專利名稱：尼古丁錠劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及尼古丁錠劑組合物，其具有改善的感覺性質(zhì)(sensory profile)和使 用者依從性。本發(fā)明進(jìn)一步涉及尼古丁錠劑組合物，其包括低含量的緩沖劑，從而提供了最 佳的口腔PH值，并因此提高了尼古丁通過口腔或粘膜組織的吸收。
背景技術(shù)：
通常知道，主動和被動吸用煙草產(chǎn)品如香煙、雪茄和煙斗用煙葉(pipetcAacco)， 對吸煙者和遭受二次吸煙的人，均產(chǎn)生嚴(yán)重的健康危害。也知道，使用無煙氣形式的煙草如 嚼用煙草(chewing tobacco)、可吐式煙草(spittobacco)和鼻煙煙草(snuff tobacco)也 對使用者產(chǎn)生嚴(yán)重的健康危害。此外，在公共場所吸煙正越來越多地受到限制或者不被社 會所接受。因此，吸煙者和其他煙草使用者經(jīng)常嘗試戒除可能致死的習(xí)慣。由于職業(yè)和社 會背景對吸煙和其他煙草使用的限制越來越大，其他人也會被迫嘗試削減煙草用量。盡管使用煙草的危害作用已廣為人知，但是依賴尼古丁的大多數(shù)個體在克服它們 對尼古丁(通常為香煙形式)依賴性上面臨巨大的困難。這種困難的產(chǎn)生，部分是由于尼 古丁的高成癮性質(zhì)，以及當(dāng)人開始從體內(nèi)排除其已產(chǎn)生依賴性的尼古丁時，會發(fā)生強(qiáng)烈的 尼古丁戒斷癥狀。實(shí)際上，克服尼古丁戒斷癥狀對于那些嘗試擺脫尼古丁依賴的人們來說 是關(guān)鍵的挑戰(zhàn)。尼古丁戒斷癥狀，特別是尼古丁癮，會以不同方式產(chǎn)生。例如，研究表明在嘗試戒 除后，吸煙者聲稱一整天都有中等程度的連續(xù)(steady)的尼古丁癮。這種癮對于一些人競 是非常強(qiáng)的，導(dǎo)致這些嘗試戒除的個人中的一些復(fù)發(fā)并重新使用煙草。除了連續(xù)煙癮，吸煙 者還可能經(jīng)歷陣發(fā)性或急性煙癮。這些急性煙癮可能會被許多刺激引發(fā)，例如受到吸煙相 關(guān)信號、看見吸煙工具，接近其他正在吸煙的人，或者吸入二手煙的影響。如果個人沒有采 取有效的心理應(yīng)對措施，這些陣發(fā)性的煙癮也會導(dǎo)致復(fù)發(fā)。在嘗試幫助這些希望消除或減少煙草使用的人時，努力使那些有需要的人在一定 程度上緩解尼古丁癮。歷史上，這些努力集中在尼古丁本身的活性和給藥。這種尼古丁替 代治療(NRT)幫助治療強(qiáng)烈的尼古丁戒斷癥狀，許多個體在戒除吸煙或其他煙草使用時都 遭遇所述尼古丁戒斷癥狀。近幾年來，NRT已經(jīng)成功地在美國和其他地區(qū)商品化。提供的 這種商品化NRT包括尼古丁咀嚼膠(gum)、尼古丁透皮貼片(如NICODERM 牌的貼片 和NICORETTE 牌的咀嚼膠，由 GlaxoSmithKline Consumer Healthcare 銷售)。除了 提供傳統(tǒng)的咀嚼膠和貼片NRT，近來，含有尼古丁的錠劑在美國內(nèi)部和外部均進(jìn)行了商品 化。例如COMMIT 牌錠劑向個人提供了另一形式的NRT。美國專利5，110，605 (Acharya 等人)涉及這種錠劑組合物，其包含聚卡波非和藻酸成分。含有尼古丁的錠劑制劑的其他 實(shí)例已經(jīng)公布于大量的專利公開中，包括但不限于美國專利4，967，773 Chaw)；美國專利 5, 549, 906 (Santus)；美國專利 6，183，775 (Ventouras)；和 WO 2007/104575 (Axelsson 等 人)。類似地，美國專利5，593，684 ；5，721，257和5，362，496 (均為Baker等人)披露了吸 煙戒斷的方法和治療體系，使用透皮尼古丁傳遞用于得到基線的尼古丁血漿水平，并且透 粘膜(transmucosal)給藥尼古丁以滿足暫時的煙癮。盡管這些手段作為減少吸煙或戒煙的輔助手段是有用的，但是一直都需要提供改進(jìn)的錠劑制劑來幫助個體戒除尼古丁使用。 具體而言，仍然需要開發(fā)向個人提供傳統(tǒng)水平的煙癮緩解的錠劑劑型，但是設(shè)計(jì)該錠劑劑 型來改進(jìn)使用者對NRT程序的依從性。特別地，較小型，具有相當(dāng)或更快的溶出時間和煙癮 緩解開始的錠劑會促進(jìn)使用者對NRT治療法的依從性，并且會是有利的。本發(fā)明提供了尼古丁錠劑制劑，其具有改善的感官性能、改進(jìn)的釋放開始和減少 的在口腔中的溶出時間，并且因此具有改進(jìn)的使用者依從性。發(fā)明概述本發(fā)明涉及含有尼古丁的錠劑組合物，其包括比傳統(tǒng)的含有尼古丁的口服劑型較 低含量的堿性緩沖劑，同時實(shí)現(xiàn)了最佳的和適口的口腔PH值，并提高了尼古丁通過口腔的 吸收。本發(fā)明在主體顆粒內(nèi)部和外部都包括堿性緩沖劑，同時與傳統(tǒng)的錠劑(其中緩沖劑 均勻地分散在顆粒內(nèi)部)相比，總體上摻入了較低含量的堿性緩沖劑。有利地，本發(fā)明組合 物可以配制成比傳統(tǒng)的含尼古丁錠劑小得多的錠劑，并因此具有較少的在口腔中的溶出時 間，同時仍然實(shí)現(xiàn)了顯著的尼古丁血漿水平，并得到了與傳統(tǒng)錠劑相當(dāng)?shù)哪峁哦∷幬锎x 分布。通過減少溶出時間，優(yōu)化口腔PH值并改善尼古丁吸收速度，同樣改善了患者依從性。附圖的簡要說明

圖1顯示了實(shí)施例1制劑的含有尼古丁的錠劑與實(shí)施例2制劑的錠劑的溶出曲線 釋放對時間)，其中在實(shí)施例1制劑中緩沖劑在主體顆粒的內(nèi)部和外部均存在，在實(shí)施
例2制劑中所有的緩沖劑都存在于主體顆粒的顆粒內(nèi)。USP設(shè)備I用來進(jìn)行溶出研究。圖2顯示了實(shí)施例1制劑的錠劑和實(shí)施例2制劑的錠劑以及實(shí)施例5制劑的錠劑 在溶出時在水中的PH值隨時間的變化，在實(shí)施例2和5中所有的緩沖劑都存在于主體顆粒 的顆粒內(nèi)。USP崩解設(shè)備用來測量在錠劑崩解和溶出時增加的水中pH值。圖3顯示本發(fā)明的錠劑(實(shí)施例1)與(versus)傳統(tǒng)錠劑(實(shí)施例2)在健康吸 煙者中的尼古丁血漿濃度。發(fā)明詳述在本說明書中引用的所有出版物包括但不限于專利和專利申請都引入本文作為 參考，盡管都已列出。除非另外說明，本文中列出的所有份數(shù)和百分比都為基于所描述的相關(guān)口腔溶解 錠劑總重量的重量百分比。除非另有說明，在本文中使用的術(shù)語“一(a)”或“一(an)”包括一種或多種所修 飾的組分。除非另有說明，本發(fā)明可能包括下列各組分，由下列各組分組成或基本上由下列 各組分組成。如上所述，本發(fā)明的制劑包括主體顆粒成分以及顆粒外成分。“主體顆?！敝苿┑氖褂迷谌缙瑒┖蛪褐棋V劑的固體劑型中是常見的。通常，制備 主體顆粒以改進(jìn)固體劑型的可加工性并減少運(yùn)輸和加工中的易碎性。在不含主體顆粒成分 時，使用高含量非直接可壓縮(compressible)稀釋劑的片劑或錠劑對于加工可能是困難 的，或者會導(dǎo)致易碎性高的產(chǎn)品。在典型的尼古丁錠劑制劑中，如在COMMIT錠劑中，填料或 稀釋劑(在下文中統(tǒng)稱為“稀釋劑”)和溶出調(diào)節(jié)劑或結(jié)合劑(在下文中統(tǒng)稱為“溶出調(diào)節(jié) 劑”)通常與緩沖劑一起?；孕纬蛇@些主體顆粒。然后，將活性劑以及其它任選的賦形劑和調(diào)味劑與主體顆粒混合，接著進(jìn)行壓制，并制成了這些傳統(tǒng)錠劑制劑的“顆粒外”成分。但是，比較起來，在本發(fā)明制劑中，主體顆粒包含至少一種稀釋劑，至少一種溶出 調(diào)節(jié)劑和至少一種緩沖劑。然后將主體顆粒與尼古丁活性劑、其它堿性緩沖劑和任選的掩 味劑、調(diào)味劑、甜味劑、螯合劑、抗氧化劑或防腐劑、加工助劑如助流劑或潤滑劑或著色劑混合。本文所使用的術(shù)語“尼古丁活性劑”是指一種或多種選自下列的化合物尼古丁 ； 尼古丁的衍生物，如尼古丁鹽和尼古丁復(fù)合物；煙草提取物或煙葉；產(chǎn)生與尼古丁類似的 生理學(xué)作用的任何化合物或組合物，如洛貝林；及其混合物。本領(lǐng)域熟知多種尼古丁活性 劑，并且是市場上可獲得的。用于本發(fā)明的合適的尼古丁活性劑包括但不限于尼古丁一酒 石酸鹽、尼古丁二酒石酸鹽、尼古丁鹽酸鹽、尼古丁二鹽酸鹽，尼古丁硫酸鹽、尼古丁氯化鋅 一水合物、尼古丁水楊酸鹽、尼古丁油、尼古丁環(huán)糊精復(fù)合物、聚合物樹脂如尼古丁離子交 換樹脂復(fù)合物(nicotine polacrilex)，及其混合物。該尼古丁活性劑可以本領(lǐng)域熟知的一 種或多種不同的物理形式使用，包括游離堿形式、包囊形式、離子化形式或噴霧干燥形式。 在一個實(shí)施方案中，該尼古丁活性劑為尼古丁離子交換樹脂復(fù)合物。在一個實(shí)施方案中，每劑型中尼古丁離子交換樹脂復(fù)合物的存在量為約Img至約 IOmg的尼古丁堿(nicotine base)。每劑型中尼古丁離子交換樹脂復(fù)合物的百分比為約 2%至約20%，基于該劑型的總重。在本發(fā)明中重要的是，尼古丁活性劑和堿性緩沖劑中的平衡離子(counter ion) 兩者均存在于本發(fā)明制劑中的顆粒外。當(dāng)尼古丁活性劑為聚合物樹脂如尼古丁離子交換樹 脂復(fù)合物時，尼古丁與離子交換樹脂(polacrilex)形成穩(wěn)定的和水不溶性的離子型復(fù)合 物(complex)。給藥后，尼古丁從聚合物樹脂復(fù)合物的釋放通過與平衡離子的離子交換過程 進(jìn)行，該平衡離子同樣通過在口腔中的溶出可以獲得。這導(dǎo)致了游離尼古丁從水不溶性樹 脂中釋放出來，游離尼古丁然后即通過口腔粘膜吸收。在傳統(tǒng)的錠劑制劑中，超過本發(fā)明緩 沖劑量兩倍的緩沖劑僅混入主體顆粒中。崩解后，尼古丁仍然結(jié)合至離子交換樹脂，因?yàn)樵?唾液中沒有足夠的陽離子進(jìn)行交換并從復(fù)合物中釋放尼古丁。因此，這些傳統(tǒng)錠劑的尼古 丁直到主體顆粒在口腔中溶解并釋放緩沖劑(平衡離子)都是不可獲得的。因?yàn)榫彌_劑與 結(jié)合性溶出調(diào)節(jié)劑一起?；跃彌_劑的釋放在一定程度上被減慢了。釋放后，緩沖劑首 先與尼古丁交換，然后必須提高口腔中的PH值以促進(jìn)尼古丁通過粘膜組織吸收。因此，在 從這些傳統(tǒng)錠劑吸收尼古丁之前存在著延遲。通過在主體顆粒的內(nèi)部和外部均摻入(incorporation)緩沖劑，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)需要較 低含量的緩沖劑以實(shí)現(xiàn)口腔中的最佳和合適的PH值以及更快的尼古丁吸收。在本發(fā)明中， 通過崩解時在顆粒外緩沖劑存在的平衡離子，尼古丁立即從尼古丁離子交換樹脂復(fù)合物中 釋放出來。因此，可以得到稍后從主體顆粒釋放出的所有緩沖劑以升高口腔PH并促使通過 粘膜組織吸收尼古丁。由此，重要的是，沒有溶出調(diào)節(jié)劑存在于制劑的顆粒外部分，因?yàn)檫@ 會通過減緩制劑顆粒外部分的溶出而阻礙口腔中PH值的增加。圖2顯示了相比于其中緩沖劑完全包含在主體顆粒中的錠劑(實(shí)施例2和5)通 過本發(fā)明制劑(實(shí)施例1)實(shí)現(xiàn)的PH值的增加。特別地，當(dāng)使用類似低水平緩沖劑時(實(shí) 施例1對實(shí)施例6)，當(dāng)緩沖劑存在于主體顆粒內(nèi)部和外部而不是僅在主體顆粒內(nèi)部時，所 實(shí)現(xiàn)的最大PH值實(shí)際上更高。此外，圖2顯示了，當(dāng)緩沖劑存在于主體顆粒內(nèi)部和外部時，緩沖劑的大量減少對于實(shí)現(xiàn)最佳PH值以促使尼古丁吸收仍然是足夠的(實(shí)施例2對實(shí)施 例1)。適用于本發(fā)明的堿性緩沖劑包括但不限于碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀、碳酸鉀和碳 酸氫鉀。在一個實(shí)施方案中，所述緩沖劑選自碳酸氫鉀、碳酸鈉及其混合物。將所述緩沖劑 混入主體顆粒中，以及混入所述主體顆粒之間的顆粒外空間中。緩沖劑在本發(fā)明組合物中 的總量為約5mg至約20mg。在一個實(shí)施方案中，緩沖劑在本發(fā)明組合物中的總量為約8mg 至約12mg。在一個實(shí)施方案中，尼古丁離子交換樹脂復(fù)合物對全部緩沖劑的比例為約3 1 至約1 3，按重量計(jì)。如上所述，將堿性緩沖劑混入主體顆粒(顆粒內(nèi))和所述主體顆粒之間的顆粒外 空間(顆粒外)中。一般而言，緩沖劑在本發(fā)明組合物中的量，以顆粒內(nèi)緩沖劑與顆粒外緩 沖劑的比例表示，為約5 1至約1 5。在一個實(shí)施方案中，顆粒內(nèi)緩沖劑與顆粒外緩沖 劑的比例為約1 1。用于本發(fā)明制劑的主體顆粒通過濕制粒方法或干制粒方法制備，這些方法對于本 領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。在一個實(shí)施方案中，使用濕法造粒技術(shù)，其中預(yù)混合所述至少一種溶出調(diào)節(jié)劑和 所述至少一種緩沖劑。將預(yù)混合的混合物和至少一種填料混合，并用純凈水潤濕。然后將 該混合物加料進(jìn)入擠出機(jī)，在擠出機(jī)中壓制該混合物并形成顆粒。使用現(xiàn)有技術(shù)中任何已 知的方法如流化床干燥方法干燥所得顆粒。然后篩選出合適粒徑的主體顆粒，通常為75um， 200目。然后將主體顆粒與尼古丁活性劑、至少一種緩沖劑、調(diào)味劑和甜味劑混合。在混合 和篩選該混合物時，將潤滑劑或助流劑加入該混合物中，然后將最終的混合物壓制成合適 的錠劑。本發(fā)明的錠劑的單位重量為每錠劑總重量約IOOmg至約500mg。在一個實(shí)施方案 中，本發(fā)明錠劑的單位重量為傳統(tǒng)錠劑如COMMIT 錠劑(總單位重量為1.2克)的約四 分之一。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明錠劑每錠劑總重量為200mg至300mg。適合用于本發(fā)明主體顆粒填料包括但不限于麥芽糖醇、麥芽糖、果糖、葡萄糖、海 藻糖、脫水山梨糖醇、蔗糖、糖(sugar)、甘露醇、木糖醇、異麥芽糖(isomalt)、右旋糖、麥芽 糊精、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、糊精、赤蘚糖醇、拉克替醇、聚葡萄糖及其混合物。在一 個實(shí)施方案中，填料為甘露醇。在一個實(shí)施方案中，甘露醇的存在量為每錠劑約IOOmg至約 300mg，在另一個實(shí)施方案中為每錠劑約150mg至約200mg。適合用于本發(fā)明的溶出調(diào)節(jié)劑包括但不限于阿拉伯膠、瓊脂、藻酸或其鹽、卡波 姆、羧甲基纖維素、角叉菜膠、纖維素、殼聚糖、共聚維酮、環(huán)糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾 膠、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、菊粉、甲基纖維素、果 膠、聚卡波非或其鹽、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、普魯藍(lán)、淀粉、西黃蓍膠、海藻糖、黃 原酸膠及其混合物。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑含有的溶出調(diào)節(jié)劑選自藻酸或其鹽、聚 卡波非或其鹽、黃原酸膠及其混合物。在一個實(shí)施方案中，將藻酸鈉、聚卡波非鈣和黃原酸 膠混合在本發(fā)明的主體顆粒中。溶出調(diào)節(jié)劑在本發(fā)明的主體顆粒中的存在量為約IOmg至 約30mg每錠劑，在另一實(shí)施方案中為每錠劑約15mg至約25mg。任選的賦形劑還可以混合在本發(fā)明的制劑中。這些任選的賦形劑可以包含掩味 劑。
適合混合在本發(fā)明顆粒外空間的掩味劑包括強(qiáng)效甜味劑和/或調(diào)味劑。合適的強(qiáng) 效甜味劑包括但不限于阿司帕坦、乙酰舒泛K、環(huán)己基氨基磺酸(cyclamate)及其鹽、甘草 酸及其鹽、新橙皮糖、三氯半乳蔗糖、糖精及其鹽、祝馬丁及其混合物。合適的調(diào)味劑包括但 不限于薄荷醇、薄荷、冬青油、甘甜薄荷(sweet mint)，綠薄荷、香草醛、巧克力、咖啡、肉桂、 丁香、煙草、柑桔油(citrus)和食用果香香精，及其混合物。掩味劑存在時，其存在量為約 Img至約50mg每錠劑。另外，在本發(fā)明制劑中還可以包含任選的賦形劑，如加工和穩(wěn)定助劑。加工和穩(wěn)定 助劑包括但不限于螯合劑、抗氧化劑或防腐劑、助流劑或潤滑劑或著色劑。適用于本發(fā)明的 抗氧化劑/防腐劑可以包括苯甲酸鈉、丁基羥基甲苯和生育酚及其鹽。適用于本發(fā)明的助 流劑/潤滑劑包括但不限于滑石、玉米淀粉、硬脂酸、硬脂酸鈣、聚乙二醇、二氧化硅膠體、 硬脂酰醇富馬酸鈉、硬脂酸鎂、植物油和礦物油及其混合物。在一個實(shí)施方案中，潤滑劑為 硬脂酸鎂。用于本發(fā)明的合適著色劑包括任何適合食品和藥物應(yīng)用的顏料、染料、色淀或天 然食品色素，如FD&C染料和色淀。當(dāng)將加工和穩(wěn)定助劑混入本發(fā)明的顆粒外部時，這種助 劑的總量為每錠劑約Img至約25mg。本發(fā)明的錠劑可用作煙草替代物，以及作為減少或停止煙草使用的手段。所述組 合物可以用作煙草的全部和部分替代物，并且可以與煙草同時使用作為計(jì)劃煙草減少項(xiàng)目 的一部分，例如在徹底戒斷煙草使用之前減少煙草使用時。使用者可以在全天設(shè)定的間隔 上使用本發(fā)明錠劑作為煙草戒斷治療方案的一部分。或者，使用者可以在響應(yīng)急性尼古丁 癮時間斷地使用本發(fā)明錠劑。在一個實(shí)施方案中，使用者可以在全天內(nèi)以預(yù)定的間隔以及 間斷地使用本發(fā)明錠劑，從而輔助緩解煙癮。本發(fā)明錠劑用于向個人釋放與傳統(tǒng)NRT錠劑或咀嚼膠產(chǎn)品相同量的尼古丁。但是 本發(fā)明的錠劑比傳統(tǒng)錠劑更小，并且在給藥至使用者口腔時更快的溶解。在一個實(shí)施方案 中，本發(fā)明錠劑的體內(nèi)溶出時間為約5分鐘至約25分鐘，并且平均體內(nèi)溶出時間比傳統(tǒng)錠 劑快約10倍。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明錠劑的體內(nèi)溶出時間少于約15分鐘。這種在 口腔中的縮短保留時間改善了使用者依從性，即，使用者更有可能吸入錠劑以完成并因此 獲得最大益處。圖3顯示了本發(fā)明制劑與(versus)傳統(tǒng)錠劑制劑的生物等效性。本發(fā)明釋放尼 古丁的程度(Cmax)和總量(total exposure) (AUC)與傳統(tǒng)錠劑釋放的相同。本發(fā)明還涉及減少煙草使用的方法，包括向有此需要的個人給藥本發(fā)明組合物。 本發(fā)明還涉及減少尼古丁戒斷癥狀的方法，包括向有此需要的個人給藥本發(fā)明組合物?！靶?要”意在分別包括減少煙草使用或尼古丁戒斷癥狀的個人需求?！皽p少”尼古丁戒斷癥狀或 煙草使用包括消除尼古丁戒斷癥狀或煙草使用。
實(shí)施例應(yīng)當(dāng)認(rèn)為，無需進(jìn)一步的努力改進(jìn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠使用前述說明最大程度 的使用本發(fā)明。因此，下例實(shí)施例被認(rèn)為僅是示例性的，并不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1、3和4舉例說明本發(fā)明的制劑。實(shí)施例2和5用于對比。實(shí)施例2為傳 統(tǒng)的錠劑組合物，其中所有的緩沖劑存在于主體顆粒內(nèi)。實(shí)施例5為錠劑組合物，其中所有 的緩沖劑存在于主體顆粒內(nèi)，但是其中碳酸氫鉀和碳酸鈉的總量與本發(fā)明實(shí)施例1、3和4中存在的總量相當(dāng)。實(shí)施例1-5按照以下方式制備(1)首先通過對列表中的成分進(jìn)行濕法制粒并且 然后干燥來制備主體顆粒，(2)然后將主體顆粒與剩余成分混合，(3)將混合成的混合物壓 制成總重為250mg的錠劑。表1本發(fā)明和對比實(shí)施例的制劑
權(quán)利要求
1.口服錠劑組合物，其包括a)主體顆粒成分，其含有至少一種堿性緩沖劑；至少一種溶出調(diào)節(jié)劑； 和至少一種填料；b)尼古丁活性劑；和c)至少一種堿性緩沖劑。
2.權(quán)利要求1所述的口服錠劑組合物，其中所述主體顆粒通過濕法制?；蚋煞ㄖ屏５玫健?br> 3.權(quán)利要求1所述的口服錠劑組合物，其中所述至少一種溶出調(diào)節(jié)劑選自阿拉伯膠、 瓊脂、藻酸或其鹽、卡波姆、羧甲基纖維素、角叉菜膠、纖維素、殼聚糖、共聚維酮、環(huán)糊精、乙 基纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、 菊粉、甲基纖維素、果膠、聚卡波非或其鹽、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、普魯藍(lán)、淀粉、 西黃蓍膠、海藻糖、黃原酸膠及其混合物。
4.權(quán)利要求3所述的口服錠劑組合物，其中所述至少一種溶出調(diào)節(jié)劑選自藻酸或其 鹽、聚卡波非或其鹽、黃原酸膠及其混合物。
5.權(quán)利要求4所述的口服錠劑組合物，其中所述至少一種溶出調(diào)節(jié)劑選自藻酸鈉、聚 卡波非鈣、黃原酸膠及其混合物。
6.權(quán)利要求5所述的口服錠劑組合物，其中所述至少一種溶出調(diào)節(jié)劑為黃原酸膠。
7.權(quán)利要求1所述的口服錠劑，其中所述尼古丁活性劑為尼古丁離子交換樹脂復(fù)合物。
8.權(quán)利要求1所述的口服錠劑，其中所述填料為甘露醇。
9.權(quán)利要求1所述的口服錠劑，其中所述堿性緩沖劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀、 碳酸鉀和碳酸氫鉀及其混合物。
10.權(quán)利要求1所述的口服錠劑，進(jìn)一步含有至少一種任選的選自下列的賦形劑掩味 劑、甜味劑、調(diào)味劑、螯合劑、抗氧化劑、助流劑或著色劑。
11.權(quán)利要求1所述的口服錠劑，其中口服錠劑的單位重量為約IOOmg至約500mg。
12.權(quán)利要求11所述的口服錠劑，其中所述口服錠劑在給藥至口腔后在少于15分鐘內(nèi) 溶解。
13.具有改善的使用者依從性的含有尼古丁的錠劑組合物，其通過以下方法制備a)將至少一種堿性緩沖劑、至少一種溶出調(diào)節(jié)劑和至少一種填料?；芍黧w顆粒，b)將所述主體顆粒與尼古丁活性劑和堿性緩沖劑混合；和c)將所述混合物直接壓制成口服錠劑劑型。
14.權(quán)利要求13的方法制備的具有改善的使用者依從性的含有尼古丁的錠劑組合物， 其中，所述口服錠劑劑型的單位重量為約IOOmg至約500mg。
15.權(quán)利要求14的方法制備的具有改善的使用者依從性的含有尼古丁的錠劑組合物， 其中所述口服錠劑劑型的單位重量為約250mg。
16.權(quán)利要求14的方法制備的具有改善的使用者依從性的含有尼古丁的錠劑組合物， 其中所述口服錠劑劑型在給藥至口腔后在少于15分鐘內(nèi)溶解。
17.權(quán)利要求12的方法制備的具有改善的使用者依從性的含有尼古丁的錠劑組合物， 其進(jìn)一步含有至少一種任選的選自下列的賦形劑掩味劑、甜味劑、調(diào)味劑、螯合劑、抗氧化劑、助流劑或著色劑。
18.含有尼古丁的錠劑組合物，其提供了在口腔中的增加的最大pH值和快速的尼古丁 吸收，所述組合物通過以下方法制備a)將至少一種堿性緩沖劑、至少一種溶出調(diào)節(jié)劑和至少一種填料?；芍黧w顆粒，b)將所述主體顆粒與尼古丁活性劑和堿性緩沖劑混合；和c)將所述混合物直接壓制成口服錠劑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及尼古丁錠劑組合物，其包括比傳統(tǒng)的尼古丁錠劑低含量的緩沖劑，并且以更小型的、更方便的劑型提供了最佳口腔pH值和迅速的尼古丁吸收。
文檔編號A61K47/00GK102076362SQ200980125040
公開日2011年5月25日 申請日期2009年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月1日
發(fā)明者陳麗蘭 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責(zé)任公司