專利名稱：用于藥物治療尼古丁依賴的活性成分組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及活性成分組合物和其在特別是與香煙消費(fèi)有關(guān)的尼古丁依賴的藥物治療中的應(yīng)用。就此而言，該活性成分組合物由至少一種膽堿能系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和至少一種調(diào)節(jié)阿片受體系統(tǒng)的物質(zhì)組成。本發(fā)明進(jìn)一步涉及應(yīng)用所說(shuō)的活性成分組合物生產(chǎn)用于治療尼古丁消費(fèi)，特別是香煙消費(fèi)的藥物。
背景技術(shù)：
通過(guò)抽煙吸入和更為少見(jiàn)的通過(guò)咀嚼或嗅吸煙草制品攝入尼古丁和相關(guān)的煙草堿具有特別是由膽堿能和多巴胺能傳導(dǎo)系統(tǒng)的刺激導(dǎo)致的中樞神經(jīng)刺激效應(yīng)。按照目前的認(rèn)識(shí)，這可歸因于突觸前“煙堿型”乙酰膽堿受體(nAChR)的功能性活動(dòng)和表達(dá)增加，不僅天然激動(dòng)劑乙酰膽堿而且尼古丁按相同的方式對(duì)此發(fā)揮作用，另外可能導(dǎo)致相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)(乙酰膽堿和多巴胺)的釋放增加。通過(guò)煙草制品的單胺氧化酶(MAO)抑制劑按同樣的方式發(fā)揮作用，即朝向使突觸內(nèi)多巴胺水平增加的方向。吸煙量大者表現(xiàn)出MAO-A和MAO-B的活性下降20-40％(參見(jiàn)，例如，Berlin and Anthenelli，Int.J.Neuropsychopharmacol.2001；p4(1)33-42)。這些膽堿能和多巴胺能因子的相互作用產(chǎn)生了吸煙者所期望的認(rèn)知和情緒放松、獎(jiǎng)賞效應(yīng)(關(guān)于這一點(diǎn)，參見(jiàn)Volodymyr et al.，Nature 1997；Vol.390，401-404)的大部分，但是其它的使用去甲腎上腺素、5-羥色胺、γ-氨基丁酸(GABA)和特別是具有類阿片效應(yīng)的肽作為神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)系統(tǒng)也被直接或間接地調(diào)節(jié)，并開(kāi)始達(dá)到新的不同于不吸煙者的神經(jīng)生物平衡。
持續(xù)許多年的大量吸煙已知會(huì)導(dǎo)致許多的肺和心血管系統(tǒng)的嚴(yán)重功能障礙，這些病癥具有相當(dāng)高的死亡率，而且會(huì)導(dǎo)致特定腫瘤的發(fā)生率上升。在具有發(fā)達(dá)的衛(wèi)生系統(tǒng)的國(guó)家，吸煙目前是統(tǒng)計(jì)學(xué)上早死的最普遍的原因。德國(guó)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，尼古丁直接導(dǎo)致了110000人的死亡，且每年的相關(guān)費(fèi)用有八千萬(wàn)馬克。
但是，由于上述的尼古丁所致的神經(jīng)生理變化，嘗試限制或停止吸煙產(chǎn)生了相當(dāng)嚴(yán)重的戒斷癥狀。事實(shí)上，尼古丁依賴的長(zhǎng)期戒斷率總體在10-35％之間，尼古丁依賴治療的成功率仍落后于酒精依賴的結(jié)果。醫(yī)學(xué)勸誡本身只在約5％的病例中取得了成功，以尼古丁貼劑進(jìn)行藥理替代的長(zhǎng)期成功率為10-15％，這一比率還可以通過(guò)其它的行為療法提高，最好的情況下可達(dá)到30-35％。但是，關(guān)于這一點(diǎn)必須要記住，雖然透皮使用尼古丁排除了在吸煙過(guò)程當(dāng)中對(duì)致癌物質(zhì)的攝入，但對(duì)于直接由尼古丁引起的心血管疾病的危險(xiǎn)完全沒(méi)有作用。
現(xiàn)有的不含尼古丁的口服替代藥物為對(duì)去甲腎上腺素和多巴胺水平產(chǎn)生作用的活性成分丁氨苯丙酮的形式(Zyban、GlaxoSmithKline)，在臨床研究中一年的戒斷率達(dá)到了28％(而安慰劑為8％)，而且與透皮的尼古丁制劑相比，在達(dá)到戒煙的其它參數(shù)上也沒(méi)有明顯更高的效率。
因此仍然需要不是以直接的尼古丁替代為基礎(chǔ)的，且有助于以副作用盡可能少的無(wú)害方式降低煙草的消費(fèi)的治療方法。出于這一理由，近年來(lái)有許多的在戒煙中引入藥物改進(jìn)的嘗試，特別的注意力不僅集中在膽堿能調(diào)節(jié)劑上，而且集中在阿片拮抗劑上，因?yàn)閷?dǎo)致對(duì)物質(zhì)的想望(渴求)的機(jī)制被認(rèn)為是位于阿片系統(tǒng)中。
作為另一個(gè)可選擇的通過(guò)膽堿能調(diào)節(jié)劑幫助戒斷尼古丁的方法，例如專利公開(kāi)DE 4301782(相當(dāng)于EP 0680326和US 5643905)建議使用所說(shuō)可以抑制對(duì)于尼古丁的想望的加蘭他敏。這同樣適用于脫氧駱駝蓬堿，DE 19906979(相當(dāng)于WO 0048445)要求保護(hù)這一用途，并且由于其同時(shí)抑制單胺氧化酶而具有特別高的治療潛力。
另外，US 5932238描述了一種適用于加蘭他敏的透皮治療系統(tǒng)。
加蘭他敏也被用于脊髓灰質(zhì)炎、阿爾茨海默氏癥和各種神經(jīng)系統(tǒng)的疾病的治療，和用于閉角型青光眼的治療。
雪花蓮胺或加蘭他敏(galanthamine或galantamine)(4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-6-H-苯并呋喃-(3a，3，2-ef)-(2)-苯并雜氮卓-6-醇)為在特定植物中，特別是石蒜科植物中產(chǎn)生的四環(huán)生物堿，它可通過(guò)已知的方法(如在DE 19509663A1或DE-PS 1193061中所公開(kāi)的方法)從這些植物中分離出來(lái)，或者通過(guò)合成途徑(如Kametani et al.，J.Chem.Soc.C.6，1043-1047(1971)或Shimizu et al.，Heterocycles 8，277-282(1977))得到。
根據(jù)其藥理特性，加蘭他敏屬于可逆地發(fā)揮作用的膽堿酯酶抑制劑，同時(shí)，加蘭他敏也通過(guò)直接刺激突觸前煙堿型乙酰膽堿受體而刺激乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。在多巴胺突觸前神經(jīng)末端也發(fā)生類似的作用，在這里它會(huì)引起多巴胺的釋放。按照目前的理論加蘭他敏的這些特性被認(rèn)為降低了與認(rèn)知控制無(wú)關(guān)的對(duì)酒精的渴求，這構(gòu)成了涉及到酒精依賴和酒精戒斷癥狀的治療的專利公開(kāi)DE 4010079和US5932238的理論基礎(chǔ)，在專利DE 10129265.1中也提到了這一點(diǎn)，該專利描述了在酒精濫用中組合使用加蘭他敏與神經(jīng)興奮作用抑制劑。
所描述的加蘭他敏的直接膽堿能和間接多巴胺能的綜合效應(yīng)也可以使用同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和單胺氧化酶的物質(zhì)獲得。例如脫氧駱駝蓬堿就是這種情況，它也被稱為脫氧鴨嘴花堿，特別是在老的文獻(xiàn)中。另外還有人提出，通過(guò)降低對(duì)尼古丁的想望將脫氧駱駝蓬堿同樣地用于對(duì)尼古丁依賴的治療或在脫癮治療期間用于對(duì)藥物成癮者的替代療法和用于戒斷癥狀的治療(WO 0048582)，以及用于酒精濫用和阿爾茨海默氏癡呆癥的藥物治療。另外，脫氧駱駝蓬堿作為膽堿酯酶抑制劑可在有機(jī)磷中毒的情況下被用作解毒劑或預(yù)防藥，在這種情況下它對(duì)抗膽堿能毒性的腦效應(yīng)。
脫氧駱駝蓬堿(1，2，3，9-四氫化吡咯并[2，1-b]喹唑啉)是分子式為C11H12N2的生物堿，在蒺藜科植物中產(chǎn)生。脫氧駱駝蓬堿優(yōu)選通過(guò)從敘利亞蕓香(Syrian rue)(肉葉蕓香)中分離或通過(guò)合成獲得。
盡管它們具有相同的作用機(jī)理，加蘭他敏和脫氧駱駝蓬堿對(duì)于有效地抑制對(duì)吸煙的想望只具有有限的適用性。根據(jù)現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)水平，造成這種情況的原因很可能是對(duì)煙草使用的想望決定性地是由經(jīng)常吸煙激活的內(nèi)源性阿片系統(tǒng)部分地引起的。
阿片受體拮抗劑中的一些已在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)被臨床用于酒精和阿片濫用的戒斷治療，因此也同樣被建議用以幫助戒煙，例如在口服配方或在透皮治療系統(tǒng)形式中的最相關(guān)的活性成分納曲酮、納洛酮和納布啡(US 6004970，US 4573995)，以及類似的納美芬(US 5852032)。同樣可以使用5，9-二甲基苯并嗎啡烷類的環(huán)唑辛(US-5965567，Maisonneuve and Glick，NeuroReport 1999；10693-696)和戊唑辛。這些表明了效應(yīng)的分化范圍(對(duì)μ阿片受體的拮抗和對(duì)κ阿片受體的拮抗，同樣地對(duì)sigma受體的調(diào)節(jié))。
由于在這些物質(zhì)中，最全面的數(shù)據(jù)是在人體中使用納曲酮的數(shù)據(jù)，所以它在控制對(duì)吸煙的想望方面的研究也是最集中的。由此所獲得的結(jié)果是完全矛盾的。雖然病例報(bào)告和較小的研究表明，在特定的環(huán)境中納曲酮能夠降低吸煙的快樂(lè)感和日吸煙量(Psychopharmacology 1998；140(2)185-190和J.Clin.Psychiatry 1998；59(1)30-31和Pharmacol.Biochem.Behav.2000；66(3)563-572)，但對(duì)總共180名吸煙者的三個(gè)隨機(jī)的臨床研究的結(jié)果是否定的(Psychopharmacology 1995；120(4)418-425，Addiction 1999；94(8)1227-1237和J.Addict.Dis.1999；18(1)31-40)。同樣，有數(shù)據(jù)顯示納曲酮與透皮給藥的尼古丁結(jié)合抑制了對(duì)吸煙的刺激(Psychopharmacology 1999；142(2)139-143)，不同于其它的表明納曲酮事實(shí)上消除了預(yù)先使用的尼古丁貼劑的避免吸煙效應(yīng)的研究結(jié)果(Psychopharmacology 1999；143(4)339-346)，而這是與早先的動(dòng)物試驗(yàn)的數(shù)據(jù)一致的。體外的電生理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，納曲酮以不同的涉及到活性和表達(dá)的方式影響到特定的煙堿樣受體的亞型(Neuropharmacology 2000；39(13)2740-2755)，這一發(fā)現(xiàn)可能被用來(lái)部分地解釋后一種現(xiàn)象及在口服給藥時(shí)納曲酮攝取和在腦中其達(dá)到的濃度的個(gè)體差異。

發(fā)明內(nèi)容
因此，總的說(shuō)來(lái)，既不能通過(guò)單獨(dú)使用煙堿樣受體的調(diào)節(jié)劑，也不能通過(guò)單獨(dú)使用在酒精戒斷中采用的阿片受體拮抗劑而以一種令人滿意的方式達(dá)到煙草消費(fèi)的減少。因而本發(fā)明的目的是提供一種用于生產(chǎn)藥物的活性成分組合物，通過(guò)使用該藥物可以比上述的方法更好地抑制對(duì)吸煙的想望但不引起副作用，副作用又增加由提高的應(yīng)激引起的對(duì)吸煙的想望。
令人驚異地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的目的可以通過(guò)特定的作為膽堿能系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑發(fā)揮作用的物質(zhì)和主要地作為阿片受體拮抗劑發(fā)揮作用的物質(zhì)的組合特別好地得到解決。
具體實(shí)施例方式
按照本發(fā)明所使用的膽堿能系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，除了它們對(duì)膽堿酯酶具有的抑制作用外，也對(duì)多巴胺神經(jīng)末端產(chǎn)生作用。例如使用也直接刺激位于膽堿能和多巴胺能神經(jīng)末端的突觸前神經(jīng)末端上的煙堿型乙酰膽堿受體的作為膽堿酯酶抑制劑的物質(zhì)，或者使用同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和單胺氧化酶的物質(zhì)可能達(dá)到這一效果。
優(yōu)選使用的具有上述特性的膽堿能系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑是加蘭他敏或脫氧駱駝蓬堿或其藥理上可接受的衍生物。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，加蘭他敏或脫氧駱駝蓬堿以其自由堿的形式或其已知的鹽或衍生物的形式被使用是不言而喻的，因此，例如在科技文獻(xiàn)和專利中提到或要求保護(hù)的所有加蘭他敏的衍生物也可以被使用來(lái)代替加蘭他敏的鹽或加成化合物(addition compound)，只要它們或者是膽堿酯酶的抑制劑，或者是煙堿型乙酰膽堿受體的調(diào)節(jié)劑，或者綜合了這兩種藥理活性。這些物質(zhì)特別包括-在專利族WO-9612692/EP-0787115/US-6043359和WO-9740049/EP-0897387和WO-032199(Waldheim Pharmazeutika GmbH.和Sanochemia Pharmazeutika AG)中提到的化合物，特別包括
(-)-N-脫甲基加蘭他敏；(-)-(N-脫甲基)-N-烯丙基加蘭他敏；(-)-(6-脫甲氧基)-6-羥基加蘭他敏(SPH-1088)；(+/-)N-脫甲基加蘭他敏N-叔丁基氨甲酰(SPH-1221)；(-)N-脫甲基加蘭他敏N-叔丁基氨甲酰。
-在專利族EP-0648771和EP-0653427(Hoechst RousselPharmaceuticals Inc.)及Drugs Fut.21(6)，621-635(1996)和J.Pharmacol.Exp.Ther.277(2)，728-738(1996)中提到的化合物，特別包括(-)-6-O-脫甲基加蘭他敏；(-)-(6-O-乙酰基)-6-O-脫甲基加蘭他敏(P11012)；(-)-(6-O-脫甲基)-6-O-[(金剛烷-1-基)羰基]加蘭他敏(P11149)；(-)-(6-O-脫甲基)-6-O-(三乙基甲硅烷)加蘭他敏；(-)-(6-O-脫甲基)-6-O-(三異丙基甲硅烷)加蘭他敏；(-)-(6-O-脫甲基)-6-O-(三甲基甲硅烷)加蘭他敏。
-在專利族WO-9703987/EP-0839149/US-5958903(Societe deConseils de Recherches et D’Applications Scientifiques，S.C.R.A.S)中提到的化合物，特別包括(6-O-脫甲基)-6-O-(8’-苯二甲酰亞氨基辛基)加蘭他敏氫溴酸鹽；(6-O-脫甲基)-6-O-(4’-苯二甲酰亞氨基丁基)加蘭他敏氫溴酸鹽；
(6-O-脫甲基)-6-O-(10’-苯二甲酰亞氨基癸基)加蘭他敏氫溴酸鹽；(6-O-脫甲基)-6-O-(12’-苯二甲酰亞氨基癸基)加蘭他敏氫溴酸鹽；10-N-脫甲基-10-N-(10’-苯二甲酰亞氨基丁基)加蘭他敏三氟醋酸鹽；10-N-脫甲基-10-N-(10’-苯二甲酰亞氨基己基)加蘭他敏三氟醋酸鹽；10-N-脫甲基-10-N-(10’-苯二甲酰亞氨基辛基)加蘭他敏氫溴酸鹽；10-N-脫甲基-10-N-(10’-苯二甲酰亞氨基癸基)加蘭他敏氫溴酸鹽；10-N-脫甲基-10-N-(12’-苯二甲酰亞氨基癸基)加蘭他敏氫溴酸鹽；10-N-脫甲基-10-N-(6’-吡咯并己基)加蘭他敏氫溴酸鹽；-記載在公開(kāi)出版的Bioorg.Med.Chem.6(10)，1835-1850(1998)中的具有下述結(jié)構(gòu)式的(-)N，N’-脫甲基-N，N’-二加蘭他敏衍生物，其中位于兩個(gè)加蘭他敏分子的氮原子之間的橋聯(lián)基團(tuán)(“烷基間隔基”)可以是3-10個(gè)CH2基團(tuán)長(zhǎng)，且與該橋聯(lián)基團(tuán)無(wú)關(guān)，兩個(gè)加蘭他敏分子中的一個(gè)可以在氮原子上攜帶正電荷(加蘭他敏陽(yáng)離子)
n＝3-10，N+或N是可任選的-記載在公開(kāi)出版的J.Cerebral Blood Flow Metab.19(Suppl.1)，S19(1999)和Proteins 42，182-191(2001)中的(-)N-脫甲基-N-(3-哌啶子基丙基)加蘭他敏(SPH-1286)，和具有長(zhǎng)度可達(dá)10個(gè)CH2基團(tuán)的烷基間隔基的其類似物 n＝3-10(n＝3SPH-1286)在去氧駱駝蓬堿的情況中，在文獻(xiàn)中記載的它的衍生物也被按同樣的方式發(fā)揮理解，只有它們同時(shí)是乙酰膽堿酯酶和單胺氧化酶的抑制劑。這些物質(zhì)包括在Synthetic Communs.25(4)，569-572(1995)中描述的7-溴脫氧駱駝蓬堿，還有在Drug Des.Disc.14，1-14(1996)中描述的7-鹵代-6-羥-5-甲氧基脫氧駱駝蓬堿及具有下述一般結(jié)構(gòu)式的化合物
R＝Br，Cl，F(xiàn)或I7-溴-6-羥-5-甲氧基脫氧駱駝蓬堿7-氯-6-羥-5-甲氧基脫氧駱駝蓬堿7-氟-6-羥-5-甲氧基脫氧駱駝蓬堿7-碘-6-羥-5-甲氧基脫氧駱駝蓬堿另外在Ind.J.Chem.24B，789-790(1985)中描述的脫氧駱駝蓬堿衍生物也可以使用，也就是1，2，3，9-四氫-6，7-甲烯二氧吡咯并[2，1-b]-喹唑啉和2，3-二氫-6，7-二甲氧基吡咯并[2，1-b]-喹唑啉-9(1H)-酮。
加蘭他敏或其藥理上可接受的鹽或衍生物之一的單次使用劑量?jī)?yōu)選在1-50mg的范圍內(nèi)，而脫氧駱駝蓬堿或其藥理上可接受的鹽或衍生物之一的單次使用劑量?jī)?yōu)選在10-500mg的范圍內(nèi)。
按照本發(fā)明，加蘭他敏或脫氧駱駝蓬堿或它們的藥理上可接受的鹽或衍生物之一與至少一種對(duì)阿片受體顯示拮抗效應(yīng)的物質(zhì)結(jié)合使用。
本發(fā)明的目的特別有利地是通過(guò)特別的阿片受體拮抗劑的典型物質(zhì)和藥理上可接受的化合物的結(jié)合而達(dá)到。這些包括
納曲酮4，5-環(huán)氧-17-(環(huán)丙基甲基)-3，14-二羥嗎啡喃-6-酮 納美芬4，5-環(huán)氧-5-α-17-(環(huán)丙基甲基)-6-甲烯基-嗎啡喃-3，14-二醇 納洛酮4，5-環(huán)氧-3，14-二羥-17-(2-丙烯基)嗎啡喃-6-酮和納洛芬和納布啡。
有證據(jù)表明這些物質(zhì)可以其所有藥理上可接受的鹽和加成化合物的形式被使用，因此，納曲酮也可以以其氫溴酸鹽等被使用以取代最常用的鹽酸鹽。同樣有證據(jù)表明，采用其具有類似藥理活性的衍生物取代上述物質(zhì)也是可能的，特別是所有那些在WO 0112196(SouthernResearch Institute)中要求保護(hù)的物質(zhì)，其中特別包括下面的納曲酮衍生物 5’-(4-氯苯基)-17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二脫氫-3，14-二羥基-4，5α-環(huán)氧吡啶并[2’，3’6，7]嗎啡喃納曲酮或其藥理上可接受的鹽或衍生物之一的單次使用劑量?jī)?yōu)選在1-200mg的范圍內(nèi)。
同樣可能以其兩種立體異構(gòu)型形式((+)和(-))和外消旋混合物的形式使用阿片受體調(diào)節(jié)劑環(huán)唑辛，及戊唑辛。環(huán)唑辛或戊唑辛或其藥理上可接受的鹽或衍生物之一的單次使用劑量?jī)?yōu)選在5-100mg的范圍內(nèi)。
按照本發(fā)明可以被使用的用于給予膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑和作為阿片受體拮抗劑或阿片受體調(diào)節(jié)劑發(fā)揮作用的物質(zhì)的組合物的藥劑可以包含一種或多種下述添加劑
-抗氧化劑，增效劑，穩(wěn)定劑；-防腐劑；-矯味劑；-著色劑；-溶劑，增溶劑；-表面活性劑(乳化劑，增溶劑，濕潤(rùn)劑，防沫劑)；-影響粘性和稠度的試劑、凝膠形成劑(gel formers)-吸收促進(jìn)劑；-吸附劑、保濕劑、助滑劑；-影響崩解和溶解的試劑、填充劑(增量劑)、膠溶劑；-緩釋劑。
這一列表并不是限定性的，它還可包含本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的適宜的生理上可接受的物質(zhì)。
膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑與阿片受體拮抗劑或調(diào)節(jié)劑的組合物可口服使用或非腸道使用。它可以采用已知的制劑形式，如用于口服使用的片劑、包衣片劑或錠劑形式。同樣也可以采用流體或半流體的制劑形式，在這種情況下活性成分是以溶液或混懸液的形式存在的，可使用的溶劑或助懸劑為水、水性介質(zhì)或藥理上可接受的油類(植物油或礦物油)。
含膽堿能系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑與阿片受體拮抗劑或調(diào)節(jié)劑的組合物的藥物優(yōu)選配制成長(zhǎng)效藥劑，該藥劑形式能夠以一種受控的方式在一段較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)向機(jī)體投送該活性成分。
按照本發(fā)明也可以通過(guò)非腸道的途徑給予膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑與阿片受體拮抗劑或調(diào)節(jié)劑的組合物，為達(dá)到這一目的特別有利的是采用透皮制劑或經(jīng)粘膜(transmucosal)制劑形式給予按照本發(fā)明的膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑與阿片受體拮抗劑或調(diào)節(jié)劑的組合物，特別是粘性透皮治療系統(tǒng)(活性成分貼劑)，這些制劑形式使在一段較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)以一種受控的方式通過(guò)皮膚向被治療的病人投送該活性成分成為可能。
與口服劑型相比，非腸道用藥劑型具有更進(jìn)一步的優(yōu)勢(shì)，即很容易地減小了誤用的可能性。預(yù)先確定的活性成分釋放區(qū)域和預(yù)先確定的釋放速率意味著可以基本排除病人藥物過(guò)量的情況。另外，因?yàn)槠渌哂械钠渌奶匦?，如避免了首過(guò)效應(yīng)或更好地，更穩(wěn)定地控制血液水平，透皮劑型優(yōu)勢(shì)非常明顯。
這種含膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑與阿片受體拮抗劑或調(diào)節(jié)劑的組合物的透皮系統(tǒng)通常具有含活性成分的、接觸性粘性聚合物基質(zhì)層，在該基質(zhì)層遠(yuǎn)離皮膚的一例覆蓋著活性成分不能透過(guò)的背層，而其粘性的活性成分釋放表面在使用前用可脫離的保護(hù)層覆蓋著。這種系統(tǒng)的制造方法及可使用的基本材料和賦形劑大體上為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，例如，這種透皮治療系統(tǒng)的組合在德國(guó)專利DE 3315272號(hào)和DE3843239號(hào)，或美國(guó)專利4769028號(hào)、5089267號(hào)、3742951號(hào)、3797494號(hào)、3996934號(hào)和4031894號(hào)中有記載。
按照本發(fā)明，該膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑與阿片受體拮抗劑或調(diào)節(jié)劑的組合物可被用來(lái)完成尼古丁的戒除以降低煙草制品的消費(fèi)量，特別是香煙的消費(fèi)，還有咀嚼煙草的消費(fèi)。
本發(fā)明的目的可以如下面闡述的方式實(shí)現(xiàn)，但它并不是為了通過(guò)這些闡述對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。
實(shí)施例1藥物經(jīng)口服或透皮使用，且單次劑量包含1mg-50mg的以其藥理上可接受的鹽之一的形式存在的加蘭他敏，優(yōu)選是以其氫溴酸鹽或加成化合物的形式存在和10mg-100mg的納曲酮，優(yōu)選為鹽酸鹽的形式。
實(shí)施例2藥物經(jīng)口服或透皮使用，且單次劑量包含10mg-500mg的以其藥理上可接受的鹽之一的形式存在的脫氧駱駝蓬堿，優(yōu)選是以其鹽酸鹽或加成化合物的形式存在和10mg-100mg的納曲酮，優(yōu)選為鹽酸鹽的形式。
權(quán)利要求
1.用于藥物治療尼古丁依賴的包含至少一種膽堿能系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和至少一種調(diào)節(jié)阿片受體系統(tǒng)的物質(zhì)的活性成分組合物。
2.如權(quán)利要求1所述的活性成分組合物，其特征在于，所說(shuō)的調(diào)節(jié)劑或膽堿能系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑中的至少一種是優(yōu)選也對(duì)多巴胺神經(jīng)末端產(chǎn)生作用的膽堿脂酶抑制劑，該調(diào)節(jié)劑優(yōu)選選自包含加蘭他敏和脫氧駱駝蓬堿的游離堿形式、其鹽形式和加成化合物形式及其藥理上可接受的衍生物的組。
3.如權(quán)利要求1或2所述的活性成分組合物，其特征在于，所說(shuō)的調(diào)節(jié)阿片受體系統(tǒng)的物質(zhì)或調(diào)節(jié)阿片受體系統(tǒng)的物質(zhì)中的至少一種是選自包含納曲酮、納美芬、納洛酮、納洛芬、納布啡及其藥理上可接受的鹽、衍生物和加成化合物的組。
4.如權(quán)利要求3所述的活性成分組合物，其特征在于，所說(shuō)的調(diào)節(jié)阿片受體系統(tǒng)的物質(zhì)或調(diào)節(jié)阿片受體系統(tǒng)的物質(zhì)中的至少一種優(yōu)選是選自包含鹽酸納曲酮、氫溴酸納曲酮和5’-(4-氯苯)-17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二脫氫-3，14-二羥-4，5α-環(huán)氧吡啶并[2’，3’∶6，7]嗎啡喃的組。
5.如權(quán)利要求1或2所述的活性成分組合物，其特征在于，所說(shuō)的調(diào)節(jié)阿片受體系統(tǒng)的物質(zhì)或調(diào)節(jié)阿片受體系統(tǒng)的物質(zhì)中的至少一種是選自包含環(huán)唑辛和戊唑辛的兩種立體異構(gòu)型中的各一種或其兩種立體異構(gòu)型的混合物，及其藥理上可接受的鹽和衍生物的組。
6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的活性成分組合物，其特征在于，它是一種藥劑形式，其中加蘭他敏、其藥理上可接受的鹽、加成化合物或衍生物的單劑量的使用量?jī)?yōu)選在1-50mg的范圍內(nèi)，或者脫氧駱駝蓬堿或其藥理上可接受的鹽、加成化合物或衍生物的單劑量的使用量?jī)?yōu)選在10-500mg的范圍內(nèi)。
7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的活性成分組合物，其特征在于，它是一種藥劑形式，其中納曲酮、其藥理上可接受的鹽、加成化合物或衍生物的單劑量的使用量?jī)?yōu)選在1-200mg的范圍內(nèi)，或者環(huán)唑辛或戊唑辛、其藥理上可接受的鹽或衍生物的單劑量的使用量?jī)?yōu)選在5-100mg的范圍內(nèi)。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的活性成分組合物，其特征在于，它是一種具有儲(chǔ)存效應(yīng)的藥劑形式。
9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的活性成分組合物，其特征在于，它是一種口服使用的藥物形式。
10.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的活性成分組合物，其特征在于，它是一種非腸道使用的藥物形式。
11.如權(quán)利要求10所述的活性成分組合物，其特征在于，它是一種經(jīng)皮使用的藥物形式。
12.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的活性成分組合物在尼古丁依賴的藥物治療中的應(yīng)用。
13.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的活性成分組合物在生產(chǎn)用于藥物治療尼古丁依賴的藥劑中的應(yīng)用。
14.如權(quán)利要求12或13所述的應(yīng)用，其特征在于，所說(shuō)的藥劑是以口服劑型的形式生產(chǎn)的。
15.如權(quán)利要求12或13所述的應(yīng)用，其特征在于，所說(shuō)的藥劑是以非腸道劑型的形式生產(chǎn)的。
16.如權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其特征在于，所說(shuō)的藥劑是以透皮劑型的形式生產(chǎn)的。
17.如權(quán)利要求12-16中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所說(shuō)的藥劑包含單劑量的使用量?jī)?yōu)選在1-50mg的范圍內(nèi)的加蘭他敏、其藥理上可接受的鹽、加成化合物或衍生物，或者單劑量的使用量?jī)?yōu)選在10-500mg的范圍內(nèi)的脫氧駱駝蓬堿、其藥理上可接受的鹽、加成化合物或衍生物。
18.如權(quán)利要求12-17中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所說(shuō)的藥劑包含單劑量的使用量?jī)?yōu)選在1-200mg的范圍內(nèi)的納曲酮、其藥理上可接受的鹽、加成化合物或衍生物，或者單劑量的使用量?jī)?yōu)選在5-100mg的范圍內(nèi)的環(huán)唑辛或戊唑辛或其藥理上可接受的鹽或衍生物。
19.藥物治療尼古丁依賴的方法，其特征在于，使用如權(quán)利要求1-5中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的活性成分組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于藥物治療尼古丁依賴的包含至少一種膽堿能系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和至少一種阻斷中樞阿片受體的物質(zhì)的活性成分組合物。
文檔編號(hào)A61K31/485GK1527712SQ02813969
公開(kāi)日2004年9月8日 申請(qǐng)日期2002年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月12日
發(fā)明者約阿希姆·莫爾曼, 赫爾曼·穆克, 克勞斯·歐皮茲, 歐皮茲, 穆克, 約阿希姆 莫爾曼 申請(qǐng)人:Hf醫(yī)藥研究有限公司