專(zhuān)利名稱(chēng)：尼古丁半抗原、免疫偶聯(lián)物及它們的用途的制作方法
尼古丁半抗原、免疫偶聯(lián)物及它們的用途
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背景技術(shù)：
尼古丁，(S)-(_)-I-甲基_2_ (3_卩比唳基)卩比咯燒,是一種成癮性物質(zhì)，富含于香煙、雪茄、煙斗和無(wú)煙煙草中。吸食香煙、雪茄、煙斗是在美國(guó)和世界各地都是普遍性的問(wèn)題。尼古丁作用于中腦邊緣的多巴胺系統(tǒng)并且與煙堿膽堿能受體結(jié)合導(dǎo)致生理依賴(lài)。在依賴(lài)性吸煙者中尼古丁的精神藥理作用包括鎮(zhèn)靜、體重減輕、易激惹性降低、減少香煙的渴求、提高警覺(jué)性、并改善認(rèn)知功能。剝奪尼古丁會(huì)導(dǎo)致戒斷癥狀和尼古丁尋求行為的增加。目前已經(jīng)有一些用于治療和預(yù)防尼古丁成癮的療法。這些治療方法，通常僅僅依靠未受協(xié)助的依從(unaided compliance)和給予康復(fù)目的的尼古丁，它們基本上是無(wú)效的。例如，最常見(jiàn)的兩種療法，尼古丁透皮貼劑和尼古丁咀嚼膠，長(zhǎng)期成功率不足20%。其他問(wèn)題或副作用也認(rèn)為是與這些療法有關(guān)。特別是，滲透到血液中的尼古丁不足，因此增加了吸煙的欲望。與使用尼古丁咀嚼膠有關(guān)的問(wèn)題例如是嘴部刺激癥狀(mouthirritation)、下巴酸痛、惡心等。與使用尼古丁透皮貼劑有關(guān)的問(wèn)題例如是皮膚刺激癥狀(skin irritation)、睡眠障礙、和神經(jīng)過(guò)敏等。在該領(lǐng)域中，對(duì)與治療尼古丁成癮的更好方法的需要是存在的。本發(fā)明解決了本領(lǐng)域中這個(gè)和其他未了的需求。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供了式(I)的半抗原化合物
權(quán)利要求
1.式(I)的半抗原
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的半抗原，其中X選自-OY,-OCH3,-OCO (CH2)nCOY,-OCO (CH2)nCNY, -OCO(CH2)n Y，-OCOCH=Y,-OCOCH(O) CH2,-OCOCH(OH) CH2Y,-OCO (CH2)nCH(OH) CH2Y,-OCO (CH2)nCH(O) CH2Y,-OCOC6H5,-O(CH2)nY-CO2Y,-C0Y,-CO (CH2)nCOY,-CO (CH2)n CNY,-CONH(CH2)n Y，-CH2OCO (CH2)nCOY,-CH2OCO (CH2)nCNY,-(CH2)nY,-CH2Z(CH2)nY,-(CH2)n-C6H10-(CH2)ffl-COY,-(CH2)n-C6H4-(CH2)ffl-COY,-NH(CH2)nCOY,-NH(CH2)kC6H10-(CH2)fflCOY,-NH(CH2)mC6H4-(CH2)pCOY,-NHCO (CH2)nCOY,-NHCO (CH2) ,C6H10- (CH2) mC0Y,-NHCO (CH2) mC6H4- (CH2) pC0Y，-C = C- (CH2)nNHY,-C = C- (CH2)nCOY, -C 三 C-(CH2)nC6H10-(CH2)fflCOY, -C ^ C-(CH2)nC6H10-(CH2)fflNHY,-C 三 C-(CH2)mC6H4-(CH2)pCOY,-C E C-(CH2)mC6H4-(CH2)pNHY,-CH=CH- (CH2)nNHY,-CH=CH- (CH2)nCOY, -CH=CH- (CH2) nC6H10- (CH2) mC0Y， -CH=CH- (CH2) nC6H10- (CH2) mNHY, -CH=CH-CH2) mC6H4- (CH2) pC0Y， -CH=CH- (CH2) mC6H4- (CH2) PNHY,-SCO (CH2)nCOY,-S(CH2)nY,-(CH2)n-R1-(CH2)r-R2-Y,-Z(CH2)nY,-ZCO (CH2)nCOY 其中n是整數(shù)，從約I到約20 ；m是整數(shù)，從約0到約6 ；k是整數(shù)，從約0到約20 ；P是整數(shù)，從約0到約6 ；r是整數(shù)，從約I到約20 ;Z選自-O-、-CH2-、和-NH- 和R2各自獨(dú)立地選自-NHCO-、-CONH-、-CONHNH-、-NHNHCO-、-NHCONH-、-C0NHNHC0-、和-S-S-;和 Y 選自-H、-OH、=CH2, -CH3> -OCH3> -C00H、鹵素、?；?、2-硝基-4-磺酸基苯甲酸酯和N-氧代琥珀酰亞胺酯、N-馬來(lái)酰亞胺、亞氨?；?、異氰酸酯、異硫氰酸酯、齒化甲酸酯、乙烯基砜、亞氨酸酯、苯基乙醛酸、酰肼、疊氮基、氨基、和N-羥基琥珀酰亞胺酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的半抗原，其中，R是-Z(CH2)nY,其中n是整數(shù)，從約I至約20，Z選自-N-、-CH2-、和-0-，和Y選自-OH、-OCH3, -C00H、?；⒎蓟?、烷基、N-馬來(lái)酰亞胺、亞氨?；铩惽杷狨?、異硫氰酸鹽、齒化甲酸酯、乙烯基砜、酰亞胺?；?、苯基乙醛酸、酰肼、炔基、疊氮基、氨基、和N-羥基琥珀酰亞胺酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的半抗原，其中Z是-CH2-和n是3。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的半抗原，其中，Y是-C00H。
6.式(II)的免疫偶聯(lián)物
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的免疫偶聯(lián)物，其中，W選自包含下述基團(tuán)的組-0Y-,-OCH2-,Ioo SHrCOYI,ICO SH2)noNYI,-CONHoH2)nYI, -CHOCOoHrCOYI,-CHOCO (CHrCNYI,-0 ) Jl,-CHM§2)nYI,I (CH2) nlceHS— (CH2)曰—coyi,I (CH2) nlc6H4l (CH2) 3IC0YI,-NH(CH2) C0Y-,-NH (CH2) kceHS- (CH2) 3C0Y-,INH (CH2)oh「(CH2) pcoyi,-NHCO SHrCOYI,INHCO (CH2) Iahs- (CH2)曰 coy-,-NHCO (CH2)3oeH「(CH2) pcoyi,Io ⑴ Ol (CH2) 3NHYI,Io ^ c'CHrCOYI,Io ⑴ c'ogoHS'CHrCOYI,Io ⑴ c'ogoHS-oHrNHYl,Io ^ Cl (CH2)oH4-(CH2) PCOYI,Io ^ c-(CH2)oH4-(CH2)PNHYI,-CHNCH-oHrNHYI,-CHNCH-OHrCOYI,-CH=CHI (CH2)oHlol (CH2) 3C0Y-,-CH=CHI0H2)oHlolosmNHYI,-CH=CH-CH2)oh4— (CH2) pcoyi,-CH=CHI0 )oH「0 ) PNHYI,-SCO (CH2)nCOY-,-S(CH2)nY-, -(CH2) n-R「(CH2) r-R2-Y-，-Z(CH2)nY-,-ZCO (CH2)nCOY- 其中，n是整數(shù)，從約I到約20 ；m是整數(shù)，從約0到約6 ；k是整數(shù)從約0到約20 ；p是整數(shù)，從約0到約6 ；r是整數(shù)，從約I到約20 ;Z選自-0-，-CH2-,和-NH-況和R2各自獨(dú)立地選自-NHCO-，-CONH-，-CONHNH-，-NHNHCO-，-NHCONH-，-C0NHNH
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的免疫偶聯(lián)物，其中，W是-Z(CH2)nY-,其中n是整數(shù)，從約I到約 20，Z 選自-NH-，-0-,和-CH2-,和 Y 選自-0-，=CH-，-CH2-, -CH=CH-, -C = C-, -OCH2-, -C (0)-，-C(0) 0-, -NH-，-C(O)NH-, -N=N-，-N=N=N-, -S-S-
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的免疫偶聯(lián)物，其中Z是-CH2-和n是3。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的免疫偶聯(lián)物，其中，Y是-C(0)0-。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的免疫偶聯(lián)物，其中R選自鑰匙孔血藍(lán)蛋白(KLH)、麻仁球蛋白、甲狀腺球蛋白、人血清白蛋白、綿羊紅血細(xì)胞(綿羊紅血球)、破傷風(fēng)類(lèi)毒素(TT)、白喉類(lèi)毒素、霍亂類(lèi)毒素、聚氨基酸、D-賴(lài)氨酸、D-谷氨酸、細(xì)菌毒素的LTB家族成員、逆轉(zhuǎn)錄病毒核蛋白(retro NP)、狂犬病核蛋白(rabies RNP)、水泡性口炎病毒核衣殼蛋白(VSV-N)、重組痘病毒亞單位、以及牛血清蛋白(BSA)。
12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的免疫偶聯(lián)物，其中，所述載體部分是破傷風(fēng)類(lèi)毒素(TT)、白喉毒素交叉反應(yīng)的突變體197 (CRM)、鑰匙孔血藍(lán)蛋白(KLH)或BSA。
13.—種組合物，其含有免疫學(xué)上有效量的權(quán)利要求6所述的免疫偶聯(lián)物和其生理學(xué)上可接受的賦形劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，進(jìn)一步包括佐劑。
15.在機(jī)體誘導(dǎo)抗尼古丁免疫應(yīng)答的方法，其包括用免疫學(xué)上有效量的權(quán)利要求13所述 的組合物免疫接種該機(jī)體。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中X是-(CH2)4-C (0) 0-,且該載體部分是破傷風(fēng)類(lèi)毒素(TT)、白喉毒素交叉反應(yīng)的突變體197 (CRM)、鑰匙孔血藍(lán)蛋白(KLH)或BSA。
17.制備式(III)的免疫偶聯(lián)物的方法 ^(CH2)nV-R(Tx)Z興 其中，Y是有利于連接到載體部分的官能團(tuán)，R是載體部分和n是整數(shù)，為約3到約8，該方法包括 (a)轉(zhuǎn)化化合物A:
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中n是5，且Y是-C(O) O-。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述載體部分是破傷風(fēng)類(lèi)毒素(TT)、白喉毒素交叉反應(yīng)的突變體197 (CRM)、鑰匙孔血藍(lán)蛋白(KLH)或BSA。
20.與權(quán)利要求6所述免疫偶聯(lián)物相結(jié)合的抗體。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的抗體，其中，所述抗體結(jié)合尼古丁。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的抗體，其中，所述抗體結(jié)合尼古丁的離解常數(shù)為約150ii M至約10 u M0
23.含有權(quán)利要求20所述的抗體和生理學(xué)上可接受的賦形劑的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了新型尼古丁半抗原化合物和尼古丁免疫偶聯(lián)物，其能用于在活體內(nèi)產(chǎn)生可特異性結(jié)合尼古丁的抗體。本發(fā)明還提供了在主動(dòng)或者被動(dòng)免疫接種方案中使用含有該尼古丁免疫偶聯(lián)物的疫苗的方法。本發(fā)明的該組合物和方法對(duì)于預(yù)防和治療尼古丁成癮是有用的。
文檔編號(hào)C07D401/04GK102781929SQ201080050548
公開(kāi)日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2010年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月14日
發(fā)明者金姆·D·揚(yáng)達(dá) 申請(qǐng)人:斯克利普斯研究院