專利名稱：用于尼古丁經(jīng)皮給藥的手段的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于尼古丁的經(jīng)皮給藥的裝置，特定地是提供了尼古丁的基礎(chǔ)給藥以及用戶激活的附加給藥的該類裝置。本發(fā)明還涉及所說裝置的用途。
背景技術(shù)：
煙草依賴性以及其降低近年來，由于意識(shí)到抽煙的有害作用，政府機(jī)構(gòu)和各種健康團(tuán)體以及其它有關(guān)組織進(jìn)行了許多活動(dòng)和計(jì)劃來宣傳抽煙對(duì)健康有害的信息。此外，由于意識(shí)到了其有害作用，還提出了許多方案來努力降低抽煙的發(fā)生率。
尼古丁是一種有機(jī)化合物并且是煙草的主要生物堿。尼古丁是香煙、雪茄、鼻煙等所用煙草中主要的成癮成分。尼古丁也是一種成癮性毒品，抽煙者的特征為在成功戒煙一段時(shí)間后又表現(xiàn)出強(qiáng)烈的復(fù)吸趨勢(shì)。尼古丁在世界上是位于得自咖啡和茶中的咖啡因之后的第二大常用毒品。
抽煙的主要問題是其對(duì)健康有很大影響。估計(jì)在全球，與抽煙有關(guān)的疾病每年造成大約三四百萬人死亡。根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心(Centers for Disease Control and Prevention).美國(guó)成人抽煙情況(Cigarette smoking among adults-United States)，1995.MMWR1997；461217-1220，在USA，每年有大約500,000人由于使用煙草而死亡。事實(shí)上，抽煙過度現(xiàn)在已經(jīng)被認(rèn)為是世界范圍內(nèi)的主要健康問題之一。這種抽煙的可怕后果已經(jīng)促使許多醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)和衛(wèi)生機(jī)構(gòu)對(duì)煙草的應(yīng)用采取了十分強(qiáng)烈的活動(dòng)。
雖然目前許多發(fā)達(dá)國(guó)家的抽煙者不斷降低，但是難以明了社會(huì)將如何清除該世界第二常用的毒品。
最有利事情的莫過于煙癮很大的人可減少抽煙數(shù)量或者優(yōu)選地甚至完全停止抽煙。但是，經(jīng)驗(yàn)表明大多數(shù)煙民發(fā)現(xiàn)這是十分困難的，這時(shí)因?yàn)榇蟛糠譄熋穸籍a(chǎn)生了依賴性病癥或成癮。WHO在其“疾病的國(guó)際分類(International Classification of Disorders)中有一項(xiàng)被稱為煙草依賴性的診斷。如美國(guó)精神病協(xié)會(huì)(American PsychiatricAssociation)之類的其它機(jī)構(gòu)將該種成癮性稱為尼古丁依賴性。通常認(rèn)為停止抽煙方面的這些困難是由于這些煙癮很大的人對(duì)尼古丁有依賴性。但是，最重要的風(fēng)險(xiǎn)因子是在煙草消耗期間所形成的物質(zhì)，如一氧化碳、焦油產(chǎn)物、醛類、以及氫氰酸。
尼古丁的作用給予尼古丁可以產(chǎn)生滿足感并且常用的給藥方法是通過例如由抽香煙、雪茄或煙斗進(jìn)行的抽煙完成的。但是，抽煙有健康危險(xiǎn)并且因此希望配制一種可以以令人愉快的方式給予尼古丁的供選擇的手段，所說的手段可幫助戒煙和/或用作抽煙的替代者。
當(dāng)抽香煙時(shí)，尼古丁迅速被吸收到抽煙者的血液中并在吸入后大約10秒內(nèi)到達(dá)腦。尼古丁的迅速吸收使得消費(fèi)者迅速產(chǎn)生滿足感、或刺激感(kick)。然后，該滿足感在抽煙期間和抽煙后的一段時(shí)間內(nèi)可以持續(xù)存在。抽煙的有害性、毒物性、致癌性、和成癮性使得人們努力提供有助于停止抽煙習(xí)慣的方法、組合物和裝置。
尼古丁是一種得自煙草植物的有毒的成癮性生物堿C5H4NC4H7NCH3。尼古丁也被用作殺蟲劑。
尼古丁替代產(chǎn)品一種減少抽煙的方法是以除抽煙外的形式或方式來提供尼古丁，并且已經(jīng)研制了一些產(chǎn)品來滿足這種需要。包含尼古丁的制劑目前主要被用來治療煙草依賴性。
用目前已知的產(chǎn)品來降低抽煙發(fā)生率的成功率相對(duì)較低。目前現(xiàn)有技術(shù)的狀態(tài)涉及行為學(xué)方法和藥理學(xué)方法。在應(yīng)用一些各自降低抽煙率的行為學(xué)方法和藥理學(xué)方法之后開始停止抽煙的煙民中，80％以上的煙民通常在一年內(nèi)復(fù)吸并恢復(fù)至以其之前的抽煙頻率進(jìn)行的抽煙習(xí)慣。
對(duì)于希望停抽煙的這些人而言，作為一種輔助手段，在市場(chǎng)上可以獲得一些方法和一些形式的尼古丁替代產(chǎn)品，如尼古丁口香糖。已經(jīng)描述了一些用于降低患者使用煙草的欲望的方法和手段，其包括給患者使用尼古丁或其衍生物的步驟，其可如例如US 5,810,018(尼古丁口腔噴霧)、US 5,939,100(包含尼古丁的微球)和US 4,967,773(包含尼古丁的錠劑)中所述的那樣來進(jìn)行。
已經(jīng)報(bào)道了包含尼古丁的滴鼻劑(Russell等人，BritishMedicalJournal，第286卷，第683頁(1983)；Jarvis等人，Brit.J.ofAddiction，第82卷，第983頁(1987))。但是，滴鼻劑對(duì)于給藥者而言比較困難并且在工作或其它公共情況下不方便應(yīng)用。通過噴霧直接傳遞到鼻腔中的尼古丁給藥方法是已知的，可由US 4,579,858、DE3241437和WO93/127 64獲知。然而，使用尼古丁鼻制劑時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生局部鼻腔刺激。給藥的困難性也使得不能預(yù)測(cè)被給藥尼古丁的劑量。
如US 5,167,242中所表明的那樣，用于吸取尼古丁汽化物的類似香煙的吸入裝置也是已知的。
迄今為止，一種降低抽煙發(fā)生率的成功方法依賴于被設(shè)計(jì)用來降低戒煙癥狀的包含尼古丁的口香糖。所報(bào)告的成功率為安慰劑的大約兩倍。
一種成功的被用作抽煙代用品和/或中止抽煙輔助物并且以尼古丁為基礎(chǔ)的產(chǎn)品是口香糖Nicorette。這種產(chǎn)品是被食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的第一代尼古丁替代形式之一，并且仍然是最常用尼古丁替代產(chǎn)品之一。Nicorette口香糖已經(jīng)在60幾個(gè)國(guó)家銷售了數(shù)年。在這種口香糖中，尼古丁以與被分散于膠粘性基質(zhì)中的不溶性陽離子-交換劑(polacrilex)形成的復(fù)合體的形式存在。尼古丁由于咀嚼而從該口香糖被緩慢釋放并且根據(jù)咀嚼方法，即是緩慢咀嚼還是積極咀嚼，在約30分鐘后將達(dá)到與抽煙的血漿水平相似的血漿水平。涉及這種產(chǎn)品的專利有例如US專利3,877,468、3,901,248和3,845,217。
尼古丁經(jīng)皮貼劑許多年前報(bào)道了用皮膚貼劑來進(jìn)行尼古丁的經(jīng)皮給藥(Rose，煙草依賴性的藥理學(xué)治療(Pharmacologic Treatment of TobaccoDependence)，(1986)第158-166頁，Harvard Univ.Press)。許多用于尼古丁經(jīng)皮傳遞的裝置專利已被授權(quán)，例如US 5,120,546公開了一種其中尼古丁被絡(luò)合成一種環(huán)狀化合物的經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)、US5,230,896公開了一種其中使用丙烯酸聚合物膠粘劑的經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)、US 4,943,435公開了一種利用控速膜在12-24小時(shí)內(nèi)傳遞尼古丁的經(jīng)皮貼劑、US 4,915,950公開了一種制備包含尼古丁的經(jīng)皮傳遞裝置的方法，其中尼古丁被印制到吸附性織物層上、US 5,533,995公開了一種其中使用內(nèi)部電極系統(tǒng)來控制裝置中的尼古丁轉(zhuǎn)運(yùn)的經(jīng)皮裝置、US 5,135,753公開了一種用于將尼古丁與包含尼古丁的錠劑聯(lián)合進(jìn)行給藥的經(jīng)皮裝置、US 5,721,257公開了一種用于將尼古丁與用于將尼古丁給藥的鼻噴霧聯(lián)合進(jìn)行給藥的經(jīng)皮裝置、WO 0164149公開了一種用于將尼古丁與熱聯(lián)合進(jìn)行經(jīng)皮給藥的裝置、和WO 9600111公開了用電脈沖進(jìn)行的藥物例如尼古丁的經(jīng)皮傳遞。
現(xiàn)有技術(shù)以及其存在的問題已知可以用一些方法來提供基本恒定的尼古丁基準(zhǔn)血漿水平(當(dāng)患者希望時(shí)可以用尼古丁的追加(boost)劑量來補(bǔ)充該水平)。迄今為止，這些方法都意味著將兩種不同的尼古丁傳遞劑型聯(lián)用。為此，例如可以將尼古丁貼劑與尼古丁錠劑聯(lián)合，見US 5,135,753、或者可以將尼古丁貼劑與尼古丁鼻噴霧聯(lián)合，見US 5,721,257。為了方便用戶，需要提供一種可以提供基本恒定的尼古丁血漿水平以及當(dāng)患者/用戶需要時(shí)可以提供另外的尼古丁追加劑量的單一劑型。
本發(fā)明解決了上述問題，其是通過提供一種單位裝置來解決的，所說的裝置可提供尼古丁的基礎(chǔ)經(jīng)皮傳遞以及用戶可激活的附加經(jīng)皮傳遞。
由于上述問題，十分希望研制一些將尼古丁給藥來滿足人們對(duì)尼古丁的渴望或在不抽煙的情況下滿足其抽煙的感覺的手段和方法，這些手段和方法還避免了與現(xiàn)有技術(shù)的手段和方法有關(guān)的問題。就此而言，本發(fā)明致力于這種需要和興趣。
定義“任何形式尼古丁的基礎(chǔ)經(jīng)皮給藥”以及類似表述在這里指的是由所要保護(hù)的裝置的一部分所提供的尼古丁經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)，所說的裝置可以在所要保護(hù)的裝置在皮膚上的所需應(yīng)用期內(nèi)將尼古丁連續(xù)給藥。
“任何形式尼古丁的附加經(jīng)皮給藥”以及類似表述指的是由在用戶激活時(shí)給予另外的尼古丁的所要保護(hù)的裝置的一部分所提供的尼古丁經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)，該尼古丁轉(zhuǎn)運(yùn)位于用于提供任何形式尼古丁的基礎(chǔ)給藥的所要保護(hù)的裝置部分所提供的尼古丁轉(zhuǎn)運(yùn)范圍之外。
附例

圖1是實(shí)施例1實(shí)施方案的圖解圖。
圖2是實(shí)施例2實(shí)施方案的圖解圖。
圖3是實(shí)施例3實(shí)施方案的圖解圖。
圖4是實(shí)施例4實(shí)施方案的圖解圖。
圖5是實(shí)施例5實(shí)施方案的圖解圖。
圖6是實(shí)施例6實(shí)施方案的圖解圖。
本發(fā)明的概述由于當(dāng)試圖將尼古丁傳遞給個(gè)體為個(gè)體提供不同的尼古丁傳遞速率時(shí)已知現(xiàn)有技術(shù)存在上述缺點(diǎn)，所以本發(fā)明提供了用于將基礎(chǔ)尼古丁經(jīng)皮傳遞和用戶激活的附加尼古丁經(jīng)皮傳遞結(jié)合到一起的新裝置。
此外，本發(fā)明還提供了尼古丁用于制備一種裝置的用途、以及通過用該類裝置將尼古丁經(jīng)皮給藥來幫助戒煙、臨時(shí)節(jié)制抽煙和/或降低抽煙沖動(dòng)或者使用包含煙草的材料、和/或治療適于用尼古丁進(jìn)行治療的情況的方法，所說的情況例如選自阿爾茨海默氏病、克羅恩氏病、帕金森氏病、圖雷特氏綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎和戒煙后的體重控制。尼古丁經(jīng)皮傳遞的方法還可以與選自口腔噴霧、鼻噴霧、經(jīng)皮貼劑、吸入裝置、錠劑、片劑和得自胃腸外方法、皮下方法、靜脈內(nèi)方法、直腸方法、陰道方法和經(jīng)粘膜方法的尼古丁傳遞手段(包括使用煙草)聯(lián)合實(shí)施。
經(jīng)皮裝置的分類可以用許多不同的方法對(duì)任何形式的尼古丁經(jīng)皮給藥手段進(jìn)行分類。本發(fā)明中所用經(jīng)皮裝置的綜合分類如下那樣主要被分為四組-儲(chǔ)庫型，其中藥物被放置于液體或凝膠中并且通過調(diào)節(jié)速率的膜被傳遞到皮膚上；-基質(zhì)型，其中藥物被放置于一種非粘性聚合物材料，典型地為水凝膠或軟聚合物中；-在膠粘劑中包含藥物型(drug-in-adhesive)，其中藥物被放置于一種膠粘性聚合物中；-多層型，其與在膠粘劑中包含藥物型相似，但是混有另外的覆蓋整個(gè)裝置并將該裝置固定于皮膚上上的壓敏性膠粘劑層。在多層型中也可以并有膜。
用戶激活的尼古丁傳遞可以用許多不同的方式對(duì)改變藥學(xué)活性物質(zhì)的經(jīng)皮流通的手段進(jìn)行分類。一種該類分類如下面的表2所示。
因?yàn)楸?中所列的許多手段被設(shè)計(jì)為可以由用戶來激活和滅活，所以其十分適用于本發(fā)明尼古丁的附加經(jīng)皮給藥。尤其適用于用戶激活和滅活并因此優(yōu)選地被用于本發(fā)明尼古丁的附加經(jīng)皮給藥的手段非限制性地包括離子電滲療法(還包括電遷移和電滲)、超聲促滲、顯微操作針、噴射注射或其組合。
表2.改變經(jīng)皮傳遞的手段

表2的手段本身在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。
活性成分根據(jù)本發(fā)明，所要保護(hù)的裝置包含任何形式的尼古丁。
尼古丁指的是包括堿形式的尼古丁，3-(1-甲基-2-吡咯烷基)-吡啶，包括合成的尼古丁以及由煙草植物或其一些部分如單獨(dú)一種煙草屬植物或一些煙草屬植物提取的尼古丁。
任何形式的尼古丁選自下組尼古丁鹽、游離堿形式的尼古丁、尼古丁衍生物，如尼古丁陽離子交換劑、尼古丁包涵復(fù)合體或任何非共價(jià)結(jié)合形式的尼古??；與沸石結(jié)合的尼古丁；與纖維素結(jié)合的尼古丁或與淀粉微球結(jié)合的尼古??；以及其混合物。
許多尼古丁鹽是已知的，并且可以使用例如下面表3所列的鹽。
表3用于形成尼古丁鹽的酸

*在制備時(shí)所推薦的上述陽離子交換劑優(yōu)選地是聚丙烯酸酯。
上述包涵復(fù)合體優(yōu)選地是具有環(huán)糊精，如β-環(huán)糊精的復(fù)合體。
上述尼古丁鹽優(yōu)選地是酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽或鹽酸鹽。
通過基礎(chǔ)給藥所提供的尼古丁形式可以是除附加給藥所提供的尼古丁形式之外的另一種形式的尼古丁。
另外的添加劑可以任選地向本發(fā)明的裝置中加入另外的添加劑。
任選的添加劑優(yōu)選地包含一種或多種選自穩(wěn)定劑、增強(qiáng)劑和抗刺激劑的添加劑。
穩(wěn)定劑可以選自下組抗氧劑，包括維生素E，即生育酚(tocopherole)、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、或丁羥基甲苯(BHT)、丁羥基茴香醚、乙二胺四乙酸以及乙二胺四乙酸鹽；和防腐劑，包括檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、醋酸、苯甲酸、和山梨酸。優(yōu)選的實(shí)施方案包含作為穩(wěn)定劑的抗氧劑，并且更優(yōu)選地是維生素E和/或丁羥基甲苯(BHT)。
增強(qiáng)劑可以選自下組-醇類，如短鏈醇類，例如乙醇等，長(zhǎng)鏈脂肪醇類，例如月桂醇等，和多元醇類，例如丙二醇、甘油等；-酰胺類，如具有長(zhǎng)脂族鏈的酰胺、或芳族酰胺如N，N-二乙基-間-甲苯甲酰胺；-氨基酸；-氮酮和氮酮樣化合物；-精油，即精油或其組分，如1-香芹酮、1-薄荷酮等；-脂肪酸和脂肪酸酯，如油酸、月桂酸等，另外的脂肪酸酯，如肉豆蔻酸異丙酯、和月桂酸的各種酯以及油酸的各種酯等；-大環(huán)化合物，如環(huán)十五烷酮和環(huán)糊精；-磷脂和磷酸酯化合物，如磷脂類物質(zhì)；-2-吡咯烷酮化合物；和-各種各樣的化合物，如亞砜類化合物，如二甲基亞砜，和脂肪酸酯，如Laureth-9和聚氧化月桂醚(polyoxylaurylether)。
證明不同組增強(qiáng)劑的組合是有用和有效的。
有用抗刺激劑的一個(gè)實(shí)例是維生素E。
實(shí)施例下面的實(shí)施例是說明性和非限制性的。括號(hào)中的數(shù)字指的是附圖中的相應(yīng)數(shù)字。
實(shí)施例1，在圖1中進(jìn)行了圖解說明。
得自基質(zhì)部分的基礎(chǔ)給藥和得自離子電滲療法部分的附加給藥。
一種由兩種不同的尼古丁傳遞系統(tǒng)組成的經(jīng)皮貼劑形式的裝置在一種系統(tǒng)中，尼古丁的經(jīng)皮劑量是由聚合物基質(zhì)隔室(11)傳遞的。該系統(tǒng)經(jīng)皮傳遞尼古丁的機(jī)理是沿著濃度梯度被動(dòng)擴(kuò)散。傳遞速率是由基質(zhì)聚合物的性質(zhì)和基質(zhì)中所負(fù)載的尼古丁濃度來進(jìn)行控制的。基質(zhì)中的尼古丁為其天然的堿形式。
在另一種系統(tǒng)中，尼古丁的經(jīng)皮劑量由其中尼古丁轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理是離子電滲療法(即驅(qū)動(dòng)力由電流提供)的隔室(12，13)傳遞。在該系統(tǒng)中，荷正電的尼古丁被負(fù)載在配有電極(陽極)的藥物隔室(12)中。該系統(tǒng)還含有第二個(gè)配有電極(陰極)的隔室(13)，在該隔室中負(fù)載荷負(fù)電的抗衡離子，優(yōu)選氯化物離子(但是也可以使用其它可生物相容的負(fù)電荷離子)。電極(14)優(yōu)選地是Ag/AgCl型電極。將能輸出高至0.5mA/cm2與皮膚接觸的藥物隔室面積的電流的便攜式(disposable)電池(14)與這些電極相連。當(dāng)啟動(dòng)該離子電滲系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)用部位的皮膚組織使該電路完全暢通。該系統(tǒng)的尼古丁傳遞速率是由電極(14)之間的電流大小來進(jìn)行控制的。
將上面兩個(gè)系統(tǒng)并排放到一個(gè)20-50cm2大小的薄貼劑樣裝置中。用覆蓋該裝置底部的膠粘層將該裝置固定在應(yīng)用部位上。用一種柔順的無紡材料襯在該裝置背面，其提供了結(jié)構(gòu)支撐。與該無紡材料直接相鄰的位于該無紡材料下面的是一層作為尼古丁通過該裝置的背襯材料進(jìn)行擴(kuò)散的屏障層的薄鋁層。該裝置還配有一個(gè)用于引發(fā)該離子電滲系統(tǒng)的驅(qū)動(dòng)電流的啟動(dòng)按鈕(15)。所說的被動(dòng)擴(kuò)散系統(tǒng)提供了尼古丁的基礎(chǔ)劑量。用戶可以通過按壓該啟動(dòng)按鈕(15)來激活該離子電滲系統(tǒng)，從而釋放尼古丁的附加劑量?？梢杂枚〞r(shí)功能來將該離子電滲系統(tǒng)滅活。或者，用戶可以通過在任何時(shí)間第二次按壓該啟動(dòng)按鈕(15)來停止該尼古丁的附加給藥。
實(shí)施例2，在圖2中進(jìn)行了圖解說明。
得自儲(chǔ)庫部分的基礎(chǔ)給藥荷得自顯微操作針部分的附加給藥。
一種由兩種不同的尼古丁傳遞系統(tǒng)組成的經(jīng)皮貼劑形式的裝置在一種系統(tǒng)中，尼古丁的經(jīng)皮劑量是由一種儲(chǔ)庫隔室通過一種控速膜(21)進(jìn)行傳遞的。該系統(tǒng)尼古丁經(jīng)皮傳遞的機(jī)理是沿著濃度梯度被動(dòng)擴(kuò)散。其傳遞速率是由控速膜的性質(zhì)和該隔室中所負(fù)載的尼古丁濃度來進(jìn)行控制的?；|(zhì)中的尼古丁為其天然的堿形式。
在另一種系統(tǒng)中，尼古丁的經(jīng)皮劑量是由一種在具有顯微操作針一側(cè)進(jìn)行排列的儲(chǔ)庫隔室(22)進(jìn)行傳遞的，所說的顯微操作針能刺穿皮膚的角質(zhì)層，從而增加了尼古丁的經(jīng)皮傳遞速率。該顯微操作針懸在與皮膚表面有一小段距離的地方，用戶可以通過按壓該貼劑的背面使這些顯微操作針與皮膚接觸來激活該系統(tǒng)。其傳遞速率是由顯微操作針的性質(zhì)和該隔室中所負(fù)載的尼古丁濃度來進(jìn)行控制的。位于該顯微操作針儲(chǔ)庫隔室中的尼古丁為其天然的堿形式。
將上面兩個(gè)系統(tǒng)并排放到20-50cm2大小的薄貼劑樣裝置中。用一種柔順的無紡材料襯在該裝置背面，其提供了結(jié)構(gòu)支撐。與該無紡材料直接相鄰的位于該無紡材料下面的是一層作為尼古丁通過該裝置的背襯材料進(jìn)行擴(kuò)散的屏障層的薄鋁層。用覆蓋該裝置底部的膠粘層將該裝置固定在應(yīng)用部位上。圍繞著該裝置顯微操作針部分的接近區(qū)域由半剛性屈曲聚合物(23)組成，在用戶按壓該裝置的背面(就在該顯微操作針的后面)時(shí)，該材料將使得顯微操作針可以內(nèi)外屈曲從而與角質(zhì)層接觸。該被動(dòng)擴(kuò)散系統(tǒng)提供了尼古丁的基本劑量。用戶可以通過按壓該裝置的背面使得顯微操作針刺穿皮膚的角質(zhì)層(24)和引導(dǎo)尼古丁通過角質(zhì)層(24)進(jìn)入到下面的組織中來激活尼古丁的附加劑量。
實(shí)施例3，在圖3中進(jìn)行了圖解說明。
得自基質(zhì)部分的基礎(chǔ)給藥和得自超聲部分的附加給藥。
一種由兩種不同的尼古丁傳遞系統(tǒng)組成的經(jīng)皮貼劑形式的裝置
在一種系統(tǒng)中，尼古丁的經(jīng)皮劑量是由聚合物基質(zhì)隔室(31)進(jìn)行傳遞的。該系統(tǒng)尼古丁經(jīng)皮傳遞的機(jī)理是沿著濃度梯度被動(dòng)擴(kuò)散。其傳遞速率是由該基質(zhì)聚合物的性質(zhì)和該基質(zhì)中所負(fù)載的尼古丁濃度來進(jìn)行控制的。基質(zhì)中的尼古丁為其天然的堿形式。
在另一種系統(tǒng)中，尼古丁的經(jīng)皮劑量是由其中尼古丁的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理是超聲促滲(即超聲裝置(33)造成皮膚加熱和角質(zhì)層結(jié)構(gòu)可逆性紊亂)的聚合物基質(zhì)隔室(32)進(jìn)行傳遞的。該系統(tǒng)的尼古丁傳遞速率是由超聲波振動(dòng)的強(qiáng)度來進(jìn)行控制的?；|(zhì)中的尼古丁為其天然的堿形式。
將上面兩個(gè)系統(tǒng)并排放到20-50cm2大小的薄貼劑樣裝置中。用覆蓋該裝置底部的膠粘層將該裝置固定在應(yīng)用部位上。該裝置還配有一個(gè)用于開啟超聲波振動(dòng)的啟動(dòng)按鈕(34)。該被動(dòng)擴(kuò)散系統(tǒng)提供了尼古丁的基礎(chǔ)劑量。用戶可以通過按壓該啟動(dòng)按鈕(34)的背面來激活該超聲促滲系統(tǒng)，從而釋放出尼古丁的附加劑量。可以用定時(shí)功能來停止該超聲促滲系統(tǒng)?；蛘?，用戶可以在任何時(shí)間通過第二次按壓該啟動(dòng)按鈕(34)的背面來停止該尼古丁的附加給藥。
實(shí)施例4，在圖4中進(jìn)行了圖解說明。
得自與提供附加給藥的離子電滲部分共享空間的基質(zhì)部分的基礎(chǔ)給藥。
一種由兩種不同的尼古丁傳遞系統(tǒng)組成的經(jīng)皮貼劑形式的裝置在一種系統(tǒng)中，尼古丁的經(jīng)皮劑量是由一種其中尼古丁的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理是離子電滲療法(即驅(qū)動(dòng)力是由電流提供)的隔室進(jìn)行傳遞的。在該系統(tǒng)中，在配有電極(陽極)的藥物隔室(41)中負(fù)載荷正電的尼古丁。該系統(tǒng)還包括第二個(gè)配有電極(陰極)的隔室(42)，其中負(fù)載了負(fù)電荷的抗衡離子。該隔室還包含下面詳述的被動(dòng)擴(kuò)散系統(tǒng)的尼古丁天然堿。電池(43)提供了所需的電源。該系統(tǒng)的尼古丁傳遞速率是由電極間的電流大小來進(jìn)行控制的。
在另一種系統(tǒng)中，尼古丁的經(jīng)皮劑量是由聚合物基質(zhì)隔室(42)進(jìn)行傳遞的。該隔室包含其天然堿形式的尼古丁和離子電滲系統(tǒng)所需的荷負(fù)電的抗衡離子。該系統(tǒng)尼古丁經(jīng)皮傳遞的機(jī)理是沿著濃度梯度被動(dòng)擴(kuò)散。尼古丁的傳遞速率是由基質(zhì)聚合物的性質(zhì)和該基質(zhì)中所負(fù)載的尼古丁濃度來進(jìn)行控制的。
將上面兩個(gè)系統(tǒng)配置到20-50cm2大小的薄貼劑樣裝置中。用覆蓋該裝置底部的膠粘層將該裝置固定在應(yīng)用部位上。用一種柔順的無紡材料襯在該裝置背面，其提供了結(jié)構(gòu)支撐。與該無紡材料直接相鄰的位于該無紡材料下面的是一層作為尼古丁通過該裝置的背襯材料進(jìn)行擴(kuò)散的屏障層的薄鋁層。該裝置還配有一個(gè)用于引發(fā)離子電滲系統(tǒng)的驅(qū)動(dòng)電流的啟動(dòng)按鈕(44)。位于該離子電滲陰極隔室(42)中的被動(dòng)擴(kuò)散部分提供了尼古丁的基礎(chǔ)劑量。用戶可以通過按壓該啟動(dòng)按鈕(44)來激活該離子電滲系統(tǒng)，從而由該離子電滲陽極隔室(41)釋放荷正電的尼古丁的附加劑量。可以用定時(shí)功能來停止該離子電滲系統(tǒng)?；蛘?，用戶可以在任何時(shí)間通過第二次按壓該啟動(dòng)按鈕(44)來停止該尼古丁的附加給藥。
實(shí)施例5，在圖5中進(jìn)行了圖解說明。
得自儲(chǔ)庫部分的基礎(chǔ)給藥和得自離子電滲部分的附加給藥，其中所說的兩個(gè)部分可以被各自應(yīng)用于皮膚上。
一種由兩種不同的尼古丁傳遞系統(tǒng)組成的經(jīng)皮貼劑形式的裝置在一種系統(tǒng)中，尼古丁的經(jīng)皮劑量是通過控速膜(51)由儲(chǔ)庫隔室進(jìn)行傳遞的。該系統(tǒng)尼古丁經(jīng)皮傳遞的機(jī)理是沿著濃度梯度被動(dòng)擴(kuò)散。其傳遞速率是由控速膜的性質(zhì)和該隔室中所負(fù)載的尼古丁濃度來進(jìn)行控制的。基質(zhì)中的尼古丁為其天然的堿形式。
在另一種系統(tǒng)中，尼古丁的經(jīng)皮劑量是由其中尼古丁的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理為離子電滲療法，即驅(qū)動(dòng)力是由電流提供的隔室進(jìn)行傳遞的。在該系統(tǒng)中，在一個(gè)配有電極的藥物隔室(52)中負(fù)載荷正電的尼古丁。該系統(tǒng)還包括其中負(fù)載了荷負(fù)電荷的抗衡離子的第二個(gè)配有電極的隔室(53)。電池(54)提供了所需的電源。該系統(tǒng)的尼古丁傳遞速率是由電極間的電流大小來進(jìn)行控制的。
將上面兩個(gè)系統(tǒng)并排放到20-50cm2大小的薄貼劑樣裝置中。用覆蓋該裝置底部的膠粘層將該裝置固定在應(yīng)用部位上。用一種柔順的無紡材料襯在該裝置背面，其提供了結(jié)構(gòu)支撐。與該無紡材料直接相鄰的位于該無紡材料下面的是一層作為尼古丁通過該裝置的背襯材料進(jìn)行擴(kuò)散的屏障層的薄鋁層。所說的兩個(gè)系統(tǒng)被該裝置中的穿孔(55)分隔開，從而使得可以將一個(gè)系統(tǒng)從另一個(gè)系統(tǒng)上撕扯下來單獨(dú)放置到身體的兩個(gè)部位上。該裝置的離子電滲部分還配有一個(gè)用于引發(fā)該離子電滲系統(tǒng)的驅(qū)動(dòng)電流的啟動(dòng)按鈕(56)。該被動(dòng)擴(kuò)散系統(tǒng)提供了尼古丁的基礎(chǔ)劑量。用戶可以通過按壓該啟動(dòng)按鈕(56)來激活該離子電滲系統(tǒng)，從而釋放出尼古丁的附加劑量?？梢杂枚〞r(shí)功能來停止該離子電滲系統(tǒng)?；蛘?，用戶可以在任何時(shí)間通過第二次按壓該啟動(dòng)按鈕(56)來停止該尼古丁的附加給藥。
實(shí)施例6，在圖6中進(jìn)行了圖解說明。
得自基質(zhì)部分的基礎(chǔ)給藥和得自離子電滲部分的附加多級(jí)給藥。
一種由兩種不同的尼古丁傳遞系統(tǒng)組成的經(jīng)皮貼劑形式的裝置在一種系統(tǒng)中，尼古丁的經(jīng)皮劑量是由聚合物基質(zhì)隔室(61)進(jìn)行傳遞的。該系統(tǒng)尼古丁經(jīng)皮傳遞的機(jī)理是沿著濃度梯度被動(dòng)擴(kuò)散。其傳遞速率是由基質(zhì)聚合物的性質(zhì)和該基質(zhì)中所負(fù)載的尼古丁濃度來進(jìn)行控制的。基質(zhì)中的尼古丁為其天然的堿形式。
在另一種系統(tǒng)中，尼古丁的經(jīng)皮劑量是由其中尼古丁的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理是離子電滲療法，即驅(qū)動(dòng)力是由電流提供的隔室進(jìn)行傳遞的。在該系統(tǒng)中，在配有電極(陽極)的藥物隔室(62)中負(fù)載荷正電的尼古丁。該系統(tǒng)還包括其中負(fù)載了荷負(fù)電的抗衡離子的第二個(gè)配有電極(陰極)的隔室(63)。電池(64)提供了所需的電源。該系統(tǒng)的尼古丁傳遞速率是由電極之間的電流大小來進(jìn)行控制的。
將上面兩個(gè)系統(tǒng)并排放到20-50cm2大小的薄貼劑樣裝置中。用覆蓋該裝置底部的膠粘層將該裝置固定在應(yīng)用部位上。用一種柔順的無紡材料襯在該裝置背面，其提供了結(jié)構(gòu)支撐。與該無紡材料直接相鄰的位于該無紡材料下面的是一層作為尼古丁通過該裝置的背襯材料進(jìn)行擴(kuò)散的屏障層的薄鋁層。該被動(dòng)擴(kuò)散系統(tǒng)提供了尼古丁的基礎(chǔ)劑量。該裝置還配有一套用于引發(fā)該離子電滲系統(tǒng)的驅(qū)動(dòng)電流的啟動(dòng)按鈕(65，66，67)。用戶可以通過按壓?jiǎn)?dòng)按鈕(65，66，67)中的一個(gè)來激活該離子電滲系統(tǒng)，從而釋放出尼古丁的附加劑量。附加劑量的尼古丁數(shù)量從高到低，其取決于用戶所按壓的按鈕。各按鈕相當(dāng)于一種預(yù)定的劑量水平。可以用定時(shí)功能來停止該離子電滲系統(tǒng)?；蛘?，用戶可以在任何時(shí)間通過第二次按壓相同的按鈕來停止該尼古丁的附加給藥。
另外的實(shí)施方案較之實(shí)施例中所公開的這些組合，可以更容易地想到這里所公開的分別用于獲得基礎(chǔ)給藥和附加給藥的手段的其它組合并且這些組合物也是更適用的。
本發(fā)明的裝置優(yōu)選地是閉合的。
本發(fā)明的裝置可以在預(yù)定的時(shí)期內(nèi)，優(yōu)選地在12、16、24或48小時(shí)內(nèi)傳遞尼古丁。
可以以不同的方式將至少一種提供基礎(chǔ)經(jīng)皮給藥的部分和至少一種提供用戶激活的附加給藥的部分進(jìn)行聯(lián)合。例如，所說的部分可以具有至少一種共有的特征，例如共有的膠粘層和/或共有的藥物儲(chǔ)庫。所說的這些部分也可以以沒有共同特征的方式進(jìn)行聯(lián)合。
權(quán)利要求
1.用于任何形式尼古丁的經(jīng)皮給藥的裝置，特征在于其包含至少一種提供任何形式尼古丁的基礎(chǔ)給藥的第一部分和至少一種提供任何形式尼古丁的附加給藥的第二部分，所說的至少一種第二部分是由用戶激活的。
2.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮給藥裝置，特征在于所說的至少一種提供基礎(chǔ)給藥的第一部分是經(jīng)皮貼劑，優(yōu)選地是儲(chǔ)庫型、基質(zhì)型、在膠粘劑中包含藥物型和/或多層型經(jīng)皮貼劑，優(yōu)選地是在膠粘劑中包含藥物型或儲(chǔ)庫型經(jīng)皮貼劑或這些兩種類型的組合。
3.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的經(jīng)皮給藥裝置，特征在于所說的至少一種提供附加給藥的第二部分包含用于離子電滲傳遞、超聲促滲、噴射注射和/或顯微操作針的手段。
4.如權(quán)利要求3所述的經(jīng)皮給藥裝置，特征在于所說的至少一種提供附加給藥的第二部分包含用于離子電滲傳遞的手段。
5.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的經(jīng)皮給藥裝置，特征在于所說的至少一種第一部分和所說的至少一種第二部分具有至少一種共同特征。
6.如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的經(jīng)皮給藥裝置，特征在于所說的至少一種第一部分和所說的至少一種第二部分彼此可分離和/或可以被單獨(dú)應(yīng)用。
7.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的經(jīng)皮給藥裝置，特征在于尼古丁的形式選自尼古丁游離堿、尼古丁鹽，如酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽或鹽酸鹽、尼古丁包涵復(fù)合體，如具有環(huán)糊精的復(fù)合體、尼古丁陽離子交換劑，如具有聚丙烯酸酯的尼古丁或任何非共價(jià)結(jié)合的尼古丁、與沸石結(jié)合的尼古丁、與纖維素結(jié)合的尼古丁或與淀粉微球結(jié)合的尼古丁、以及其混合物。
8.如權(quán)利要求7所述的經(jīng)皮給藥裝置，特征在于尼古丁的形式為尼古丁游離堿。
9.如權(quán)利要求7或8所述的經(jīng)皮給藥裝置，特征在于所說的至少一種提供尼古丁的基礎(chǔ)給藥的部分是以與提供尼古丁附加給藥的至少一部分的形式不同的形式來傳遞尼古丁的。
10.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的經(jīng)皮給藥裝置，特征在于其在預(yù)定的時(shí)期內(nèi)，優(yōu)選地在12、16、24或48小時(shí)內(nèi)傳遞尼古丁。
11.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的裝置，特征在于其還包括一種或多種的穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑優(yōu)選地選自下組抗氧劑，包括維生素E，即生育酚、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁羥基甲苯(BHT)、丁羥基茴香醚、乙二胺四乙酸和乙二胺四乙酸鹽以及防腐劑，包括檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、醋酸、苯甲酸、和山梨酸，優(yōu)選維生素E和/或丁羥基甲苯(BHT)；和/或其還包含一種或多種增強(qiáng)經(jīng)皮滲透的物質(zhì)，優(yōu)選地為選自下組物質(zhì)的化合物-醇類，如短鏈醇類，例如乙醇等，長(zhǎng)鏈脂肪醇類，例如月桂醇等，和多元醇類，例如丙二醇、甘油；-酰胺類，如具有長(zhǎng)脂族鏈的酰胺、或芳族酰胺如N，N-二乙基-間-甲苯甲酰胺；-氨基酸；-氮酮和氮酮樣化合物；-精油，即精油或其組分，如1-香芹酮、1-薄荷酮等；-脂肪酸和脂肪酸酯，如油酸、月桂酸等，另外的脂肪酸酯，如肉豆蔻酸異丙酯、和月桂酸的各種酯以及油酸的各種酯等；-大環(huán)化合物，如環(huán)十五烷酮和環(huán)糊精；-磷脂和磷酸酯化合物，如磷脂類物質(zhì)；-2-吡咯烷酮化合物；和-各種各樣的化合物，如亞砜類化合物，如二甲基亞砜，和脂肪酸酯，如Laureth-9和聚氧化月桂醚；和/或其還包含一種或多種降低刺激反應(yīng)的物質(zhì)，優(yōu)選地是維生素E。
12.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的裝置，特征在于其是閉合的。
13.尼古丁用于制備一種用來幫助戒煙、臨時(shí)節(jié)制抽煙和/或降低抽煙沖動(dòng)或者使用包含煙草的材料、和/或用于治療適于用尼古丁進(jìn)行治療的情況，如選自阿爾茨海默氏病、克羅恩氏病、帕金森氏病、圖雷特氏綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎和戒煙后的體重控制的情況的裝置的用途，該類裝置如權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述。
14.用于幫助戒煙、臨時(shí)節(jié)制抽煙和/或降低抽煙沖動(dòng)或者使用包含煙草的材料、和/或用于治療適于用尼古丁進(jìn)行治療的情況，如選自阿爾茨海默氏病、克羅恩氏病、帕金森氏病、圖雷特氏綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎和戒煙后的體重控制的情況的方法，其是通過用權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的裝置將尼古丁經(jīng)皮給藥來進(jìn)行的。
15.用于幫助戒煙、臨時(shí)節(jié)制抽煙和/或降低抽煙沖動(dòng)或者使用包含煙草的材料、和/或用于治療適于用尼古丁進(jìn)行治療的情況，如選自阿爾茨海默氏病、克羅恩氏病、帕金森氏病、圖雷特氏綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎和戒煙后的體重控制的情況的方法，其是通過將用權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的裝置進(jìn)行的尼古丁的經(jīng)皮給藥與選自口腔噴霧、鼻噴霧、經(jīng)皮貼劑、吸入裝置、錠劑、片劑和胃腸外方法、皮下方法、靜脈內(nèi)方法、直腸方法、陰道方法和經(jīng)粘膜方法，包括使用煙草的方法聯(lián)合來進(jìn)行的。
全文摘要
提供了尼古丁的基礎(chǔ)給藥以及患者激活的附加給藥的尼古丁的經(jīng)皮給藥裝置以及該類裝置的用途。
文檔編號(hào)A61K31/465GK1933822SQ200580008808
公開日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2005年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月19日
發(fā)明者E·A·K·林德爾, P·F·尼克拉松, M·K·蒂勒松 申請(qǐng)人:輝瑞健康公司