專利名稱：鹽酸班布特羅及其中間體的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機化學(xué)領(lǐng)域，具體是以3，5-ニ羥基苯こ酮為起始原料，經(jīng)酯化一溴代—還原一縮合一成鹽5步反應(yīng)合成高純度鹽酸班布特羅及其中間體的制備エ藝。
背景技術(shù)：
鹽酸班布特羅是一種長效P2受體激動劑。鹽酸班布特羅學(xué)名為I-[ニ- (3'，5/ -N，N-ニ甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-N-叔丁氨基こ醇鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.鹽酸班布特羅及其中間體的制備エ藝 按如下步驟進行 1)化合物I在反應(yīng)溶媒體系中，無水碳酸鉀存在下，控制反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間，與N，N- ニ甲氨基甲酰氯進行酯化反應(yīng)，反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理，得化合物II ； 2)化合物II在反應(yīng)溶媒體系中，溴化劑存在下，控制反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間，進行溴代反應(yīng)，反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理，得化合物III ； 3)化合物III在反應(yīng)溶媒體系中，催化劑存在下，控制反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間，進行還原反應(yīng)，反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理，得化合物IV ； 4)化合物IV在反應(yīng)溶媒體系中，控制反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間，與叔丁胺進行縮合反應(yīng)，反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理，得化合物V ； 5 )化合物V在反應(yīng)溶媒體系中，與鹽酸溶液(或鹽酸氣體)進行成鹽反應(yīng)，反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理和精制處理，干燥得化合物VI精品-鹽酸班布特羅。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸班布特羅及其中間體的制備エ藝，其特征在于所述的步驟I)中，化合物I與N，N-ニ甲氨基甲酰氯的用量按摩爾比為1:1 5，優(yōu)選1:3 4，反應(yīng)溶媒選自吡啶、こ酸こ酷，優(yōu)選こ酸こ酷，無水碳酸鉀產(chǎn)地選自廣東、江蘇，優(yōu)選江蘇，反應(yīng)溫度為50 85°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為85°C左右，反應(yīng)時間為5 10小時，優(yōu)選反應(yīng)時間8小吋。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸班布特羅及其中間體的制備エ藝，其特征在于所述的步驟2)中，反應(yīng)溶媒選自ニ氧六環(huán)、ニ氯甲烷、三氯甲烷、ニ氯こ烷，優(yōu)選ニ氧六環(huán)，溴化劑選自溴素、吡咯烷酮溴，優(yōu)選溴素，溴化劑用量為化合物II質(zhì)量的0. I 0. 3，優(yōu)選0. 2，反應(yīng)溫度為30 50°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為40°C左右，反應(yīng)時間為I 6小時，優(yōu)選反應(yīng)時間為I小時，后處理方法選自水解析晶、蒸餾析晶，優(yōu)選水解析晶。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸班布特羅及其中間體的制備エ藝，其特征在于所述的步驟3)中，反應(yīng)溶媒選自ニ甲基甲酰胺(DMF)、ニ甲基甲酰胺(DMF)+異丙醇、ニ甲基甲酰胺(DMF)+異丙醇+ ニ氯甲烷、異丙醇+ ニ氯甲烷、無水こ醇+ ニ氯甲烷、異丙醇、無水こ醇，優(yōu)選無水こ醇，催化劑選自異丙醇鋁、硼氫化鈉、硼氫化鉀，優(yōu)選硼氫化鈉，催化劑用量為化合物III質(zhì)量的0. 08 0. 2，優(yōu)選0. I左右，反應(yīng)溫度為30 50°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度40°C左右，反應(yīng)時間為I 3小時，優(yōu)選反應(yīng)時間為I小吋。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸班布特羅及其中間體的制備エ藝，其特征在于所述的步驟4)中，反應(yīng)溶媒選自三氯甲烷、丙酮、異丙醇，優(yōu)選異丙醇，反應(yīng)溫度為30 85°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為85°C，反應(yīng)時間為8 20小時，優(yōu)選反應(yīng)時間為16小吋。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸班布特羅及其中間體的制備エ藝，其特征在于所述的步驟5)中，反應(yīng)溶媒選自こ醚、異丙醇+石油醚，優(yōu)選異丙醇和石油醚混合溶媒，鹽酸類別選自鹽酸氣、鹽酸水溶液，可根據(jù)不同的生產(chǎn)條件和要求采用鹽酸氣或鹽酸水溶液成鹽均可。
7.精制溶媒選自異丙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及鹽酸班布特羅及其中間體的制備工藝。以3，5-二羥基苯乙酮為起始原料，經(jīng)酯化→溴代→還原→縮合→成鹽5步反應(yīng)合成鹽酸班布特羅，與其它工藝比較，優(yōu)勢在于解決了工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)難點，各步反應(yīng)簡單，條件溫和，是迄今為止成本最低的制備工藝，現(xiàn)已成功應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C271/44GK102617404SQ20121009820
公開日2012年8月1日 申請日期2012年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月6日
發(fā)明者張長利, 徐斯盛, 焦佩玉 申請人:張長利