2005)，353—362)認(rèn)為少數(shù)氨基酸可以抑制奎寧的苦味，但大多數(shù)氨基酸不能抑制這種苦味。盡管如此，Oqawa等人沒(méi)有公開(kāi)氨基酸在含尼古丁的制劑中作為緩沖劑的任何效用?？鼘幒湍峁哦≡诨瘜W(xué)和藥理學(xué)上非常不同，這意味著有關(guān)奎寧的教導(dǎo)內(nèi)容不能同樣地應(yīng)用于尼古丁。US5，733，572公開(kāi)了充氣微球，如在長(zhǎng)的且未具體化的有關(guān)活性成分和賦形劑的細(xì)目清單中所示出的，該充氣微球還可以包含尼古丁和某些氨基酸，但氨基酸不是用于緩沖目的，而是用于實(shí)現(xiàn)積蓄作用效果。迄今為止，還沒(méi)有關(guān)于氨基酸在帶包衣的含尼古丁藥物制劑中作為緩沖劑的效用方面的/>開(kāi)內(nèi)容。本發(fā)明提供了特別是上述問(wèn)題的解決方法。
發(fā)明內(nèi)容當(dāng)配制旨在在口腔中溶解的醫(yī)用產(chǎn)品時(shí)，其感官特性是基本要求。除此之外，在許多情況下，需要在口腔中達(dá)到最佳pH以便實(shí)現(xiàn)活性成分被充分迅速地吸收。通過(guò)在產(chǎn)品中使用緩沖劑，可以調(diào)節(jié)所述pH。然而，藥學(xué)上適合的緩沖劑的數(shù)量有限，并且最常用的緩沖劑中的一些具有獨(dú)特的不良味道。因此，通常要向制劑中添加一種或多種調(diào)味劑和/或味道掩蔽劑來(lái)蓋過(guò)這些不良味道。此外，也可以在制劑中使用調(diào)味劑來(lái)實(shí)現(xiàn)具有令人愉快的味道的產(chǎn)品。使用無(wú)不良味道或具有比較淡的不良味道的緩沖劑的可能性有利于配制工作和減少調(diào)味和/或味道掩蔽過(guò)程的復(fù)雜性。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，許多作為緩沖劑的氨基酸無(wú)令人不愉快的固有味道，因此，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)在口服吸收的產(chǎn)品中使用這些賦形劑是有益的。更具體地講，提供了一種用于口內(nèi)遞送尼古丁的帶包衣的藥物產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括至少一種經(jīng)緩沖的或未經(jīng)緩沖的芯、任何形式的尼古丁和任選的尼古丁模擬劑、至少一個(gè)包衣層和任選的至少一種或多種其他添加劑，其中所述至少一個(gè)包衣層被緩沖，因而使用了至少一種氨基酸作為緩沖劑。選擇合適的緩沖化合物的另一重要標(biāo)準(zhǔn)是它的毒性。許多常見(jiàn)氨基酸可以歸類(lèi)為無(wú)害的，因?yàn)樗鼈兇罅?每天若干克)存在于常見(jiàn)營(yíng)養(yǎng)物中。在含尼古丁的制劑中使用氨基酸作為緩沖劑的其他優(yōu)點(diǎn)包括無(wú)令人不愉快的氣味，許多所關(guān)注的氨基酸在USP/NF和Ph.Eur中都有專(zhuān)論，并且它們中的許多都可在非活性成分的FDA列表中找到。當(dāng)產(chǎn)品中既使用活性劑又使用緩沖劑時(shí)，可能需要使這兩種成分保持分開(kāi)以避免任何不需要的化學(xué)反應(yīng)。因此，這些成分可以(例如)設(shè)置在分開(kāi)的層中。這種不同層的干燥時(shí)間可能極其長(zhǎng)，超出了合理的處理時(shí)程。對(duì)許多種不同緩沖劑進(jìn)行了評(píng)估以找到可提供可接受的干燥時(shí)間的緩沖劑，但是都沒(méi)有得到可接受的結(jié)果，直到驚奇地發(fā)現(xiàn)在制備本制劑的過(guò)程中引入氨基酸可產(chǎn)生可接受的干燥時(shí)間。如上所述，氨基酸用于緩沖目的時(shí)具有突出的特性，憑借這些特性可以避免不良味道和干燥時(shí)間長(zhǎng)的問(wèn)題。鑒于本領(lǐng)域已知的在試圖遞送尼古丁至受試者以實(shí)現(xiàn)尼古丁在受試者口腔內(nèi)快速透粘膜吸收時(shí)的上述缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了新的且改進(jìn)了的產(chǎn)品、系統(tǒng)和方法，用于供受試者透過(guò)口腔內(nèi)粘膜快速吸收尼古丁，同時(shí)避免來(lái)自所使用的緩沖劑的不良味道，同時(shí)使產(chǎn)品的包衣層具有可接受的干燥時(shí)間。本發(fā)明的目的是提供用于受試者快速吸收尼古丁的實(shí)用有效產(chǎn)品以及方法和系統(tǒng)，和避免這些先前已知的產(chǎn)品和方法的缺點(diǎn)。本發(fā)明提供了包含任何形式的尼古丁的帶包衣的口服劑型，該口服劑型用至少一種氨基酸緩沖，并且如果所述至少一種氨基酸的pH調(diào)節(jié)性能不足，則其還包含pH調(diào)節(jié)化合物。本發(fā)明還提供了用于遞送任何形式的尼古丁至受試者的方法，該方法包括向受試者施用所述含任何形式的尼古丁的帶包衣的口服劑型至該受試者口腔中，使帶包衣的口服劑型產(chǎn)品中的任何形式的尼古丁在口腔唾液中釋放并被吸收進(jìn)受試者的體循環(huán)內(nèi)，以及提供了用于制備所述帶包衣的口服劑型的方法。帶包衣的口服劑型預(yù)計(jì)用于主要在口腔內(nèi)釋放尼古丁。帶包衣的口服劑型優(yōu)選為口香糖、咀嚼片劑、片劑、口融片劑、錠劑或硬糖。特別關(guān)注的是帶包衣的口香糖。當(dāng)下面的描述涉及到帶包衣的口香糖或片劑時(shí)，這種描述應(yīng)當(dāng)理解成經(jīng)過(guò)必要的修正也適用于本申請(qǐng)的其他帶包衣的口服劑型。本發(fā)明還提供了用于實(shí)現(xiàn)吸煙或使用含煙草材料的欲望減小的方法和/或在沒(méi)有吸煙的情況下提供吸煙滿(mǎn)足感的方法，該方法包括以下步驟用上述帶包衣的口服劑型至少部分地替代含煙草的材料，向受試者施用包含任何形式的尼古丁的帶包衣的口服劑型至該受試者口腔中，使帶包衣的口服劑型中的任何形式的尼古丁在口腔唾液中釋放并被受試者吸收。此外，本發(fā)明提供了用于遞送任何形式的尼古丁至受試者的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含所述帶包衣的口服劑型和至少一種實(shí)現(xiàn)吸煙或使用煙草的欲望減小的其他手段，以及用于實(shí)現(xiàn)吸煙或使用煙草的欲望減小和/或在沒(méi)有吸煙的情況下提供吸煙滿(mǎn)足感的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含根據(jù)上述的帶包衣的口服劑型和至少一種以其他方式實(shí)現(xiàn)吸煙或使用煙草的欲望減小的其他方法。所述系統(tǒng)可以是這樣的系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中至少其他方法選自由通過(guò)口噴劑、鼻噴劑、透皮貼劑、吸入裝置、錠劑、片劑和腸胃外方法、皮下方法和透粘膜方法施用；或使用煙草組成的組。此夕卜，本發(fā)明還涉及包《、至少一個(gè)芯、i'壬i'可形式的尼古丁和/或尼古丁模擬劑、至少一個(gè)包衣層和任選的至少一種或多種其他添加劑的帶包衣的口服劑型，其中所述至少一個(gè)包衣層用至少一種氨基酸進(jìn)行緩沖。通過(guò)在所述帶包衣的口服劑型中用氨基酸作為唯一緩沖劑或主要緩沖劑，解決了根據(jù)W002/102357的口香糖產(chǎn)品所具有的問(wèn)題，即所使用的緩沖劑的不良味道以及包衣層干燥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。根據(jù)本發(fā)明，使用本發(fā)明的帶包衣的口服劑型將會(huì)迅速遞送任何形式的尼古丁至受試者，并且還可用于實(shí)現(xiàn)吸煙或使用煙草的欲望的迅速減小和/或持續(xù)減小和/或完全減小和/或在沒(méi)有吸煙的情況下提供吸煙滿(mǎn)足感，類(lèi)似于在經(jīng)常吸煙或使用煙草后獲得的吸煙滿(mǎn)足感和吸煙欲望的減本發(fā)明的帶包衣的口香糖和本發(fā)明的未帶包衣的口香糖的芯具有基本相同的組成-不同的是它們各自的尼古丁含量不同。具體實(shí)施方式定義術(shù)語(yǔ)"芯"在本文中旨在表示一個(gè)或多個(gè)包衣層涂敷在其上的實(shí)體或核。術(shù)語(yǔ)"吸煙或使用煙草的欲望的快速減小，，在本文中旨在表示開(kāi)始引發(fā)受試者以便實(shí)現(xiàn)吸煙或使用煙草的欲望減小。術(shù)語(yǔ)"持續(xù)的，，在本文中旨在表示隨時(shí)間而延長(zhǎng)。15術(shù)語(yǔ)"完全減小"或"完全"在本文中旨在表示完全減小或基本上完全減小。術(shù)語(yǔ)"控制釋放，，旨在表示在受試者口腔中通過(guò)主動(dòng)咀嚼或吮吸口香糖或片劑而使物質(zhì)從口香糖或片劑中釋放，由此主動(dòng)咀嚼或吮吸可控制物質(zhì)的釋放量。術(shù)語(yǔ)"緩慢釋放，，旨在表示在進(jìn)行(例如)咀嚼一段時(shí)間(例如數(shù)分鐘至一小時(shí))后使尼古丁從口香糖或片劑釋放。術(shù)語(yǔ)"單位制劑"旨在表示一片口香糖或片劑產(chǎn)品。術(shù)語(yǔ)"短暫"旨在表示非持久的改變，在此基礎(chǔ)上相關(guān)狀態(tài)(例如生物學(xué)或生理學(xué)狀態(tài))在一段時(shí)間后將會(huì)回到其在所述改變之前的值或行為。術(shù)語(yǔ)"口頰"和"口腔"在本文中旨在涉及口腔內(nèi)的所有組織或組織的任何部分。術(shù)語(yǔ)"口內(nèi)遞送，，在本文中旨在表示通過(guò)口腔任意組織對(duì)有效成分的吸收來(lái)遞送進(jìn)全身血液循環(huán)。帶包衣的口服劑型與吸煙相比，目前已有的尼古丁口香糖和其他口服劑型可使尼古丁緩慢釋放和緩慢吸收。其不能總是可靠地產(chǎn)生吸煙時(shí)的真實(shí)滿(mǎn)足感，只有達(dá)到尼古丁開(kāi)始快速吸收時(shí)才能給予吸煙者或煙草使用者(即受試者)滿(mǎn)足感。因此，如上所述，本發(fā)明涉及用于改善尼古丁在受試者體內(nèi)的吸收的帶包衣的口香糖或片劑產(chǎn)品，其中該吸收快于使用目前尼古丁口香糖領(lǐng)域已知的方式和方法所達(dá)到的吸收。尼古丁在口腔內(nèi)的這種快速透粘膜吸收預(yù)計(jì)可以產(chǎn)生更大的香煙樣滿(mǎn)足感和更快速地吸煙和使用煙草的欲望的減小。本發(fā)明的帶包衣的口香糖或片劑產(chǎn)品包含至少一個(gè)芯、任何形式的尼古丁和/或尼古丁模擬劑、至少一個(gè)包衣層和至少一種其他添加物，其中所述包衣層中的至少一個(gè)被緩沖。在不同的實(shí)施例中，至少一個(gè)芯可被緩沖。芯可以用與至少一個(gè)包衣層相同或不同的緩沖方式緩沖。對(duì)所述至少一個(gè)包衣層和任選的至少一個(gè)芯的緩沖可使該帶包衣的口香糖或片劑產(chǎn)品的尼古丁吸收動(dòng)力學(xué)相較于本領(lǐng)域已知的口香糖或片劑產(chǎn)品有提高。最重要的是，通過(guò)使用氨基酸可以至少部分地實(shí)現(xiàn)緩沖?？谙闾腔蚱瑒┊a(chǎn)品可以是加藥口香糖或片劑。加藥口香糖在本文中旨在表示固體或半固體單劑量制劑，其基質(zhì)主要由口香糖膠組成，預(yù)期用于咀嚼而不是吞咽，其中口香糖作為藥物遞送系統(tǒng)發(fā)揮作用。它們包含一種或多種活性物質(zhì)，該活性物質(zhì)通過(guò)咀嚼釋放。在本發(fā)明中，活性物質(zhì)是用于系統(tǒng)遞送的尼古丁和/或尼古丁模擬劑。緩沖劑尼古丁從口腔吸收進(jìn)體循環(huán)取決于唾液的pH、血漿的pH和尼古丁的酸堿平衡，尼古丁的酸堿平衡在37。C下為約pKa=7.8。假設(shè)唾液的pH為6.8,則僅約10%的尼古丁將會(huì)為不帶電的堿形式。因此，為了促進(jìn)尼古丁以游離堿形式(其為主要通過(guò)粘膜吸收的形式)吸收，唾液的pH必須優(yōu)選增加至至少pH7和至多pH10，更優(yōu)選增加至至少pH8和至多pH9.5。在pH為9.0時(shí)，多于90y。的尼古丁將會(huì)是容易吸收的游離^威形式。根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)利用物質(zhì)、制劑或其他手段來(lái)緩沖口服制劑，該物質(zhì)、制劑或其他手段至少部分包含氨基酸，優(yōu)選內(nèi)源性氨基酸和/或其鹽。如上所述，許多氨基酸類(lèi)型的緩沖劑不具有固有味道。此外，從毒性的觀點(diǎn)來(lái)看，可以將許多常見(jiàn)氨基酸尤其是內(nèi)源性氨基酸歸類(lèi)為無(wú)害的，因?yàn)樗鼈兇罅?每天若干克)存在于常見(jiàn)營(yíng)養(yǎng)物中。在選擇可在含尼古丁的制劑中用作緩沖劑的氨基酸時(shí)，應(yīng)該優(yōu)選使用如下標(biāo)準(zhǔn)中的至少一些1)pKa的范圍是8,0-9,6(因?yàn)樵?5。C下系統(tǒng)應(yīng)該在高于尼古丁的pKa值的pH范圍內(nèi)被緩沖)。2)水中溶解度大于約10g/kg。3)從毒性觀點(diǎn)來(lái)看是可用的。4)優(yōu)選已經(jīng)在無(wú)尼古丁的藥物制劑中用作緩沖劑。最有用的氨基酸在下面的表l中列出。表l尤其有用的氨基酸<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>a)據(jù)報(bào)道在非含尼古丁的藥物制劑中用作緩沖劑。b)水中溶解度低或者值不確定。本發(fā)明中氨基酸的數(shù)據(jù)取自"化學(xué)和物理手冊(cè)"(HandbookofChemistryandPhysics)，第85版;表7-1("作為蛋白質(zhì)的基本組成的20個(gè)標(biāo)準(zhǔn)氛基酸"(20standardaminoacidsthatarethebasicconstituentsofproteins))和表7-2("有生化價(jià)值的氨基酸和相關(guān)化合物，，(Aminoacidsandrelatedcompoundsofbiochemicalimportance))。對(duì)緩沖進(jìn)行設(shè)計(jì)以便在口服制劑融化、分解或溶解過(guò)程中能實(shí)現(xiàn)短暫緩沖受試者的唾液處于升高的PH值。由于這種改變是短暫的，經(jīng)一定時(shí)間后pH將會(huì)回到其正常值。通過(guò)利用所述唾液pH的增加，與未對(duì)唾液進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明的緩沖時(shí)尼古丁的吸收相比較，增加了尼古丁在口腔中的透粘膜吸收。另外，由于根據(jù)本發(fā)明的尼古丁在口腔中的透粘膜吸收比未根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行緩沖的尼古丁的吸收快，所以將會(huì)使更少量的尼古丁被吞咽到達(dá)胃腸(G.I.)道。到達(dá)胃腸道的尼古丁將會(huì)經(jīng)受首過(guò)代謝，這會(huì)減少可被吸收的完整尼古丁的總量。這意味著，沒(méi)有與緩沖劑一同施用的尼古丁的生物利用率通常將會(huì)比與緩沖劑一起施用時(shí)的生物利用率低。因此，根據(jù)本發(fā)明，將帶包衣的口香糖或片劑產(chǎn)品進(jìn)行緩沖。這可以通過(guò)生理學(xué)可接受的緩沖物質(zhì)或制劑或者通過(guò)其他手段來(lái)實(shí)現(xiàn)，由此所述物質(zhì)、制劑或其他手段至少部分包含氨基酸。其他手段包括產(chǎn)品的任何成分，這些成分在通常情況下不用作緩沖劑，例如自緩沖添加劑或口香糖膠基。根據(jù)本發(fā)明，至少一個(gè)包衣層被緩沖。在具體的實(shí)施例中，至少一個(gè)芯也被緩沖。在具體的實(shí)施例中，將至少一個(gè)包衣層以施用口香糖或片劑后唾液的pH會(huì)升高0.3-4個(gè)pH單位，優(yōu)選0.5-2個(gè)pH單位的方式進(jìn)行緩沖。對(duì)緩沖進(jìn)行設(shè)計(jì)以便在包衣層融化、分解或溶解過(guò)程中能實(shí)現(xiàn)對(duì)受試者唾液的短暫緩沖。由于這種改變是短暫的，經(jīng)一定時(shí)間后pH將會(huì)回到其正常值。同樣，至少一個(gè)芯可被緩沖。這可以使得能在咀嚼芯或吮吸口香糖或片劑產(chǎn)品期間確保所述pH變化，其中咀嚼或吮吸使得合適的緩沖劑或緩沖物/貢或其j也手^殳能i'吏唾液的pH發(fā)生4豆暫變^f匕，例^口，pH升高。通過(guò)利用pH變化，例如所述的唾液pH升高，與未對(duì)唾液進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明的緩沖時(shí)尼古丁的吸收相比較，尼古丁在口腔中的透粘膜吸收發(fā)生了改變，例如吸收增加。另外，由于根據(jù)本發(fā)明的尼古丁在口腔中的透粘膜吸收比未根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行緩沖的尼古丁的吸收快，所以將會(huì)使更少量的尼古丁被吞咽到達(dá)胃腸(G.I.)道。到達(dá)胃腸道的尼古丁將會(huì)經(jīng)受首過(guò)代謝，這會(huì)減少可被吸收的完整尼古丁的總量。這意味著，沒(méi)有與根據(jù)本發(fā)明的緩沖劑一同施用的尼古丁的生物利用率通常將會(huì)比如本發(fā)明描述與緩沖劑一起施用時(shí)的生物利用率低。本發(fā)明的其他實(shí)施例包括組合物，其中通過(guò)使用氨基酸，任選與緩沖劑或pH調(diào)節(jié)化合物一起來(lái)緩沖至少一個(gè)包衣層，所述緩沖劑或pH調(diào)節(jié)化合物選自由諸如鉀或鈉之類(lèi)的堿金屬或銨的碳酸鹽(包括碳酸氫鹽或倍半碳酸鹽)、磷酸鹽、甘油磷酸鹽或檸檬酸鹽以及它們的混合物組成的組。其他實(shí)施例可涵蓋氨基酸與不同磷酸鹽系統(tǒng)一起使用，例如磷酸三鈉、磷酸氫二鈉；和磷酸三鉀、磷酸氫二鉀，以及氫氧化鈣、甘氨酸鈉、氨丁三醇以及它們的混合物。堿金屬碳酸鹽和磷酸鹽是優(yōu)選的另一種緩沖劑。為了進(jìn)一步增加緩沖能力而不會(huì)相應(yīng)地增加pH,在具體的實(shí)施例中，可以將第二緩沖劑或輔助性緩沖劑用于第一至少一種氨基酸緩沖劑，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀緩沖劑。第二緩沖劑或輔助性緩沖劑可以選自由優(yōu)選用于該目的的堿金屬碳酸氫鹽組成的組。因此，本發(fā)明的其他實(shí)施例可以包含氨基酸和堿金屬碳酸鹽或磷酸鹽與堿金屬碳酸氫鹽的混合物。在具體的實(shí)施例中，口香糖或片劑組合物中的緩沖劑的量?jī)?yōu)選足以使唾液的pH提高到7.5以上，如上說(shuō)明的，使口腔內(nèi)唾液的pH暫時(shí)維持在7以上，例如pH為7-10。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地計(jì)算出實(shí)現(xiàn)不同尼古丁施用形式的所述pH增加所需的緩沖劑和可選的pH調(diào)節(jié)化合物的量。pH增加的程度和持續(xù)時(shí)間取決于所使用的緩沖劑的類(lèi)型和量以及緩沖劑在產(chǎn)品中的分布情況，即緩沖劑位于至少一個(gè)包衣層和任選的至少一個(gè)芯中，詳細(xì)情況將在下面的段落中進(jìn)一步描述。尼古丁可以不同的形式施用，例如以不同的復(fù)合物或鹽的形式施用。包衣本發(fā)明具體實(shí)施例的例子包括帶包衣的口香糖、片劑或其他劑型。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，口香糖或片劑是包含至少一個(gè)包衣層的帶包衣的口香糖或片劑。給口香糖、片劑或其他口服劑型加包衣的方法是本領(lǐng)域熟知的。本發(fā)明提供了包衣，用于促進(jìn)施用給受試者的任何形式的尼古丁的吸收。包衣口香糖或片劑產(chǎn)品的已知目的是增加易碎性、改善味道或保護(hù)口香糖或片劑，例如在儲(chǔ)存期間保護(hù)口香糖或片劑，或者調(diào)和口香糖或片劑產(chǎn)品的異味或刺激性味道。根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例可以使用硬包衣、膜包衣、壓制包衣/壓縮包衣或融化包衣。對(duì)于膜和硬包衣而言，包衣工序可以是手動(dòng)的，或者可以將包衣噴涂至不同形狀的轉(zhuǎn)盤(pán)和流化床中的口香糖或片劑的芯/丸上，結(jié)合溶劑(如水或有機(jī)溶劑)蒸發(fā)。硬包衣是一種多步驟過(guò)程，可以分為如下步驟1.封芯'2.包底衣3.光滑處理或上光4.著色5.磨光6.任選進(jìn)行壓印帶硬包衣的芯具有較光滑的外形，離初始芯僅剩極少可見(jiàn)邊緣。通過(guò)在糖醇溶液上撒粉末或在糖醇溶液中使用干粉可以完成包底衣過(guò)程?？梢酝ㄟ^(guò)滾拋(panning)技術(shù)使芯帶硬包衣，例如使用硬包衣盤(pán)或者利用具有某種程度的自動(dòng)化的其他更精細(xì)的技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)。硬包衣中的糖可選自蔗糖、糖醇、多元醇、聚醇以及兩種或多種上述物質(zhì)的混合物。根據(jù)具體實(shí)施例，硬包衣中所使用的糖也可以是人造甜味劑或與糖和/或糖醇的組合物，這種甜味劑(1)所含熱量低或基本不含熱量和(2)與普通糖相比較少造成齲齒。人造甜味劑以及這種組合物的例子在下面的"其他添加劑"中給出。膜包衣涉及包裹芯的聚合物薄膜的沉淀，這通常利用噴涂方法完成?？梢詫⑷芤簢娡恐列D(zhuǎn)的混合床上。干燥條件使得能除去溶劑以使包衣材料薄薄地沉淀在每個(gè)芯周?chē)Ｔ谠撨^(guò)程的不同步驟期間，包衣溶液和混懸液的組合物可以不同。壓制包衣涉及將顆粒材料壓實(shí)在已制備好的芯的周?chē)?。使用壓?壓縮包衣，可以在初始芯的外面壓制另外的芯。如果將尼古丁酒石酸氫鹽(NHT)作為尼古丁形式使用，則適宜的是通過(guò)將NHT和緩沖劑保持在分開(kāi)的層中而是它們?cè)诎轮斜舜朔珠_(kāi)，尤其是在使用硬涂層時(shí)?？稍诤琋HT的層和含緩沖劑的包衣之間涂敷防潮層以防止酸性鹽NHT和緩沖劑在包衣過(guò)程中發(fā)生相互作用。合適的防潮層是(例l.—、jtr丄irL,ln匕(*Att.'AmAtt"7&4>丄》A主4:廿々jl》A4丄工lt田lt:口乂a尸4仗'ii/j日/貝？rw^^:xyn、'伊cj巧、o^-i樂(lè)-入cj公-i^il4口^^內(nèi)丞T丞纖維素(HPMC)的組合物和/或來(lái)自有機(jī)溶劑或溶劑混合物的增塑劑、優(yōu)選與增塑劑組合使用的水性乙基纖維素分散劑例如AqlmcoatEDC(FMCCorp.，Philadelphia,PA)或Surelease(Colorcon，WestPoint,PA)、主要基于HPMC和石更脂酸的SepimmLP007或LP010(Seppic，Paris,France)、主要基于聚乙烯醇的0padryAMB或高效0padryII(Colorcon)，以及聚曱基丙烯酸酯如EudragitL30D-55或EP0歸m,Germany)。根據(jù)所選擇的防潮膜類(lèi)型，防潮層優(yōu)選占包衣總重量的約0.3%至約5%。可以將一種或多種添力n劑力cr入包衣或芯中。添力。劑在下面的段_落"其他添加劑"中有進(jìn)一步描述。芯根據(jù)本發(fā)明的帶包衣的口香糖中口香糖膠基的量為總口香糖芯的約15-80重量％，并且優(yōu)選至少約40重量％，例如范圍為40重量％-80重量%。當(dāng)采用尼古丁游離堿時(shí)或采用可吸收形式時(shí)，用于最理想地緩慢釋放尼古丁的口香糖膠基的量通常在更高的范圍內(nèi)?？谙闾悄z基可以是本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)性質(zhì)的口香糖膠基。例如，其可包含容易從商業(yè)來(lái)源獲得的天然或合成來(lái)源的口香糖膠基。天然的口香糖膠基包括(例如)糖膠、節(jié)路頓膠(jelutong)、李乞德卡斯比膠(lechidecaspi)、索荷膠(soh)、西愛(ài)克膠(siak)、卡梯奧膠(katiau)、索娃膠(sorwa)、巴拉塔膠(balata)、潘達(dá)爾膠(pendare)、馬拉亞膠(malaya)和桃樹(shù)膠、天然考曲科(cautchouc)和天然樹(shù)脂如達(dá)瑪樹(shù)脂和乳香。合成的口香糖膠基是如下物質(zhì)的混合物-彈性體(例如聚合物和可咀嚼性物質(zhì))、-增塑劑(例如樹(shù)脂、彈性體和溶劑)、-填料(例如調(diào)質(zhì)劑和水不溶性佐劑)、-軟化劑(例如脂肪)、-乳化劑、-蠟、-抗氧化劑、_和抗粘著劑(例如，乙烯基聚合物和親水性樹(shù)脂)。其他口香糖膠基的例子是樹(shù)膠，包括瓊脂、藻酸鹽、阿拉伯膠、豆角膠、角叉菜膠、印度膠、瓜耳膠、刺梧桐樹(shù)膠、果膠、黃蓍膠、刺槐豆角膠、結(jié)冷膠和黃原膠。膠凝劑的例子包括阿拉伯樹(shù)膠、淀粉、白明膠、瓊脂和果膠。當(dāng)任何形式的尼古丁和一種或多種緩沖劑被摻入根據(jù)本發(fā)明的口香糖料團(tuán)中時(shí)，可以采用各種各樣的口香糖組合物和各種量的口香糖膠基。可以根據(jù)消費(fèi)者的偏好和使用目的制備在尼古丁水平、尼古丁分布和其他添加劑方面不同的口香糖產(chǎn)品。上述組分可具有適用于分別用混合、滾壓和開(kāi)溝紋技術(shù)以及用直接壓制技術(shù)來(lái)制備口香糖的品質(zhì)。關(guān)于片劑的芯，參見(jiàn)實(shí)例6?；钚猿煞指鶕?jù)本發(fā)明，帶包衣的口香糖或片劑產(chǎn)品包含任何形式的尼古丁和/或尼古丁模擬劑。在具體的實(shí)施例中，尼古丁是至少一個(gè)包衣層的部分，或者如果采用多個(gè)層，則是至少一個(gè)包衣層的至少一層。在其他實(shí)施例中，尼古丁是口香糖芯或片劑芯的部分，或者如果采用多個(gè)芯，則是口香糖芯或片劑芯中的至少一者。在另外的實(shí)施例中，尼古丁是至少一個(gè)包衣層的部分或至少一個(gè)包衣層的至少一層和口香糖芯或片劑芯或口香糖芯或片劑芯中的至少一者，以使尼古丁在受試者口腔內(nèi)快速透粘膜吸收，以便實(shí)現(xiàn)吸煙和/或使用煙草的欲望快速消失或減小。由此也可以實(shí)現(xiàn)尼古丁系統(tǒng)水平的維持。關(guān)于尼古丁，旨在包括尼古丁(3-(1-曱基-2-吡咯烷基)-吡啶)，關(guān)于其堿形式，旨在包括合成的尼古丁以及來(lái)自煙草植物或其部分(例如單種煙草屬植物或它們的組合)的尼古丁提取物；或可藥用鹽。尼古丁化合物應(yīng)該最終為唾液可溶解的形式以便于尼古丁制劑迅速釋放進(jìn)口腔唾液中，以及還便于尼古丁隨后從口腔唾液吸收進(jìn)受試者的體循環(huán)中。尼古丁可以尼古丁的樹(shù)脂酸鹽復(fù)合物NRC的形式使用。在存在緩沖劑的情況下，可增強(qiáng)尼古丁從NRC的釋放。在優(yōu)選的實(shí)施例中，任何形式的尼古丁選自由以下物質(zhì)組成的組尼古丁鹽、游離堿形式的尼古丁、尼古丁衍生物如尼古丁陽(yáng)離子交換劑、尼古丁包合復(fù)合物(例如尼古丁與p環(huán)糊精形成的復(fù)合物)或任何非共價(jià)結(jié)合的尼古丁；結(jié)合至沸石的尼古??；結(jié)合至纖維素或淀粉微球的尼古??；以及上述物質(zhì)的混合物。許多尼古丁鹽是已知的，并且可以使用，如下表2中示出的鹽，例如優(yōu)選為單酒石酸鹽、酒石酸氫鹽(也稱(chēng)為酸式酒石酸鹽)、檸檬酸鹽、蘋(píng)果酸鹽和/或鹽酸鹽。表2用于尼古丁鹽形成的可用的酸酸酸與尼古丁的摩爾比*曱酸21乙酸31丙酸31丁酸312-曱基丁酸313-曱基丁酸31戊酸31月桂酸31棕櫚酸31酒石酸21檸檬酸21蘋(píng)果酸21草酸21苯曱酸11龍膽酸11沒(méi)食子酸11苯乙酸1水楊酸11鄰苯二甲酸11苦味酸1磺基水楊酸11鞣酸15果膠酸13褐藻酸12鹽酸1氯鉑酸11硅鴒酸11丙酮酸21谷氨酸1:1天冬氨酸__*制備時(shí)的推薦水平包合復(fù)合物可以是尼古丁-環(huán)糊精(1-l)復(fù)合物，例如尼古丁-P-環(huán)糊精。合適的陽(yáng)離子交換劑在下面的表3中給出并且在US3,845,217中進(jìn)一步公開(kāi)。優(yōu)選的是聚丙烯酸酯尼古丁陽(yáng)離子交換劑，例如來(lái)自Rohm&Haas的Amberlite系列。表3代表性的陽(yáng)離子交換劑名稱(chēng)交聯(lián)聚合物類(lèi)型制造商AmberliteIRC50二乙烯基苯-甲基丙烯酸Rohm&HaasAmberliteIRP64二乙烯基苯-曱基丙烯酸Rohm&HaasAmberliteIRP64M二乙烯基苯-曱基丙烯酸Rohm&HaasBIO-REX70二乙烯基苯-丙烯酸BIO-RADLab.AmberliteIR118苯乙烯-二乙烯基苯Rohm&HaasAmberliteIRP69苯乙烯-二乙烯基苯Rohm&HaasAmberliteIRP69M苯乙烯-二乙烯基苯Rohm&HaasBIO-REX40酚醛樹(shù)脂BIO-RADLab,AmberliteIR120苯乙蜂-二乙歸基笨Rohm&HaasDowex50苯乙烯-二乙烯基苯DowChemicalDowex50W苯乙烯-二乙烯基苯DowChemicalDuoliteC25苯乙烯-二乙烯基苯ChemicalProcessCoLewatitS100苯乙烯-二乙烯基苯FarbenfabrikenBayerIo腦C240苯乙烯-二乙烯基苯IonacChem，WofatitKPS200苯乙雄-二乙辟基苯I.G.FarbenWolfenAmberlyst15苯乙烯-二乙烯基苯Rohm&HaasDuoliteC-3酚醛樹(shù)脂ChemicalProcessDuoliteC-10酚醛樹(shù)脂ChemicalProcessLewatitKS酚醛樹(shù)脂F(xiàn)arbenfabrikenBayer.Zerolit215酚醛樹(shù)脂ThePermutitCo.DuoliteES-62苯乙婦-二乙辨基笨ChemicalProcessBIO-REX63苯乙烯-二乙烯基苯BIO-RADLab.DuoliteES-63苯乙烯-二乙烯基苯ChemicalProcessDuoliteES-65酚醛樹(shù)脂ChemicalProcessOhelex100苯乙烯-二乙烯基苯BIO-RADLab.DowChelatingResinA_l苯乙烯-二乙烯基苯DowChemicalCompanyCMSephadexC-25葡聚糖PharmaciaFineChemicalsSESephadexC-25葡聚糖PharmaciaFineChemicals根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品還可包括尼古丁模擬劑。這種模擬劑可以是具有尼古丁樣辛辣刺激味以提供口腔和喉部刺痛感的任何合適試劑。尼古丁模擬劑的例子有辣椒-威、胡椒;威和姜油酮。可以將一種或多種添加劑加入包衣或芯中。添加劑在下面的段落"其他添加劑"中有進(jìn)一步描述。尼古丁的量和分布根據(jù)本發(fā)明的任何形式的尼古丁可被配制成給受試者提供能達(dá)到一定效果的量。該效果可以是在未吸煙的情況下提供吸煙滿(mǎn)足感。施用任何形式的尼古丁的另一種效果可以是減d、吸煙或使用煙草的欲望。該效果也可以是既能減小吸煙的欲望又能在未吸煙的情況下提供吸煙滿(mǎn)足感。尼古丁的量應(yīng)該足以給受試者提供這樣的效果。當(dāng)然，該量可以因人而異。才艮據(jù)本發(fā)明，可咀嚼口香糖或片劑產(chǎn)品的實(shí)施例包括這樣的實(shí)施例在該實(shí)施例中以每片帶包衣的口香糖或片劑產(chǎn)品中游離堿形式的尼古丁計(jì)算，任何形式的尼古丁的含量為0.05-10mg。在不同的實(shí)施例中，以每片帶包衣的口香糖或片劑產(chǎn)品中游離堿形式的尼古丁計(jì)算，該量可以包括0.05、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg。其他優(yōu)選的實(shí)施例可包括這樣的實(shí)施例在該實(shí)施例中，以每片帶包衣的口香糖或片劑產(chǎn)品中游離堿形式的尼古丁計(jì)算，任何形式的尼古丁的含量為0.5-6mg。以每片帶包衣的口香糖或片劑產(chǎn)品中游離堿形式的尼古丁計(jì)算，更優(yōu)選的實(shí)施例所包含的任何形式的尼古丁的量為0.5-4mg。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施例，任何形式的尼古丁是至少一個(gè)包衣層的部分或至少一個(gè)包衣層的至少一層。以至少一個(gè)包衣層中的至少一層中的游離堿形式計(jì)算，任何形式的尼古丁的量為0-8mg。在其他的實(shí)施例中，至少一個(gè)包衣層的至少一層中所包含的尼古丁的量為0.1-6mg，或者更優(yōu)選的是，至少一個(gè)包衣層的至少一層中的量為0.l一5mg。在不同的實(shí)施例中，任何形式的尼古丁可分布在芯和/或不同包衣層中。尼古丁在整個(gè)帶包衣的口香糖或片劑中的不同分布將意味著以不同的方式將尼古丁施用給受試者。因此這就提供了幾種根據(jù)不同受試者基于吸煙或使用煙草欲望的不同需要而調(diào)整帶包衣的口香糖或片劑的組成的可能性。尼古丁的釋放和吸收與吸煙相比，現(xiàn)有的適于在口腔內(nèi)吸收的含尼古丁制劑如口香糖和片劑可使尼古丁緩慢釋放和緩慢吸收。根據(jù)本發(fā)明的帶包衣的藥物制劑中的尼古丁釋放在如下至少一個(gè)步驟中進(jìn)行。I)包衣中以及任選芯中的一種或多種緩沖劑的溶解使口腔液體的pH得到優(yōu)化調(diào)節(jié)。II)如果尼古丁，如在優(yōu)選的實(shí)施例中，以限定的量，例如以#4居不同實(shí)施例的上述量，存在于上面限定的至少一個(gè)包衣層的至少一層中，那么尼古丁的釋放會(huì)在帶包衣的口香糖或片劑的包衣融化、分解或溶解而暴露所述產(chǎn)品的可咀嚼口香糖芯或片劑芯時(shí)發(fā)生。當(dāng)例如使用可咀嚼或可吮吸口香糖或片劑而4吏包衣融化、分解或溶解時(shí)，在這一期間尼古丁及其各種形式會(huì)從包衣中釋》文進(jìn)入口腔唾液中。然后任何形式的尼古丁會(huì)進(jìn)一步4皮受試者吸收。III)可咀嚼或可吮吸口香糖或片劑中的任何形式的尼古丁可(例如)通過(guò)咀嚼或吮吸口香糖芯或片劑芯來(lái)以控釋方式釋放，由此咀嚼控制尼古丁從口香糖芯或片劑芯釋放的量。因此尼古丁的釋放在一段時(shí)間內(nèi)是持續(xù)的。在不同的實(shí)施例中這段時(shí)間可以是約5、10、20、30或40分鐘。通過(guò)將給定量的任何形式的尼古丁摻入包衣層和/或口香糖芯或片劑芯中可以改變釋放。不僅從口香糖或片劑產(chǎn)品的不同部分釋放的尼古丁量是有價(jià)值的，而且，根據(jù)本發(fā)明，尼古丁從口腔內(nèi)特異性透粘膜吸收進(jìn)受試者的體循環(huán)也是有價(jià)值的，其中一種或多種緩沖劑可為口腔內(nèi)液體的pH提供合適的調(diào)節(jié)。根據(jù)本發(fā)明，由于包衣中的尼古丁的最初快速釋放，之后因經(jīng)緩沖的包衣而在口腔內(nèi)被快速地透粘膜吸收，經(jīng)過(guò)一段較短的時(shí)間就可以實(shí)現(xiàn)滿(mǎn)足感。優(yōu)選的是，本發(fā)明的帶包衣的藥物制劑的尼古丁口腔內(nèi)吸收比尼古丁總含量相同的未帶包衣的固體或半固體藥物制劑的口腔內(nèi)吸收更迅速。其^(也添力口劑可任選地將其他添加劑加至芯和/或包衣層中?？扇芜x的添加劑包括選自由如下添加劑組成的組的至少一種或多種添加劑穩(wěn)定劑，例如防腐劑如抗氣化劑；軟化劑、增稠劑、填充劑、成膜劑、乳化劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、增強(qiáng)劑、著色劑、維生素、礦物質(zhì)、氟、口氣清新劑和牙齒增白劑以及它們的混合物。必須加入增強(qiáng)劑以改善即增強(qiáng)口腔的透粘膜吸收。必須加入甜味劑以改善味道。甜味劑包括一種或多種成分，這些成分選自合成的糖或天然糖(例如適合用作甜味劑的任何形式的糖類(lèi))，以及所謂的人造甜味劑，例如糖精、糖精鈉、阿斯巴甜(作為1111"&3%^61@銷(xiāo)售)、乙酰舒泛K或乙酰舒泛、乙酰舒泛鉀、索馬汀、甘草素、三氯蔗糖、二氫查爾酮、阿力甜、奇異果素、應(yīng)樂(lè)果甜蛋白、甜菊糖(stevside)。合適的甜味劑可選自由以下物質(zhì)組成的組糖醇，例如山梨糖醇和木糖醇；單糖，包括從甘嚴(yán)和甜菜提取的糖(蔗糖)、右旋糖(也稱(chēng)為葡萄糖)、果糖(也稱(chēng)為左旋糖)和乳糖(也稱(chēng)為奶糖)；山梨糖醇、甘露糖醇、甘油、木糖醇、赤蘚醇、麥芽糖醇糖漿(或氫化的淀粉水解產(chǎn)物)、異麥芽糖醇、乳糖醇；以及糖的混合物，包括葡萄糖漿(例如淀粉水解產(chǎn)物、含有右旋糖、麥芽糖和一系列復(fù)合糖的混合物)；轉(zhuǎn)化糖漿(例如含右旋糖和果糖混合物的由轉(zhuǎn)化酶(也稱(chēng)為蔗糖酶或p-呋喃果糖苷酶)轉(zhuǎn)化的蔗糖)、高含糖量的糖漿(例如含特殊的左旋糖、右旋糖、麥芽糖、乳糖醇、蔗糖、樹(shù)脂、糊精和高等糖的混合物的糖蜜和蜂蜜)；以及麥芽或麥芽提取物。調(diào)味劑和芳香添加劑可包含一種或多種合成的或天然的調(diào)味劑或芳化劑。調(diào)味劑和芳香劑可以選自香精油，包括切細(xì)的花、葉、皮或搗成漿狀的整個(gè)水果的蒸餾物、溶劑提取物或冷壓榨物，其包含醇、酯、醛和內(nèi)酯的混合物；香精，包括香精油的稀溶液或共混成與水果(例如草莓、懸鉤子和黑醋粟)的天然香味匹配的合成化學(xué)試劑的混合物；人造的和天然的釀造物和酒類(lèi)調(diào)味劑，例如科涅克白蘭地酒、威士忌酒、浪姆酒、杜松子酒、雪利酒、波爾圖葡萄酒和葡萄酒；煙草、咖啡、茶、可可和薄荷；果汁，包括從洗干擦凈的水果例如檸檬、橙和酸橙壓榨的汁；綠薄荷、胡椒薄荷、冬青、肉桂、可可、香草、甘草、薄荷醇、桉樹(shù)、八角、堅(jiān)果(例如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃、可拉果)、杏仁、葡萄干；以及粉末、面粉或植物材料部分，包括其量不會(huì)顯著影響尼古丁水平的煙草植物部分，例如煙草屬植物部分，以及姜。著色添加劑可以選自經(jīng)批準(zhǔn)用于食品添加劑的染料。穩(wěn)定添加劑可以選自由以下物質(zhì)組成的組抗氧化劑，包括維生素E(即生育酚)、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基輕基曱苯、丁基化羥基苯曱醚、依地酸和依地酸鹽；以及防腐劑，包括檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋(píng)果酸、乙酸、苯曱酸和山梨酸。優(yōu)選的實(shí)施例包含作為穩(wěn)定劑的抗氧化劑，更優(yōu)選包含抗氧化劑維生素E和/或丁基化羥基曱苯(BHT)。用于遞送任何形式的尼古丁至受試者的方法根據(jù)本發(fā)明，用于遞送任何形式的尼古丁至受試者的方法包括以下步驟a)向受試者施用根據(jù)本發(fā)明的含有任何形式的尼古丁的帶包衣的口香糖或片劑產(chǎn)品至該受試者口腔中，以及b)使帶包衣的口香糖或片劑產(chǎn)品中任何形式的尼古丁能在口腔唾液中釋放并被吸收進(jìn)受試者的血漿。根據(jù)本發(fā)明，與目前已知的口服藥物制劑相比，尼古丁在口腔內(nèi)的透粘膜吸收更快速。用于遞送任何形式的尼古丁的方法還可以包括如下步驟C)在一段時(shí)間內(nèi)以連續(xù)的方式施用任何形式的尼古丁至受試者，例如至少5、10、20、30或40分鐘。用于實(shí)現(xiàn)吸煙或使用煙草的欲望減小的方法根據(jù)本發(fā)明的用于實(shí)現(xiàn)吸煙或使用含煙草材料的欲望減小和/或在沒(méi)有吸煙的情況下提供吸煙滿(mǎn)足感的方法包括如下步驟a)用根據(jù)本發(fā)明的帶包衣的口服劑型至少部分地替代含尼古丁的煙草產(chǎn)品，b)向受試者施用根據(jù)本發(fā)明的含任何形式的尼古丁的帶包衣的口服劑型至該受試者的口腔內(nèi)，以及c)使帶包衣的口服制劑中任何形式的尼古丁能釋放進(jìn)口腔唾液中并被受試者吸收。用于遞送尼古丁至受試者的方法的其他實(shí)施例可包括將至少一種用于實(shí)現(xiàn)吸煙或使用煙草的欲望減小的其他方法與本發(fā)明產(chǎn)品結(jié)合起來(lái)的步驟。含煙草材料可以是用于(例如)抽吸、鼻吸或咀嚼的材料，并且可以包括香煙、雪茄、煙斗用煙葉、鼻煙、無(wú)煙煙草(snus)和嚼用煙草。如下文中進(jìn)一步討論的，帶包衣的口服劑型可用于實(shí)現(xiàn)吸煙或使用煙草的欲望快速減小和/或持續(xù)減小和/或完全減小和/或用于在沒(méi)有吸煙的情況下提供吸煙滿(mǎn)足感。該快速緩解可使受試者在未吸煙的情況下快速獲得吸煙滿(mǎn)足感。這種滿(mǎn)足感將比其他已知的固體或半固體口服劑型能更快地減小吸煙欲望。在一種或多種緩沖劑存在于包衣層以及任選存在于芯內(nèi)的情況下，在尼古丁是在包衣層中的實(shí)施例中，當(dāng)尼古丁劑量從帶包衣的口服劑型的至少一個(gè)包衣層的至少一層中釋放時(shí)可以快速實(shí)現(xiàn)嗜欲緩解。這給受試者提供了尼古丁在口腔內(nèi)的最初快速透粘膜吸收，尼古丁吸收將引起一個(gè)初始峰值，導(dǎo)致受試者獲得滿(mǎn)足的感受或感覺(jué)，并且最初的嗜欲將會(huì)消失。吸煙或使用煙草欲望的持續(xù)減'J、本發(fā)明還可提供持續(xù)減小吸煙或使用煙草的欲望并且使受試者具有甚至在最初的嗜欲緩解后仍感受到滿(mǎn)足感的能力?？赏ㄟ^(guò)咀嚼或吮吸帶包衣的口服劑型的芯部分以使得能持續(xù)吸收尼古丁來(lái)達(dá)到持續(xù)的嗜欲緩解。只要受試者的血漿尼古丁水平維持在足以獲得這種感受感覺(jué)的水平，受試者持續(xù)的嗜欲緩解和/或滿(mǎn)足的感受或感覺(jué)就會(huì)持續(xù)。受試者可以通過(guò)在一^殳時(shí)間內(nèi)(例如5、10、20、30或40分鐘或更長(zhǎng))咀嚼帶包衣的口服劑型的芯從而通過(guò)咀嚼達(dá)到緩慢釋放來(lái)實(shí)現(xiàn)這種持續(xù)的緩解。中止吸煙或使用煙草的欲望對(duì)于一些使用者來(lái)說(shuō)，由于若干原因例如健康、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)或行為原因，目標(biāo)可能是完全停止使用尼古丁。中止吸煙或使用煙草的欲望可以通Jrfit、iro4>t、^t-W士j:々、、4&二it__it、A:,l.、/H>ferJT《A、乂A丄卞在^TIH7t女^r、EI日aaaiiitw、j門(mén)"^4j7j^/^T^l"jy,7'i工—n">、口v/ocj口v旦盡六觀。仁個(gè)及H/J日、J具體實(shí)施例中，上述用于實(shí)現(xiàn)嗜欲緩解的方法還可包括隨時(shí)間推移逐漸減少總的上述帶包衣的口服劑型產(chǎn)品中的尼古丁含量，以便實(shí)現(xiàn)完全緩解煙草嗜欲的步驟。這種方法是隨時(shí)間推移的逐漸戒斷過(guò)程。不同類(lèi)型的吸煙者是在不同的血漿尼古丁水平時(shí)達(dá)到嗜欲減輕的感覺(jué)。這當(dāng)然會(huì)影響根據(jù)本發(fā)明的帶包衣的口香糖或片劑的各個(gè)類(lèi)型的施用方案。不同類(lèi)型的吸煙者包括(例如)峰值追求者或渴望血漿尼古丁水平穩(wěn)定地處于戒斷癥狀水平以上的吸煙者。一種策略可以是減少施用帶包衣的口服劑型的頻率。其他實(shí)施例包括改變所述帶包衣的口服劑型中的尼古丁劑量以及聯(lián)用這兩種手段。另外，該策略可包括基本上無(wú)任何形式的尼古丁的帶包衣的口服劑型。這種帶包衣的口服劑型可以在治療階段末期在嗜欲較低或基本上不存在時(shí)施用。用于遞送尼古丁和實(shí)現(xiàn)嗜欲緩解的系統(tǒng)根據(jù)本發(fā)明，存在用于遞送任何形式的尼古丁至受試者的系統(tǒng)。這種系統(tǒng)包括根據(jù)本發(fā)明的帶包衣的口服劑型和至少一種用于實(shí)現(xiàn)吸煙欲望減小的其他手段。根據(jù)本發(fā)明的另一系統(tǒng)也可以是用于實(shí)現(xiàn)吸煙或使用煙草的欲望減小和/或在沒(méi)有吸煙的情況下提供吸煙滿(mǎn)足感的系統(tǒng)。這種系統(tǒng)包括根據(jù)本發(fā)明的帶包衣的口服劑型和至少一種用于實(shí)現(xiàn)吸煙或使用煙草的欲望減小的其他方法。其他方法還可以是相伴隨的或同時(shí)進(jìn)行的方法，這些方法選自由通過(guò)口噴劑、鼻噴劑、透皮貼劑、吸入裝置、錠劑、片劑和腸胃外方法、皮下方法和透粘膜方法施用；或者使用煙草組成的組。在具體的實(shí)施例中，至少一種其他方法包括施用尼古丁。帶包衣的口服劑型的使用如上所述，使用根據(jù)本發(fā)明的帶包衣的口服劑型是為了實(shí)現(xiàn)吸煙和使用煙草的欲望快速減小和/或持續(xù)減小和/或完全減小，或在沒(méi)有吸煙的情況下提供吸煙感覺(jué)。選擇尼古丁的劑量使得任何形式的尼古丁的作用能給予受試者個(gè)體感知和滿(mǎn)足感。帶包衣的口服劑型的使用也可以是根據(jù)本發(fā)明的單獨(dú)使用或者與藥物濫用領(lǐng)域已知的其他手段或方法聯(lián)合使用。具體來(lái)講，本發(fā)明可以與上面段落中的方法中描述的其他手段聯(lián)合使用。根據(jù)本發(fā)明，還公開(kāi)了根據(jù)本發(fā)明的帶包衣的口服劑型用于遞送任何形式的尼古丁至受試者的用途。帶包衣的口服劑型的制備根據(jù)本發(fā)明的帶包衣的口服劑型可以根據(jù)要包含的芯總數(shù)和包衣層總數(shù)來(lái)在若干制備步驟中制備。下面描述了一種用于制備根據(jù)本發(fā)明的帶包衣的口服劑型的方法?；蛘?，其他制備方法也是可用的，例如用壓制技術(shù)進(jìn)行制備。該方法包括如下步驟a)提供至少一個(gè)芯，和/或提供至少一個(gè)含尼古丁的芯，b)提供任何形式的尼古丁，c)提供至少一個(gè)用至少一種氨基酸緩沖的包衣層，d)將任何形式的尼古丁添加至至少一個(gè)芯和/或至少一個(gè)包衣層內(nèi)，以及e)用至少一個(gè)被緩沖的包衣層包覆至少一個(gè)芯。在具體的實(shí)施例中，該方法還包括f)緩沖至少一個(gè)芯，和/或g)提供至少一個(gè)未被緩沖的包衣層，以及任選地h)將任何形式的尼古丁添加至所述至少一個(gè)未被緩沖的包衣層的至少一層中，以及任選地i)在不同包衣層中提供尼古丁和緩沖劑，優(yōu)選用防潮層將不同包衣層分開(kāi)。在一個(gè)實(shí)施例中，尼古丁選自由尼古丁鹽、游離石咸形式的尼古丁、尼古丁衍生物，例如尼古丁陽(yáng)離子交換劑、尼古丁包合復(fù)合物或任何非共價(jià)結(jié)合的尼古?。唤Y(jié)合至沸石的尼古?。唤Y(jié)合至纖維素或淀粉微球的尼古?。灰约八鼈兊幕旌衔锝M成的組。在一些實(shí)施例中，至少一個(gè)包衣層可以通過(guò)使用緩沖劑來(lái)緩沖，該緩沖劑選自由如下緩沖劑組成的組至少一種氨基酸或至少一種氨基酸與選自如下的緩沖劑的組合諸如鉀、鈉之類(lèi)的堿金屬或銨的碳酸鹽緩沖劑(例如碳酸鹽、碳酸氬鹽或倍半碳酸鹽緩沖劑)；甘氨酸鈉、堿金屬磷酸i卜斗、'占石悉而6^nh^斗、、占石悉始4田4亡J券-AilSJ:亡J;麥》6-4田，^扇"T-jhl、h—悶入■*j-八nf1^^^|、'lJ'i，a入^--》'j—■Ai',j'i，a入^--,|,—^"^、j--—丁，以及它們的混合物，其中至少一個(gè)包衣層以施用口香糖后唾液pH會(huì)升高0.3-4個(gè)pH單位的方式進(jìn)行緩沖。該緩沖可以是暫時(shí)的。在其他實(shí)施例中，將至少一個(gè)包衣層以施用口香糖后唾液pH會(huì)升高0.5-2個(gè)pH單位的方式進(jìn)行緩沖。就口香糖而言，可簡(jiǎn)單地通過(guò)將口香糖膠基與至少一種形式的尼古丁如尼古丁-離子交換劑復(fù)合物或尼古丁游離堿或鹽進(jìn)行混合、滾壓和開(kāi)溝紋或壓制來(lái)制成芯組合物。除了口香糖膠基之外，在添加任何固體組分之前，首先將固體組分進(jìn)行研磨和篩分以確保其分布良好是理想的。取決于所用口香糖芯的粘度，優(yōu)選在適當(dāng)升高的溫度下進(jìn)行混合。溫度升高可使口香糖膠的粘度降低，從而使得尼古丁和其他添加劑能均勻而緊密地分布在口香糖的芯/丸內(nèi)。對(duì)具有添加劑的口香糖膠料團(tuán)進(jìn)行充分冷卻、滾壓、開(kāi)溝紋和硬化，然后根據(jù)上面的"包衣"段落和實(shí)例1-4進(jìn)行包衣。根據(jù)本發(fā)明公開(kāi)的方法，公開(kāi)了一些實(shí)施例，在這些實(shí)施例中用至少一種被緩沖的包衣的至少一層對(duì)至少一個(gè)口香糖芯或片劑芯進(jìn)行包衣包括如下步驟a)膜包衣，和/或b)壓制包衣，和/或c);更包衣，和/或d)融4b包衣。然后按照本領(lǐng)域已知的方法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行分析和進(jìn)一步包裝。采用本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備本發(fā)明的不同實(shí)施例。治療和處理用途根據(jù)本發(fā)明的帶包衣的口香糖或片劑產(chǎn)品可用于治療。所述治療可以是對(duì)選自由煙草或尼古丁依賴(lài)、阿爾茨海默病、克隆氏病、帕金森病、圖雷特綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎和中止吸煙后的體重控制組成的組的疾病的處理。尼古丁也可用于制備根據(jù)本發(fā)明的口香糖或片劑產(chǎn)品，所述口香糖或片劑產(chǎn)品用于處理選自由阿爾茨海默病、克隆氏病、帕金森病、圖雷特綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎和中止吸煙后的體重控制組成的組的疾病。還公開(kāi)了帶包衣的口香糖或片劑產(chǎn)品用于制備根據(jù)本發(fā)明的含尼古丁的口香糖或片劑產(chǎn)品的用途，所述含尼古丁的口香糖或片劑產(chǎn)品用于處理選自由煙草或尼古丁依賴(lài)、阿爾茨海默病、克隆氏病、帕金森病、圖雷特綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎組成的組的疾病。尼古丁的分析法進(jìn)行，例如使用用于測(cè)定受試者血漿中的尼古丁或其代謝產(chǎn)物的生物分析法。實(shí)例下面的實(shí)例是說(shuō)明性的和非限制性的。實(shí)例1-4描述了可根據(jù)本發(fā)明使用的四種不同包衣和包衣組合物，即，實(shí)例1的硬包衣、實(shí)例2的膜包衣、實(shí)例3的壓制包衣和實(shí)例4的融化包衣，所有這些包衣都用于口香糖芯或片劑芯上。在每種情況中，包衣都被緩沖并且還含有尼古丁。實(shí)例1-4中的包衣可以與不同的芯組合使用。芯的實(shí)例在實(shí)例5中給出并且在下面有進(jìn)一步描述。在下面的實(shí)例中，所使用的氨基酸是L-精氨酸。但是，技術(shù)人員可將L-精氨酸換成一種或多種其他氨基酸，例如選自上表1的氨基酸，由此要根據(jù)現(xiàn)有方法改變氨基酸的量。此外，技術(shù)人員可容易地計(jì)算出是否需要添加pH調(diào)節(jié)化合物。因此，在下面的實(shí)例5A中，除了緩沖劑外，還添加了pH調(diào)節(jié)化合物?；谙旅娴膶?shí)例，技術(shù)人員還可設(shè)想本發(fā)明的其他實(shí)施例。用于制備以下制劑的批量可根據(jù)實(shí)際需要和實(shí)際生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行改變。實(shí)例1緩沖過(guò)的硬包衣目的本實(shí)例的目的是提供含尼古丁且被緩沖的硬包衣。尼古丁的量分別為0.5、1、2、3或4mg。硬包衣材料'A.作為活性組分的尼古丁游離堿<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>*本實(shí)例中的硬包衣是指糖醇，不是基于蔗糖的糖。**q.s.=適量。B.作為活性組分的尼古丁酒石酸氫鹽<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實(shí)例2緩沖過(guò)的膜包衣目的本實(shí)例的目的是提供含尼古丁且被緩沖的膜包衣。尼古丁的量分別為<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>B.作為活性組分的尼古丁酒石酸氫鹽<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>=HPMC-羥丙基甲基纖維素=PEG-聚乙二醇實(shí)例3緩沖過(guò)的壓制包衣目的本實(shí)例的目的是提供含尼古丁且被緩沖的壓制包衣。尼古丁的量分別為0,5、1、2、3或4mg。壓制包衣材料A.作為活性組分的尼古丁酒石酸氫鹽組分0,5mglmg2mg3mg4mg單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑(mg)(mg)(mg)(mg)(mg)士4備S拿H丁f1U，"HPMC238238238238238L-精氨酸10.821,643,264,886,4硬脂酸鎂1010101010NHT1,73,46,810,213,6(對(duì)應(yīng)尼古丁游離^s威)0,51234b.作為活性組分的尼古丁樹(shù)脂復(fù)合物(nrc)或尼古丁e-環(huán)糊精復(fù)合物(ncc)37<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>實(shí)例4緩沖過(guò)的融化向,灰目的本實(shí)例的目的是提供含尼古丁且被緩沖的融化包衣，尼古丁的量分別為0.5、1、2、3或4mg。融化包衣材津牛<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>組分0.5mglmg2mg3mg4mg單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑(mg)(mg)(mg)(mg)(mg)氬化植物油176176176176176可可粉198198197197192阿斯巴甜2,42'42，42，42，4L-精氨酸10.821，643,264,886,4印磷脂44444NHT1,73,46，810,213，6(對(duì)應(yīng)尼古丁;威，mg)0，51234實(shí)例5口香糖芯目的本實(shí)例的目的是提供適用于根據(jù)本發(fā)明的口香糖產(chǎn)品的芯。所摻入的尼古丁為游離堿(NFB)、尼古丁P-環(huán)糊精復(fù)合物(NCC)、尼古丁酒石酸氫鹽(NHT)或作為尼古丁樹(shù)脂復(fù)合物(NRC)。每制劑單位即每個(gè)芯中的尼古丁含量為0、0.5、1、2、3或4mg。原理口香糖芯可通過(guò)混合、滾壓和開(kāi)溝紋處理或通過(guò)壓制處理形成。芯的組成A.通過(guò)壓片方法制備0mg0.5mglmg2mg3mg4mg單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑活性成分(mg)(mg)(mg)(mg)(mg)(mg)尼古丁樹(shù)脂復(fù)合物20%02,55101520其他成分用于壓制的口香糖膠基500500500500500500木糖醇258252243224206188山梨糖醇100100100100100100膠囊化薄荷油100100100100100100L-精氨酸2，95,810，821,632,443,2碳酸鈉適量適量適量適量適量適量硬脂酸鎂151515151515滑石151515151515氧化鎂555555乙酰舒泛K222222阿斯巴甜222222碳酸氫鈉適量適量適量適量適量適量B.通過(guò)混合、滾壓和開(kāi)溝紋制備Omg0.5mglmg2mg3mg4mg單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑活性成分(mg)(mg)(mg)(mg)(mg)(mg)尼古丁(3-環(huán)糊精復(fù)04,48，717，426,134，8合物11.5%其他成分口香糖膠基650650650650650650木糖醇312302291265246216薄荷油303030303030L-精氨酸2,98,615，832，443，264,8乙酰舒泛K222222左旋薄荷醇222222氧化鎂111111C.通過(guò)混合、滾壓和開(kāi)溝紋制備Omg0.5mglmg2mg3mg4mg單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑活性成分(mg)(mg)(mg)(mg)(mg)(mg)尼古丁游離械00.51234其他成分口香糖膠基620620620620620620木糖醇341335327310298275薄荷油303030303030L-精氨酸2,98，615,832，443,264,8乙酰舒泛K222222左旋薄荷醇222222氧化鎂222222D.通過(guò)混合、滾壓和開(kāi)溝紋制備Omg0.5mglmg2mg3mg4mg單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑活性成分(mg)(mg)(mg)(mg)(mg)(mg)尼古丁酒石酸氫鹽01，73，46，810,213,6其他成分口香糖膠基660660660660660660木糖醇302295286266257227果味劑303030303030L-精氨酸2,98,615，832,443,264，8^^^阿斯巴甜222222氧化鎂111111E.通過(guò)混合、滾壓和開(kāi)溝紋制備0mg0.5mglmg2mg3mg4mg單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑活性成分(mg)(mg)(mg)(mg)(mg)(mg)尼古丁樹(shù)脂復(fù)合物02,5510152020%其他成分口香糖膠基660660660660660660木糖醇302294284263247220薄荷油303030303030L-精氨酸2,98,615,832,443,264，8乙酰舒泛K222222左旋薄荷醇222222氧化鎂111111辣椒堿25Mg———一—制備過(guò)程I)混合、滾壓和開(kāi)溝紋混合、滾壓和開(kāi)溝紋通過(guò)常規(guī)方法來(lái)完成。將雙z形刮刀攪拌器用于將口香糖膠基與制劑的其他組分混合。在攪拌器中軟化口香糖膠基。通過(guò)加熱(利用加熱套)和混合，口香糖膠基變得有塑性。然后，將軟化的基質(zhì)與液體組分(在使用液體組分時(shí))如調(diào)味劑、液體、山梨糖醇和甘油混合，并且與固體材料如任何形式的尼古丁、緩沖劑、散裝甜味劑、著色劑的粉末混合物混合。將該溫?zé)岬牧蠅K以堆疊在手推車(chē)上的托盤(pán)上的料塊形式取出并保存在空調(diào)區(qū)域直至開(kāi)始下一步驟。這是用來(lái)冷卻該口香糖。此后，進(jìn)行滾壓和開(kāi)溝紋。將口香糖擠出成厚的糖片，通過(guò)多組壓光輥滾壓該糖片至合適的厚度。用開(kāi)溝紋輥(通常為兩組)切成合適的尺寸。然后將糖片轉(zhuǎn)移至空調(diào)區(qū)域的托盤(pán)上，在這里糖片被冷卻而使得它們脆得足以破裂。然后將來(lái)自空調(diào)區(qū)域的口香糖片通過(guò)破碎器，該破碎器是一種旋轉(zhuǎn)滾筒，將該糖片沿溝紋分成獨(dú)立的口香糖塊。在分揀步驟分揀出變形的口香糖。讓可接受的口香糖通過(guò)金屬檢測(cè)器。II)壓制通過(guò)壓制(通常為干燥方法)制備的口香糖即片狀口香糖是由特殊的口香糖膠基制備?？梢允褂酶咚倩旌掀鱽?lái)制粒，以產(chǎn)生具有正確粒度的顆粒混合物。然后將該混合物在壓片機(jī)中壓片。在分揀步驟分揀出變形的口香糖。讓可接受的口香糖通過(guò)金屬檢測(cè)器。實(shí)例6片劑芯本實(shí)例在未限制本發(fā)明的情況下描述了根據(jù)本發(fā)明的不同片劑芯的制備。實(shí)例6A可直接壓制的尼古丁片劑(芯重1200mg)Omg0,5mglmg2mg3mg化g單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑活性成分(mg)(mg)Ong)(mg)(mg)(mg)尼古丁樹(shù)脂復(fù)合物20%02，5101520其他成分甘露糖醇150150150150150150木糖醇1020101510101000990980薄荷調(diào)味劑151515151515氫化植物油151515151515硬脂酸鎂101010101010制備方法將上述成分干燥共混，之后壓制成片劑芯。然后用根據(jù)實(shí)例1-4的任意方法對(duì)芯進(jìn)行包衣。實(shí)例6B濕制粒法制備的尼古丁咀嚼片(芯重600mg)Omg0，5mglmg2mg3mg4mg單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑單位制劑活性成分(mg)(mg)(mg)(mg)(mg)(mg)尼古丁酒石酸氫鹽01,73,46，810，213,6其他成分右旋糖590588585584575570PVP444444PEG6000666666水適量適量適量適量適量適量制備方法:將尼古丁酒石酸氫鹽和右旋糖粉末進(jìn)行千混，然后在流化床式制粒機(jī)上用PVP水溶液進(jìn)行制粒。然后將顆粒材料進(jìn)行篩分、與PEG干混并壓制成片劑。然后用根據(jù)實(shí)例1-4的任意方法對(duì)芯進(jìn)行包衣。權(quán)利要求1.一種用于口內(nèi)遞送尼古丁的帶包衣的藥物產(chǎn)品，包含至少一種被緩沖的或未被緩沖的芯、任何形式的尼古丁和/或尼古丁模擬劑、至少一個(gè)包衣層和可任選的一種或多種其他添加劑，其中所述至少一個(gè)包衣層被緩沖，因而使用了至少一種氨基酸和/或其鹽作為緩沖劑，并且其中當(dāng)所述至少一種氨基酸和/或其鹽的pH調(diào)節(jié)能力不足時(shí)，所述產(chǎn)品還包含pH調(diào)節(jié)化合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服制劑，特征在于在所述至少一種氨基酸中，存在至少一種內(nèi)源性氨基酸。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的口服制劑，特征在于所述至少一種內(nèi)源性氨基酸是在精氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴(lài)氨酸、曱硫氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和纈氨酸中進(jìn)行選擇。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服制劑，特征在于所述至少一種氨基酸是在磺丙氨酸、N-甘氨酰甘氨酸和鳥(niǎo)氨酸中進(jìn)行選擇。5.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其中所述至少一個(gè)芯選自口香糖、咀嚼片、片劑、口融片、錠劑和硬糖。6.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其中所述任何形式的尼古丁是至少一個(gè)包衣層的部分。7.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其中所述至少一個(gè)芯被緩沖。8.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其中所述任何形式的尼古丁是至少一個(gè)芯的部分。9.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其中將至少一個(gè)包衣層以所述產(chǎn)品施用給受試者后所述受試者唾液pH會(huì)升高0.3-4個(gè)pH單位的方式進(jìn)行緩沖。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的產(chǎn)品，其中將至少一個(gè)包衣層以所述產(chǎn)品施用給受試者后所述受試者唾液pH會(huì)升高0.5-2個(gè)pH單位的方式進(jìn)行緩沖。11.根據(jù)權(quán)利要求9-10中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述受試者的唾液pH升至至少pH7和升至最多pH10，優(yōu)選升至至少pH8和升至最多pH9.5。12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述至少一個(gè)包衣層用至少一種氨基酸與緩沖劑一起進(jìn)行緩沖，所述緩沖劑選自由如下緩沖劑組成的組諸如鉀或鈉之類(lèi)的》威金屬或銨的碳酸鹽如單碳酸鹽、碳酸氫鹽或倍半碳酸鹽、甘氨酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽、乙酸鹽、葡糖酸鹽或檸檬酸鹽、氨丁三醇以及它們的混合物，并且其中所述至少一個(gè)口香糖芯或片劑芯的可任選的緩沖是通過(guò)使用根據(jù)上面選擇的緩沖劑來(lái)實(shí)現(xiàn)的。13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述任何形式的尼古丁選自由以下物質(zhì)組成的組尼古丁鹽、游離44形式的尼古丁、尼古丁衍生物如尼古丁陽(yáng)離子交換劑、尼古丁包合復(fù)合物或任何非共價(jià)結(jié)合的尼古丁；結(jié)合至沸石的尼古??；結(jié)合至纖維素或淀粉微^求的尼古??；以及它們的混合物。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的產(chǎn)品，其中所述尼古丁包合復(fù)合物是環(huán)糊精復(fù)合物，例如尼古丁p-環(huán)糊精復(fù)合物。`15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的產(chǎn)品，其中所述尼古丁陽(yáng)離子交換劑是聚丙烯酸酯陽(yáng)離子交換劑。16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的產(chǎn)品，其中所述尼古丁鹽是與單酒石酸鹽、酒石酸氬鹽、杵檬酸鹽、蘋(píng)果酸鹽或鹽酸鹽形成的鹽。17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中以每片帶包衣的口香糖或片劑產(chǎn)品的所述游離堿形式的尼古丁計(jì)算，所述任何形式的尼古丁的含量為`0.05-8mg。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的產(chǎn)品，其中以每片帶包衣的產(chǎn)品的所述游離堿形式的尼古丁計(jì)算，所述任何形式的尼古丁的含量為0.1-6mg。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的產(chǎn)品，其中以每片帶包衣的產(chǎn)品的所述游離堿形式的尼古丁計(jì)算，所述任何形式的尼古丁的含量為0.5-5mg。20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中以至少一個(gè)包衣層中的所述游離堿形式的尼古丁計(jì)算，所述任何形式的尼古丁的量為0.l-5mg。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的產(chǎn)品，其中以至少一個(gè)包衣層中的所述游離堿形式的尼古丁計(jì)算，所述任何形式的尼古丁的量為0.l-3mg。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的產(chǎn)品，其中以至少一個(gè)包衣層中的所述游離堿形式的尼古丁計(jì)算，所述任何形式的尼古丁的量為0.1-2mg。23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述尼古丁模擬劑是可提供刺痛感的具有尼古丁樣辛辣刺激味的制劑。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的產(chǎn)品，其中所述尼古丁模擬劑選自辣椒堿、胡椒堿和姜油酮中的任一種或它們的任何混合物。25.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述可任選的至少一種或多種添加劑選自由以下物質(zhì)組成的組穩(wěn)定劑，例如防腐劑，如抗氧化劑；軟化劑、增稠劑、填充劑、牙齒增白劑、口氣清新劑、乳化劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、增強(qiáng)劑、著色劑、維生素、礦物質(zhì)以及它們的混合物。26.根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中在所述包衣中，尤其是在使用硬包衣時(shí)，將尼古丁，優(yōu)選尼古丁酒石酸氫鹽(NHT)形式的尼古丁，與緩沖劑通過(guò)保持在分開(kāi)的層中而彼此分開(kāi)，由此所述層可任選由防潮層分開(kāi)，所述防潮層包含選自如下的物質(zhì)非極性脂質(zhì)和蠟，例如卡洛巴蠟、乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素和聚曱基丙烯酸酯或它們的組合，優(yōu)選與一種或多種增塑劑和/或疏水脂基膜如包含硬脂酸的膜組合。27.—種用于遞送任何形式的尼古丁至受試者的方法，包括如下步驟a)向受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的帶包衣的產(chǎn)品至所述受試者口腔內(nèi)，以及b)使所述帶包衣的產(chǎn)品中的所述任何形式的尼古丁能在所述口腔中的唾液中釋放并被吸收進(jìn)所述受試者的體循環(huán)。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，還包括如下步驟C)在一段時(shí)間內(nèi)以連續(xù)的方式施用所述任何形式的尼古丁至所述受試者。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述一段時(shí)間是至少5、10、20、30或40分鐘。30.—種用于實(shí)現(xiàn)對(duì)吸煙或使用含尼古丁煙草材料的欲望減小和/或用于在沒(méi)有吸煙的情況下提供吸煙滿(mǎn)足感的方法，包括如下步驟a)用根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的帶包衣的產(chǎn)品至少部分地替代所述含尼古丁的煙草材料。b)向受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的含尼古丁的帶包衣的產(chǎn)品至所述受試者的口腔內(nèi)，以及c)使所述帶包衣的產(chǎn)品中的所述任何形式的尼古丁能在所述口腔中的唾液中釋放并被所述受試者吸收。31.根據(jù)權(quán)利要求26-30中任一項(xiàng)所述的方法，還包括在一段時(shí)間內(nèi)以連續(xù)的方式施用所述任何形式的尼古丁至所述受試者的步驟。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述一段時(shí)間是至少5、10、20、30或40分鐘。33.—種用于遞送任何形式的尼古丁至受試者的系統(tǒng)，包含根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的帶包衣的產(chǎn)品和至少一種用于實(shí)現(xiàn)吸煙或使用煙草的欲望減d、的其他手段或方法。34.—種用于實(shí)現(xiàn)吸煙或使用煙草的欲望減小和/或在沒(méi)有吸煙的情況下提供吸煙滿(mǎn)足感的系統(tǒng)，包含根據(jù)權(quán)利要求1-26中所述的帶包衣的產(chǎn)品和至少一種用于實(shí)現(xiàn)吸煙或使用煙草的欲望減小的其他手段或方法。35.根據(jù)權(quán)利要求33或34所述的系統(tǒng)，其中所述至少一種其他手段或方法是相伴隨的或同時(shí)進(jìn)行的手段或方法，所述相伴隨的或同時(shí)進(jìn)行的手段或方法選自由通過(guò)口噴劑、鼻噴劑、透皮貼劑、吸入裝置、錠劑、片劑和腸胃外方法、皮下方法和透粘膜方法施用；或者使用煙草組成的組。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的系統(tǒng)，其中所述至少一種其他手段或方法包括施用尼古丁。37.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的帶包衣的產(chǎn)品的用途，用于遞送任何形式的尼古丁至受試者。38.—種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的帶包衣的產(chǎn)品的方法，包括如下步驟a)提供至少一個(gè)芯，和/或提供至少一個(gè)含尼古丁的芯，b)提供任何形式的尼古丁，c)提供至少一個(gè)被緩沖的包衣，因此使用至少一種氨基酸作為緩沖劑，d)將所述任何形式的尼古丁添加至所述至少一個(gè)芯和/或所述至少一個(gè)包衣內(nèi)，以及e)用所述至少一個(gè)被緩沖的包衣層的至少一層對(duì)所述至少一個(gè)芯進(jìn)行包衣。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，還包括如下步驟n絲斬;術(shù)$々一.知/或g)提供至少一個(gè)未被緩沖的包衣層，以及任選地h)將所述任何形式的尼古丁添加至所述至少一個(gè)未被緩沖的包衣層的至少一層中，以及任選地i)在不同包衣層中提供所述尼古丁和所述緩沖劑，優(yōu)選用防潮層將所述不同的層分開(kāi)。40.根據(jù)權(quán)利要求38-39中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述任何形式的尼古丁選自由以下物質(zhì)組成的組尼古丁鹽、游離^5威形式的尼古丁、尼古丁衍生物如尼古丁陽(yáng)離子交換劑、尼古丁包合復(fù)合物或任何非共價(jià)結(jié)合的尼古丁；結(jié)合至沸石的尼古丁；結(jié)合至纖維素或淀粉微球的尼古丁；以及它們的混合物。41.根據(jù)權(quán)利要求38-39中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述至少一個(gè)包衣層用至少一種氨基酸與緩沖劑一起進(jìn)行緩沖，所述緩沖劑選自由以下緩沖劑組成的組諸如鉀或鈉之類(lèi)的堿金屬或銨的碳酸鹽包括碳酸氫鹽或倍半碳酸鹽、甘氨酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽或檸檬酸鹽、氨丁三醇以及它們的混合物，其中將至少一個(gè)包衣層以施用所述產(chǎn)品至受試者后所述受試者唾液pH會(huì)升高0.3-4個(gè)pH單位的方式進(jìn)行緩沖。42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中將至少一個(gè)包衣層以施用所述產(chǎn)品至受試者后所述受試者唾液pH會(huì)升高0.5-2個(gè)pH單位的方式進(jìn)行緩沖。43.根據(jù)權(quán)利要求38-42中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述產(chǎn)品是口香糖或片劑，并且所述在步驟a)中提供所述至少一個(gè)芯包括如下步驟al)提供口香糖或片劑芯料塊，a2)混合、滾壓和開(kāi)溝紋；或者模制；或者擠壓所述口香糖或片劑料塊。44.根據(jù)權(quán)利要求38-43中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述在步驟a)中提供所述芯是通過(guò)直接壓制所述組分來(lái)實(shí)現(xiàn)。45.根據(jù)權(quán)利要求38-44中任一項(xiàng)所述的方法，其中用所述至少一個(gè)被鎮(zhèn))+^r白右￡,1/、一旦5J+祈dS'I/—水;^i^t白，右白ii"^r"T岳3S.a)膜包衣，和/或b)壓制包衣，和/或c)硬包衣，和/或d)融4b包衣。46.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，用于治療。47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的產(chǎn)品，其中所述治療是處理選自由以下疾病組成的組的疾病煙草或尼古丁依賴(lài)、阿爾茨海默病、克隆氏病、帕金森病、圖雷特綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎和中止吸煙后的體重控制。48.尼古丁用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品的用途，所述產(chǎn)品用于處理選自由以下疾病組成的組的疾病煙草或尼古丁依賴(lài)、阿爾茨海默病、克隆氏病、帕金森病、圖雷特綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎和中止吸煙后的體重控制。49.口香糖或片劑用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的含尼古丁的產(chǎn)品的用途，所述產(chǎn)品用于處理選自由以下疾病組成的組的疾病煙草或尼古丁依賴(lài)、阿爾茨海默病、克隆氏病、帕金森病、圖雷特綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎和中止吸煙后的體重控制。50.—種含尼古丁的帶包衣的口香糖，其中所述口香糖芯包含任何形式的尼古丁、口香糖膠基、至少一種氨基酸、一種或多種甜味劑和一種或多種調(diào)味劑，并且其中所述包衣是包含任何形式的尼古丁、至少一種氨基酸、一種或多種甜味劑和白明膠的硬包衣。51.—種含尼古丁的帶包衣的片劑，其中所述片劑芯包含任何形式的尼古丁、至少一種氨基酸、一種或多種粘結(jié)劑、一種或多種甜味劑和一種或多種調(diào)味劑，并且其中所述包衣包含至少一種氨基酸并且為石更包衣、膜包衣、壓制包衣或融4b包衣。全文摘要用于通過(guò)口腔內(nèi)快速遞送尼古丁來(lái)遞送任何形式的尼古丁至受試者的帶包衣的口服劑型，所述口服劑型包含至少一個(gè)芯、任何形式的尼古丁和/或尼古丁模擬劑、至少一個(gè)包衣層以及可任選的至少一種或多種其他添加劑，其中所述至少一個(gè)包衣層被緩沖，因此使用了至少一種氨基酸作為緩沖劑。還考慮了一種用于遞送任何形式的尼古丁的方法、一種用于減小吸煙或使用煙草的欲望的方法以及用于制備所述帶包衣的產(chǎn)品的方法和所述帶包衣的產(chǎn)品用于實(shí)現(xiàn)尼古丁在口腔內(nèi)的快速吸收的用途。文檔編號(hào)A24B15/16GK101687043SQ200880016096公開(kāi)日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年4月21日優(yōu)先權(quán)日2007年5月16日發(fā)明者A·胡格斯,B·博森,F·尼科拉森,G·伯根倫,R·奧爾森,S·-B·安德森申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾股份公司