專利名稱：包含麥芽糖醇和提供迅速釋放尼古丁的穩(wěn)定的口香糖組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種尼古丁-纖維素結(jié)合物在制備口香糖組合物中的用途，該口香糖 組合物在個(gè)體開始咀嚼后尼古丁能快速開始起效。該組合物含有一種已證明與通常使用的 其他糖醇相比是有優(yōu)勢的特殊的糖醇，即麥芽糖醇。吸濕性較低的產(chǎn)品的優(yōu)勢為可以提高 儲存穩(wěn)定性。因此，該產(chǎn)品對潮濕環(huán)境(例如相對濕度大于75%的空氣)的敏感性較低，并 且由于不再需要將該口香糖包裝在濕氣完全無法滲透的包裝中，因此可以更自由地選擇該 產(chǎn)品的包裝。本發(fā)明還涉及含有尼古丁的口香糖組合物，該組合物可提供尼古丁的迅速釋 放。
背景技術(shù)：
吸煙行為不僅使吸煙者，而且還使在他周圍處于被動(dòng)吸煙的人與嚴(yán)重的健康風(fēng)險(xiǎn) 相聯(lián)系。因此多年來，專家忠告要戒煙。然而，吸煙者對尼古丁成癮，這使得戒煙對于大多 數(shù)吸煙者來說很困難。尼古丁的其他給藥方式已被用于盡力幫助吸煙者放棄他們的不健康 習(xí)慣。幾種采用尼古丁口服或經(jīng)皮膚給藥的產(chǎn)品目前可用于想要戒煙的吸煙者，如口香糖、 吸入劑、貼片或口腔噴劑。由于煙草本身含有除尼古丁之外的幾種其它有毒化合物，尼古丁替代產(chǎn)品也與用 除吸煙外的其他方式消費(fèi)其煙草的個(gè)體有關(guān)。主要是在斯堪的納維亞，特別是在瑞典，煙草 是以嚼煙或鼻煙的方式被消耗的。尼古丁替代產(chǎn)品的使用將會降低嚼煙或鼻煙消費(fèi)者以及 來自煙草致癌風(fēng)險(xiǎn)的吸煙者。盡管可以獲得如上面提到的幾種尼古丁替代產(chǎn)品，但許多尼古丁成癮者仍發(fā)現(xiàn)放 棄其煙草消費(fèi)是困難的。對此的解釋大致是多種因素的組合，其中有兩個(gè)因素涉及尼古丁 在血液中達(dá)到的濃度，和更重要地是尼古丁到達(dá)血液的速度，從而為使用者提供預(yù)期的效果。尼古丁到達(dá)血液的速度可被尼古丁替代產(chǎn)品釋放尼古丁的體外速度所限制。因 此，對包含尼古丁并能迅速釋放尼古丁(例如體外和/或體內(nèi)快速釋放)的藥物組合物存 在一定需要。而且，尼古丁的迅速釋放使得組合物中必需的尼古丁總含量最小化，這在消費(fèi) 者攝取總的潛在有毒化合物和生產(chǎn)節(jié)約方面是有益的。發(fā)明概述本發(fā)明是未公布的專利申請PCT/EP2007/002344中所描述的一種口香糖組合物 的進(jìn)一步開發(fā)，該專利申請由本申請人所提供，并且其全文被引入本文。此外，在本申請中 特別提到的該組合物并不是本發(fā)明的主題，如有需要的話，可以放棄此權(quán)利。本發(fā)明的發(fā) 明人注意到在某些情況下，上述PCT申請中所述的組合物可能對環(huán)境中的濕度是敏感的， 這就意味著在生產(chǎn)過程中可能要特別地采取具體的預(yù)防措施。為了解決這個(gè)問題，發(fā)明人 發(fā)現(xiàn)用麥芽糖醇代替例如山梨糖醇作甜味劑使用，或麥芽糖醇與其他糖醇(但不是山梨糖 醇)聯(lián)合使用會產(chǎn)生出一種對環(huán)境中濕度敏感性更低的產(chǎn)品，這反過來也意味著在生產(chǎn)過 程中沒有必要采取特別的預(yù)防措施來避免環(huán)境中濕度的負(fù)面影響。此外，該產(chǎn)品對環(huán)境中濕度較低的敏感性還會產(chǎn)生另一優(yōu)勢，即對最終的產(chǎn)品包裝而言可以有更靈活的選擇。在 濕度對產(chǎn)品有負(fù)面影響的那些情況下，產(chǎn)品必須被包裝在不會使水進(jìn)入到該產(chǎn)品中的容器 中，例如此類容器必須是不透水的，或該產(chǎn)品必須被包裝在包括含吸水材料的特定盒子中。 此外，此類產(chǎn)品的儲存期通常最多為2-3年，但是當(dāng)濕度不是問題時(shí)，通常是可以獲得更長 的儲存期的。因此，本發(fā)明的發(fā)明人開發(fā)了一種新的口香糖組合物，其具有更好的濕度抵抗 性并且在相同的時(shí)間內(nèi)其可以提供尼古丁的迅速釋放，在體內(nèi)使用時(shí)血漿中尼古丁濃度可 迅速增加。該組合物可被用作藥物組合物和/或作為煙草代用品組合物。因此，本發(fā)明涉及一種包含尼古丁 _纖維素結(jié)合物、麥芽糖醇和香糖膠基的口香 糖組合物。此外，本發(fā)明涉及該組合物在用于實(shí)現(xiàn)向個(gè)體口腔施用該口香糖組合物后尼古 丁快速起效中的用途。在本文的上下文中，術(shù)語“尼古丁 -纖維素結(jié)合物”旨在表示一種由纖維素組成 的固體材料，例如在纖維素的空隙或毛孔里和/或空隙或毛孔上該纖維素吸著了(吸附 和/或吸收)明確量的尼古丁(以游離堿或以一種可藥用鹽、復(fù)合物或溶劑化物形式)。 本文所用的術(shù)語“尼古丁-纖維素加合物”和“尼古丁 -纖維素載體復(fù)合物”所表達(dá)的意 思與術(shù)語“尼古丁-纖維素結(jié)合物”相同。已經(jīng)證明在纖維素的空隙或毛孔里吸著了尼 古丁的尼古丁-纖維素結(jié)合物與僅僅是尼古丁和纖維素的混合物相比更為穩(wěn)定。在WO 04/056363 (NicoNovum AB)中對此類尼古丁-纖維素結(jié)合物進(jìn)行了描述，其中特殊地提到 了具有微晶結(jié)構(gòu)的纖維素(“微晶纖維素”)。但是，為了能夠在空隙和/或孔隙中進(jìn)行吸 著，使用高孔隙率的纖維素是重要的。似乎高結(jié)晶度的纖維素通常伴隨著高的孔隙率。因 此并且如本文所述，纖維素的特定來源和性質(zhì)似乎對該作用并不具有決定性，但纖維素的 孔隙率對現(xiàn)實(shí)所需的空隙和/或孔隙內(nèi)的吸著和因此實(shí)現(xiàn)尼古丁 _纖維素結(jié)合物的適當(dāng)?shù)?穩(wěn)定性而言是重要的。正如本文所述，適當(dāng)性質(zhì)的纖維素是具有與所提到的特殊微晶纖維 素性質(zhì)(例如Avicel產(chǎn)品)一致的性質(zhì)(孔隙率、表面積和/或結(jié)晶度)的纖維素，但還 應(yīng)考慮具有較大的孔隙率和/或表面積的特性是適用于本文的。本文所用的，纖維素是載 體的一個(gè)實(shí)例。本發(fā)明的組合物能初始快速釋放尼古丁，因此，當(dāng)進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)時(shí)，在試驗(yàn)開 始后的最初2分鐘內(nèi)，該組合物以每分鐘對應(yīng)組合物中總量的10% w/w或更大的釋放率釋 放尼古丁。在參照歐洲藥典(PhEur)的試驗(yàn)部分對一種適合用于口香糖組合物的溶出試驗(yàn) 進(jìn)行了詳細(xì)描述。此外，本發(fā)明的口香糖組合物為非崩解的，即在咀嚼該口香糖組合物時(shí)它不會崩 解成碎粒，也不會碎裂。目前可以預(yù)見的是使用一種作為香糖膠基的特殊的膠粉或其與選 擇的適合附加劑結(jié)合會對口香糖組合物的非崩解特性產(chǎn)生影響。在具體實(shí)施方案中，該香 糖膠基和/或口香糖組合物包含一種或多種油脂、蠟類、乳化劑、增塑劑、油類和/或調(diào)味 齊U。此外，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該香糖膠基適合于直接壓片，并通過直接壓片制備該 口香糖組合物。該口香糖可以是包衣或不包衣的。具有適當(dāng)特性并產(chǎn)生非崩解的口香糖組合物的香糖膠基為，例如是或包含膠粉PG 11 TA、膠粉新PG 11 TA、膠粉PG 5 TA、膠粉新PG 5 TA和膠粉PG N12 TA的香糖膠基。此類香糖膠基含有一種或多種彈性體、一種或多種樹脂、一種或多種增塑劑、一種 或多種不溶于水的佐劑和任選地一種或多種抗氧化劑。這些成分必須是食品級的和/或是可藥用的。 為了獲得一種非崩解的產(chǎn)品和一種具有適當(dāng)釋放特性的產(chǎn)品，如下組成的香糖膠 基被認(rèn)為是適合的 5-20% w/w 25-50% w/w 20-40% w/w 10-20% w/w 0-2% w/w
彈性體
樹脂
增塑劑
不溶于水的佐劑 抗氧化劑更具體地說，一種適用于本發(fā)明的香糖膠基具有如下組成彈性體10-20% w/w樹脂30-45% w/w增塑劑20-35% w/w不溶于水的佐劑10-20% w/w抗氧化劑0-1% w/w所述的一種或多種彈性體選自聚異丁烯、聚異戊二烯、聚醋酸乙烯酯、異丁烯-異 戊二烯共聚物、醋酸乙烯酯_月桂酸乙烯酯共聚物和丁二烯-苯乙烯共聚物組成的組。其 他彈性體如食品和藥品管理局批準(zhǔn)的那些也是適用的。適合的樹脂實(shí)例是植物樹脂酯、合成樹脂和/或萜烯樹脂。文獻(xiàn)中樹脂通常指彈 性體增塑劑，膠樹脂類也屬于該組。如上所述的增塑劑(即未標(biāo)注“彈性體增塑劑”)在文獻(xiàn)中還指“軟化劑”、“乳化 劑”和/或“蠟類”，并且包括非氫化，部分氫化和完全氫化的植物油的甘油三酯。增塑劑 的脂肪酸成分可以是具有C8-C22長度碳鏈的脂肪酸。此外，增塑劑可以是此類脂肪酸的 單、雙或三甘油酯或低分子量羧酸甘油酯。在將其引入本文作為參考的W003/084338和TO 2005/004621 (都為Gum Base Co. S. P. A.)中給出了關(guān)于適合增塑劑的更多細(xì)節(jié)。而且在這 些參考文獻(xiàn)中還給出了制備適當(dāng)香糖膠基的細(xì)節(jié)。不溶于水的佐劑可以是任何適當(dāng)?shù)淖魟?，例如一種或多種惰性礦物填料(例如碳
酸鈣、碳酸鎂、滑石、二氧化硅、磷酸三鈣等)、抗凝集劑?？寡趸瘎┛梢允且雅鷾?zhǔn)供食品或藥品使用的任何適當(dāng)?shù)目寡趸瘎?，包括丁基羥基 苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、生育酚及其衍生物、沒食子酸丙酯等。上述香糖膠基是膠粉中的主要成分。用于本文的膠粉是自由流動(dòng)的、非粘附性的 膠粉，其含有30-50%的香糖膠基和食品級或可藥用的輔料。由于優(yōu)選地是該膠粉與尼古 丁和附加劑一起被直接壓片制備成片劑，所以所用的輔料代表性地為通常用于制備片劑 的那些輔料。這些輔料包括填充劑，其包括纖維素和纖維素衍生物(例如羥丙基甲基纖 維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素等)；粘合劑(包括聚維酮)；助流劑或潤滑劑，其包括滑 石、硬脂酸鎂和膠體二氧化硅。這些物質(zhì)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的并在Remington’ s Pharmaceutical Sciences中給出了參考文獻(xiàn)。此外，可以加入香料和調(diào)味劑。該膠粉還含 有麥芽糖醇。膠粉中麥芽糖醇的濃度通常為約10%至約30% w/w，如約15%至約25% w/ w 還可以向該膠粉中加入麥芽糖醇或任何其它糖醇(除山梨糖醇外)以制備通過直接壓 片來制備的最終制劑。
通常，該香糖膠基以粉末形式被應(yīng)用，且其平均粒度為約Imm(通過過篩測定)或 更小，例如約0. 9mm或更小、約0. 8mm或更小、約0. 7mm或更小、約0. 6mm或更小或約0. 5mm 或更小。要成為 一個(gè)為消費(fèi)者所接受的產(chǎn)品，尼古丁的快速起效是非常重要的。因此，就本 發(fā)明的口香糖組合物而言，起效發(fā)生在該口香糖組合物應(yīng)用于個(gè)體口腔后3分鐘內(nèi)，例如 2. 5分鐘內(nèi)或2分鐘內(nèi)。在本文中，術(shù)語“應(yīng)用于口腔”包括開始咀嚼該口香糖組合物。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及一種固體或半固體劑型的組合物，特別是口香糖組 合物，其包含尼古丁或其可藥用鹽、溶劑化物、復(fù)合物、加合物或衍生物，和一種或多種可藥 用的輔料，其中_當(dāng)進(jìn)行本文所述的體外溶出試驗(yàn)時(shí)_在試驗(yàn)開始后的最初2分鐘內(nèi)，以每 分鐘對應(yīng)于組合物中總含量的10% w/w或更大的釋放率釋放尼古丁。如本文的實(shí)施例表現(xiàn)的那樣，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以直接壓成口香糖的形式存在 的組合物在體內(nèi)使用時(shí)，特別適合實(shí)現(xiàn)快速釋放尼古丁和隨后血漿中尼古丁的快速出現(xiàn)。 因此，在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及i) 一種直接壓制的口香糖，其含有尼古丁或其可藥用鹽、溶劑化物、復(fù)合物、加合 物或衍生物，和一種或多種可藥用的輔料，其中_當(dāng)進(jìn)行本文所述的體外溶出試驗(yàn)時(shí)-在試 驗(yàn)開始后的最初2分鐘內(nèi)，以每分鐘對應(yīng)組合物中總量的10% w/w或更大的釋放率釋放尼古丁。此外，本發(fā)明提供了制備這種組合物的方法，其包含混合尼古丁或其可藥用鹽或 衍生物，和一種或多種可藥用的輔料，再使其形成一種適當(dāng)?shù)墓腆w或半固體劑型。在本發(fā)明 的一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型為一種包含尼古丁的口香糖，其通過將口香糖組分進(jìn)行直接壓 片(DC)得到的。該DC 口香糖的制備方法包含將含有尼古丁的化合物與包含香糖膠基和一 種或多種可藥用輔料的膠粉進(jìn)行混合，并將該混合物在壓片機(jī)中進(jìn)行壓制。本發(fā)明還涉及本發(fā)明組合物在用于治療尼古丁成癮或尼古丁戒斷癥狀中的用途。前文相當(dāng)廣泛地概述了本發(fā)明的特征和技術(shù)優(yōu)勢，以便可以更好地理解下面的本 發(fā)明的詳細(xì)說明。本發(fā)明的其他特征和技術(shù)優(yōu)勢將在下文中進(jìn)行描述，其構(gòu)成了本發(fā)明權(quán) 利要求的主題。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解所公開的概念和具體實(shí)施方案以為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的 相同目的所修改或設(shè)計(jì)的其它結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)可被容易地利用。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)該可以理 解該等價(jià)結(jié)構(gòu)沒有背離所附的權(quán)利要求所述的本發(fā)明的精神和范圍。當(dāng)考慮到相關(guān)的附圖 時(shí)，從下述描述中將更好地理解被認(rèn)為是本發(fā)明特征的新特點(diǎn)如其組織和操作方法，和進(jìn) 一步的目的和優(yōu)勢。而且眾所周知的是，提供的各張圖僅是為了闡明和描述的目的，而并非 是要限制本發(fā)明。本發(fā)明的詳細(xì)說明與長期存在的專利法公約相一致，單詞“一” (“a”和“an”)被用在本發(fā)明說明書 中包括在權(quán)利要求書中時(shí)，與包含的單詞相呼應(yīng)，表示“一種或多種”。本發(fā)明的一些具體實(shí) 施方案可以包括或基本包括本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)要素、方法步驟、和/或方法。可以預(yù)見的 是本文所述的任何方法或組合物對本文所述的任何其它方法或組合物而言是能夠?qū)嵤┑?。如上所述，本發(fā)明涉及含有尼古丁的組合物，該組合物在給藥特別是通過口腔粘 膜給藥后能快速釋放尼古丁以實(shí)現(xiàn)血漿濃度的快速上升。特別是本發(fā)明涉及以一種適合將 尼古丁傳輸?shù)娇谡衬さ男问饺缈谙闾切问酱嬖诘慕M合物。
在第一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種包含尼古丁-纖維素結(jié)合物、麥芽糖醇和香糖 膠基的口香糖組合物。特別優(yōu)選的香糖膠基是來自Gumbase S. p. A的膠粉PG N12 TA。但 如下文所提到的，也可使用其他香糖膠基。如上所述，本發(fā)明組合物的一個(gè)重要特征是含用以提高最終產(chǎn)品穩(wěn)定性的麥芽糖 醇。因此，一種本發(fā)明所述的組合物含有約2% w/w至約20% w/w的麥芽糖醇。
麥芽糖醇的使用被認(rèn)為是獲得最終產(chǎn)品適當(dāng)穩(wěn)定性的一個(gè)非常重要的單因素。 在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，該香糖膠基不含(或最多5% w/w)聚醋酸乙烯酯(polyvinyl actetate)，由此避免了過于吸濕的產(chǎn)品，即不必采取特別的預(yù)防措施來避免周圍空氣濕度 的負(fù)面影響的、相對容易生產(chǎn)的產(chǎn)品。對所得產(chǎn)品的初始研究顯示該產(chǎn)品似乎對濕度具有適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性。因此，在一個(gè) 通常被認(rèn)為是質(zhì)疑濕度敏感性產(chǎn)品的試驗(yàn)即在敞開的培養(yǎng)皿中進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)中，預(yù)計(jì) 本發(fā)明的組合物會符合下列條件i)在25°C和60%相對濕度下，在敞開的培養(yǎng)皿中儲存一周后該組合物的重量應(yīng) 當(dāng)至多增加15%，ii)在25°C和60%相對濕度下，在敞開的培養(yǎng)皿中儲存一周后增加的重量最多為 約10%，如至多約7. 5%、至多約5%、至多約2. 5%、至多約或至多約0. 05%,iii)在25°C和60%相對濕度下，在敞開的培養(yǎng)皿中儲存二周后該組合物的重量 至多增加15%，iv)在25°C和60%相對濕度下，在敞開的培養(yǎng)皿中儲存二周后增加的重量最多為 約10%，如至多約7. 5%、至多約5%、至多約2. 5%、至多約或至多約0. 05%,ν)在25°C和65%相對濕度下，在敞開的培養(yǎng)皿中儲存一周后該組合物的重量至 多增加15%,vi)在25°C和65%相對濕度下，在敞開的培養(yǎng)皿中儲存一周后增加的重量最多為 約10%，如至多約7. 5%、至多約5%、至多約2. 5%、至多約或至多約0. 05%,vii)在25°C和65%相對濕度下，在敞開的培養(yǎng)皿中儲存二周后該組合物的重量 至多增加15%，和/或viii)在25°C和65%相對濕度下，在敞開的培養(yǎng)皿中儲存二周后增加的重量至多 為約10%，如至多約7. 5%、至多約5%、至多約2. 5%、至多約或至多約0. 05%。在30°C和65%相對濕度下進(jìn)行的和在本文的實(shí)施例中對其進(jìn)行了報(bào)告的另一 個(gè)穩(wěn)定性試驗(yàn)顯示，當(dāng)用麥芽糖醇代替山梨糖醇時(shí)穩(wěn)定性顯著提高。因此在上述條件下 在鋁包裝中儲存3個(gè)月后，含麥芽糖醇(且不含山梨糖醇)的產(chǎn)品的總N-氧化物濃度為 0. 08-0. 4%，而在相同條件下儲存的含山梨糖醇的產(chǎn)品的總N-氧化物濃度為2. 5% w/w。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種固體或半固體劑型的口香糖組合物，其包 含尼古丁或其可藥用鹽、溶劑化物、復(fù)合物、加合物、或衍生物，和一種或多種可藥用輔料， 其中_當(dāng)進(jìn)行本文所述的體外溶解試驗(yàn)時(shí)_在試驗(yàn)開始后的最初2分鐘內(nèi)，以每分鐘對應(yīng) 組合物中總量的10% w/w或更大的釋放率釋放尼古丁。如本文的實(shí)施例所示，這樣的快速 釋放在市售的口香糖形式如Nicorette 的組合物中是無法獲得的。為此目的，本發(fā)明 的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)特別是直接壓片的口香糖具有超過Nicoret te 口香糖組合物的優(yōu)勢，此 夕卜，使用特定形式的含尼古丁的化合物也有利于獲得盡可能快的釋放。
在試驗(yàn)開始后的最初2分鐘內(nèi)上述釋放速率為每分鐘組合物中總量的10% w/w或 更多，例如11% w/w或更多、12% w/w或更多、13% w/w或更多、14% w/w或更多或15% w/ w或更多。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，一種本發(fā)明所述的組合物由包含內(nèi)部空隙或孔隙的載 體組成。該空隙或孔隙可以至少部分地含有所述尼古丁。通常，在該空隙或孔隙中至少含 有90% w/w或基本上全部的尼古丁。該載體通常是不溶于水的或在水中溶解度低的。因 此，室溫下其在水中的溶解度通常小于w/w。
用于本發(fā)明鼻煙組合物的特別適合的載體為一種具如下表面積和/或孔隙率的 纖維素，所述的表面積和/或孔隙率至少如特別提到的Avicel微晶纖維素(“mcc”)的性 質(zhì)。某些具體實(shí)施方案還可使用除mcc之外或包括mcc的其他形式的載體，非限制性地如 纖維材料或碳水化合物，包括纖維素(包括半纖維素、不同結(jié)晶度和結(jié)構(gòu)的纖維素(例如 各種結(jié)構(gòu)包括固體纖維以及加成物或包括各種結(jié)構(gòu)如似網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和/或其他結(jié)構(gòu)的纖維 等)，包括天然存在的纖維素包括Cladophora sp. Algae纖維素等)、葡聚糖、瓊脂糖、瓊脂、 果膠、海藻酸鹽、黃原膠、殼聚糖、淀粉(包括馬鈴薯淀粉、shoti淀粉)等或其混合物。尼古丁可以以任何適當(dāng)?shù)男问酱嬖?，例如以尼古丁的游離堿形式或以其適當(dāng)?shù)柠} 或復(fù)合物的形式。此外，尼古丁可以以載體復(fù)合物或載體加合物的形式存在，其中尼古丁是 與載體化合物一起存在的。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，該載體化合物為一種整個(gè)材料具有 內(nèi)部空隙的顆粒材料并且這些空隙至少部分地包含所述尼古丁。雖然不受理論的約束，但 在申請本專利時(shí)認(rèn)為通過將其吸收進(jìn)和/或吸收在載體上，尼古丁可能會與載體(例如mcc 或其他適當(dāng)?shù)妮d體包括其他纖維素載體)相互作用。這種相互作用是完全或基本完全可逆 的。具有內(nèi)部空隙和/或孔隙的特別適合的材料為纖維素，例如微晶纖維素。適合 的微晶纖維素的具體實(shí)例為選自AVICEL 級PH-100、PH-102、PH-103、PH-105、PH-112、 PH-113、PH-200、PH-300、PH-302，VIVACEL 級 101、102、12、20 禾口 EMOCEL 級 50M 及 90M
等和其混合物組成的組的微晶纖維素。該纖維素可以是合成或半合成的纖維素，或其可以源自天然纖維素。適當(dāng)?shù)妮d體還可以是全文被引入本文作為參考的WO 2004/064811中所公開的那些。更具體地說，可以預(yù)見的是相對高的表面積對適于使用的載體而言可能會是重要 的。因此，適合的載體，特別是包括微晶纖維素的纖維素的比表面積通常為至少0. 7m2/g，例 如lm2/g。在某些應(yīng)用中，該比表面積可以為約0. 7m2/g到至少約100m2/g之間，和/或可以 為該范圍內(nèi)的任意(值)，和/或可以是該范圍內(nèi)任意大小的混合。例如在某些實(shí)施方案 中，該表面積可以為約0. 7m2/g至約100m2/g、約lm2/g至約100m2/g、約1. 5m2/g至約IOOm2/ g、約 2. 0m2/g 至約 100m2/g、約 3. 0m2/g 至約 100m2/g、約 5m2/g 至約 100m2/g、約 7m2/g 至約 100m2/g、約 10m2/g 至約 100m2/g、約 15m2/g 至約 100m2/g、約 20m2/g 至約 100m2/g、約 25m2/ g 至約 100m2/g、約 35m2/g 至約 100m2/g、約 45m2/g 至約 100m2/g、約 50m2/g 至約 100m2/g、約 75m2/g至約100m2/g，或任何一個(gè)所給范圍的起點(diǎn)和終點(diǎn)的任意組合。例如在某些實(shí)施方 案中，該表面積可以為約0. 7m2/g、約lm2/g、約1. 5m2/g、約2. 0m2/g、約3. 0m2/g、約5m2/g、約 7m2/g、約 10m2/g、約 15m2/g、約 20m2/g、約 25m2/g、約 35m2/g、約 45m2/g、約 50m2/g、約 75m2/g、約100m2/g和超過約100m2/g、或其組合。具有這樣適當(dāng)表面積的此類載體可非限制性地 包括mcc、纖維材料或碳水化合物其包括纖維素(包括半纖維素、具有各種結(jié)晶度和結(jié)構(gòu)的 纖維素(例如各種結(jié)構(gòu)包括固體纖維和加成物或包括各種結(jié)構(gòu)如似網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和/或其他結(jié) 構(gòu)的纖維等)，包括天然存在的纖維素包括Cladophora sp. Algae纖維素等)、葡聚糖、瓊脂 糖、瓊脂、果膠、海藻酸鹽、黃原膠、殼聚糖、淀粉(包括馬鈴薯淀粉、shoti淀粉)等和/或 其混合物。 纖維素尤其是微晶纖維素的表面積通常為至少約0. 7m2/g,通常在約0. 7m2/g至約 1.5m2/g范圍內(nèi)。通常，該載體化合物的平均尺寸范圍為約15至約250 μ m。更具體地說，在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，尼古丁以尼古丁-纖維素結(jié)合物的形式 存在，其中所述的尼古丁至少部分地(通常基本上是全部地)被吸著在纖維素上和/或至 少部分地被吸收在載體中和/或至少部分地被吸附在載體(例如mcc)上，或其混合。該相 互作用是完全或幾乎完全可逆的。因此在某些具體實(shí)施方案中，尼古丁被吸著在微晶纖維素上、被吸收在mcc中和/ 或吸附于mcc上、和/或其組合。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，載體(例如但不限于mcc和/或其他天然存在的纖維素) 是至少局部多孔的。該多孔性能是由于，非限制性地例如，載體的結(jié)構(gòu)例如分支、纖維狀或 似網(wǎng)狀的結(jié)構(gòu)可能有孔隙?？紫冻叽绶秶ǖ幌抻诩s0. 01cm7g的孔隙體積，和包括但 不一定局限于約0. 003cm3/g或更小至約0. 025cm7g、至約或大于0. 60cm3/g的孔隙體積。通常，本發(fā)明組合物中存在的尼古丁 _纖維素結(jié)合物的濃度為至少約2% w/w，如 約 2% w/w 至約 98% w/w、約 2%至約 96% w/w、約 2% w/w 至約 95% w/w、約 3% w/w 至約 90 % w/w、約 4% w/w 至約 85 % w/w、約 5 % w/w 至約 80 % w/w、約 5 % w/w 至約 75 % w/w、約 5% w/w至約70% w/w、或約7. 5% w/w至約65% w/w的范圍。在某些實(shí)施方案中，吸著的例如吸收在載體中和/或吸附于載體上的尼古丁量可 高達(dá)組合物總重的50%或更高。在本發(fā)明中在載體上吸著尼古丁的量的范圍為小于組合物 總量的約至大于組合物的約50%，包括該范圍內(nèi)的所有量。然而申請人并非打算用理 論限制本發(fā)明，但在準(zhǔn)備該申請時(shí)其認(rèn)為，能被吸著于載體上和/或載體中的尼古丁的最 大量受載體性質(zhì)的影響，該最大量由此會影響例如以組合物總重計(jì)的尼古丁的百分?jǐn)?shù)(例 如最大百分?jǐn)?shù))，載體的性質(zhì)非限制性地包括載體的結(jié)構(gòu)、載體的多孔性，和載體的表面積。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物中尼古丁-纖維素結(jié)合物的濃度為，例如約2% w/w (組合物總重的)至約20 % w/w、約4% w/w至約19 % w/w、約5 % w/w至約18 % w/w、約 6% w/w至約17% w/w、約 % w/w至約16% w/w或約8% w/w至約15% w/w。特別是在所 需尼古丁的劑量相對小的那些情況下，濃度為例如，最高到IOmg的范圍內(nèi)。在另一實(shí)施方案中，該載體化合物能夠與尼古丁形成一種復(fù)合物，例如此種情況 下該載體化合物為一種離子交換化合物包括離子交換樹脂(polacrilex)。尼古丁的濃度和量如上所述，尼古丁可以以任意的適當(dāng)形式存在。通常，尼古丁選自尼古丁堿、鹽酸 尼古丁、尼古丁二鹽酸鹽、單酒石酸尼古丁、尼古丁二酒石酸鹽、硫酸尼古丁、尼古丁氯化鋅 如尼古丁氯化鋅一水合物，和水楊酸尼古丁。在一個(gè)優(yōu)選的方面，尼古丁為其游離堿的形式，這可以使得其被容易地吸著于纖維素上從而形成一種微晶纖維素-尼古丁載體復(fù)合物 或載體加合物。
通常，該尼古丁化合物(以游離堿計(jì))的濃度為至少約0. 1 % w/w,如約0. 1 % w/ w 至約 50% w/w，例如約 0. 5% w/w 至約 45% w/w、約 1. 0% w/w 至約 40% w/w、約 1. 5% w/ w 至約 35% w/w、約 2% w/w 至約 30% w/w、約 2. 5% w/w 至約 25% w/w、約 2. 5% w/w 至約 20% w/w、約 3% w/w 至約 15% w/w。特別是在含相對少量尼古丁的組合物(例如口香糖)中，尼古丁化合物(以游離 堿計(jì))的濃度通常為約0. w/w至約15% w/w的范圍，例如約0. w/w至約14% w/w、約 0. w/w 至約 13% w/w、約 0. w/w 至約 12% w/w、約 0. w/w 至約 11% w/w、約 0. 1% w/w至約10% w/w,以尼古丁游離堿計(jì)。如上所述，尼古丁是以一種尼古丁-纖維素結(jié)合物的形式存在的。通常，該結(jié)合物 存在的濃度為約5%至約100%，例如約10至約100%，約5%至約50%，或另選地約45% 至約100%。選擇的適合的濃度取決于尼古丁-纖維素結(jié)合物中尼古丁的負(fù)載量和尼古丁 的劑量。如果負(fù)載量相對較高，則結(jié)合物的濃度可以比負(fù)載量相對較低時(shí)低，反之亦然。在 一個(gè)具體的實(shí)施方案中使用例如Avicel 或類似性質(zhì)的纖維素，結(jié)合物的濃度通常為約 80% w/w 至約 98% w/w，例如約 85% w/w 至約 98% w/w、約 90% w/w 至約 98% w/w、約 92% w/w 至約 98% w/w、約 93% w/w 至約 97% w/w 或約 94% w/w 至約 96% w/w。該結(jié)合物中尼古丁(或其可藥用鹽、復(fù)合物或溶劑化物)的濃度為至多70% w/w, 例如至多60% w/w、至多50% w/w、至多45% w/w。尼古丁的含量一定不能高到使該結(jié)合物 (以粉末形式存在)“流出”的程度，這會使得尼古丁解吸附、蒸發(fā)或以其他方式從結(jié)合物中 消失。因此，結(jié)合物中的尼古丁載量取決于所用的特定的纖維素。如果纖維素材料的表面 積相對較大，則在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)可以以穩(wěn)定的方式在其中含有較大量的尼古丁，反之表面 積較小的纖維素通常則意味著以穩(wěn)定的方式負(fù)載較低尼古丁的能力。就大部分纖維素性質(zhì)而言，尼古丁 _纖維素結(jié)合物中的尼古丁濃度為至多約45% w/w，例如至多約40% w/w、至多約35% w/w、至多約30% w/w、至多約25% w/w、至多約20% w/w、至多約15% w/w、至多約12. 5% w/w、至多約10% w/w、至多約9. 5% w/w、至多約9% w/w、至多約8. 5% w/w或至多約8% w/w，且該濃度是以尼古丁堿來計(jì)算的。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，一種本發(fā)明所述顆粒材料(即尼古丁-纖維素結(jié)合物) 所含的在該顆粒材料中的尼古丁或其可藥用鹽、復(fù)合物或溶劑化物的濃度為至多約7. 5% w/w，例如至多約7% w/w、至多約6. 5% w/w、至多約6% w/w、至多約5. 5% w/w、至多約5% w/w、至多約4. 5% w/w、至多約4% w/w、至多約3% w/w、至多約2% w/w或至多約w/w， 且該濃度是以尼古丁堿來計(jì)算的。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，一種本發(fā)明所述的顆粒材料所含的在該顆粒材料(載 體，尤其是一種纖維素載體例如尼古丁 _纖維素結(jié)合物)中的尼古丁或其可藥用鹽、復(fù)合物 或溶劑化物的濃度為約1 % w/w至約45 % w/w,例如約1 % w/w至約40 % w/w,約1 % w/w至 約 35 % w/w、約 2 % w/w 至約 30 % w/w、約 2 % w/w 至約 25 % w/w、約 3 % w/w 至約 20 % w/ w、約 3% w/w 至約 15% w/w、約 3% w/w 至約 12. 5% w/w、約 3% w/w 至約 10% w/w、約 3% w/w 至約 9. 5% w/w、約 3% w/w 至約 9% w/w、約 3% w/w 至約 8. 5% w/w 或約 3% w/w 至約 8% w/w，包括所提到的范圍的起點(diǎn)和終點(diǎn)的任意組合，且該濃度是按照尼古丁堿來計(jì)算的。
本發(fā)明組合物中的尼古丁化合物(以游離堿計(jì))的量通常以游離尼古丁堿計(jì)為約 0. 5mg至約10mg,例如約lmg至約8mg、約1. 5mg至約7. 5mg、約2mg至約5mg、約2. 5mg至 約5mg、約3至約10mg、約3至約7. 5mg或約3mg至約5mg，例如約1. 5mg、約2mg、約2. 5mg、 約3mg、約3. 5mg、約4mg、約5mg或約6mg。特別是2mg、3mg、4mg和6mg的劑量是有商業(yè)利 益的。緩沖劑根據(jù)本發(fā)明組合物還可以含有一種或多種緩沖劑。通常已知口腔中的弱堿性反應(yīng) (在7到8之間)會增加尼古丁的吸收。因此，向該組合物中引入緩沖物質(zhì)可以并有利于提 供弱堿性反應(yīng)。特別是在口腔中用于釋放尼古丁的組合物可有利地含有緩沖物質(zhì)，即組合 物如口香糖、錠劑和鼻吸藥組合物。適當(dāng)?shù)木彌_劑通常選自醋酸鹽、甘氨酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽、檸檬酸鹽如堿金 屬的檸檬酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、和硼酸鹽、以及其混合物組成的組中的那些物質(zhì)。如果存在的話，該一種或多種緩沖劑的濃度為約0. 5% w/w至約5% w/w,例如約 0. 75% w/w 至約 4% w/w、約 0. 75% w/w 至約 3% w/w 或約 w/w 至約 2% w/w。甜味劑麥芽糖醇被用于本發(fā)明的組合物中，特別是膠粉中，以提高該組合物的穩(wěn)定性和 感官品質(zhì)。此外，已經(jīng)表明用麥芽糖醇替代山梨糖醇會提高含尼古丁口香糖的貯存穩(wěn)定性， 因此麥芽糖醇為本發(fā)明組合物中的一個(gè)必需成份。通常麥芽糖醇以最終口香糖組合物計(jì)以 至少約0. 05%，例如約0. 075% w/w至約5% w/w或約5%至約35% w/w，例如約10% w/w 至約35% w/w、約15% w/w至約35% w/w或約20% w/w至約30% w/w的濃度存在。膠粉 中的麥芽糖醇濃度如前文所述。為進(jìn)一步提高本發(fā)明組合物的感官品質(zhì)，可加入一種或多種甜味劑如糖醇包括木 糖醇、肌醇和/或異麥芽糖醇，或人造甜味劑例如阿斯巴甜、乙酰舒泛或糖精。如果存在的話，該一種或多種甜味劑的濃度通常為至少約0.05%，例如約 0. 075% w/w 至約 5% w/w 或約 5%至約 35% w/w，例如約 10% w/w 至約 35% w/w、約 15% w/w至約35% w/w或約20% w/w至約30% w/w。人造甜味劑的上限通常為約5% w/w,而糖 醇的上限通常較高(35% w/w)。在一個(gè)組合物中存在超過一種甜味劑和/或人造甜味劑的 情況下，對此類甜味劑的總的濃度而言上述范圍也是有效的?？寡趸瘎┍娝苤峁哦谎趸?，因此向本發(fā)明的組合物中引入一種或多種抗氧化劑， 例如抗壞血酸棕櫚酸酯和/或抗壞血酸鈉是有益的。在有關(guān)適合的香糖膠基的說明中也提 到了抗氧化劑的具體實(shí)例。該一種或多種抗氧化劑可以以約0. 05% w/w至約0. 3% w/w,例如約0. 1 % w/w至 約0. 25% w/w或約0. 15% w/w至約0. 2% w/w的濃度存在。調(diào)味劑為了提高本發(fā)明組合物的感官特性，該組合物可以包括一種或多種通常存在濃度 (調(diào)味劑的總濃度)為約0. 5% w/w至約12% w/w、約w/w至約10% w/w、約1. 5% w/w 至約9% w/w或約2% w/w至約8% w/w的調(diào)味劑，例如薄荷醇調(diào)味劑、桉樹、薄荷調(diào)味劑和 /或L-薄荷醇。
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直接壓制的口香糖(DC 口香糖)如上所述，本發(fā)明的一個(gè)重要的實(shí)施方案為一種直接壓制的(“DC”)口香糖。如 本文實(shí)施例中所述，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過直接壓片而制備的口香糖具有非常良好的尼古丁快速 初始釋放。市售產(chǎn)品Nicorette 不是通過直接壓片制備的，并且在初始階段尼古丁的 釋放非常慢。因此，本發(fā)明的發(fā)明人通過對傳統(tǒng)應(yīng)用的含尼古丁口香糖的制備方法進(jìn)行改 動(dòng)，即用面包房式的方法混合原材料，然后擠壓、修整、碾軋、劃刻，最后將口香糖片材打成 單個(gè)的碎片從而直接壓片，而發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特別的和令人驚訝的效果。重要地是本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)為了使尼古丁從該組合物中迅速釋放，在DC壓制 的含尼古丁的口香糖中使用特定的香糖膠基是非常重要的。由于此類口香糖具有更為有利 的流動(dòng)性和可壓縮性方面的性質(zhì)，即對壓制口香糖來說很重要的但又不會例如粘附設(shè)備， 不當(dāng)?shù)目谙闾墙M合物劑量等的性質(zhì)，因此當(dāng)用DC制備口香糖時(shí)以應(yīng)該選擇的特性來考慮 與本文實(shí)施例中所用的香糖膠基特性類似或基本類似的香糖膠基。通過使用適于直接壓片的香糖膠基和一種或多種可接受的輔料(通常是可藥用 輔料)來制備直接壓制的口香糖。然而如上文所述，為了獲得所需的快速釋放，使用一種具 有適當(dāng)特性的香糖膠基是重要的。該輔料選自醫(yī)藥工業(yè)中制備片劑時(shí)常用的輔料，即如填 充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等類似輔料。為此目的，優(yōu)選的是可以直接壓片的輔料。指導(dǎo) 文件可在藥用輔料手冊(Handbook of PharmaceuticalExcipients) (Rowe，R. C.等人編輯， 第4版，藥學(xué)出版社，倫敦2003)中找到，將其引入本文作為參考。適合的填充劑包括纖維素和纖維素衍生物包括微晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲 基纖維素鈉等；乳糖、淀粉包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉等。適合的潤滑劑包括硬脂酸鹽類化合物其包括硬脂酸鎂，滑石，膠體二氧化硅等。各種市售香糖膠基的特性信息可從香糖膠基的供應(yīng)商處獲得。用于本發(fā)明口香糖 的適合的香糖膠基是以顆粒狀的香糖膠基形式獲得的。具體的實(shí)例包括例如由Gum Base 公司、Fertin、Gumlink、SPIPharma、Cafosa、Avant-garde> ATP og Addvantech Pharma 提 供的香糖膠基，適合的香糖膠基包括來自Gumbase公司的Gumpowder PG 11TA、Gumpowder 新 PG 11 TA,Gumpowder PG 5 TA、Gumpowder 新 PG5 TA 禾口 Gumpowder PG N12 TA。這些來 自Gumbase公司的具體的香糖膠基符合前文所述的單個(gè)成份(例如彈性體、樹脂、增塑劑、 不溶于水的佐劑等)的含量方面的標(biāo)準(zhǔn)，而且任何其他香糖膠基也必須符合這些標(biāo)準(zhǔn)。這 些香糖膠基可以是來自SPI制藥公司的Pharmagum S、Pharmagum M和Pharmagum C以及香 糖膠基(Laim J Tff A)，特別是一種或多種上述Gumpowders的聯(lián)合。重要的是使用能產(chǎn)生 非崩解的口香糖組合物的一個(gè)香糖膠基或香糖膠基的聯(lián)合，因此，Pharmagum膠基可能需要 與其他香糖膠基聯(lián)合使用。用于本發(fā)明口香糖的香糖膠基通常是粉末或顆粒形式的，并且其平均粒徑為約 1mm(通過過篩測定)或更小，例如約0. 9mm或更小、約0. 8mm或更小、約0. 7mm或更小、約 0. 6mm或更小或約0. 5mm或更小。存在于本發(fā)明口香糖中的香糖膠基濃度通常為約15% w/w至約50% w/w，例如約 20% w/w至約35% w/w。存在于本發(fā)明口香糖中的膠粉濃度通常為25% w/w至約80% w/ w，例如約 30% w/w 至約 80% w/w、約 40% w/w 至約 80% w/w 或約 50% w/w 至約 80% w/w。在一種本發(fā)明所述的口香糖中，尼古丁的存在濃度通常以游離的尼古丁堿計(jì)為約0. 1 % w/w 至約 10 % w/w,例如約 0. 1 % w/w 至約 7.5% w/w、約 0. 1 % w/w 至約 5 % w/w、約
0.w/w至約 2. 5% w/w、約 0. w/w至約 1. 5%胃/^、約0. 1 % w/w至約 1 % w/w、約 0. 12% w/w 至約 0. 8% w/w、約 0. 14% w/w 至約 0. 6% w/w 或約 0. 15% w/w 至約 0. 4% w/w。更具體地說，尼古丁的存在量通常以游離的尼古丁堿計(jì)為約0.5mg至約10mg，例 如約lmg至約8mg、約1. 5mg至約7. 5mg、約2mg至約5mg、約2. 5mg至約5mg、約3至約10mg、 約3至約7. 5mg或約3mg至約5mg。在本發(fā)明口香糖組合物的制備中，麥芽糖醇可以與香糖膠基混合或可以是香糖膠 基組合物的一部分或其可以與尼古丁 _纖維素結(jié)合物和香糖膠基混合。在具體實(shí)施方案中，一種口香糖含有以游離尼古丁堿計(jì)1.5mg的尼古丁。該
1.5mg的量低于市售的含2mg尼古丁的Nicorette 口香糖。尼古丁量的降低是因?yàn)?觀察到本發(fā)明口香糖以如下一種適當(dāng)?shù)姆绞结尫拍峁哦。磸?.5mg 口香糖獲得的AUC與 Nicorette 2mg相比是生物等效的。因此，本發(fā)明口香糖顯著提高了尼古丁的生物利 用度；實(shí)際上生物利用度提高了 30%。這反過來又可以減少口香糖中為達(dá)到預(yù)期效果所需 要的尼古丁量。因此，在一個(gè)獨(dú)立方面本發(fā)明涉及一種與Nicorette 湘比生物利用度提高的 含尼古丁 口香糖，并且在該組合物和Nicorette 含有相同量的以游離堿計(jì)的尼古丁的 條件下-以Auc?！?試驗(yàn)組合物VAUcvJNicoret te ) x 100%來計(jì)算的相對生物利 用度來表達(dá)的該提高至少為120%，例如至少約130%、至少約140%或至少約150%。在具體實(shí)施方案中，一種本發(fā)明的口香糖含有以游離的尼古丁堿計(jì)3mg或5mg的 尼古丁。尼古丁是以尼古丁-纖維素結(jié)合物(載體復(fù)合物或載體加合物)的形式存在 的。該載體復(fù)合物通常為一種如W0 2004/05663 (將其引入本文作為參考)中所述的尼古 丁-微晶纖維素載體復(fù)合物。微晶纖維素含有至少部分填充著尼古丁的空隙。一個(gè)重要的 優(yōu)勢就是尼古丁游離堿(即以液體形式)能夠容易地填充該空隙。當(dāng)尼古丁以尼古丁 _纖維素結(jié)合物特別是尼古丁 _微晶纖維素結(jié)合物的形式存在 和纖維素特別地具有類似Avicel 等的性質(zhì)時(shí)，該結(jié)合物的濃度為約3% w/w至約20% w/w，例如約 4% w/w 至約 19% w/w、約 5% w/w 至約 18% w/w、約 6% w/w 至約 17% w/w、約 7% w/w至約16% w/w或約8% w/w至約15% w/w。通常，尼古丁的全部含量都存在于該尼 古丁 _纖維素結(jié)合物中。該結(jié)合物中的尼古丁含量以游離尼古丁堿計(jì)為約0. 5% w/w至約 50% w/w如約0. 5% w/w至約25% w/w、約w/w至約15% w/w。更多的細(xì)節(jié)已在本文給 出或可根據(jù)本文的說明來進(jìn)行計(jì)算。此外，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當(dāng)用于制備直接壓制的口香糖時(shí)，使用具有如下平均粒度品 質(zhì)的微晶纖維素是有利的，平均粒度不能太低也不能太高，例如至多約500 ym、至多約 450iim、至多約300iim、或至多約200iim、或約5至約500iim、10至約500iim、15至約 500 u m、約 20 至約 500 u m、約 30 至約 500 u m、約 40 至約 500 u m、約 10 至約 400 u m、約 20 至約400 u m、約30至約400 u m、約40至約400 u m、約30至約300 u m、約40至約300 u m、 約50至約250iim、約50至約200 y m或約75至約200 y m。在具體實(shí)施方案中，所用的粒 度為約100 iim。如上所述，一種本發(fā)明所述的組合物可進(jìn)一步包含可藥用輔料，例如填充劑、粘合劑、潤滑劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑、掩味劑、甜味劑等。在口香糖組合物中，適合的緩沖劑為碳酸氫鹽包括堿金屬碳酸氫鹽、或碳酸鹽包 括堿土金屬碳酸鹽。如果存在的話，糖醇例如山梨糖醇和/或異麥芽糖醇可以以約5% w/w至約35% w/w，例如約 10% w/w 至約 35% w/w、約 15% w/w 至約 35% w/w 或約 20% w/w 至約 30% w/ w的濃度使用。如上所述，一種如本發(fā)明所述的直接壓制的組合物可進(jìn)一步包含一種或多種抗結(jié) 合劑/潤滑劑，和/或一種或多種可藥用輔料。在具體實(shí)施方案中，該一種或多種抗結(jié)合劑、潤滑劑和/或助流劑選自滑石、硬脂 酸鹽及其鹽包括硬脂酸鎂；和二氧化硅及其混合物組成的組。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，滑石存在的濃度為約0. 5% w/w至約10% w/w，例如約 1 % w/w至約8 % w/w、約1.25% w/w至約6 % w/w或約1. 5 % w/w至約4% w/w,和/或硬脂 酸鎂存在的濃度為約0. 1% w/w至約5% w/w，例如約0. 2% w/w至約4% w/w、約0. 3% w/ w至約3. 5% w/w或約0. 5% w/w至約3% w/w,和/或二氧化硅存在的濃度為約0. 1 % w/w 至約4% w/w，例如約0. 2% w/w至約3% w/w、約0. 3% w/w至約2% w/w或約0. 4% w/w至 約 1. 5% w/w。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如本發(fā)明所述的，即包含尼古丁-纖維素結(jié)合物、 麥芽糖醇和香糖膠基的口香糖組合物，i)其中在歐洲藥典(Ph. Eur)所述的體外測定中，在該方法中使用20ml pH7. 4的 磷酸鹽緩沖液并且咀嚼頻率為每分鐘43轉(zhuǎn)，在最初的兩分鐘內(nèi)含尼古丁的口香糖釋放了 至少總組合物中的7. 5% w/w尼古丁，ii)其中在歐洲藥典(Ph. Eur)所述的體外測定中，在該方法中使用20ml pH7. 4的 磷酸鹽緩沖液并且咀嚼頻率為每分鐘43轉(zhuǎn)，在最初的兩分鐘內(nèi)含尼古丁的口香糖釋放了 至少總組合物中的7. 5% w/w尼古丁 ；和其中該含尼古丁的口香糖是通過直接壓片制備的。一種直接壓片的含尼古丁的口香糖，其包含i) 一種載體(包括香糖膠基和麥芽糖醇)；ii)尼古丁或其可藥用鹽、溶劑化物、復(fù)合物或其衍生物，其中在歐洲藥典(Ph. Eur)所述的體外測定中，在該方法中使用pH7. 4的20ml磷 酸鹽緩沖液并且咀嚼頻率為每分鐘43轉(zhuǎn)，該直接壓片的含尼古丁的口香糖在最初的兩分 鐘內(nèi)釋放了至少總組合物中的7. 5% w/w尼古丁。一種含尼古丁的口香糖，其包含i) 一種載體(包括香糖膠基和麥芽糖醇)；ii)尼古丁或其可藥用鹽、溶劑化物、復(fù)合物或其衍生物，其中根據(jù)測量人血清中的尼古丁含量，人類的體內(nèi)攝取是迅速的。一種向個(gè)體遞送尼古丁的方法，其包含向個(gè)體遞送如本文所述的含尼古丁的口香 糖的步驟。一種制備含尼古丁的口香糖的方法，其包含如下步驟i)制備一種含尼古丁的包含一種載體(包括香糖膠基和麥芽糖醇)和尼古丁或其 可藥用鹽、溶劑化物、復(fù)合物或其衍生物的組合物，其中根據(jù)測量人血清中的尼古丁含量，人類的體內(nèi)攝取是迅速的，ii)直接壓制該含尼古丁的組合物以形成一種或多種直接壓片口香糖。一種含尼古丁的口香糖組合物，其包含i) 一種尼古丁 -纖維素結(jié)合物(濃度范圍() 5至50% w/w)ii) 一種香糖膠基(濃度范圍20-75% w/w)iii)麥芽糖醇(濃度范圍5-30% w/w)iv) 一種緩沖劑(濃度范圍0-10% w/w 如 2-6% w/w)v) 一種或多種人造甜味劑(濃度范圍0-2% w/w如0. 1至w/w)，vi) 一種或多種調(diào)味劑(濃度范圍0_10% w/w如2-8% w/w)，和vii) 一種或多種可藥用輔料(例如填充劑，如可使味道變甜的類似糖醇的填充 劑)(濃度范圍0_80%w/w 如 10-75% w/w、15-70% w/w、20-75% w/w 或 25-50% w/w)，該口香糖任選地可具有包衣。上面提到的涉及口香糖常規(guī)應(yīng)用方面的所有細(xì)節(jié)和內(nèi)容，經(jīng)過適當(dāng)修改后也適用 于上述的具體實(shí)施方案中。其他方面本發(fā)明還涉及一種用于制備本發(fā)明組合物的方法。具體細(xì)節(jié)可在本文的實(shí)施例中 找到，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)可以知道如何例如從解釋如何選擇適合輔料的藥學(xué)手冊上找到 指導(dǎo)文件，和如何制備此類組合物。在其他方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明所述組合物作為煙草代用品或用于減輕尼古丁戒 斷癥狀的用途。在本發(fā)明另一方面中，本發(fā)明組合物是供藥用的。在下述附圖和非限制性實(shí)施例中更詳細(xì)地對本發(fā)明進(jìn)行了描述。在下述附圖和非限制性實(shí)施例中更詳細(xì)地對本發(fā)明進(jìn)行了描述。


圖1所示為30°C和65% RH下的本發(fā)明的尼古丁 DC 口香糖的穩(wěn)定性(詳情參見 實(shí)施例5)圖2所示為實(shí)施例6中關(guān)于渴求的生物等效性研究的結(jié)果方法體外釋放試驗(yàn)本發(fā)明的組合物必須滿足體外釋放尼古丁的特定要求。適當(dāng)?shù)捏w外試驗(yàn)取決于正 在談?wù)摰脑撎囟ńM合物，即口香糖組合物的溶出試驗(yàn)與片劑組合物的溶出試驗(yàn)通常是不同 的。一般說來，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將在法定藥品正文例如歐洲藥典中找到關(guān)于怎樣選擇 用于特定組合物的相關(guān)溶出試驗(yàn)的教導(dǎo)。下面是就口香糖組合物進(jìn)行的適當(dāng)?shù)尼尫呕蛟囼?yàn) 描述?？谙闾撬玫姆椒ê驮O(shè)備是依照歐洲藥典的。咀嚼設(shè)備包含一個(gè)20mL的咀嚼室，在該咀 嚼室中由代表牙齒的二個(gè)水平活塞咀嚼該口香糖組合物。水平活塞能夠繞其自己的軸轉(zhuǎn) 動(dòng)，以保證最大限度地咀嚼。它們以勻速與第三個(gè)垂直的活塞(代表舌頭)一起運(yùn)動(dòng)?；钊?br> 20是由壓縮空氣驅(qū)動(dòng)的，并且它們的運(yùn)動(dòng)被小心地控制。更詳細(xì)地說，所用的溶出介質(zhì)是20ml pH= 7. 4的磷酸鹽緩沖液，所用的咀嚼頻率是43轉(zhuǎn)/分鐘。溶出試驗(yàn)進(jìn)行了 45min。頌骨 間的距離為1mm，溫度為37°C。
實(shí)施例實(shí)施例1含1.5mg尼古丁的直接壓制的口香糖組合物A、B、C和D尼古丁被吸著在如W0 2004/056363所述的微晶纖維素(MCC)上。相應(yīng)地，在本實(shí) 施例中，2. 40ml尼古丁被溶解于25ml乙醇(99.5%)中。將47. 6g PH-102型MCC裝入高 速混合器中，并緩慢地加入尼古丁。將所得的濕料真空干燥后，得到尼古丁-微晶纖維素載 體復(fù)合物的細(xì)粒狀白色粉末。然后在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦?，將它和下表中所示的成?除了硬 脂酸鎂)混合。將硬脂酸鎂過篩并加入，用裝有17mm沖頭的壓片機(jī)將產(chǎn)生的粉末混合物壓 成片劑。得到平均重量為1. 25g的口香糖。表1 組合物A、B、C和D的膠粉 *用于組合物A的膠粉為膠粉PG 11 TA，用于組合物B的為膠粉新PG 11 TA， 用于組合物C的為膠粉PG 5 TA，用于組合物D的是膠粉新PG 5 TA ；所有的膠粉都含有 山梨糖醇例如桉樹油、薄荷調(diào)味劑、薄荷醇調(diào)味劑等，以及其混合物可作為調(diào)味劑使用。實(shí)施例2直接壓制的口香糖組合物中的尼古丁的體外釋放對按照實(shí)施例1所述方式制備的組合物A、B、C和D的體外釋放進(jìn)行研究，并將其 與市售產(chǎn)品Nicorette 和Nicotinell 的體外釋放進(jìn)行比較，其中這兩種市售產(chǎn) 品都含有2mg的尼古丁。如上文所述對口香糖進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)，用HPLC法測定溶出介質(zhì)中的尼古丁濃度。初步結(jié)果表明與本說明書一致尼古丁的釋放非?？?。實(shí)施例3緩沖劑對體內(nèi)吸收DC中的尼古丁的影響體內(nèi)研究表明可以通過將唾液的pH調(diào)節(jié)到pH大于7來獲得尼古丁從口腔中地較 快的吸收。用比較研究測試了緩沖劑對體內(nèi)攝取尼古丁的影響，其中向個(gè)體施用下述配方。 配方1、2、3和4基本上具有與實(shí)施例1中組合物A的相同成份和相同數(shù)量(使用NB山梨 糖醇代替麥芽糖醇；但設(shè)想用麥芽糖醇代替山梨糖醇不會影響體內(nèi)行為)。為了改變尼古 丁的量和包含緩沖物質(zhì)，將異麥芽糖醇的量進(jìn)行了相應(yīng)調(diào)整。配方1 :4mg尼古丁，有緩沖(10mg碳酸鹽和10mg碳酸氫鈉)。配方2 :4mg尼古丁，無緩沖。配方3 :2mg尼古丁，有緩沖(10mg碳酸鹽和10mg碳酸氫鈉)。配方4 :2mg尼古丁，無緩沖。對照物包括^0；016116@211^禾口411^口香糖。該結(jié)果如圖1所示。結(jié)果表明在體外甚至在沒有任何緩沖物質(zhì)的情況下本發(fā)明的 組合物也具有所述的快速尼古丁初始釋放，從而可以導(dǎo)致其與對應(yīng)的Nicorette 2mg 或4mg的濃度相比顯著較高的體內(nèi)血漿濃度，這點(diǎn)也與比較目的有關(guān)。此外，根據(jù)本發(fā)明向 組合物中加入緩沖物質(zhì)能提高尼古丁的吸收。換句話說，除本發(fā)明的組合物中尼古丁的初 始快速可及性外，還可看到尼古丁的吸收顯著增加，即本發(fā)明的組合物具有增加了的生物 利用度(例如用AUC或Cmax來測定)。
發(fā)明人進(jìn)行的其他研究已經(jīng)顯示，不含緩沖劑并含相當(dāng)于1. 5mg尼古丁的DC 口香 糖與含相當(dāng)于2mg尼古丁的Nieorette 口香糖是生物等效的(參見圖2)。實(shí)施例4包含3mg尼古丁的DC 口香糖組合物按照實(shí)施例1制備含相當(dāng)于3mg尼古丁量的三種不同的口香糖組合物。一種組 合物是不含任何緩沖物質(zhì)的；另外兩個(gè)含有一種緩沖物質(zhì)(即碳酸鈉和碳酸氫鈉的混合 物)。測定體內(nèi)吸收(n = 4)，該結(jié)果如圖3所示。圖3表明即使是本發(fā)明DC組合物的 尼古丁含量比Nicorette 含有的少25%，但本發(fā)明所有的DC組合物表現(xiàn)還是都優(yōu)于
Nicorette .實(shí)施例5抗氧化劑對尼古丁穩(wěn)定性的影響為了研究抗氧化劑對組合物中尼古丁穩(wěn)定性的影響，對分別含0%、0. 和
0.15%抗氧化劑抗壞血酸棕櫚酸酯的DC 口香糖中的尼古丁分解產(chǎn)物順式-N-氧化物和反 式-N-氧化物的量進(jìn)行測定。在塑料袋中儲存該組合物2. 5、5、6、13、15和16周后測定其 中的尼古丁分解產(chǎn)物的濃度。用反相HPLC測定尼古丁分解產(chǎn)物的量。該結(jié)果如圖4所示，并且該結(jié)果表明含有抗氧化劑可使組合物中的尼古丁分解降 低。實(shí)施例6包含尼古丁 _纖維素結(jié)合物的口香糖組合物的體外釋放和生物等效性研究基本上用如實(shí)施例1所述的直接壓片法制備下列口香糖組合物。口香糖組合物(A)是有包衣的、每單位含3mg尼古丁的含藥口香糖。取決于其 包衣，該組合物為白色至灰白色、凸?fàn)?、圓形的，高6. 3mm，直徑18. 0mm且總重量大約為
1.575g?？谙闾墙M合物(B)每單位含有1. 5mg尼古丁。完整的組合物
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i)鋁袋，由TranS()foil LL_0PET/聚乙烯；12ym 聚酉旨/9iim 招/60iim 聚乙
烯制成，含20片口香糖，和ii)鋁泡罩，由PVC/PVDC箔250 u m/40g/m2-20 u m標(biāo)準(zhǔn)鋁箔(包括保護(hù)漆層和熱 封漆)制成，含10片口香糖。使用上文所述方法對類似的但含1. 5mg尼古丁的口香糖組合物進(jìn)行了相關(guān)的體 外釋放測試。使用四種不同的膠粉，且將組合物中調(diào)味劑和甜味劑的量的變化最小化。將 該結(jié)果與得自Nicorette 2mg的結(jié)果進(jìn)行比較。得到以下結(jié)果A, 1，5mg 尼古丁，11TA (n = 3)，批次90901-0305_02 B，l，5mg 尼古丁，新 llTA(n = 3)，批次:04C18 C, 1，5mg 尼古丁，5TA(n = 3)，批次90901-0305_01 D，l，5mg 尼古丁，新 5TA(n = 3)，批次:04C29 Nicorette 2mg，批次EF070A 此外，在生物等效性(BE)研究中將尼古丁口香糖組合物(3mg上述組合物；在附圖 中也表示為Zonnic 3mg)與Nicoret te 4mg進(jìn)行比較。
此外，在23名吸煙者中進(jìn)行1. 5mg組合物和Nicorette 2mg的消費(fèi)者試驗(yàn)。 結(jié)果表明對本發(fā)明的組合物而言“最初起效的時(shí)間”，即開始咀嚼后開始感到尼古丁作用效 果的時(shí)間為約120秒，而對Ni core t te 組合物而言該時(shí)間為247秒，即清楚地表明了本
發(fā)明的口香糖組合物比Nicorette 釋放尼古丁更快，而且需要的量更少，即尼古丁可 從本發(fā)明的組合物中更快和更有效地釋放。在VAS評分表(0-100)上評估受試者“對香煙的渴求”。就本發(fā)明的組合物而言 (1. 5mg尼古丁)，從給藥前5分鐘至給藥后10分鐘的時(shí)間內(nèi)其評分下降了 50個(gè)點(diǎn)，相比 Nicorette 2mg下降為33，這個(gè)(結(jié)果)還支持了本發(fā)明組合物比Nicorette 更 快和更有效地釋放尼古丁。實(shí)施例7一種含麥芽糖醇的口香糖組合物的貯存穩(wěn)定性在25°C和60%或65%相對濕度下，在敞開的培養(yǎng)皿中對下列組合物進(jìn)行至少一 周的測試實(shí)施例1中的組合物1-4實(shí)施例1中的組合物1-4，但其含代替山梨糖醇的麥芽糖醇實(shí)施例6中的組合物A和B在試驗(yàn)所用的相對濕度下平衡口香糖組合物一小時(shí)。然后稱量該組合物，在指定 的溫度和相對濕度下，將其放置在敞開的培養(yǎng)皿中。每天(相同的時(shí)間例如10am)稱量該組 合物并記錄重量。1星期之后，優(yōu)選2星期，對該含麥芽糖醇的組合物而言增加的重量(測 量吸收的水)應(yīng)不超過15%。實(shí)施例8一種本發(fā)明口香糖組合物的貯存穩(wěn)定性本實(shí)施例的目的是為了證明與用山梨糖醇代替麥芽糖醇的類似組合物相比，本發(fā) 明的組合物即一種含麥芽糖醇的口香糖組合物的貯存穩(wěn)定性增強(qiáng)。對下列組合物進(jìn)行試驗(yàn)；組合物I含山梨糖醇，組合物II含麥芽糖醇表.Zormic含藥口香糖的制劑開發(fā) 1過量10%以補(bǔ)償制造過程中的損失。2在生產(chǎn)過程中蒸發(fā)。組合物II被包裝在泡罩包裝(兩批)和鋁袋中，組合物I被包裝在鋁袋中，且所 有組合物都在30°C和65%相對濕度下儲存用來進(jìn)行穩(wěn)定性研究。得到下列結(jié)果。表8. 1.在30°C/65%RH下儲存在鋁袋中的Zonnic 1. 5mg尼古丁含藥口香糖(組 合物II)，批號07B40 C =符合規(guī)定不包括米喔斯明n. d.=未檢出n. a.=未分析出表8. 2.在30°C/65%RH下儲存于泡罩中的Zormic 1. 5mg尼古丁含藥口香糖(組 合物II)，批號07B40, C =符合規(guī)定不包括米喔斯明n. d.=未檢出n. a.=未分析出*總活菌數(shù)細(xì)菌 100
真菌 n. d.大腸桿菌n. d.表8.3.在30°C/65%RH下儲存在鋁袋中的1.5mg尼古丁含藥口香糖(組合物I) 結(jié)果清楚地顯示含麥芽糖醇的組合物與含山梨糖醇的組合物相比穩(wěn)定性提高。參考文獻(xiàn)本說明書所提到的所有專利和出版物表明了本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的水平。 在同樣的范圍將所有專利和出版物引入本文作為參考，如同每個(gè)單獨(dú)出版物被明確地和分 別地被引入本文作為參考一樣。雖然本發(fā)明和它的優(yōu)勢已經(jīng)被詳細(xì)地描述了，但是還應(yīng)該理解在此可以做出各種 不離開本發(fā)明的精神和通過附加權(quán)利要求所定義的范圍的變化、替換和改造。而且，本申請 的范圍不是為了限制說明書所述的特定具體實(shí)施方案的過程、機(jī)器、制造、物質(zhì)的組成、方 式、方法和步驟。作為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能從本發(fā)明所公開的內(nèi)容中容易理解，根據(jù)本發(fā) 明可以使用目前存在的或以后發(fā)展的，具有與本文所述具體實(shí)施方案在很大程度上相同功 能或達(dá)到很大程度上相同效果的過程、機(jī)器、制造、物質(zhì)的組成、方式、方法或步驟。因此，附 加權(quán)利要求目的在于包括這些過程、機(jī)器、制造、物質(zhì)的組成、方式、方法或步驟。
權(quán)利要求
一種包含尼古丁-纖維素結(jié)合物、麥芽糖醇和香糖膠基的口香糖組合物。
2.一種如權(quán)利要求1所述的口香糖組合物，其中所述的香糖膠基含有5%至20%彈性 體，25%至50% w/w樹脂，20%至40% w/w增塑劑，10%至20%不溶于水的佐劑，例如來自 Gumbase S. p. A.的膠粉 PGN12TA。
3.—種如權(quán)利要求1或2所述的口香糖組合物，其中所述組合物中麥芽糖醇的濃度為 2%至 30% w/w。
4.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中麥芽糖醇存在的濃度為約 5% w/w 至約 20% w/w。
5.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其是非崩解性的。
6.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種包括 糖醇和/或人造甜味劑的甜味劑。
7.—種如權(quán)利要求6所述的口香糖組合物，其中所述的一種或多種甜味劑的濃度為約 5% w/w至約20% w/w(不包括麥芽糖醇的含量)。
8.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其進(jìn)一步包含異麥芽糖醇。
9.一種如權(quán)利要求8所述的口香糖組合物，其中所述的異麥芽糖醇的濃度為約5%至 約 15% w/w。
10.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種抗 氧化劑。
11.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中該組合物用包衣組合物 進(jìn)行包衣。
12.—種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其包含片心，該片心包含i)尼古丁_纖維素結(jié)合物(尼古丁游離堿和微晶纖維素)ii)香糖膠基iii)一種或多種糖醇，特別是麥芽糖醇和，任選地異麥芽糖醇iv)一種或多種抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯v)一種或多種人造甜味劑例如乙酰氨基磺酸鉀、阿斯巴甜，該片心具有包衣。
13.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述的香糖膠基包含一 種或多種油脂、蠟類、乳化劑、增塑劑、油類和/或調(diào)味劑。
14.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述的香糖膠基適于直 接壓片。
15.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中該口香糖組合物通過直 接壓片制備。
16.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述的香糖膠基是以一 種或多種膠粉PG 11TA、膠粉新PG 11TA、膠粉PG 5TA、膠粉新PG 5TA和膠粉PG N12TA的形 式被使用的。
17.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述的香糖膠基是以粉 末形式被使用的，并且該香糖膠基的平均粒度為約1mm(通過過篩測定)或更小，例如約 0. 9mm或更小、約0. 8mm或更小、約0. 7mm或更小、約0. 6mm或更小或約0. 5mm或更小。
18.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述口香糖組合物中的香糖膠基的濃度為至多80% w/w，例如至多70% w/w、至多60% w/w、至多50% w/w、至多 40% w/w 或至多 35% w/w。
19.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述口香糖組合物中的 香糖膠基的濃度為約25% w/w至約80% w/w，例如約30% w/w至約80% w/w、約40% w/w 至約 80% w/w 或約 50% w/w 至約 80% w/w。
20.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中在30°C和65%相對濕度 下，在鋁袋中儲存3個(gè)月后所述組合物中的尼古丁 _順式-N-氧化物和尼古丁 -反式-N-氧 化物的濃度為至多1. 5% w/w如至多1. 0% w/w、至多0. 5% w/w或至多0. 25% w/w。
21.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中在30°C和65%相對濕度 下，在鋁袋中儲存9個(gè)月后所述組合物中的尼古丁 _順式-N-氧化物和尼古丁 -反式-N-氧 化物的濃度至多為1. 5% w/w如至多1. 25% w/w或至多1. 0% w/w。
22.—種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中在30°C和65%相對濕 度下，在水泡罩中儲存3個(gè)月后所述組合物中的尼古丁 _順式-N-氧化物和尼古丁 -反 式-N-氧化物的濃度至多為1.5% w/w如至多1.25% w/w或至多1.0% w/w。
23.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中在25°C和60%相對濕度 下，在敞開的培養(yǎng)皿中儲存一周后所述組合物的重量至多增加15%。
24.—種如權(quán)利要求23所述的組合物，其中增加的重量為至多約10%如至多約7. 5%, 至多約5%、至多約2. 5%、至多約或至多約0. 05%。
25.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中在25°C和60%相對濕度 下，在敞開的培養(yǎng)皿中儲存二周后所述組合物的重量至多增加15%。
26.—種如權(quán)利要求25所述的組合物，其中增加的重量為至多約10%如至多約7. 5%, 至多約5%、至多約2. 5%、至多約或至多約0. 05%。
27.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中在25°C和65%相對濕度 下，在敞開的培養(yǎng)皿中儲存一周后所述組合物的重量至多增加15%。
28.—種如權(quán)利要求27所述的組合物，其中增加的重量為至多約10%如至多約7. 5%, 至多約5%、至多約2. 5%、至多約或至多約0. 05%。
29.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中在25°C和65%相對濕度 下，在敞開的培養(yǎng)皿中儲存二周后所述組合物的重量至多增加15%。
30.一種如權(quán)利要求29所述的組合物，其中增加的重量為至多約10%如至多約7. 5%, 至多約5%、至多約2. 5%、至多約或至多約0. 05%。
31.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用于尼古丁快速起效的口香糖組合物。
32.—種如權(quán)利要求31所述的口香糖組合物，其中起效發(fā)生是在向個(gè)體口腔應(yīng)用該口 香糖組合物后3分鐘內(nèi)，例如2. 5分鐘內(nèi)或2分鐘內(nèi)。
33.一種如權(quán)利要求32所述的口香糖組合物，其中應(yīng)用于口腔包括開始咀嚼所述的口 香糖組合物。
34.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其在體外釋放試驗(yàn)(USP溶出 試驗(yàn)，1000ml pH ？乂的磷酸鹽緩沖液力了！，^^?。。?！轉(zhuǎn)槳)開始后的最初2分鐘內(nèi)，每分鐘 以相當(dāng)于組合物中總含量的5% w/w或更高的釋放率釋放尼古丁。
35.一種如權(quán)利要求34所述的口香糖組合物，當(dāng)進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)時(shí)_在試驗(yàn)開始后的最初2分鐘內(nèi)，其以每分鐘對應(yīng)組合物中總量的10% w/w或更大的釋放率釋放尼古丁。
36.一種如權(quán)利要求34-35中任意一項(xiàng)所述的口香糖組合物，其中在試驗(yàn)開始后的最 初2分鐘內(nèi)的釋放率為每分鐘釋放組合物中尼古丁總量的11% w/w或更高，例如12% w/w 或更高、13% w/w或更高、14% w/w或更高或15% w/w或更高。
37.一種如權(quán)利要求34-36中任意一項(xiàng)所述的口香糖組合物，其中在試驗(yàn)開始后的最 初2分鐘內(nèi)所述的釋放率為每分鐘釋放組合物中尼古丁總量的17% w/w或更高，例如18% w/w或更高、19% w/w或更高、20% w/w或更高、21%或更高、22%或更高、23%或更高、24% 或更高或25% w/w或更高。
38.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中當(dāng)對該口香糖組合物進(jìn) 行如本文所述的體外釋放試驗(yàn)時(shí)，在5分鐘內(nèi)會釋放該組合物中尼古丁總量的至少65% w/ w，例如至少70%。
39.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中當(dāng)對該口香糖組合物進(jìn) 行如本文所述的體外釋放試驗(yàn)時(shí)，在10分鐘內(nèi)會釋放該組合物中尼古丁總量的至少75% w/w，例如至少85% w/w。
40.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中尼古丁的起效是在個(gè)體 開始咀嚼該口香糖組合物后最多5分鐘如最多2. 5分鐘。
41.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述尼古丁-纖維素結(jié) 合物的纖維素包含內(nèi)部空隙和/或孔隙。
42.一種如權(quán)利要求41所述的口香糖組合物，其中所述的空隙和/或孔隙至少是部分 地包含所述的尼古丁。
43.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述纖維素為來源于植 物、藻類、細(xì)菌、真菌或其組合的纖維素。
44.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述纖維素的表面積為 至少 0. 7m2/go
45.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述尼古丁-纖維素結(jié) 合物中的纖維素為晶狀纖維素，其包括微晶纖維素。
46.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述的尼古丁-纖維素 結(jié)合物中的纖維素為微晶纖維素，其選自AVICEL 級PH-100、PH-102、PH-103、PH-105、 PH-112、PH-113、PH-200、PH-300、PH-302，VIVACEL 級 101、102、12、20 和EM0CEL 級 50M及90M等，和其混合物組成的組。
47.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述的尼古丁-纖維素 結(jié)合物中的纖維素為合成或半合成的纖維素，或其來源于天然纖維素。
48.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中尼古丁-纖維素結(jié)合物 中的纖維素的平均粒度為約15至約250 u m。
49.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中尼古丁被至少部分地吸 著在尼古丁-纖維素結(jié)合物中的纖維素上。
50.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述口香糖組合物中的 尼古丁 _纖維素結(jié)合物的濃度至少為約2% w/w如約2% w/w至約98% w/w、約2%至約 96% w/w、約 2% w/w 至約 95% w/w、約 3% w/w 至約 90% w/w、約 4% w/w 至約 85% w/w、約(5 % w/w 至約 80 % w/w、約 5 % w/w 至約 75 % w/w、約 5 % w/w 至約 70 % w/w、或約 7.5% w/w 至約 65% w/w。
51.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述口香糖組合物中的 尼古丁 _纖維素結(jié)合物的濃度為約2% w/w至約20% w/w,例如約4% w/w至約19% w/w, 約 5% w/w 至約 18% w/w、約 6% w/w 至約 17% w/w、約 7% w/w 至約 16% w/w 或約 8% w/w 至約 15% w/w。
52.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述口香糖組合物中的 尼古丁濃度至少為約0. 1% w/w如約0. 1% w/w至約50% w/w，例如約0. 5% w/w至約45% w/w、約 1. 0% w/w 至約 40% w/w、約 1. 5% w/w 至約 35% w/w、約 2% w/w 至約 30% w/w、約 2. 5% w/w 至約 25% w/w、約 (2. 5% w/w 至約 20% w/w、約 3% w/w 至約 15% w/w。
53.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述口香糖組合物中的 尼古丁濃度以游離的尼古丁堿計(jì)為約0. w/w至約15% / ，例如約(0. w/w至約14% w/w、約 0. w/w 至約 13% w/w、約 0. w/w 至約 12% w/w、約 0. w/w 至約 11% w/w、 約 0. 1% w/w 至約 10% w/w。
54.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述口香糖組合物中的 尼古丁濃度以游離的尼古丁堿計(jì)為約0. 1% /^至約10% /^，例如約(0. w/w至約7. 5% w/w、約 0. w/w 至約 5% w/w、約 0. w/w 至約 2. 5% w/w、約 0. w/w 至約 1.5% w/w、 約 0. w/w 至約 w/w、約 0. 12% w/w 至約 0. 8% w/w、約 0. 14% w/w 至約 0. 6% w/w 或 約 0. 15% w/w 至約 0. 4% w/w。
55.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述口香糖組合物的尼 古丁含量以游離的尼古丁堿計(jì)為約0. 5mg至約10mg，例如約lmg至約8mg、約1. 5mg至約 7. 5mg、約2mg至約5mg、約2. 5mg至約5mg、約3至約10mg、約3至約7. 5mg或約3mg至約 5mg，例如約 1. 5mg、約 2mg、約 2. (5mg、約 3mg、約 3. 5mg、約 4mg、約 5mg 或約 6mg。
56.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述口香糖組合物包含 以游離尼古丁堿計(jì)1. 5mg的尼古丁。
57.一種如權(quán)利要求1-55中任意一項(xiàng)所述的口香糖組合物，其中該口香糖組合物包含 以游離尼古丁堿計(jì)3mg的尼古丁。
58.一種如權(quán)利要求1-55中任意一項(xiàng)所述的口香糖組合物，其中該口香糖組合物包含 以游離尼古丁堿計(jì)5mg的尼古丁。
59.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述尼古丁選自尼古丁 堿、鹽酸尼古丁、尼古丁二鹽酸鹽、單酒石酸尼古丁、尼古丁二酒石酸鹽、硫酸尼古丁、尼古 丁氯化鋅如尼古丁氯化鋅一水合物和尼古丁水楊酸鹽組成的組。
60.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中尼古丁-纖維素結(jié)合物 中的尼古丁為其游離堿形式。
61.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述口香糖組合物進(jìn)一 步包含一種或多種緩沖劑。
62.一種如權(quán)利要求61所述的口香糖組合物，其中所述的一種或多種緩沖劑選自醋酸 鹽、甘氨酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽、檸檬酸鹽如堿性金屬的檸檬酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、和 硼酸鹽，及其混合物組成的組。
63.一種如權(quán)利要求61或62所述的口香糖組合物，其中所述的一種或多種緩沖劑的 濃度為約0. 5% w/w至約5% w/w，例如約0. 75% w/w至約4% w/w、約0. 75% w/w至約3% w/w 或約 1 % w/w 至約 2% w/i
64.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述的口香糖組合物進(jìn) 一步包含一種或多種甜味劑，如糖醇包括木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇和/或異麥芽糖醇， 或人造甜味劑例如阿斯巴甜、乙酰舒泛或糖精。
65.一種如權(quán)利要求6-64中任意一項(xiàng)所述的口香糖組合物，其中所述的一種或多種甜 味劑的濃度至少為約0. 05%，例如約0. 075% w/w至約5% w/w或約5%至約35% w/w，例 如約 10% w/w 至約 35% w/w、約 15% w/w 至約 35% w/w 或約 20% w/w 至約 30% w/w。
66.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種抗 氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、抗壞血酸、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、 3胡蘿卜素、生育酚、沒食子酸丙酯。
67.一種如權(quán)利要求66所述的口香糖組合物，其中所述的一種或多種抗氧化劑的存在 濃度為約0. 05% w/w至約0. 3% w/w，例如約0. 1 % w/w至約0. 25% w/w或約0. 15% w/w 至約 0. 2% w/w。
68.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中該口香糖組合物包含一 種或多種調(diào)味劑，例如薄荷醇調(diào)味劑、桉樹、薄荷調(diào)味劑和/或L-薄荷醇。
69.一種如權(quán)利要求68所述的口香糖組合物，其中所述口香糖組合物中調(diào)味劑的總的 濃度為約0. 5% w/w至約12% w/w、約w/w至約10% w/w、約1. 5% w/w至約9% w/w或 約 2% w/w 至約 8% w/w。
70.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中尼古丁-纖維素結(jié)合物 中尼古丁的可藥用鹽、溶劑化物或復(fù)合物的濃度為至多70% w/w，例如至多60% w/w、至多 50% w/w、至多45% w/w、至多約40% w/w、至多約35% w/w、至多約30% w/w、至多約25% w/w、至多約20% w/w、至多約15% w/w、至多約12. 5% w/w、至多約10% w/w、至多約9. 5% w/w、至多約9% w/w、至多約8. 5% w/w或至多約8% w/w，且該濃度以尼古丁堿計(jì)算。
71.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述尼古丁-纖維素結(jié) 合物中的尼古丁的濃度為約3% w/w至約20% w/w，例如約4% w/w至約19% w/w、約5% w/w 至約 18% w/w、約 6% w/w 至約 17% w/w、約 7% w/w 至約 16% w/w 或約 8% w/w 至約 15% w/w。
72.—種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中所述的口香糖組合物包 含可藥用輔料，例如填充劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、抗結(jié)合劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、PH調(diào)節(jié)劑、 防腐劑、著色劑、調(diào)味劑、掩味劑、甜味劑等。
73.—種如權(quán)利要求72所述的口香糖組合物，其中所述的一種或多種抗結(jié)合劑、潤滑 劑和/或助流劑選自滑石、硬脂酸鹽及其鹽包括硬脂酸鎂；和二氧化硅，以及其混合物組成 的組。
74.—種如權(quán)利要求73所述的口香糖組合物，其中所述的口香糖組合物包含濃度為約0.5% w/w 至約 10 % w/w,例如約 1 % w/w 至約 8 % w/w、約 1. 25 % w/w 至約 6 % w/w 或約1.5% w/w至約4% w/w的滑石。
75.—種如權(quán)利要求72-74中任意一項(xiàng)所述的口香糖組合物，其中所述的口香糖組合物包含濃度在約0. 1 % w/w至約5% w/w,例如約0. 2% w/w至約4% w/w、約0. 3% w/w至約 3. 5% w/w或約0. 5% w/w至約3% w/w的硬脂酸鎂。
76.—種如權(quán)利要求72-75中任意一項(xiàng)所述的口香糖組合物，其中所述的口香糖組合 物包含濃度在約0. 1 % w/w至約4 % w/w，例如約0.2% w/w至約3 % w/w、約0. 3 % w/w至約 2% w/w或約0. 4% w/w至約1. 5% w/w的二氧化硅。
77.一種如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組合物，其中給予個(gè)體所述口香糖組 合物后，在該組合物和Nicorette 含有相同量的以游離堿計(jì)算的尼古丁的條件下-通 過auc0_^ (試驗(yàn)組合物)/auc0_ JN i core 11e ) xioo%計(jì)算的該口香糖組合物的相對生 物利用度至少為120%，例如至少約130%、至少約140%或約150%。
78.一種用于治療和/或預(yù)防尼古丁成癮的如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口香糖組 合物。
79.尼古丁_纖維素結(jié)合物、麥芽糖醇和香糖膠基在制備如權(quán)利要求1-78中任意一項(xiàng) 所述的香糖組合物中的用途，該口香糖組合物是用于在向個(gè)體口腔施用該口香糖組合物后 實(shí)現(xiàn)尼古丁的快速起效的。
80.一種用于制備如權(quán)利要求1-78中任意一項(xiàng)所定義的口香糖組合物的方法，其包含 將尼古丁 _纖維素結(jié)合物與麥芽糖醇和香糖膠基和任選地一種或多種可藥用輔料進(jìn)行混 合，再通過直接壓片將所得的混合物形成口香糖。
81.一種用于制備如權(quán)利要求1-78中任意一項(xiàng)所定義的口香糖組合物的方法，其包含 將尼古丁 _纖維素結(jié)合物與包含麥芽糖醇和任選地一種或多種可藥用輔料的香糖膠基組 合物進(jìn)行混合，再通過直接壓片將所得的混合物形成口香糖。
全文摘要
尼古丁-纖維素結(jié)合物、麥芽糖醇和香糖膠基在制備一種口香糖組合物中的用途，該口香糖組合物在個(gè)體開始咀嚼后可實(shí)現(xiàn)尼古丁快速起效。優(yōu)選地是通過直接壓片制備該口香糖組合物和在咀嚼期間其不會崩解。本發(fā)明還涉及包含尼古丁的口香糖組合物，該組合物能提供尼古丁的迅速釋放。
文檔編號A61K31/465GK101861145SQ200880112582
公開日2010年10月13日 申請日期2008年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月18日
發(fā)明者A·克里斯滕森, A·埃贊爾松, N·希爾格巴赫 申請人:尼科諾瓦姆股份公司