專利名稱：：尼古丁經口粘膜劑型的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及藥物劑型和治療方法領域。特別地，本發(fā)明涉及包含尼古丁或尼古丁衍生物的經口粘膜劑型，以及使用其治療尼古丁戒斷的方法。
背景技術：
：許多尼古丁戒斷產品和療法是已知的。這些產品包括錠劑、膠劑(gums)、透皮貼劑等等。錠劑和膠劑提供尼古丁的經口遞送，而透皮貼劑治療使尼古丁遞送經過佩帶者的皮膚。這些系統(tǒng)建立在以下的前提上成功的戒煙過程要求控制與尼古丁成癮有關的渴望。經口錠劑型產品的一個市售實例為COMMIT(Glaxo-Smithkline，Philadelphia,Pennsylvania)。這些錠劑體相對松散且尺寸較大，并且試圖在使用者的口中被含漱。因此，大量的尼古丁可被吞咽，并且尼古丁的遞送可被延遲。另外，與經胃腸道的口服途徑的尼古丁療法一樣，被攝取的尼古丁經歷首過代謝效應，這進一步降低了所需量的活性成分的系統(tǒng)遞送。尼古丁的經口粘膜遞送是已知的。尼古丁被動地被引入到粘膜組織，諸如通過NICORETTE⑧膠劑被引入，可以經粘膜遞送一定量的尼古丁。然而，一個問題是給藥機構或劑量嚴重地與接受者的唾液混合，并且活性成分在接受者的口腔內變"稀"。另外，活性成分的系統(tǒng)接受可被顯著延遲。5向經歷尼古丁"渴望"的接受者延遲遞送尼古丁以迅速補償渴望通?？梢詻Q定尼古丁戒斷產品或過程的成功或失敗。為了解決渴望的迅速發(fā)作，希望對使用者系統(tǒng)實現(xiàn)前期負載(front-loaded)的尼古丁遞送。被特別地配制用于有效地經口粘膜吸收某些阿片劑例如芬太尼的一種經口劑型已采用ORAVESCENT⑧技術在商品名FENTORA⑧下被開發(fā)出(得自CIMALABSINC.,EdenPrairie,Minnesota)。這一技術已描述于，例如，美國專利6,200,604和6,974,590中，以及美國專利申請公報2005/0169989(序列號1/026,132，2004年12月30日提交)，2005/0142197(序列號1/026,327，2004年12月30日提交)；2005/0142198(序列號1/027,353，2004年12月30日提交)；和2005/0163838(序列號11/026,759，2004年12月30日提交)，所有文獻是待決的并且作為參考并入本文。這一特定的技術采用賦形劑制劑，該賦形劑制劑包含pH調節(jié)物質和泡騰對(effervescentcouple)以幫助活性成分枸櫞酸芬太尼的經粘膜轉運。在尼古丁戒斷或替代治療以及產品領域中仍然需要一種改善的經口粘膜劑型，其有效地和迅速地向接受者遞送尼古丁。還需要一種尼古丁組合物，其允許制備尺寸相對較小的劑型而同等地遞送有效量的活性尼古丁至接受者。
發(fā)明內容本發(fā)明提供了一種經口粘膜尼古丁劑型，其采用沸騰和局部化pH調節(jié)從而有效地和迅速地遞送治療有效量的尼古丁(或尼古丁衍生物)至接受者。已經發(fā)現(xiàn)使用改善的泡騰固體劑型也可有效地進行尼古丁的經粘膜遞送，該改善的泡騰固體劑型被設計用于靠近接受者的粘膜組織被靜態(tài)潴留放置。還發(fā)現(xiàn)了因為較小片劑具有增強的生物利用度，因此該較小片劑可被制造用于遞送有效量的尼古丁，從而允許包裝更方便，生產成本有效，和口服給藥經歷更舒適。因此，使用與常規(guī)的經口尼古丁劑型相比相對更小的劑型，有效濃度的尼古丁可經粘膜并迅速地被遞送，避開了首過代謝效應。本發(fā)明提供了固體經口粘膜劑型，其包括以下成分作為活性成分的尼古丁或尼古丁衍生物；泡騰對；和pH調節(jié)物質；該劑型被配制用于靜態(tài)潴留放置于接受者的口腔內并用于尼古丁或尼古丁衍生物遞送穿過所述接受者的口粘膜組織。在優(yōu)選實施方案中，該劑型是頰片的形式。由于根據本發(fā)明制備的制劑所賦予的增強的經粘膜轉運，該制劑中更小量的活性尼古丁可以在相對短的時段(Tmax)內遞送相對大量的尼古丁至接受者(CmJ。與本發(fā)明有關的重要優(yōu)點之一是借助于各成分的組合，由于本發(fā)明所賦予的可實現(xiàn)的較早的生物利用度(例如，在置于哺乳動物口腔內之后，在約Tmax13分鐘就可達到約61ng/ml的Cmax)，因此使用相對更小的片劑重量或尺寸可以實現(xiàn)所給定的有效尼古丁劑量，這可比得上現(xiàn)有的市售產品，盡管片劑尺寸相對較小(例如，在一個實施方案中為約5/16英寸)。由于根據本發(fā)明制備時具有可比得上的尼古丁的生物利用度，因此可以制造相對較小的、更方便的片劑尺寸，其與較大尺寸的錠劑型產品相比可以遞送相同有效量的尼古丁至使用者并且可以實現(xiàn)相同的療效。換種方式說，本發(fā)明允許制造相對較小的片劑，該片劑的每片尺寸在實現(xiàn)可比得上的活性尼古丁的生物利用度或者療效。在本發(fā)明組合物中所包含的尼古丁或尼古丁衍生物的劑量可經過調節(jié)以實現(xiàn)所需的Cmax。被配制用于犬科研究的組合物經過配制以遞送約61ng/ml的Cm^。然而，可理解的是，該組合物可以根據本發(fā)明被制備，其基于所需效果實現(xiàn)可變的Cmax。對于尼古丁替代目的和戒煙目的，該組合物可經過配制以遞送約3ng/ml至約70ng/ml的Cmax(以及Tmax為約3分鐘至約40分鐘)，優(yōu)選遞送7ng/ml至約50ng/ml的7Cmax(以及T咖x為約4分鐘至約30分鐘)。然而，據信當被給予至人時，為了實現(xiàn)與提供足夠克服渴望并仍避免不希望的副作用例如惡心的量的尼古丁相稱的生物利用度，最優(yōu)選C目x為約10ng/ml至約25ng/ml(并且T咖x為約5分鐘到至約20分鐘)。這一判斷基于Hukkanen等人在標題為"MetabolismandDispositionKineticsofNicotine",PharmacologicalReviews,Vol.57,No.1，第79-115頁，(2005)中所述的內容以及在下文所述的犬科生物利用度研究中的發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明提供了固體經口粘膜劑型，其包括以下成分作為活性成分的尼古丁或尼古丁衍生物；泡騰對；和pH調節(jié)物質；其中該劑型被配制用于潴留放置于接受者的口腔內并用于使所述尼古丁或尼古丁衍生物經粘膜遞送穿過所述接受者的口粘膜組織。在優(yōu)選實施方案中，該劑型是頰片。本發(fā)明還提供了在需要治療的接受者中治療尼古丁成癮的方法，所述方法包括a)為接受者提供包括以下成分的固體經口劑型形式作為活性成分的尼古丁或尼古丁衍生物；泡騰對；和pH調節(jié)物質；其中該制劑被配制用于潴留放置于接受者的口腔內并用于使所述尼古丁或尼古丁衍生物經粘膜遞送穿過接受者的口粘膜組織；b)將該劑型靠近口粘膜組織置于接受者口腔內；和c)允許所述劑型潴留于該位置內達足夠允許尼古丁或尼古丁衍生物轉運穿過口粘膜組織的時段。在一個實施方案中，該方法可以在約3分鐘至約40分鐘的Tmax向接受者提供約3ng/ml至約70ng/ml的Cmax。作為替代或者作為另一個實施方案，本發(fā)明還提供了尼古丁替代方法，包括為需要該替代的接受者提供根據本發(fā)明制備的包含尼古丁的劑型。本發(fā)明還提供了經口粘膜尼古丁遞送系統(tǒng)，其包括固體經口粘膜劑型以及聯(lián)合使用的支持物，該固體經口粘膜劑型包括作為活性成分的尼古丁或尼古丁衍生物；泡騰對；和pH調節(jié)物質；該劑型被配制用于放置于接受者的口腔內并用于使尼古丁或尼古丁衍生物經粘膜遞送穿過接受者的口粘膜組織；其中該劑型與該支持物的末端接合。在一個實施方案中，支持物是手持式棒狀物。本發(fā)明的這些和其它特征和優(yōu)點從以下公開將變得顯而易見。以下的附圖舉例說明了本發(fā)明，但并不意在暗示出對所要求保護的本發(fā)明構成必要的限制。圖1是表示比較多種固體尼古丁劑型制劑的平均血漿濃度-時間的曲線。圖2是根據本發(fā)明的一個實施方案使用在支持物上的劑型的經粘膜尼古丁遞送系統(tǒng)的實例。發(fā)明詳述本文中使用的措詞"經口粘膜"在藥物遞送和吸收的背景下是指藥物經由與口腔有關的一個或多個粘膜組織類型例如舌下、頰、齒齦、腭、口粘膜的食管區(qū)域進行的蠕動前的攝取階段。更具體地說，該措詞意指活性成分的主要遞送途徑通過口腔的粘膜組織發(fā)生。本文中使用的術語"約"是指給定的值±10%的數值范圍及其功能等效值，除非另外明確指出不是這樣。例如，措詞"約50mg"包括50±10%毫克，或者是指45毫克到55毫克。本文中使用的術語"治療有效量"是指，對于所給定的給藥途徑，根據已建立的藥代動力學方法和技術測量的、需要產生所給定的活性成分意欲達到的或與該所給定的活性成分有關的生理效應而確定的里。本文中使用的措詞"經口劑型"當以廣義使用時包括經口使用的可崩解的/可分解的片劑、膠囊、小膠囊(caplets)、凝膠劑、霜劑、膜劑、噴霧劑等等。在本發(fā)明的特定背景下，本發(fā)明的經口劑型是指本發(fā)明的作為固體經口劑型的藥物組合物，其包括尼古丁或尼古丁衍生物并共存有用來幫助和增強本發(fā)明所述的活性成分的經口粘膜吸收的賦形劑制劑。本文使用的術語"基本上"除非另外進行定義，否則是指特定的性質、特征或變量，其滿足所述標準，在該量度下，本領域技術人員可理解要實現(xiàn)的益處或所需的條件或性質被滿足了。本發(fā)明的組合物在本文中在被"配制用于潴留放置于接受者的口腔內并用于使所述尼古丁或尼古丁衍生物經粘膜遞送穿過所述接受者的口粘膜組織"的一般背景下進行討論。這一措詞以及本文使用的類似措詞，是指通過各成分的集合、它們的獨自功能和組合功能以及用于制備所述劑型的技術，提供了這樣一種劑型，該劑型當靠近接受者的粘膜組織被放置時，賦予該活性成分(尼古丁)遞送穿過接受者的粘膜組織達足夠允許進行這一轉運的時段。根據本發(fā)明制備的組合物包含尼古丁或尼古丁衍生物作為活性藥物成分?？墒褂玫倪m當的尼古丁衍生物包括尼古丁的藥學可接受的樹脂復合物和藥學可接受鹽。適當的尼古丁衍生物包括但不限于尼古丁波拉克磷(polacrilex沐重酒石酸尼古丁。對于用于戒煙目的的療效(即，遞送足夠解決渴望的量的尼古丁)，可以改變所需的被吸收的量。然而，部分地由于為制備本發(fā)明的組合物而使用的制劑成分的組合，由于與該潴留片劑的形式的制劑有關的Cma)^BT^x藥代動力學參數，每劑量單位需要相對少量的尼古丁以實現(xiàn)所需療效。對于根據本發(fā)明制備的組合物而言，可使用的尼古丁的劑量可以為約0.5毫克至約4.0毫克，但是可根據所需的治療、結果或效果的不同而異。在戒煙背景下，根據本發(fā)明制備的劑型可以足夠實現(xiàn)高達約60毫克/天的總日劑量的頻率被給予。所需的尼古丁或尼古丁衍生物的總曰劑量可根據個體的特定治療、戒斷或替代需求、偏好或需要的不同而異。通常，根據本發(fā)明制備的尼古丁組合物包括起吸收增強劑作用的泡騰對，其優(yōu)選與pH調整物質聯(lián)合使用。各種泡騰對可被用于本發(fā)明中。例如，可采用在美國專利5,178,878和美國專利5，503，846中所述的泡騰對，所述文獻全文作為參考并入本文。通常，本發(fā)明的泡騰對包括可被水或唾液活化的材料，該材料通常被保持在有很少的被吸收水分或沒有被吸收水分的無水狀態(tài)下或被保持為穩(wěn)定的水合形式。適當的泡騰對可包括至少一種食品級酸和至少一種食品級反應性堿，其可以是碳酸鹽或碳酸氫鹽?？捎糜谂蒡v組合物的適當的酸包括食品級的酸、酸酐和酸鹽。食品級的酸包括但不限于枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、抗壞血酸和琥珀酸，及其酸酐或鹽。使用的鹽可以是食品級的鈉、鉀和鈣的鹽，例如磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉以及酸式擰檬酸鹽(acidcitratesalts)和硫酸氫二鈉。優(yōu)選使用枸櫞酸?？筛鶕景l(fā)明使用的堿包括但不限于碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等等。碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂等還可以其作為泡騰對的以部分的程度被使用，但是也可被用作與泡騰對聯(lián)合使用的pH調整物質?？筛鶕景l(fā)明使用的泡騰對組分的量是有效的量并且根據與為實現(xiàn)片劑在口內崩解所必需的性質不同的性質來確定。作為替代，泡騰在本發(fā)明中被用作借助于在口腔內進行的頰、舌下或齒齦給藥而增強活性成分轉運穿過粘膜的基礎。因此，泡騰對的量基于總的制劑重量將介于約5至約85%、更優(yōu)選約15至60%、甚至更優(yōu)選約30至45%和最優(yōu)選約35至40%的范圍內。當然，酸和堿的相對比將根據特定成分例如酸是單質子酸、二質子酸還是三質子質子酸、相對摩爾量等等的不同而異。最優(yōu)選地，pH調整物質是除了泡騰對的組分之一以外還有的并且與泡騰對的組分之一是不同的成分。對離子化狀態(tài)的改變是敏感的化合物可以通過實現(xiàn)對于該化合物的溶出和傳遞穿過口腔內組織是適當的條件被給藥。如果對于特定藥物而言，理想的條件是堿性，則可不用指明足夠過量的作為泡騰組合物的一部分的、或作為pH調整物質的一部分的適當強酸的添加。優(yōu)選選擇其功能與泡騰對的功能是分開的并且是無關的另外的pH調節(jié)物質例如無水碳酸鈉?？墒褂酶鞣NpH調節(jié)物質以提供活性成分的進一步的滲透增強。適當的pH調節(jié)物質的選擇將根據待給予的藥物并且特別根據藥物發(fā)生離子化或非離子化的pH值、是離子化形式還是非離子化形式有利于傳遞穿過粘膜的不同而異。在一個實施方案中，pH調節(jié)物質是任何能夠調節(jié)局部化pH以促進轉運穿過粘膜的物質，其處于將獲得通常介于約3至約10、更優(yōu)選約4至約9的pH范圍內的量下。pH是當劑型被置于接受者的口內時在口粘膜與劑型(或者當該劑型崩解和/或溶解時，是該劑型的一部分)所接觸區(qū)域的表面處的微環(huán)境的"局部化pH"。通常，局部化pH可以通過最初使用體外pH測定法來表征由片劑顯示出的動力學pH變化來確定。該方法包括在適當大小的試管和其它相似容器中使用0.5-10毫升的磷酸鹽緩沖鹽水。如下制備1升的緩沖鹽水溶液將9.0克氯化鈉、0.6克磷酸一鈉一水合物和0.78克磷酸氫二鈉(無水)溶解在約1000毫升去離子水中，并在攪拌下通過添加1N氫氧化鈉調節(jié)在室溫下的pH至7.0土0.05。這一調節(jié)將需要約0.5毫升。所使用的溶媒的量根據片劑尺寸和劑量的不同而異。例如，可使用2ml體積用于重200毫克的片劑。當剛一接觸溶媒時，立刻使用微型復合pH電極監(jiān)控溶液的pH作為時間的函數的曲線。優(yōu)選地，可根據本發(fā)明被用作pH調節(jié)物質的材料包括碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽和磷酸二氫鹽。適當的碳酸鹽包括碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣。適當的磷酸鹽包括磷酸鈣或磷酸鈉。作為pH調節(jié)物質最優(yōu)選碳酸鈉。還優(yōu)選這樣的pH調節(jié)物質，當該pH調節(jié)物質以適當的量被提供時，與未使用pH調節(jié)物質的相同制劑相比，可以提供局部化pH改變至少約0.5pH單位，更優(yōu)選1.0pH單位，甚至更優(yōu)選約2.0pH單位。pH調節(jié)物質的量可以隨所用pH調節(jié)物質的類型、來自泡騰對的過量的酸或堿的量、其余成分的性質以及活性成分的不同而異。優(yōu)選地，pH調節(jié)物質的量基于總的制劑重量可為約0.5至約25y。、更優(yōu)選約2至約20%、甚至更優(yōu)選約5至約15%、最優(yōu)選約7至約12%。當該組合物為固體片劑劑型時，本發(fā)明組合物的一個實施方案還包括填充劑、崩解劑或潤滑劑及其組合。只要所得劑型可實現(xiàn)本文所述的結果，則可以使用任何填充劑或任何量的填充劑。在填充劑中最優(yōu)選糖和糖醇，并且這些可包括非直接壓縮填充劑和直接壓縮填充劑。非直接壓縮填充劑，至少在進行配制時，通常具有使得它們對于無增強或調整的高速制片方法而言是不實用的流動特征和/或壓縮特征。例如，制劑可能流動性不夠好，因此，可能需要加入助流劑諸如二氧化娃。相比之下，直接壓縮填充劑無需類似的考慮。它們通常具有可壓縮性和流動性特征，這使得它們可直接被使用。需要注意的是，根據制劑所采用的制備方法的不同而異，非直接壓縮填充劑可被賦予直接壓縮填充劑的性質。反向說法也成立。作為一般情況，非直接壓縮填充劑當與直接壓縮填充劑相比時傾向于具有相對較小的粒子大小。然而，某些填充劑諸如噴霧干燥級甘露醇具有相對較小的粒子大小并且通常也可直接壓縮，這根據它們經歷的進一步的加工方式的不同而異。也存在具有相對大的粒子大小的非直接壓縮填充劑。用于本發(fā)明的適當的填充劑包括但不限于甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇和葡萄糖，以其可提供本文所述結果的程度被包含在內。優(yōu)選用作填充劑的是噴霧干燥級甘露醇。所用填充劑的量基于制劑的重量為約10至約80%、更優(yōu)選約25至約80%、最優(yōu)選約25至約60%。崩解劑也可用于本發(fā)明的組合物中。崩解劑可允許劑量降低和/或增加Cm^與劑量的比。崩解劑可以包括還具有崩解劑性質的粘合劑。適當的崩解劑包括但不限于微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯基吡咯垸酮(PVP-XL)、淀粉羥基乙酸鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)羥基丙基纖維素等等。崩解劑的選擇可以根據在所給定的系統(tǒng)內由于崩解劑的使用是否可以獲得所述結果的不同而異。對于崩解劑最優(yōu)選淀粉羥乙酸鹽，更優(yōu)選是淀粉羥乙酸鈉。崩解劑的量可以根據諸如劑型尺寸、其它成分的性質和量等因素的不同而異。通常，崩解劑的量可為最終制劑重量的約0.25%約20%，優(yōu)選為約0.5°/。至約15%w/w，更優(yōu)選為約0.5%至約10%w/w，最優(yōu)選為約1%至約8%。本發(fā)明可另外包括制片用或脫模用潤滑劑。適當的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣及其組合。優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂。通常，潤滑劑的量通常不到制劑重量的1%，理論上低于約0.5%。然而，在硬脂酸鎂的情況下，該量可大于約1.0%,只要該量不會不利地影響所得劑型的所需性質即可，優(yōu)選該量大于1.5%，更優(yōu)選為約1.5%至約3%。當使用硬脂酸鎂時，最優(yōu)選其量為約2重量％。本發(fā)明的組合物可包括處在通常已知量下的其它常規(guī)的賦形劑，只要它們不顯著影響由本發(fā)明所賦予的有利屬性即可。這種另外的賦形劑可包括但不限于粘合劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、助流劑、潤滑劑、崩解劑、防腐劑等。本發(fā)明的組合物可被制成固體經口粘膜劑型，例如片劑。根據本發(fā)明制備的泡騰片劑可以是相對硬質的或相對軟質的。例如，包含本發(fā)明組合物的片劑通常可根據美國專利5,178,878中所述的生產方法制備，該文獻全文并入本文作為參考。當根據這一技術制備時，該劑型可具有的硬度低于約15牛頓，但是活性成分不必要地、且優(yōu)選不用保護性材料進行包衣。當制備軟質的脆性片劑時，它們可有利地被包裝在泡罩包裝諸如在美國專利6,155,423中所述的那些中。作為替代，具有硬度大于約15牛頓的硬質劑型可以根據在美國專利6,024,981中所述的方法制備。另外，粉末的狀態(tài)的程度，例如粒子大小的重現(xiàn)性和/或連續(xù)性，可以影響結果。與本發(fā)明有關的重要優(yōu)點之一是，借助于各成分的集合、它們的功能及其制造過程，本發(fā)明的組合物被配制用于在可被置于接受者的口腔內的靜止或潴留劑型如片劑的形式中的活性成分的經粘膜吸收。通過制備本發(fā)明的劑型，使用相對小的、適口的片劑重量或尺寸可以實現(xiàn)所給定的有效尼古丁劑量，這是由于可實現(xiàn)的較早的生物利用度和藥代動力學參數所致。在一個實施方案中并且如實施例1、表1連同圖1中的相應數據所述的，根據本發(fā)明制備的200毫克的直徑為5/16英寸的2mg尼古丁衍生物片劑可在被置于狗的口腔內后約13分鐘(Tm^13.33分鐘)就遞送約61ng/ml(Cmax61.33ng/ml)的血清尼古丁濃度，這是由本發(fā)明所賦予的，其可比得上現(xiàn)有商品，盡管在一個實施方案中使用約5/16英寸的相對小的片劑尺寸。在使用重酒石酸尼古丁二水合物和相似劑量和片劑尺寸的另一個實施方案中，可以在約17分鐘(T,17.50分鐘)內實現(xiàn)約65ng/ml的Cfflax(Cmax64.67ng/ml)。因此，可以與直徑約5/16英寸的200毫克片劑一起使用更小的和更方便的包裝系統(tǒng)。然而，因為泡騰成分的存在，優(yōu)選與本發(fā)明一起被使用的包裝系統(tǒng)是防止環(huán)境中水分或濕氣進入制備好的劑型中的那些。例如，包含本發(fā)明劑型的泡罩包裝可以采用藥物包裝領域的技術人員可容易獲得的常規(guī)技術和設備來制備。本發(fā)明還提供了在需要治療的接受者中治療尼古丁成癮的方法，所述方法包括a)對所述接受者提供固體經口劑型，該固體經口劑型包括i)作為活性成分的尼古丁或尼古丁衍生物；ii)泡騰對；和iii)pH調節(jié)物質；所述劑型被配制用于靜態(tài)潴留放置于接受者的口腔內并且用于使所述尼古丁或尼古丁衍生物經粘膜遞送穿過所述接受者的口粘膜組幺n■^八;b)將所述劑型靠近口粘膜組織置于接受者的口腔內；和C)允許所述劑型潴留于該位置內達足夠允許所述尼古丁或尼古丁衍生物轉運穿過口粘膜組織的時段。根據本發(fā)明，所述劑型在接受者口腔內的放置可以靠近粘膜組織以允許尼古丁或尼古丁衍生物的經粘膜遞送。因此，該劑型可被置于包括但不限于頰、舌下和齒齦在內的許多位置中。優(yōu)選地，該劑型被置于接受者的口腔內。因為本發(fā)明提供了具有相對小的劑型尺寸的制劑，因此接受者可以獲得該劑型的幾種舒適的口腔部位。根據本發(fā)明制備的劑型具有水溶性和水分散性，并且當接觸接受者的唾液時發(fā)生崩解以釋放活性成分。足以允許尼古丁或尼古丁衍生物轉運穿過粘膜組織的潴留時間和時段可根據特定制劑、所選成分及其加工和制造技術的不同而異。在一個實施方案中，劑型可以在約3分鐘到約IO分鐘的時段內原地崩解。當然，接受者相對于該劑型的行為也可影響崩解時間。在另一個方面，本發(fā)明提供了取代或替代尼古丁來源諸如香煙和嚼煙的方法。根據本發(fā)明制備的組合物和劑型因此可提供尼古丁的可供選擇的來源，其可能參予或不參予戒煙目的。依據這一實施方案，該組合物或劑型將為接受者提供活性尼古丁或尼古丁衍生物而無與煙草由來的尼古丁吸入不利有關的缺點、健康風險和/或致癌物?？傊瑢錈煼椒ㄋ鶎嵤┑姆椒ú襟E同樣適用于尼古丁來源替代實踐。具體而言，這一尼古丁替代方法可包括為需要非煙草尼古丁來源的接受者提供劑型，該劑型包括作為活性成分的尼古丁或尼古丁衍生物；泡騰對；pH調節(jié)物質；其中該劑型被配制用于置于接受者的口腔內并用于使尼古丁或尼古丁衍生物經粘膜遞送穿過口粘膜。然后接受者可將該劑型靠近接受者的粘膜組織置于接受者的口腔內，并且允許所述劑型靠近所述粘膜組織潴留達足夠使尼古丁遞送穿過粘膜組織的時段。實施例實施例1:包含得自尼古丁波拉克磷的2mg尼古丁的被包裝的經口粘膜劑型(片劑)的制備制備了200毫克的固體經口粘膜片劑，其具有有效遞送2毫克劑量活性尼古丁的尼古丁波拉克磷效力(15%)。將尼古丁波拉克磷、甘露醇(噴霧干燥級)、碳酸氫鈉、枸櫞酸、碳酸鈉和淀粉羥乙酸鈉過篩并在混合器中摻混預定的時段(約30分鐘)。制備了該混合物之后，然后將硬脂酸鎂加入到該混合物中并摻混約5分鐘。然后將所得混合物排放出并在旋轉壓片機上進行壓縮，從而形成片劑至確定的和預定的重量(200毫克)和硬度(ION)。然后將片劑進行分選并包裝在鋁-泡罩包裝內。摻混、制片和泡罩包裝操作全部在濕度受控的環(huán)境條件下(每磅干燥空氣含有低于25格令(grains)的水分)進行。所得片劑包含以下配制組成17表h2毫克尼古丁(得自尼古丁波拉克磷)片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>*尼古丁波拉克磷基于15%的效力和2毫克劑量的尼古丁。實施例2:包含得自重酒石酸尼古丁的2毫克尼古丁的被包裝的經口粘膜劑型(片劑)的制備使用與如上實施例1所述的類似過程，制備了包含重酒石酸尼古丁作為活性尼古丁來源的200毫克固體經口粘膜片劑。該制劑組成如下表所示表2:2毫克尼古丁(得自重酒石酸尼古丁)片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>*重酒石酸尼古丁二水合物基于34%的效力和2毫克劑量的尼古丁。實施例3:用于比較的2毫克尼古丁(得自尼古丁波拉克磷)制劑使用與上述實施例1所述的類似過程，制備了包含對于本發(fā)明的使用是優(yōu)選的其余的賦形劑組分但是不包含本發(fā)明的泡騰對和pH調節(jié)物質的200毫克尼古丁片劑制劑。使用填充劑成分甘露醇代替實施例1的尼古丁波拉克磷制劑中的泡騰對和pH調節(jié)成分量。所得制劑如下表中所示表3:用于比較的2毫克尼古丁(得自尼古丁波拉克磷)制劑成分mg/片%w/w尼古丁波拉克磷(15%)*13.336.67甘露醇(噴霧干燥級)176.6788.33淀粉羥乙酸鈉6.003.00硬脂酸鎂4.002.00總計200.00mg100.0%*尼古丁波拉克磷基于15%的效力和2毫克劑量的尼古丁。實施例4:用于比較的體內生物利用度數據獲得了市售的產品制劑COMMIT⑧菱形劑(得自GlaxoSmithklineBeecham)，是經口的2毫克尼古丁(得自尼古丁波拉克磷)劑型，并用于比較實驗。該實驗的目的旨在評價與四種制劑(表1和表2的本發(fā)明的制劑，和表3的比較用制劑(不使用對于本文是必需的成分制備的)和市售產品COMlVm^)有關的生物利用度或PK參數。用于比較目的的2毫克尼古丁COMMH^菱形劑具有的菱形劑重量為1225毫克。為了實驗目的，將COMMH^菱形劑靠近粘膜放置用于靜止放置狀態(tài)以"模擬"靜態(tài)頰粘膜型劑型，盡管與該產品有關的說明書指導在口腔內含漱。與在該實驗中使用的固體劑型并列地，還制備了靜脈內給藥用溶液并將其在實驗中作為用于計算固體劑型的理論絕對生物利用度的基礎。通過將15.36毫克的重酒石酸尼古丁二水合物溶解在水中并加入水19直到獲得總量為5毫升而制備5毫升的1毫克/毫升的尼古丁溶液?；谥鼐剖崮峁哦《衔锬峁哦A:鹽的比為3.07制備該溶液。然后，15.36毫克的重酒石酸尼古丁二水合物被稱重到稱過皮重的無菌5毫升小瓶中，在該小瓶中加有5毫升的無菌注射水(SWFI)。將該溶液吸出到5毫升注射器中。在注射器末梢上放置0.2微孔過濾器，并將18針規(guī)的針放置于過濾器上并使該溶液轉移通過過濾器/針組件進入到空的無菌的5毫升小瓶中。小瓶被注明在24小時內到期。在體內實驗中，給予靜脈內溶液，使得平均2毫克重酒石酸尼古丁以1毫升/分鐘的速率被給予達2分鐘時段，其相當于在固體形式下進行試驗的最高的經口粘膜劑量。在圖1所示的0時間點和預定時間間隔取樣(參見2毫克靜脈內尼古丁曲線)。在抽取后，將樣品放置10分鐘然后離心以提供血清樣品用于分析。對于經頰給藥的劑型，將5/16英寸直徑的劑量單位置于受試犬的與口(其位于手術臺上)側相對的下口腔內。然后，在t^0和每2.5分鐘滴注100至200微升的唾液替代品(使用氫氧化鈉調節(jié)到pH7.0的氯化鈉/磷酸鈉)直到實現(xiàn)劑量單位的溶出。用頜夾使受試犬的口保持張開狀態(tài)而非拉伸狀態(tài)，以避免對咬肌施加應力。在實驗開始之前對口進行洗滌和擦拭，并且在開始時間后的15分鐘不夾住。在將劑量單位置于口腔內之前取得0時間點的樣品，然后在預定時間間隔取得適當體積的動脈樣品(參見圖1)。將樣品放置IO分鐘然后離心并進行血清分析。在固體劑量單位和靜脈內供試樣品二者中，都給予平均為2毫克劑量的尼古丁。每個受試犬在研究之前的12小時只供應液體并且在插管前用丙泊酚進行鎮(zhèn)靜。將靜脈內插管插入到頭靜脈內然后以約15毫升/千克(480毫升/小時)的速率灌注生理鹽水達1小時，然后在其余時間內以5毫升/千克(160毫升/小時)進行灌注。在插入靜脈內插管后，將受試者連接到遞送2%異氟烷的閉合環(huán)路上。作為替代，對于清醒性鎮(zhèn)靜受試犬而言，可作為替代給予鹽酸美托咪啶。將動脈插管插入到股動脈內用于收集動脈血樣。對于清醒性鎮(zhèn)靜而言，借助于頭部插管獲得血清樣品以避免對受試犬帶來不適和刺激。記錄樣品體積。在離心和血清分析之后，計算血清濃度和生物利用度參數。生物利用度數據在下表和圖1中闡述。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>OT-經口粘膜OV-用泡騰對和pH調節(jié)物質根據本發(fā)明進行配制的Non-OV:未根據本發(fā)明配制的，即，未使用泡騰對和pH調節(jié)物質。將結果繪圖并如圖1所示。從上述數據可看出，根據本發(fā)明制備的片劑制劑(表1的實施例1制劑和表2的實施例2制劑，分別以"2毫克OV尼古丁(波拉克磷)"和"2毫克OV尼古丁(重灑石酸鹽)"出現(xiàn))清楚地顯示了與表3的實施例3制劑(作為"non-OV尼古丁"出現(xiàn))和市售產品COMMIT相比具有顯著更高的C咖x和實質上更短的Tmax。根據本發(fā)明制備的包含泡騰對和pH調節(jié)成分的經口粘膜劑型與甚至是不含泡騰對和pH調節(jié)成分的比較用制劑相比在C,和T自x生物利用度和藥代動力學方面表現(xiàn)出更快的起效時間。關于根據本發(fā)明制備的劑量單元(表1的實施例1和表2的實施例2)，這些樣品被制備成直徑為約5/16英寸和片重為約200毫克的片劑，其與明顯更大(1225毫克和尺寸更大)的市售制劑向對比。所示結果另外揭示了與市售經口產品相比，當根據本發(fā)明制備時，2毫克尼古丁可被有效遞送，通過經粘膜遞送，在顯著更短的時段(例如約13至約18分鐘的Tmax)內遞送顯著更高的血清濃度(例如，約61至約65ng/ml白勺Cmax)。作為本發(fā)明的另一個優(yōu)點和方面，通過直徑為約5/16英寸的頰片實現(xiàn)了2毫克劑量，該片劑比許多常規(guī)的用于尼古丁的菱形劑型產品相比相對地和顯著地更小。因此，本發(fā)明從生產立場考慮提供了具有更高的適口性和更方便的包裝選擇。實施例5:包含2毫克尼古丁(得自尼古丁波拉克磷)的200毫克片劑的大規(guī)模制備使用與上面實施例l所述的類似方法進行了2毫克尼古丁(得自尼古丁波拉克磷)的片劑的大規(guī)模制備。為了實現(xiàn)大規(guī)模生產，調整制劑成分的量以適應所包含的微晶纖維素、膠體二氧化硅和芳香劑。制備的制劑如下表所示22表5:包含尼古丁波拉克磷的200毫克片劑(大規(guī)模)成分mg/片%w/w尼古丁波拉克磷(15%)13.336.67甘露醇(噴霧干燥級)52.4226.21碳酸氫鈉42.0021.00枸櫞酸30.0015.00微粉硅膠微晶纖維素25.0012.50碳酸鈉20.0010.00淀粉羥乙酸鈉10.005.00硬脂酸鎂4.002.00天然和人造的薄荷調味劑2.501.25膠體二氧化硅0.750.38總計200.00mg100.0%支持物上的尼古丁劑型在上述的本文所述的片劑劑型的備選實施方案中，可制備更大的菱形劑的劑型，其中本發(fā)明的劑型制劑可經過修飾，成為附著于或可被除去地連接于支持物或棒狀物上的菱形劑。這種在支持物上的劑型的實施方案可以根據待決的美國專利申請60/872,177和60/872,125中所述進行制備，該兩篇文獻都于2006年12月1日提交并且其正文作為參考并入本文。根據這一具體的實施方案，通過支持物或棒狀物的存在(這允許使用者模擬香煙的存在)而解決了尼古丁成癮和吸煙的行為。在該實施方案中，根據本發(fā)明制備的經口劑型與支持物的一端接合，從而使得使用者可以保持該劑型靠近粘膜組織并通過用手操縱該支持物而確保持續(xù)地靠近粘膜組織被放置。參見圖2，根據本發(fā)明的一個實施方案顯示了在支持物系統(tǒng)2上的劑型。該系統(tǒng)2可包括支持物部分4和與支持物部分4接合的劑型3。23支持物部分4可被構建為具有不同的構造和尺寸。在一個實施方案并且如其所示的，支持物部分4(和劑型3)可以根據典型的香煙尺寸被構建。支持物部分4可包含兩個末端一個用于放置于接受者的口內的經口末端5，和一個抓握端6。支持物部分4可采用多種材料進行構建。適當的材料包括可賦予韌性的半剛性或剛性結構的材料以便幫助用手進行該系統(tǒng)的抓握和操作，并且這種材料可包括許多的塑料材料和紙材料。劑型3可以通過多種連接手段(未明確示出)附著于支持物部分4，所述連接手段包括無毒的粘合劑或膠水、接合結構諸如釘，作為外殼等等。當根據本發(fā)明制備的劑型可被固定到支持物上或被構建為可逆地從支持物上分離時，使用者根據使用者的偏好可進行選擇，即，將棒棒糖型尼古丁遞送系統(tǒng)轉化為不需要支持物的孤立的菱形劑或者劑型自身。對于其中劑型和支持物彼此是可逆地可分離的具體實施方案，該劑型包含可逆的接合結構?？赡娴慕雍辖Y構可被構建為l)劑型結構例如，凹穴或空穴，其可接受或容納支持物的末端；2)位于支持物末端上的結構，例如，摩擦增強織物，其可以可除去地保持該支持物在劑型內或上；或者這兩類結構的組合。支持物可另外包括標記。標記的實例包括商標、標識語、符號、劑量信息、說明、顏色等。標記可采用各種可由本領域技術人員容易獲得的技術和設備被施加，諸如模制、壓痕或壓花技術，粘膠標簽等等。支持物在抓握末端上可另外進行構建以包括摩擦增強特征，諸如增粘劑或具有橙皮狀表面的織物。作為這些特征的替代和/或另外地，抓握末端可包含手指特征的結構諸如突出物和曲線。工業(yè)實用性本發(fā)明的劑型和組合物可被用于治療尼古丁成癮或作為尼古丁替代品。具體而言，本發(fā)明可作為尼古丁戒斷治療方案的一部分用于治療與尼古丁終止有關的癥狀，和/或提供用于其中吸煙被禁止的情況和環(huán)境的尼古丁的非煙草來源。由于本發(fā)明的制劑，本發(fā)明能夠制造相對小尺寸的劑型以實現(xiàn)有效的相對持久的尼古丁向接受者的遞送。上文所述的本發(fā)明包括對各種的和具體的實施方案和技術的提及。然而，本領域技術人員可理解的是，可從所述實施方案和技術進行合理的修改和改變而不明顯脫離的本發(fā)明由權利要求書所限定的精神和范圍。權利要求1.包括組合物的固體經口粘膜劑型，該組合物包括以下成分a)作為活性成分的尼古丁或尼古丁衍生物；b)泡騰對；和c)pH調節(jié)物質；所述劑型被配制用于潴留放置于接受者的口腔內并用于使所述尼古丁或尼古丁衍生物經粘膜遞送穿過所述接受者的口粘膜組織。2.權利要求1的劑型，其中所述劑型組合物為總重量為200毫克并包含約0.5毫克至約4.0毫克的尼古丁衍生物的經口頰粘膜片劑的形式，所述片劑具有的直徑為約5/16英寸。3.權利要求1的劑型，其中所述尼古丁衍生物選自尼古丁波拉克磷和重酒石酸尼古丁。4.權利要求1的劑型，其中所述泡騰對包括酸化合物和堿化合物并且可溶于水或可崩解并且可被唾液活化。5.權利要求4的劑型，其中所述酸化合物是枸櫞酸并且所述堿化合物是碳酸氫鈉。6.權利要求1的劑型，其中所述pH調節(jié)物質與所述泡騰對的堿化合物不同并且選自碳酸鹽或磷酸鹽化合物。7.權利要求6的劑型，其中所述pH調節(jié)物質是碳酸鈉。8.固體經口粘膜劑型，其包含以下成分a)尼古丁或尼古丁衍生物；b)基本上由枸櫞酸和碳酸氫鈉組成的泡騰對；C)包括碳酸鈉的pH調節(jié)物質；d)填充劑；和e)崩解劑；所述劑型被配制用于潴留放置于接受者的口腔內并用于使所述尼古丁或尼古丁衍生物經粘膜遞送穿過所述接受者的口粘膜組織。9.權利要求8的劑型，其中所述劑型當被給予時分別實現(xiàn)約3ng/ml至約70ng/ml的C醒和約3分鐘至約40分鐘的Tmax。10.權利要求9的劑型，其中所述劑型當被給予時分別實現(xiàn)約7ng/ml至約50ng/ml的C^x和約4分鐘至約30分鐘的Tmax。11.權利要求10的劑型，其中所述劑型當被給予時分別實現(xiàn)約10ng/ml至約25ng/ml的C脂x和約5分鐘至約20分鐘的Tmax。12.在需要治療的接受者中治療尼古丁成癮的方法，所述方法包括a)對所述接受者提供固體經口粘膜劑型，該劑型包括i)作為活性成分的尼古丁或尼古丁衍生物；ii)泡騰對；和iii)pH調節(jié)物質；所述劑型被配制用于潴留放置于接受者的口腔內并用于使所述尼古丁或尼古丁衍生物經粘膜遞送穿過所述接受者的口粘膜組織；b)將所述劑型靠近口粘膜組織置于接受者的口腔內；和c)允許所述劑型潴留于該位置內達足夠允許所述尼古丁或尼古丁衍生物轉運穿過所述口膜組織的時段；其中步驟c)以及所述劑型提供約3ng/ml至約70ng/ml的C咖x和約3分鐘至約40分鐘的T皿。13.經口粘膜尼古丁遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括a)包括組合物的固體經口粘膜劑型，所述組合物具有以下成分作為活性成分的尼古丁或尼古丁衍生物；泡騰對；和pH調節(jié)物質；所述劑型被配制用于放置于接受者的口腔內并用于使所述尼古丁或尼古丁衍生物經粘膜遞送穿過所述接受者的口粘膜組織；與b)支持物；所述劑型與所述支持物的末端接合。14.權利要求13的系統(tǒng)，其中所述支持物是手持式棒狀物。15.權利要求13的系統(tǒng)，其中所述支持物和所述劑型被構建用于彼此可逆地接合。16.尼古丁替代方法，包括a)對需要所述替代的接受者提供劑型，所述劑型是固體經口粘膜劑型并包括i)作為活性成分的尼古丁或尼古丁衍生物；ii)泡騰對；和iii)pH調節(jié)物質；所述劑型被配制用于放置于接受者的口腔內并用于使所述尼古丁或尼古丁衍生物經粘膜遞送穿過所述接受者的口粘膜組織；b)將所述劑型靠近接受者的粘膜組織置于接受者的口腔內；和c)允許所述劑型靠近所述粘膜組織潴留達足以遞送尼古丁穿過粘膜組織的時段。全文摘要本發(fā)明涉及可用于治療尼古丁成癮或作為尼古丁替代品的經口粘膜固體劑型。借助于與尼古丁聯(lián)用的制劑，本發(fā)明經粘膜遞送有效量的尼古丁至接受者并同時允許使用相對小的、方便的和適口性的劑型(例如片劑)尺寸來實現(xiàn)這一遞送，及其制備。文檔編號A61K31/465GK101563071SQ200780044483公開日2009年10月21日申請日期2007年11月20日優(yōu)先權日2006年12月1日發(fā)明者布賴恩·黑格,拉金德拉·K·坎卡里,維卡斯·阿加瓦爾申請人:賽福倫公司;思瑪化驗室公司