專利名稱：治療疼痛的治療劑的制作方法
本申請(qǐng)要求2007年4月27日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/924,056和2007年5月11日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/924,377的優(yōu)先權(quán)，以上申請(qǐng)的公開內(nèi)容均全文并入本文作為參考。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及新穎化合物、其藥學(xué)上可接受的衍生物、其組合物以及包括向動(dòng)物施用所述化合物和組合物的用于治療或預(yù)防諸如疼痛的病癥的方法。

背景技術(shù)：
疼痛是患者為其尋求醫(yī)療建議和治療的最常見癥狀。疼痛可以是急性的或慢性的。而急性疼痛通常是自限性的，慢性疼痛則可持續(xù)3個(gè)月或更長時(shí)間并可導(dǎo)致患者個(gè)性、生活方式、功能性能力以及整體生活質(zhì)量方面的顯著變化(K.M.Foley，Pain，in Cecil Textbook of Medicine 100-107，J.C.Bennett和F.Plum eds.，20th ed.1996)。
此外，慢性疼痛可分類為傷害性或神經(jīng)性的。傷害性疼痛包括組織受傷引起的疼痛和諸如與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的炎性疼痛。神經(jīng)性疼痛是由于外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損引起的并由于異常的軀體感覺過程而維持疼痛。存在大量證據(jù)涉及香草素受體對(duì)疼痛調(diào)節(jié)機(jī)制的活性(V.Di Marzo等人，Current Opinions in Neurobiology，12372-379(2002))。
傳統(tǒng)上，通過施用非阿片類鎮(zhèn)痛藥，如乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳(diflusinal)和萘普生；或阿片類鎮(zhèn)痛藥，如嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮來控制傷害性疼痛。K.M.Foley，Pain，in Cecil Textbook ofMedicine 100-107(J.C.Bennett和F.Plum eds.，20th ed.1996)。除了上述治療外，也已經(jīng)采用抗癲癇藥(例如加巴噴丁、卡馬西平、丙戊酸、托吡酯、苯妥英)、NMDA拮抗物(例如氯胺酮、美沙芬)、局部利多卡因(用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛)和三環(huán)類抗抑郁藥(例如氟西汀、舍曲林和阿米替林)來治療可能難以治療的神經(jīng)性疼痛。
尿失禁(“UI”)為排尿失控，通常是由于膀胱逼尿肌不穩(wěn)定造成的。UI影響所有年齡以及所有身體健康水平的人，無論在衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)還是在社區(qū)中患該病的人口數(shù)量巨大。生理性膀胱收縮大部分是由于膀胱平滑肌上神經(jīng)節(jié)后毒蕈堿型膽堿受體位點(diǎn)的乙酰膽堿引起的興奮所產(chǎn)生的。UI的治療包括施用具有膀胱松弛劑性能的藥物，其有助于控制膀胱逼尿肌的過度活性。
現(xiàn)有的用于UI的商購藥物治療對(duì)于所有類型的UI患者都還沒有取得完全成功，也還沒有出現(xiàn)不存在顯著負(fù)面副作用的治療。
潰瘍的治療通常涉及降低或抑制攻擊因子。例如，諸如氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉和碳酸氫鈣的抗酸劑可用于中和胃酸。然而，抗酸劑可引起堿毒癥，導(dǎo)致惡心、頭痛和虛弱?？顾釀┻€可干擾其他藥物吸收進(jìn)入血流以及引起腹瀉。
諸如甲氰咪胍、雷尼替丁、法莫替丁，和尼扎替丁的H2拮抗劑也用于治療潰瘍。H2拮抗劑通過減少由胃和十二指腸中組胺和其他H2激動(dòng)劑引起的胃酸以及消化酶分泌物而促進(jìn)潰瘍的康復(fù)。然而H2拮抗劑可引起男性豐胸和陽痿、精神變化(尤其是中老年人)、頭痛、眩暈、惡心、肌痛、腹瀉、皮疹和發(fā)燒。
諸如奧美拉唑和達(dá)克普隆的H+，K+-ATP酶抑制劑也用于治療潰瘍。H+，K+-ATP酶抑制劑抑制胃用來分泌酸的酶的產(chǎn)生。與H+，K+-ATP酶抑制劑相關(guān)的副作用包括惡心、腹瀉、腹絞痛、頭痛、眩暈、嗜眠、皮疹，以及轉(zhuǎn)氨酶血漿活性的短暫升高。
炎癥性腸病(“IBD”)是慢性病，其中腸發(fā)炎，通常導(dǎo)致腹部絞痛和腹瀉的復(fù)發(fā)。IBD的兩種類型為克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎。
可包括局限性腸炎、肉芽腫性回腸炎和回腸結(jié)腸炎的克羅恩氏病為腸壁的慢性發(fā)炎?？肆_恩氏病在兩性中對(duì)等出現(xiàn)，在東歐血統(tǒng)的猶太人中更為常見?？肆_恩氏病的大部分病例出現(xiàn)在30歲之前并且絕大部分出現(xiàn)在14～24歲。該疾病通常影響腸壁的總厚度。一般地，該疾病影響小腸(回腸)和大腸的最下部，但也可發(fā)生在消化道的任何部分。
可通過抗膽堿能藥、苯乙哌啶、洛哌丁胺、除臭鴉片酊或可待因來作為與克羅恩氏病相關(guān)的副作用的絞痛和腹瀉。
當(dāng)克羅恩氏病導(dǎo)致腸被阻塞或者當(dāng)膿腫或瘺管未治愈時(shí)，可能必需外科手術(shù)來除去患病部分的腸。然而外科手術(shù)并不能治愈該疾病，并且在腸的重新結(jié)合處有炎癥復(fù)發(fā)的傾向。在幾乎一半的案列中需要二次手術(shù)。The Merck Manual of Medical Information 528-530(R.Berkow ed.，1997)。
潰瘍性結(jié)腸炎為慢性病，其中大腸發(fā)炎且潰爛，導(dǎo)致出血性腹瀉、腹部絞痛和發(fā)燒的發(fā)作。潰瘍性結(jié)腸炎通常從15～30歲開始；然而少部分的人是在50～70歲初次發(fā)作的。不同于克羅恩氏病，潰瘍性結(jié)腸炎毫不影響小腸，也不影響腸的總厚度。該疾病通常開始于直腸和乙狀結(jié)腸，并最終擴(kuò)散至部分或完全遍及大腸。潰瘍性結(jié)腸炎的原因還不清楚。
潰瘍性結(jié)腸炎的治療涉及控制炎癥、減輕癥狀并補(bǔ)充損失的流體和營養(yǎng)。施用抗膽堿能藥和低劑量的苯乙哌啶或洛哌丁胺用以治療輕度腹瀉。對(duì)于更嚴(yán)重的腹瀉，施用較高劑量的苯乙哌啶或洛哌丁胺，或者除臭鴉片酊或可待因。
腸易激綜合癥(“IBS”)為整個(gè)胃腸道的運(yùn)動(dòng)性失調(diào)，引起腹部疼痛、便秘和/或腹瀉。IBS影響的女性比男性多3倍。在IBS中，諸如壓力、膳食、藥物、激素或刺激素等的刺激可以導(dǎo)致胃腸道異常收縮。在IBS發(fā)作期間，胃腸道的收縮變得更強(qiáng)烈且更頻繁，導(dǎo)致食物和糞便快速輸送通過小腸，通常產(chǎn)生腹瀉。由于大腸強(qiáng)烈收縮以及大腸內(nèi)疼痛感受器靈敏性提高而產(chǎn)生絞痛。
IBS的治療通常涉及改變IBS-患者的膳食。通常推薦IBS患者避免攝入豆類、甘藍(lán)、山梨糖醇和果糖。低脂肪高纖維的膳食也可以幫助某些IBS患者。規(guī)律的體育活動(dòng)也可以有助于保持胃腸道的合適機(jī)能。減緩胃腸道功能的諸如丙胺太林(propantheline)的藥物對(duì)于治療IBS通常無效。諸如苯乙哌啶和洛哌丁胺的抗腹瀉藥對(duì)于腹瀉有所幫助。The MerckManual of Medical Information 525-526(R.Berkow ed.，1997)。
國際公開WO 98/31677描述了一類用作抗抑郁藥的衍生自環(huán)胺的芳胺。
國際公開WO 01/027107描述了一類作為鈉/質(zhì)子交換抑制劑的雜環(huán)化合物。
國際公開WO 99/37304描述了用于抑制因子Xa的取代氧氮雜環(huán)化合物。
授予Anthony等人的美國專利6,248,756和國際公開WO 97/38665描述了一類抑制發(fā)尼基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶(Ftase)的含哌啶化合物。
國際公開WO 98/31669描述了一類用作抗抑郁藥的衍生自環(huán)胺的芳胺。
國際公開WO 97/28140描述了一類用作5-HT1Db受體拮抗劑的衍生自1-(哌嗪-1-基)芳基(氧/氨基)羰基-4-芳基-哌啶的哌啶。
國際公開WO 97/38665描述了一類用作發(fā)尼基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶的抑制劑的含哌啶化合物。
授予Moos等人的美國專利4,797,419描述了一類用于刺激乙酰膽堿的釋放且用于治療老年人認(rèn)知下降的脲化合物。
美國專利5,891,889描述了一類用作法尼基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶和致癌基因蛋白質(zhì)Ras法尼基化的抑制劑的取代哌啶化合物。
授予Cook等人的美國專利6,150,129描述了一類用作抗生素的二氮雜環(huán)。
授予Habich等人的美國專利5,529,998描述了一類用作抗菌藥的苯并噁唑基和苯并噻唑基噁唑烷酮。
國際公開WO 01/57008描述了一類用作絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶的抑制劑的2-苯并噻唑基脲衍生物。
國際公開WO 02/08221描述了用于治療慢性和急性疼痛病癥、瘙癢和小便失禁的芳基哌嗪化合物。
國際公開WO 00/59510描述了用作山梨糖醇脫氫酶抑制劑的氨基嘧啶。
授予Kiyoshi等人的日本專利申請(qǐng)11-199573描述了作為腸道神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元5HT3受體激動(dòng)劑且用于治療消化失調(diào)和胰腺不足的苯并噻唑衍生物。
授予Rainer等人的德國專利申請(qǐng)199 34 799描述了包含具有2個(gè)連接(雜)芳環(huán)的化合物或者具有3個(gè)連接(雜)芳環(huán)的化合物的手性-近晶狀液晶混合物。
M.Chu-Moyer等人在J.Med.Chem.45511-528(2002)中描述了用作山梨糖醇脫氫酶抑制劑的雜環(huán)取代的哌嗪-嘧啶。
B.G.Khadse等人在Bull.Haff.Instt.1(3)27-32(1975)中描述了用作驅(qū)蟲劑的2-(N4-取代-N1-哌嗪基)吡啶并(3，2-d)噻唑和5-硝基-2-(N4-取代-N1-哌嗪基)苯并噻唑。
美國專利公開US 2004/0186111A1和國際公開WO 2004/058754A1描述了一類用于治療疼痛的化合物。
美國專利公開US 2006/0199824-A1和國際公開WO 2005/009987A1描述了一類用于治療疼痛的化合物。
美國專利公開US 2006/0128717A1和國際公開WO 2005/009988A1描述了一類用于治療疼痛的化合物。
美國出版的公開20060128775、200500009841，和20070027159描述了數(shù)類TRPV1拮抗物。
然而，本領(lǐng)域仍然存在對(duì)用于治療或預(yù)防疼痛、UI、潰瘍、IBD和IBS的新藥物的明確需求。該申請(qǐng)發(fā)明背景部分引用的任何參考文獻(xiàn)均不應(yīng)理解為承認(rèn)這些參考文獻(xiàn)為本申請(qǐng)的現(xiàn)有技術(shù)。
發(fā)明概述 本發(fā)明包括如本文所定義的式(I)化合物。
本發(fā)明還包括如本文所定義的式(II)化合物。
本發(fā)明還包括如本文所定義的式(III)化合物。
本發(fā)明還包括如本文所定義的式(IV)化合物。
本發(fā)明還包括如本文所定義的式(V)化合物。
本發(fā)明還包括式(I)-(V)化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物。
式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物用于治療或預(yù)防動(dòng)物中的疼痛、UI、潰瘍、IBD，或IBS(均為“病癥”)。
本發(fā)明還涉及包含有效量的式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的組合物。該組合物用于治療或預(yù)防動(dòng)物中的病癥。
本發(fā)明還涉及用于治療病癥的方法，其包括將有效量的式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物施用于有需要的動(dòng)物。
本發(fā)明還涉及用于預(yù)防癥狀的方法，其包括將有效量的式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物施用于有需要的動(dòng)物。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及用于抑制細(xì)胞中香草素受體1(“TRPV1”)功能的方法，其包括使能夠表達(dá)TRPV1的細(xì)胞與有效量的式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物接觸。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及用于制備組合物的方法，其包括將式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及包括含有有效量的式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的容器的試劑盒。
本發(fā)明的某些化合物，尤其是在R2取代基上具有一個(gè)或多個(gè)極性基團(tuán)(例如羥基、-SO2-、-PO3-等)的那些化合物，與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比，將具有一個(gè)或多個(gè)以下性質(zhì)改善的溶解性、改善的藥物動(dòng)力學(xué)和/或降低的副作用。改善的溶解性使得易于配制并且暴露于目標(biāo)區(qū)域的可預(yù)測性更高。改善的藥物動(dòng)力學(xué)允許更高和/或更多的可預(yù)測的生物利用率。降低的副作用可使得治療的臨床或商業(yè)接受度更高。對(duì)于疼痛的藥物治療而言，通常出現(xiàn)的副作用包括鎮(zhèn)靜、共濟(jì)失調(diào)、肌肉松弛、震顫和扁平體姿(flat body posture)。在一個(gè)或多個(gè)這些方面中，副作用程度的改善將使化合物獲得更寬廣的接受度、臨床上反效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更小以及提供更高的治療指數(shù)(即，有效劑量和引起反效應(yīng)的劑量之間的差距)。
式I-V的化合物對(duì)TRPV1受體有效，并且在pH 6.8或pH 1.2的水溶液中高度可溶。
通過參考以下意在例示本發(fā)明非限制性實(shí)施方案的詳述和示例性實(shí)施例，可以更加全面地理解本發(fā)明。
發(fā)明詳述 本發(fā)明包括式(I)化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 Ar1為
Ar2為
X為O或S； Q1為O、S或NH； R1為氫、鹵素、(C1-C4)烷基、甲基、硝基、氰基、羥基、甲氧基、氨基、三鹵代甲基、二鹵代甲基、鹵代甲基、OC(鹵素)3、OCH(鹵素)2或OCH2(鹵素)； R2各自獨(dú)立地為 (a)鹵素、OH、O(C1-C4)烷基、CN、NO2或NH2； (b)(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或(C2-C10)炔基； (c)苯基；或 (d)式Q2的基團(tuán) 其中，Q2為
Z1為H、OR7、SR7、CH2-OR7、CH2-SR7、CH2-N(R20)2或鹵素； Z2為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-CH2OR7、苯基或鹵素； Z3各自獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或苯基； Z4為H、OH、OR20、(C1-C6)烷基或N(R20)2； J為OR20、SR20、N(R20)2或CN； 條件是至少一個(gè)R2基團(tuán)為式Q2的基團(tuán)，而且條件是當(dāng)Z1為OR7或SR7時(shí)，Z2不是鹵素； Y1、Y2和Y3各自為C或NR′，條件是Y1、Y2和Y3中的至少其一為CR′，其中R′為H或(C1-C6)烷基； R3各自獨(dú)立地為 (a)氫、CH2OR7或(C1-C6)烷基； (b)兩個(gè)R3基團(tuán)一起形成(C2-C6)橋，其未被取代或者被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選擇的R8基團(tuán)所取代，并且所述橋任選地在(C2-C6)橋內(nèi)包含-HC＝CH-；或者 (c)兩個(gè)R3基團(tuán)一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋、
Ra為-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc； Rb各自獨(dú)立地為 (a)-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(3-7元)雜環(huán)、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8)環(huán)烷基或-N(Rc)-(3-7元)雜環(huán)；或 (b)苯基、(5或6元)雜芳基、-N(Rc)-苯基或-N(Rc)-(5-10元)雜芳基，每一個(gè)都是未被取代的或者被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選擇的R7基團(tuán)所取代； Rc各自獨(dú)立地為-H或(C1-C4)烷基； R8各自獨(dú)立地為(a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C8)環(huán)烯基或苯基，其每一個(gè)都任選地被1個(gè)或2個(gè)羥基所取代，或者為(b)H、CH2C(鹵素)3、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)、OC(鹵素)3、OCH(鹵素)2、OCH2(鹵素)、SC(鹵素)3、SCH(鹵素)2、SCH2(鹵素)、O-CN、CN、OH、鹵素、N3、NO2、CH＝NR7、N(R7)2、NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7或S(O)2R7或SO2CH2(鹵素)O(C1-C6)烷基； R7為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C8)環(huán)烯基、苯基、(C1-C6)鹵素烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-N(R20)2或CON(R20)2； R9和R10各自獨(dú)立地為氫或(C1-C6)烷基；或者與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C6)碳環(huán)； R20為H、(C1-C4)烷基、鹵素(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基或(C3-C8)碳環(huán)； n為0、1，或2； m、o和s各自獨(dú)立地為0、1、2、3或4； p為1、2或3；并且 q和r各自獨(dú)立地為0、1、2、3、4或5。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物為式I化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物為其中所述衍生物為藥學(xué)上可接受的鹽的式I化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物為式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar1為
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar1為
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar1為嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar1被一個(gè)或多個(gè)R2基團(tuán)所取代，其中每一個(gè)R2基團(tuán)為被至少一個(gè)羥基，優(yōu)選兩個(gè)羥基取代的烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為
其中Z1、Z2、Z3和J定義同上。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為
其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地為羥基、(C1-C6)烷基、氨基或(C1-C6)烷氧基，條件是X1、X2或X3中的至少其一為羥基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為
其中式I化合物為外消旋的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為
其中R對(duì)映體的對(duì)映體過量百分?jǐn)?shù)(％ee)大于60％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為
其中R對(duì)映體的％ee大于70％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為
其中R對(duì)映體的％ee大于80％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為
其中R對(duì)映體的％ee大于90％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為
其中R對(duì)映體的％ee大于99％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為
其中S對(duì)映體的％ee大于60％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為
其中S對(duì)映體的％ee大于70％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為
其中S對(duì)映體的％ee大于80％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為
其中S對(duì)映體的％ee大于90％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為
其中S對(duì)映體的％ee大于99％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3各自獨(dú)立地為-H或(C1-C6)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，兩個(gè)R3基團(tuán)一起形成未被取代的或者被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選擇的R8基團(tuán)所取代的(C2-C6)橋，并且所述橋任選地在(C2-C6)橋內(nèi)包含-HC＝CH-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，兩個(gè)R3基團(tuán)一起形成未被取代的或者被R8基團(tuán)所取代的(C2-C6)橋，并且所述橋任選地在(C2-C6)橋內(nèi)包含-HC＝CH-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，兩個(gè)R3基團(tuán)一起形成未被取代的或者被R8基團(tuán)所取代的(C2-C3)橋，并且所述橋任選地在(C2-C3)橋內(nèi)包含-HC＝CH-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，兩個(gè)R3基團(tuán)一起形成未被取代的(C2-C3)橋，并且所述橋任選地在(C2-C3)橋內(nèi)包含-HC＝CH-。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，兩個(gè)R3基團(tuán)一起形成(C2)橋、-HC＝CH-橋，或(C3)橋，其均為未被取代的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，兩個(gè)R3基團(tuán)一起形成未被取代的或者被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選擇的R8基團(tuán)所取代的(C2-C6)橋，所述橋任選地在(C2-C6)橋內(nèi)包含-HC＝CH-，并且所述橋連接1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)的2位和6位。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，兩個(gè)R3基團(tuán)一起形成未被取代的或者被R8基團(tuán)所取代的(C2-C6)橋，所述橋任選地在(C2-C6)橋內(nèi)包含-HC＝CH-，并且所述橋連接1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)的2位和6位。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，兩個(gè)R3基團(tuán)一起形成未被取代的或者被R8基團(tuán)所取代的(C2-C3)橋，所述橋任選地在(C2-C3)橋內(nèi)包含-HC＝CH-，并且所述橋連接1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)的2位和6位。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，兩個(gè)R3基團(tuán)一起形成未被取代的(C2-C3)橋，所述橋任選地在(C2-C3)橋內(nèi)包含-HC＝CH-，并且所述橋連接1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)的2位和6位。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，兩個(gè)R3基團(tuán)一起形成(C2)橋、-HC＝CH-橋，或(C3)橋，其均為未被取代的，并且所述橋連接1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)的2位和6位。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，兩個(gè)R3基團(tuán)一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋(B1)、
其中Ra選自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc； Rb選自 (a)-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(3-7元)雜環(huán)、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8)環(huán)烷基或-N(Rc)-(3-7元)雜環(huán)；或者 (b)苯基、(5或6元)雜芳基、-N(Rc)-苯基或-N(Rc)-(5-10元)雜芳基，其每一個(gè)都是未被取代的或者被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選擇的R7基團(tuán)所取代；并且 Rc各自獨(dú)立地為-H或(C1-C4)烷基； 在另一個(gè)實(shí)施方案中，B1、B2或B3橋連接1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)的2位和6位。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為O。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar1為
其中R1為鹵素或三鹵代甲基，且p為1。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2為
并且o各自為0、1或2；且R8為鹵素、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2為
s為0、1或2；R8為鹵素、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2為
其中o為0、1或2；且R8為鹵素、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為鹵素、CH3、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)或OC(鹵素)3。
一個(gè)實(shí)施方案涉及以上式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 Ar1為
Ar2為
X為O或S； Q1為O、S或NH； R1為氫、鹵素、(C1-C4)烷基、甲基、硝基、氰基、羥基、甲氧基、氨基、三鹵代甲基、二鹵代甲基、鹵代甲基、OC(鹵素)3、OCH(鹵素)2或OCH2(鹵素)； R2各自獨(dú)立地為 (a)鹵素、OH、O(C1-C4)烷基、CN、NO2或NH2； (b)(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或(C2-C10)炔基； (c)苯基；或 (d)式Q2的基團(tuán) 其中Q2為
Z1為H、OR7、SR7、CH2-OR7、CH2-SR7、CH2-N(R20)2或鹵素； Z2為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基或鹵素； Z3各自獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或苯基； Z4為H、OH、OR20、(C1-C6)烷基或NR20； J為OR20、SR20或N(R20)2； 條件是至少一個(gè)R2基團(tuán)為式Q2的基團(tuán)，而且條件是當(dāng)Z1為OR7或SR7時(shí)，Z2不是鹵素； Y1、Y2和Y3各自為C或NR′，條件是Y1、Y2和Y3中的至少其一為CR′，其中R′為H或(C1-C6)烷基； R3各自獨(dú)立地為氫或烷基； R7為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C8)環(huán)烯基、苯基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-N(R20)2或CON(R20)2； R8各自獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C8)環(huán)烯基、苯基、CH2C(鹵素)3、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)、OC(鹵素)3，、OCH(鹵素)2、OCH2(鹵素)、O-CN、OH、鹵素、N3、NO2、CH＝NR7、N(R7)2、NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7或S(O)2R7； R9和R10各自獨(dú)立地為氫或(C1-C6)烷基；或者與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C6)碳環(huán)； R20為H、(C1-C4)烷基、鹵素(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基； n各自為0、1或2； m、o和s各自獨(dú)立地為0、1、2、3或4； p為1、2或3；并且 q和r各自獨(dú)立地為0、1、2、3、4或5。
在某些實(shí)施方案中，式I化合物在pH 6.8或pH 1.2的水溶液中高度可溶，對(duì)TRPV1受體非常有效，預(yù)期具有良好的生物利用率，并且據(jù)信具有良好的治療指數(shù)。
式(II)化合物 本發(fā)明還包括式(II)化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 Ar2為

R21為氫、鹵素、甲基、三鹵代甲基、二鹵代甲基或鹵代甲基； R22為
其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地為羥基、烷基、氨基或烷氧基，條件是X1、X2或X3中的至少其一為羥基； R8各自為一個(gè)或多個(gè)的氫、鹵素、(C1-C6)烷基、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)、OC(鹵素)3、OCH(鹵素)2、OR7，、SC(鹵素)3、OCH2(鹵素)、SO2C(鹵素)3或SO2CH(鹵素)2；并且 o、r和s各自為1或2。作為替代方案，o、r和s均為0。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R22為被至少一個(gè)羥基，優(yōu)選被兩個(gè)羥基所取代的烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式II化合物為式II化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式II化合物為其中所述衍生物為藥學(xué)上可接受的鹽的式II化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式II化合物為式II化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R22為
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R22為
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2為
并且其中o各自為1或2；而且R8為氫、鹵素、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2為
s為1或2；R8為氫、鹵素、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R21為鹵素、CH3、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)或OC(鹵素)3。
示例性的式II化合物列于下表1-6中 表1
及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 表2
及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 表3
及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 表4
及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 表5
及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 表6
及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 在某些實(shí)施方案中，式II化合物在pH 6.8或pH 1.2的水溶液中高度可溶，對(duì)TRPV1受體非常有效，預(yù)期具有良好的生物利用率，并且據(jù)信具有良好的治療指數(shù)。
式(III)化合物 本發(fā)明還包括式(III)化合物
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 Ar2為

R31為氫、鹵素、甲基、三鹵代甲基、二鹵代甲基或鹵代甲基； R32為
其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地為羥基、烷基、氨基或烷氧基，條件是X1、X2或X3中的至少其一為羥基； R8各自為一個(gè)或多個(gè)的氫、鹵素、(C1-C6)烷基、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)、OC(鹵素)3、OCH(鹵素)2、OR7，、SC(鹵素)3、OCH2(鹵素)、SO2C(鹵素)3或SO2CH(鹵素)2；并且 o、r和s各自為1或2。作為替代方案，o、r和s均為0。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式III化合物為式III化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式III化合物為其中所述衍生物為藥學(xué)上可接受的鹽的式III化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式III化合物為式III化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R32為被至少一個(gè)羥基，優(yōu)選被兩個(gè)羥基取代的烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R32為
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R32為
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2為
并且o各自為1或2；而且R8為氫、鹵素、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2為
s為1或2；而且R8為氫、鹵素、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基。
在另外一個(gè)實(shí)施方案中，R31為鹵素、CH3、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)或OC(鹵素)3。
在某些實(shí)施方案中，式III化合物在pH 6.8或pH 1.2的水溶液中高度可溶，對(duì)TRPV1受體非常有效，預(yù)期具有良好的生物利用率，并且據(jù)信具有良好的治療指數(shù)。
式(IV)化合物 本發(fā)明還包括式(IV)化合物
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 Ar2為

R41為氫、鹵素、甲基、三鹵代甲基、二鹵代甲基或鹵代甲基； R42為
其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地為羥基、烷基、氨基或烷氧基，條件是X1、X2或X3中的至少其一為羥基； R8各自為一個(gè)或多個(gè)的氫、鹵素、(C1-C6)烷基、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)、OC(鹵素)3、OCH(鹵素)2、OR7，、SC(鹵素)3、OCH2(鹵素)、SO2C(鹵素)3或SO2CH(鹵素)2；并且 o、r和s各自為1或2。作為替代方案，o、r和s均為0。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物為式IV化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物為其中所述衍生物為藥學(xué)上可接受的鹽的式IV化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物為式IV化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R42為被至少一個(gè)羥基，優(yōu)選被兩個(gè)羥基取代的烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R42為
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R42為
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2為
并且o各自為1或2；而且R8為氫、鹵素、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2為
r為1或2；而且R8為氫、鹵素、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2為
s為1或2；而且R8為氫、鹵素、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R41為鹵素、CH3、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)或OC(鹵素)3。
在某些實(shí)施方案中，式IV化合物在pH 6.8或pH 1.2的水溶液中高度可溶，對(duì)TRPV1受體非常有效，預(yù)期具有良好的生物利用率，并且據(jù)信具有良好的治療指數(shù)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物為
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物為
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物為
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物為
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物為
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R8如同上面式I化合物中所定義。
在另外一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物為
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定義。
在另外一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物為
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定義。
在另外一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物為
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定義。
在另外一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物為
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定義。
在另外一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物為
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R8如同上面式I化合物中所定義。
在另外一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物為
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定義。
在另外一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物為
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R8如同上面式I化合物中所定義。
在另外一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物為
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定義。
在另外一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物為
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R8如同上面式I化合物中所定義。
在另外一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物為
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R8如以上的式I化合物中所定義。
在另外一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物為
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R8如同上面式I化合物中所定義。
示例性的式IV化合物列于下表7-18中 表7
及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 表8
及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 表9
及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 表10
及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 表11
及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 表12
及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 表13
及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 表14
及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 表15
及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 表16
及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 表17
及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 表18
及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 式(V)化合物 本發(fā)明還包括式(V)化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 Ar2為

R51為氫、鹵素、甲基、三鹵代甲基、二鹵代甲基或鹵代甲基； R52為
其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地為羥基、烷基、氨基或烷氧基，條件是X1、X2或X3中的至少其一為羥基； R8各自為一個(gè)或多個(gè)的氫、鹵素、(C1-C6)烷基、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)、OC(鹵素)3、OCH(鹵素)2、OR7，、SC(鹵素)3、OCH2(鹵素)、SO2C(鹵素)3或SO2CH(鹵素)2；并且 o、r和s各自為1或2。作為替代方案，o、r和s均為0。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式V化合物為式V化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式V化合物為其中所述衍生物為藥學(xué)上可接受的鹽的式V化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式V化合物為式V化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R52為被至少一個(gè)羥基，優(yōu)選被兩個(gè)羥基取代的烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R52為CH(OH)CH2OH、CH(OH)CHOHCH3或CH(CH2OH)2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R52為
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R52為
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2為
并且o各自為1或2；而且R8為氫、鹵素、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2為
其中r為1或2；R8為氫、鹵素、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2為
s為1或2；R8為氫、鹵素、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R51為鹵素、CH3、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)或OC(鹵素)3。
在某些實(shí)施方案中，式V化合物在pH 6.8或pH 1.2的水溶液中高度可溶，對(duì)TRPV1受體非常有效，預(yù)期具有良好的生物利用率，并且據(jù)信具有良好的治療指數(shù)。
定義 如本文中結(jié)合式(I)-(V)所使用的，以上所用的術(shù)語具有以下含義 “(C1-C10)烷基”是指具有1～10個(gè)碳原子的直鏈或支化的非環(huán)烴。代表性的直鏈(C1-C10)烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。代表性的支化(C1-C10)烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二甲基己基、1，2-二甲基庚基、1，3-二甲基庚基和3，3-二甲基庚基。
“(C1-C6)烷基”是指具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支化非環(huán)烴。代表性的直鏈(C1-C6)烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。代表性的支化(C1-C6)烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基。
“(C1-C4)烷基”是指具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支化非環(huán)烴。代表性的直鏈(C1-C4)烷基包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。代表性的支化(C1-C4)烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基和叔丁基。
“(C1-C6)鹵代烷基”是指被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素素基團(tuán)所取代的如上對(duì)于(C1-C6)烷基所定義的具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支化非環(huán)烴，例如C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)、CH2CH(鹵素)2等。
“(C1-C6)羥烷基”是指被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)羥基所取代的如上對(duì)于(C1-C6)烷基所定義的具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支化非環(huán)烴。
“(C2-C10)烯基”是指具有2～10個(gè)碳原子且包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支化非環(huán)烴。代表性的直鏈和支化(C2-C10)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基等。
“(C2-C6)烯基”是指具有2～6個(gè)碳原子且包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支化非環(huán)烴。代表性的直鏈和支化(C2-C6)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基等。
“(C2-C6)鹵代烯基”是指被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素素基團(tuán)所取代的如上對(duì)于(C2-C6)烯基所定義的具有2～6個(gè)碳原子且包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支化非環(huán)烴。
“(C2-C6)鹵代炔基”是指被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素素基團(tuán)所取代的具有2～6個(gè)碳原子且包含至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支化非環(huán)烴。
“(C2-C6)羥炔基”是指被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)羥基所取代的具有2～6個(gè)碳原子且包含至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支化非環(huán)烴。
“(C1-C6)烷氧基”是指具有一個(gè)或多個(gè)醚基和1～6個(gè)碳原子的直鏈或支化非環(huán)烴。代表性的直鏈和支化(C1-C6)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、5-甲氧基戊基、3-乙氧基丁基等。
“(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基”是指被(C2-C6)烷基所取代的如上對(duì)于(C1-C6)烷氧基所定義的具有一個(gè)或多個(gè)醚基和1～6個(gè)碳原子的直鏈或支化非環(huán)烴。
“(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烯基”是指被(C2-C6)烯基所取代的如上對(duì)于(C1-C6)烷氧基所定義的具有一個(gè)或多個(gè)醚基和1～6個(gè)碳原子的直鏈或支化非環(huán)烴。
“(C1-C6)烷氧基(C2-C6)炔基”是指被(C2-C6)炔基所取代的具有一個(gè)或多個(gè)醚基和1～6個(gè)碳原子的直鏈或支化非環(huán)烴。
“(C1-C6)烷氧基(C3-C8)環(huán)烷基”是指被(C3-C8)環(huán)烷基所取代的如上對(duì)于(C1-C6)烷氧基所定義的具有一個(gè)或多個(gè)醚基和1～6個(gè)碳原子的直鏈或支化非環(huán)烴。
“(C2-C6)羥烯基”是指被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)羥基所取代的如上對(duì)于(C2-C6)烯基所定義的具有2～6個(gè)碳原子且包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支化非環(huán)烴。
“(C2-C10)炔基”是指具有2～10個(gè)碳原子且包含至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支化非環(huán)烴。代表性的直鏈和支化(C2-C10)炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等。
“(C2-C6)炔基”是指具有2～6個(gè)碳原子且包含至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支化非環(huán)烴。代表性的直鏈和支化(C2-C6)炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基等。
“(C3-C10)環(huán)烷基”是指具有3～10個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴。代表性的(C3-C10)環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基和環(huán)癸基。
“(C3-C8)環(huán)烷基”是指具有3～8個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴。代表性的(C3-C8)環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
“(C8-C14)二環(huán)烷基”是指具有8～14個(gè)碳原子和至少一個(gè)飽和環(huán)烷基環(huán)的二環(huán)烴。代表性的(C8-C14)二環(huán)烷基包括2，3-二氫化茚基、1，2，3，4-四氫萘基、5，6，7，8-四氫萘基、全氫萘基等。
“(C8-C14)三環(huán)烷基”是指具有8～14個(gè)碳原子和至少一個(gè)飽和環(huán)的三環(huán)烴。代表性的(C8-C14)三環(huán)烷基包括芘基、1，2，3，4-四氫蒽基、全氫蒽基醋蒽基、1，2，3，4-四氫菲基、5，6，7，8-四氫菲基、全氫菲基等。
“(C5-C10)環(huán)烯基”是指在環(huán)體系中具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵和5～10個(gè)碳原子的環(huán)狀非芳烴。代表性的(C5-C10)環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基、環(huán)辛三烯基、環(huán)辛四烯基、環(huán)壬烯基、環(huán)壬二烯基、環(huán)癸烯基、環(huán)癸二烯基等。
“(C5-C8)環(huán)烯基”是指在環(huán)體系中具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵和5～8個(gè)碳原子的環(huán)狀非芳烴。代表性的(C5-C8)環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基、環(huán)辛三烯基、環(huán)辛四烯基等。
“(C8-C14)二環(huán)烯基”是指具有8～14個(gè)碳原子且在每個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的雙環(huán)烴。代表性的(C8-C14)二環(huán)烯基包括茚基、并環(huán)戊二烯基、萘基、薁基、庚搭烯基、1，2，7，8-四氫萘基等。
“(C8-C14)三環(huán)烯基”是指具有8～14個(gè)碳原子且在每個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的三環(huán)烴。代表性的(C8-C14)三環(huán)烯基包括蒽基、菲基、phenalenyl、acenaphthalenyl、as-indacenyl、s-indacenyl等。
“(3-7元)雜環(huán)”或“(3-7元)雜環(huán)基”是指飽和、不飽和的非芳族或芳族的3-7元單環(huán)雜環(huán)。3或4元雜環(huán)可以包含至多3個(gè)雜原子，5元雜環(huán)可以包含至多4個(gè)雜原子，6元雜環(huán)可以包含至多6個(gè)雜原子，而7元雜環(huán)可以包含至多7個(gè)雜原子。每一個(gè)雜原子獨(dú)立地選自氮(其可以季胺化)、氧和硫(包括亞砜和砜)。該(3-7元)雜環(huán)可通過氮或碳原子連接。代表性的(3-7元)雜環(huán)包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、嘧啶基、三嗪基、嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙內(nèi)酰脲基、戊內(nèi)酰胺基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
“(3-5元)雜環(huán)”或“(3-5元)雜環(huán)基”是指飽和、不飽和的非芳族或芳族的3-5元單環(huán)雜環(huán)。3或4元雜環(huán)可以包含至多3個(gè)雜原子，而5元雜環(huán)可以包含至多4個(gè)雜原子。每一個(gè)雜原子獨(dú)立地選自氮(其可以季胺化)、氧和硫(包括亞砜和砜)。(3-5元)雜環(huán)可通過氮或碳原子連接。代表性的(3-5元)雜環(huán)包括呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、三嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、乙內(nèi)酰脲基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫噻吩基等。
“(7-10元)雙環(huán)雜環(huán)”或“(7-10元)雙環(huán)雜環(huán)基”是指飽和、不飽和的非芳族或芳族的7-10元雙環(huán)雜環(huán)。(7-10元)雙環(huán)雜環(huán)包含獨(dú)立選自氮(其可以季胺化)、氧和硫(包括亞砜和砜)的1～4個(gè)雜原子。(7-10元)雙環(huán)雜環(huán)可通過氮或碳原子連接。代表性的(7-10元)雙環(huán)雜環(huán)包括喹啉基(quinolinyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、色酮基、香豆素基、吲哚基、中氮茚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基(isoquinolyl)、喹啉基(quinolyl)、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、咔唑基、β-咔啉基等。
“(C14)芳基”是指14元芳族碳環(huán)部分，如蒽基或菲基。
“(5-10元)雜芳基”是指5到10元的芳族雜環(huán)，包括單-和雙環(huán)體系，其中1個(gè)或2個(gè)環(huán)上的至少一個(gè)碳原子被獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子所取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，(5-10元)雜芳基中的一個(gè)環(huán)包含至少一個(gè)碳原子。在另一實(shí)施方案中，(5-10元)雜芳基中的兩個(gè)環(huán)都包含至少一個(gè)碳原子。代表性的(5-到10-元)雜芳基包括吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、嘧啶基、噻二唑基、三嗪基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基和喹唑啉基。
“CH2(鹵素)”是指甲基中的一個(gè)氫被鹵素取代的甲基。代表性的CH2(鹵素)基團(tuán)為CH2F、CH2Cl、CH2Br和CH2I。
“CH(鹵素)2”是指甲基中的兩個(gè)氫被鹵素取代的甲基。代表性的CH(鹵素)2基團(tuán)為CHF2、CHCl2、CHBr2、CHBrCl、CHClI和CHI2。
“C(鹵素)3”是指甲基中的所有氫被鹵素取代的甲基。代表性的C(鹵素)3基團(tuán)包括CF3、CCl3、CBr3和CI3。
“鹵素”是指F、Cl、Br或I。
術(shù)語“動(dòng)物”包括但不限于牛、猴、狒狒、黑猩猩、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠和人。
本文中所用的措詞“藥學(xué)上可接受的衍生物”包括例如本發(fā)明式I-V化合物的任何藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、放射性標(biāo)記物、立體異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、其它立體異構(gòu)形式、外消旋混合物、幾何異構(gòu)體和/或互變異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的衍生物為例如本發(fā)明式I-V化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、放射性標(biāo)記物、立體異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、其它立體異構(gòu)形式、外消旋混合物、幾何異構(gòu)體，和/或互變異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的衍生物為例如本發(fā)明式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
本文中所用的措詞“藥學(xué)上可接受的鹽”為可以由式(I)-(V)化合物制備的任何藥學(xué)上可接受的鹽，其包括式(I)-(V)化合物之一的由酸性和堿性官能團(tuán)例如氮基形成的鹽。示例性的鹽包括但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”還包括由具有諸如羧酸官能團(tuán)的酸性官能團(tuán)的式(I)-(V)化合物和藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)堿制備的鹽。合適的堿包括但不限于諸如鈉、鉀和鋰的堿金屬的氫氧化物；諸如鈣和鎂的堿土金屬的氫氧化物；諸如鋁和鋅的其它金屬的氫氧化物；氨和諸如未取代的或者羥基取代的一-、二-或三-烷基胺的有機(jī)胺；二環(huán)己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基-N-乙胺；三乙胺；一-、二-或三-(2-羥基-低級(jí)烷基胺)，如一-、二-或三-(2-羥乙基)胺、2-羥基-叔丁基胺或三-(羥甲基)甲胺、N，N-二-低級(jí)烷基-N-(羥基低級(jí)烷基)-胺如N，N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺、或三-(2-羥乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和諸如精氨酸、賴氨酸等的氨基酸。
本文所公開的發(fā)明還意在包括本發(fā)明化合物的所有前藥。“前藥”在本領(lǐng)域是已知的，同時(shí)其不必具有任何藥物活性，其被認(rèn)為是在活體內(nèi)釋放活性母體藥物的任何共價(jià)鍵合的載體(多種)。通常，這樣的前藥為式I-V化合物的功能性衍生物，其在活體內(nèi)易于例如通過代謝而轉(zhuǎn)化為所需的式I-V化合物。用于合適前藥衍生物的選擇和制備的常規(guī)程序描述在例如Design of Prodrugs，H.Bundgaard ed.，Elsevier(1985)；“Drug andEnzyme Targeting，Part A，”K.Widder等人編輯，第112卷，Methods inEnzymology，Academic Press(1985)；Bundgaard，“Design and Applicationof Prodrugs，”第5章(第113-191頁)，A Textbook of Drug Design andDevelopment，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，HarwoodAcademic Publishers(1991)；Bundgaard等人，Adv.Drug Delivery Revs.81-38(1992)；Bundgaard等人，J.Pharmaceut.Sci.77285(1988)；和Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.32692(1984)中。
當(dāng)與式(I)-(V)結(jié)合使用時(shí)，措詞“有效量”是指對(duì)于(a)治療或預(yù)防病癥；或(b)抑制細(xì)胞中TRPV1功能有效的量。
當(dāng)與其它治療劑結(jié)合使用時(shí)，措詞“有效量”是指用于提供治療劑的治療效果的量。
當(dāng)?shù)谝换鶊F(tuán)被“一個(gè)或多個(gè)”第二基團(tuán)取代時(shí)，第一基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)氫原子被相應(yīng)數(shù)目的第二基團(tuán)所取代。當(dāng)?shù)诙鶊F(tuán)的數(shù)目為2個(gè)以上時(shí)，每一個(gè)第二基團(tuán)可以相同或不同。在一個(gè)實(shí)施方案中，第二基團(tuán)的數(shù)目為1個(gè)或2個(gè)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二基團(tuán)的數(shù)目為1個(gè)。
術(shù)語“ALS”是指肌萎縮性側(cè)索硬化癥。
術(shù)語“LiHMD S”是指六甲基二硅基胺基鋰。
術(shù)語“治療”包括病癥或其癥狀的改善或終止。
在一個(gè)實(shí)施方案中，治療包括抑制，例如減少病癥或其癥狀的總發(fā)作頻率。
術(shù)語“預(yù)防”包括避免病癥或其癥狀的出現(xiàn)。
本文所公開的發(fā)明還意在包括所公開化合物的前藥。前藥被認(rèn)為是在活體內(nèi)釋放活性母體藥物的任何共價(jià)鍵合的載體。
本文所公開的發(fā)明還意在包括所公開化合物的活體內(nèi)代謝產(chǎn)物。該產(chǎn)物可能是由例如主要因酶過程導(dǎo)致所施用化合物的氧化、還原、水解、氨基化、酯化等產(chǎn)生的。因此，本發(fā)明包括通過使本發(fā)明的化合物與哺乳動(dòng)物接觸足以產(chǎn)生其代謝產(chǎn)物的時(shí)間的方法所產(chǎn)生的化合物。該產(chǎn)物通常確定如下制備本發(fā)明的放射性標(biāo)記化合物，將其以可檢測的劑量不經(jīng)腸施用給諸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人的動(dòng)物，允許足夠長的時(shí)間使得新陳代謝得以發(fā)生并且將其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物與尿、血液或其它生物樣品分離。
本文所公開的發(fā)明還意在包括通過將一種或多種原子用具有不同原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子取代進(jìn)行同位素標(biāo)記的所公開化合物?？苫烊胨_化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F，和36Cl。
本文所公開的一些化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心并且可因此產(chǎn)生對(duì)映體、非對(duì)映體和其它立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明還意在包括所有這樣的可能形式，以及它們的外消旋體和拆分形式及其混合物。單獨(dú)的對(duì)映體可以根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的方法進(jìn)行分離。當(dāng)本文所述的化合物包含烯屬雙鍵或其它幾何不對(duì)稱中心時(shí)，除非另外指出，否則其意在包括E和Z幾何異構(gòu)體二者。所有互變異構(gòu)體也意在包含于本發(fā)明中。
如本文所用的術(shù)語“立體異構(gòu)體”是單個(gè)分子的原子僅在空間上的方位不同的所有異構(gòu)體的上位概念。它包括對(duì)映體以及具有多于一個(gè)的手性中心的彼此非鏡像的化合物的異構(gòu)體(非對(duì)映體)。
術(shù)語“對(duì)映體富集”是指在對(duì)映體混合物中通過不對(duì)稱合成所選擇性合成或相對(duì)于其它對(duì)映體優(yōu)選分離一種對(duì)映體。不對(duì)稱合成包括至少一個(gè)對(duì)映體選擇步驟，由此優(yōu)選制備兩種對(duì)映體中的其一?；蛘?，可以使用分離技術(shù)例如手性色譜法使兩種對(duì)映體的混合物(例如，外消旋混合物或者對(duì)映體過量低于期望水平的混合物)在兩種對(duì)映體之一上富集。因而“對(duì)映體富集”產(chǎn)物將具有對(duì)映體過量(即，％ee)，其中一種對(duì)映體的存在量大于另一種。因而，“對(duì)映體富集”是指對(duì)映體過量大于0％但小于100％?！皩?duì)映體過量”等于主要對(duì)映體的摩爾分?jǐn)?shù)與次要對(duì)映體的摩爾分?jǐn)?shù)之差的100倍。因此，外消旋體具有0％ee，而對(duì)映體純的產(chǎn)物具有100％ee。
本發(fā)明的某些實(shí)施方案包括其中對(duì)映體是以大于50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的對(duì)映體過量而存在的化合物和組合物。
術(shù)語“手性中心”是指連接4個(gè)不同基團(tuán)的碳原子。
術(shù)語“對(duì)映體”或“對(duì)映體的”是指其鏡像上不可重疊并且因此為光學(xué)活性的分子，其中該對(duì)映體使平面偏振光的平面在一個(gè)方向上旋轉(zhuǎn)，而其鏡像使偏振光的平面在相反方向上旋轉(zhuǎn)。
術(shù)語“外消旋”是指等份對(duì)映體的混合物并且其為非光學(xué)活性的。
術(shù)語“拆分”是指分子的兩種對(duì)映體形式之一的分離或濃縮或貧化。
所公開的本發(fā)明還意在包括所公開化合物的所有藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的加成鹽的實(shí)例包括無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于諸如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等的金屬鹽；諸如鈣鹽、鎂鹽等的堿土金屬鹽；諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽等的有機(jī)胺鹽；諸如氫氯化物、氫溴化物、磷酸鹽、硫酸鹽等的無機(jī)酸鹽；諸如檸檬酸、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽等的有機(jī)酸鹽；諸如甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸鹽等的磺酸鹽；以及諸如精氨酸鹽、天冬酰胺、谷氨酸鹽等的氨基酸鹽。
前藥的實(shí)例包括具有任意的R2-R8為羥烷基或氨基烷基的式(I)-(V)化合物的酯或酰胺，并且這些可通過該化合物與諸如琥珀酸酐的酸酐反應(yīng)來制備。
式(I)-(V)化合物的制備方法 可以使用常規(guī)的有機(jī)合成或通過接下來示于以下方案中的示例性方法來制備式(I)-(V)化合物。
其中X為O的式(I)-(V)化合物可通過示于以下方案1中的以下示例性方法獲得。
方案1
制備2，3-二氯-5-甲酰吡啶2
向500mL的圓底燒瓶中，將氧化錳(43.5g，0.50mol)加入到2，3-二氯-5-羥基甲基吡啶(1，8.10g，50.0mMol)的無水CH2Cl2(150mL)溶液中。室溫?cái)嚢杷玫降幕旌衔?天，將其通過Celite過濾并濃縮。通過用乙酸乙酯(0-40％)/己烷梯度洗脫的硅膠色譜柱純化粗混合物，得到7.2g期望產(chǎn)物2(90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(1H，s)，8.77(1H，d，J＝1.97Hz)，8.25(1H，d，J＝1.97Hz)。LC/MS(M+1)176。
制備2，3-二氯-5-乙烯基吡啶3
向甲基三苯基溴化鏻(10.0g)在甲苯(200mL)中的0℃冷卻的攪拌漿料中分批加入叔丁醇鉀(3.07g)以產(chǎn)生黃色漿料。1小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻到-20℃，并且逐滴加入溶解在四氫呋喃(6mL)中的2，3-二氯-5-甲酰吡啶(2，4.0g，22.72mMol)以產(chǎn)生紫色漿料。使反應(yīng)混合物升溫至0℃并再攪拌1小時(shí)。然后用飽和鹽水(150mL)處理該反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(200mL)稀釋。所得的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過用乙酸乙酯(0-10％)/己烷梯度洗脫的硅膠色譜柱純化粗產(chǎn)物，得到2.77g期望產(chǎn)物3(70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(1H，d，J＝2.19Hz)，7.80(1H，d，J＝2.19Hz)，6.63(1H，dd，J＝10.96，17.80Hz)，5.86(1H，d，J＝17.80Hz)，5.45(1H，d，J＝10.96Hz)。LC/MS(M+1)174。
合成酮縮醇5
將1.1當(dāng)量份的哌啶酮縮醇4加入到2，3-二氯-4-乙烯基吡啶3的甲苯溶液中，接著加入1.1當(dāng)量的叔丁醇鈉、0.05當(dāng)量的Pd(OAc)2和0.05當(dāng)量的1，3-二(二苯基膦)丙烷(DPPP)。用磁攪拌棒對(duì)所得的溶液進(jìn)行攪拌，并在氮?dú)夥障录訜岬?5℃。在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。然后冷卻混合物并用EtOAc通過Celite過濾。濃縮該溶液并用50％的EtOAc在己烷中的溶液使殘余物通過硅膠墊，得到期望的酮縮醇5。
合成酮6 將化合物5溶解于THF中，并用等體積的4N HCl水溶液處理。攪拌反應(yīng)混合物并加熱到60℃保持3小時(shí)。使該混合物冷卻到室溫。然后將溶液用K2CO3水溶液制成堿性并用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到酮6。
合成三氟化物8
將酮6在室溫于氮?dú)夥障氯芙庥赥HF中。使所得的溶液冷卻到-78℃并加入1.3當(dāng)量的LiHMDS(1M的THF溶液)。在-78℃攪拌所得的混合物1.5小時(shí)并加入Comins試劑7(1.0當(dāng)量)的THF溶液。在-78℃攪拌所得的混合物1小時(shí)，并經(jīng)過1小時(shí)的時(shí)間升溫至室溫，且在室溫下再攪拌4小時(shí)。在該期間之后，除去溶劑，通過使用乙酸乙酯/己烷梯度液的柱色譜法純化所得的殘余物，得到三氟化物8。
合成酰胺9 將化合物8、2.0當(dāng)量的苯胺和2.2當(dāng)量的三乙胺在室溫于氮?dú)夥障氯芙庥赥HF中。將所得的溶液攪拌2-10分鐘并加入0.2當(dāng)量的Pd(OAc)2和0.2當(dāng)量的DPPP。用氮?dú)獯迪捶磻?yīng)混合物。用一氧化碳吹洗反應(yīng)混合物。在72℃將所得的反應(yīng)混合物攪拌35分鐘。在該期間之后，除去溶劑并通過使用己烷和乙酸乙酯的梯度液作為洗脫液的柱色譜法對(duì)所得的剩余物進(jìn)行純化，得到酰胺9。
合成二醇10
將以上形成的乙烯基吡啶-酰胺9的1M叔丁醇溶液加入到ADmix-α(每mmol乙烯基吡啶-酰胺9中含1.34g ADmix-α)在叔丁醇和水的冷卻(℃)混合物(比例為1∶1)中。將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，并加入亞硫酸鈉。將所得的漿料在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取該混合物，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮。所得的混合物通過使用乙酸乙酯/己烷梯度液洗脫的硅膠色譜柱純化，得到期望產(chǎn)物10。
制備2，3-二氯-5-乙烯基吡啶3的替代方法 方案2
5，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基-煙酰胺13 向充分?jǐn)嚢璧?，6-二氯煙酸11(600g，3.125mol)和N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL)的二氯乙烷(1.2L)懸浮液中于攪拌下加入亞硫酰氯(743.56g，6.25mol)。將反應(yīng)混合物設(shè)置為回流加熱，配備充滿了飽和碳酸氫鈉水溶液的氣體收集器，并加熱到75℃直至該反應(yīng)混合物經(jīng)約3小時(shí)形成清澈溶液。在甲醇中驟冷的LC/MS樣品顯示出僅為甲酯。將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度并減壓濃縮，產(chǎn)生作為粘稠糊料的5，6-二氯煙酰氯12。
使N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(350.53g，3.59mole)的二氯甲烷懸浮液冷卻到0℃(內(nèi)部溫度，干冰/丙酮浴)，并加入三乙胺(711.5g，7.03mol)。將上述的5，6-二氯煙酰氯溶解于二氯甲烷(2.4L)并以使得內(nèi)部溫度不超過15℃的速度加到混合物中。在加入酰氯之后，使反應(yīng)混合物過夜緩慢升溫至環(huán)境溫度。
將粗反應(yīng)混合物倒入2L水中，分離層，每次用500mL二氯甲烷萃取含水層2次。對(duì)合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgSO4)并減壓，產(chǎn)生棕色固體。然后用1L沸騰的己烷處理該固體，并加熱回流約10分鐘。從暗黃-棕色焦油中潷析出所得的灰橙色溶液并使之冷卻。對(duì)2×500mL的焦油重復(fù)該步驟。使己烷混合物首先冷卻到環(huán)境溫度，然后在冰/水浴中冷卻。真空過濾收集所得的黃色針狀物并空氣干燥，得到730g(99％)期望產(chǎn)物，其適于進(jìn)行下一步驟。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.68(m，1H)，8.18(m，1H)，3.59(OCH3，3H)，3.40(NCH3，3H)。
5，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基-煙酰胺13的2-丙醇重結(jié)晶 使用600g的5，6-二氯煙酸11繼續(xù)以上程序并保持所有其它制劑和比例相同，直至分離出粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物溶解于熱的2-丙醇中(1.4mL/g)，并使之緩慢冷卻至室溫。通過過濾分離所得的灰黃色固體，并將所得的上清液冷卻到0℃，產(chǎn)生第二產(chǎn)物。隨后上清液的體積下降大約70％并被冷卻至0℃，產(chǎn)生輕微較暗黃的第三產(chǎn)物，其通過LC/MS確認(rèn)與最初兩種產(chǎn)物相同?？偣卜蛛x出730g，收率為97％。
1-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-乙烯酮14 向冷卻到-35℃(內(nèi)部溫度，干冰/丙酮浴)的5，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基-煙酰胺13(549g，2.335mole)在無水THF(2.335L)中的溶液，以使內(nèi)部溫度不超過-10℃的速度緩慢逐滴加入甲基氯化鎂溶液(913g，2.68mol)。將反應(yīng)混合物在-25～-15℃攪拌3小時(shí)，在該點(diǎn)通過LC/MS分析一部分確保反應(yīng)已經(jīng)完成。
將反應(yīng)混合物倒進(jìn)2.3升的1N HCl中。分離層，并用2×500mL的乙醚洗滌含水層，然后干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)并減壓濃縮，得到灰黃色固體。
將該固體投入約450毫升的熱2-丙醇中。冷卻后，溶液沉淀出灰黃色針狀物。進(jìn)一步冷卻該混合物(冰/水浴)并通過真空過濾及空氣干燥收集所得的固體。濃縮2-丙醇上清液以產(chǎn)生另外的針狀產(chǎn)物。總收率為431g，97％。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.82(m，1H)，8.29(m，1H)，2.62(COCH3，3H)。
1-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-乙醇15 向用干冰/丙酮浴冷卻到0℃的硼氫化鈉(66.21g，1.75mole)在甲醇(3.5L)中的充分?jǐn)嚢钁腋∫?，以使溫度維持在0℃的速度加入1-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-乙烯酮14(665g，3.5mol)。固體添加完畢后，將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)，在該期間后，一部分的LC/MS分析表明反應(yīng)完全。
減壓除去甲醇，并將剩余物投入2升的乙醚和2升的1N HCl中。分離層，用2×250mL的乙醚萃取含水層，并將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并減壓濃縮，產(chǎn)生灰黃色油(670g，99％)，其繼續(xù)進(jìn)行處理而不進(jìn)一步純化。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.20(m，1H)，7.82(m，1H)4.96(m，1H)，3.57(s，1H)，1.51(d，J＝6.5Hz，3H)。
形成1-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-乙醇(15)的鹽酸鹽 向1-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-乙醇15(200g，1.04mol)在乙酸乙酯(200mL)中的溶液，加入氯化氫在二噁烷/乙酸乙酯中的溶液，所述氯化氫在二噁烷/乙酸乙酯中的溶液是通過手動(dòng)攪拌將在二噁烷(265mL，1.06mol)中的4N HCl用乙酸乙酯(265mL)稀釋制備的。一會(huì)兒后，乳酪色的固體開始沉淀。使所得的混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后再在冰/水浴中冷卻。通過真空過濾分離該固體，用另外的乙酸乙酯(250mL)洗滌，并使之空氣干燥約20分鐘。該固體(231g，97％收率)包含痕量乙酸乙酯并適于不作另外干燥而用于進(jìn)一步反應(yīng)。1H NMR(400MHz，CD3OD)8.36(m，1H)，8.03(m，1H)4.92(m，1H)，1.47(d，J＝6.5Hz，3H)。
2，3-二氯-5-乙烯基-吡啶3 向1-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-乙醇15(311g，1.62mol)在氯苯(3L)中的溶液加入對(duì)甲苯磺酸(431g，2.5mol)，并且在伴隨除水的回流下加熱反應(yīng)混合物。當(dāng)反應(yīng)完全時(shí)，濃縮該混合物至約500mL，用2L水稀釋，并且用3×1L乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，低熱減壓濃縮，溶解于500mL二氯甲烷中，并且施加到2kg硅膠柱的頂部。用在己烷中具有輕微梯度(0％到10％)的乙酸乙酯對(duì)純化的乙烯基吡啶進(jìn)行洗脫，收集作為清澈油的178.55g的100％純的2，3-二氯-5-乙烯基-吡啶，其在冷卻到4℃時(shí)固化。收率為63％。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.27(m，1H)，7.80(dd，J＝12，18Hz，1H)，6.62(d，J＝18Hz，1H)，5.46(d，J＝12Hz，1H)。合成中間體氟代-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-羧酸(21)
步驟1制備8-(3-氟-吡啶-2-基)-2，3-二氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷(17) 在氮?dú)夥障?，?，4-二氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷4(114.29g，798.23mMol)溶解在無水甲苯(900mL)中。加入醋酸鉀(1.706g，7.6mMol)，接著加入1，3-二(二苯基膦)丙烷(3.14g，7.6mMol)和叔丁醇鈉(76.7g)，并且使用加熱套將混合物在機(jī)械攪拌(漿式攪拌器)下升溫至70℃。逐滴加入在甲苯(500mL)中的2-氯-3-氟吡啶16(100g，760.2mMol)，確保溫度不升高超過75℃。在反應(yīng)過程中以0.5小時(shí)間隔對(duì)反應(yīng)進(jìn)行LC/MS分析。在1小時(shí)期間已加入300mL溶液之后，LC/MS分析表明反應(yīng)已經(jīng)停止，因此加入另一部分的醋酸鉀(426.5mg，1.8mMol)和1，3-二(二苯基膦)丙烷(785mg，1.8mMol)。在500mL的時(shí)間點(diǎn)(2小時(shí))，加入另一部分的醋酸鉀(426.5mg，1.8mMol)和1，3-二(二苯基膦)丙烷(785mg，1.8mMol)。加入最后100mL的溶液并將混合物在75℃再攪拌1小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s到室溫，并使用燒結(jié)漏斗通過硅膠(500g)過濾。用己烷∶乙酸乙酯(4∶1，4L)洗滌濾板，并在真空下將濾液蒸發(fā)干燥至剩下黃色的油，其靜置凝固。通過在2mmHg(2.7mbar)真空下蒸餾純化，得到沸點(diǎn)為114-117℃，熔點(diǎn)為45-47℃的標(biāo)題化合物17(176g，97％)。δH{400MHz，CDCl3}7.98(1H，dt，J＝5，1Hz)，7.20(1H，dq，J＝7.5，1Hz)，6.72(1H，dt，J＝7.5，1Hz)，4.00(4H，s)，3.61(4H，m)，1.82(4H，m)。
步驟23’-氟-2，3，5，6-四氫-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-酮(18) 將8-(3-氟-吡啶-2-基)-2，3-二氧雜-8-氮螺[4.5]癸烷17(347g，1.456Mol)溶解于乙酸(700mL)和水(140mL)中，并將該混合物在氮?dú)夥障录訜岬?5℃，保持18h。LC/MS表明在該階段反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為92％。真空中蒸發(fā)混合物至干燥，剩下橙色的油。將該材料直接用于下一步驟中而不作進(jìn)一步純化。
步驟33’-氟-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-腈(19) 用水(1,000mL)稀釋該油并使用碳酸氫鈉小心地中和至pH為8。加入乙酸乙酯(1L)，之后加入氫化鈉(85.7g，1.747Mol)，并且將混合物室溫劇烈攪拌2小時(shí)。分離有機(jī)相，并用乙酸乙酯(2×1L)萃取有機(jī)相，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并在真空下蒸發(fā)溶劑至干燥，留下橙色油。將該材料在快速硅膠板(約1Kg)上使用己烷∶乙酸乙酯(12∶1)(20L，棄除)洗脫進(jìn)行色譜分析以除去流動(dòng)更快的雜質(zhì)，接著用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)(20L)洗脫，得到灰黃色油。將該油懸浮在己烷(1L)中并加入期望產(chǎn)物的晶種，冰水冷卻下劇烈攪拌混合物約2小時(shí)。過濾混合物，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物19(225g，70％)，其熔點(diǎn)為76-78℃。δH{400MHz，CDCl3}8.00(1H，dt，J＝5，1Hz)，7.25(1H，dq，J＝7.5，1Hz)，6.80(1H，dt，J＝5，1Hz)，3.85(2H，m)，3.45(2H，m)，2.92(1H，s)，2.23(2H，m)，2.02(2H，m)。
步驟43’-氟-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-腈(20) 將3’-氟-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-腈19(100g，450.2mMol)溶解于無水吡啶(1,000mL)中并于氮?dú)夥障吕鋮s至0℃。逐滴加入三氯氧化磷(85mL，940mMol)，確保溫度在添加過程中不升高超過10℃，并使用滯后冷卻浴將所得的混合物在0℃攪拌過夜。將混合物攪拌下小心倒入冰水(3,000mL)中，使用磷酸鉀緩沖液將pH調(diào)節(jié)到6.0。該混合物用乙酸乙酯(3×2,000mL)萃取、干燥(MgSO4)并在真空下將溶劑蒸發(fā)至干燥，剩下橙色油。用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脫剩余物的快速色譜得到為白色固體的標(biāo)題化合物20(65g，72％)，其熔點(diǎn)為76-77℃。δH{400MHz，CDCl3}8.01(1H，d，J＝5Hz)，7.27(1H，dd，J＝20，8Hz)，6.79(1H，m)，6.71(1H，m)，4.16(2H，dd，J＝12，3Hz)，3.65(2H，t，J＝6Hz)，2.50(2H，m)。
步驟53’-氟-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-羧酸(21) 將3’-氟-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-腈(165g，811.9mMol)溶解于6M鹽酸(800mL)中，并使用加熱套將該溶液加熱到105℃，保持28小時(shí)。通過LC/MS對(duì)反應(yīng)進(jìn)行檢測，其表明該時(shí)間之后反應(yīng)完成了98％。將混合物蒸發(fā)至干燥，并將剩余物溶解于水(2,000mL)中，使用碳酸鉀堿化至pH為4.9。濾掉固體，用水(500mL)洗滌并真空干燥。將固體溶解于2000mL二氯甲烷中，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑至干，得到灰黃色固體。用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)(1,000ml)研磨該固體，得到為白色固體的標(biāo)題化合物21(143g，79.5％)，其熔點(diǎn)為119-120℃。δH{400MHz，CDCl3}8.02(1H，dt，J＝5，2Hz)，7.25(1H，ddd，J＝20，10，1Hz)，7.17(1H，m)，6.76(1H，m)，4.21(2H，m)，3.65(2H，t，J＝5Hz)，2.55(2H，m)。
替代步驟5制備鉑催化劑PtH(PMe2O)2(PMe2OH)
M.W.＝1244.22M.W.＝78.05 M.W.＝429.23 在氮?dú)夥障?，將二甲基氧化?1.6g，20.5mMol)加入到四-三苯基膦鉑(5.0g，4.02mMol)在無水甲苯(100mL)中的攪拌懸浮液中。大約15分鐘后，形成溶液，再過10分鐘之后，產(chǎn)物開始從溶液中沉淀。用無水乙醚(100mL)稀釋混合物并再攪拌1小時(shí)。過濾該混合物并真空干燥，得到作為泛黃色固體的期望產(chǎn)物(1.3g)。真空濃縮濾液至約20mL并加入乙醚(100mL)以使更多的產(chǎn)物沉淀，將其濾出并真空干燥以得到另外的200mg。
3’-氟-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-酰胺(22) 攪拌且加熱下將3’-氟-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-腈20(10.0g，49.2mMol)溶解于乙醇∶水(2∶1，150mL)中。加入PtH(PMe2O)2(PMe2OH)(50mg，0.025mol％)并在回流下攪拌該溶液2小時(shí)。LC/MS表明該時(shí)間后反應(yīng)完成了100％。真空下將冷卻的溶液蒸發(fā)至干，剩下白色固體。通過快速硅膠板對(duì)固體進(jìn)行過濾以除去催化劑，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(10.9g，100％)。
3’-氟-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-羧酸(21) 將3’-氟-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-酰胺(8.75g，39.5mMol)溶解于6M鹽酸(100mL)中并在攪拌下加熱到100℃，保持2小時(shí)。LC/MS表明該時(shí)間后反應(yīng)完全。真空除溶劑并將剩余物溶解于水(100mL)中。用碳酸鉀使溶液堿化至pH為5.8，在該點(diǎn)形成沉淀。將其濾出并用水(20mL)洗滌。將固體溶解于二氯甲烷(200mL)中，干燥(MgSO4)并真空下蒸發(fā)溶劑至干，得到為白色固體的標(biāo)題化合物7(7.2g，82％)。
該形成21的兩步程序是優(yōu)選的，其優(yōu)于腈直接水解的原因有兩個(gè)。第一，這兩個(gè)反應(yīng)干凈得多，得到分析純的無色產(chǎn)物，然而腈水解得到黃色固體，這就需要研磨以除去帶色雜質(zhì)。第二，兩步程序快得多，100％轉(zhuǎn)化僅需4小時(shí)，然而腈水解需要28小時(shí)且僅完成了98％。
合成二醇A14和B14
合成24 將酸23(1.96g，6.51mMol)在亞硫酰氯(10mL)中的溶液在50℃攪拌1小時(shí)。然后將混合物蒸發(fā)至干用于下一步驟。
在0℃下向上述的粗酰氯中加入DCM(30mL)和4-三氟甲基苯胺(1.20g，6.51mMol)。然后向所得的混合物中逐滴加入吡啶(1.58mL)并在0℃持續(xù)再攪拌2小時(shí)。用碳酸氫鈉水溶液驟冷之后，用二氯甲烷萃取混合物并濃縮至干，得到粗產(chǎn)物24，其用5％EtOAc/己烷洗滌，得到收率為95％的白色固體。241H NMR(CDCl3)δ8.07(m，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57(br s，1H)，7.43(dd，J＝2.2，12.1Hz，1H)，6.80(m，1H)，4.22(dd，J＝3.0，6.2Hz，2H)，3.72(t，J＝5.7Hz，2H)，2.66(m，2H)，m/z(M+1)444.2。
合成25 在室溫下向化合物24(0.89g，2.0mMol)和四丁基氟化銨(10ml，在四氫呋喃中的1M溶液)的溶液中，加入4，4，6-三甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧雜硼烷(0.62g，4.0mMol)和[1，1-二(二苯基膦)-二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡(luò)合物(1∶1)(0.082g，0.1mmol)。然后將混合物加熱回流過夜。用水驟冷之后，用EtOAc萃取混合物并濃縮至干燥，獲得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物通過使用己烷/EtOAc(4∶1)的快速色譜純化，以48％的收率得到為白色固體的純化合物25。251H NMR(CD3OD)δ7.98(s，1H)，7.84(m，2H)，6.82(m，3H)，6.82(m，1H)，6.70(m，1H)，5.73(m，1H)，5.25(m，1H)，4.23(m，2H)，3.72(t，J＝5.4Hz，2H)，2.62(m，2H)ppm，m/z(M+1)392.2。
合成A14 向化合物25(0.16g，0.409mMol)在叔丁醇(4mL)和水(4mL)中的懸浮液中，在0℃加入AD-mix-α(0.68g，0.409mMol)。然后將所得混合物升溫至室溫并持續(xù)攪拌48小時(shí)。在用碳酸氫鈉水溶液驟冷之后，用EtOAc萃取混合物，并濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物A14，該粗產(chǎn)物通過使用EtOAc的快速色譜純化，得到為白色固體的純化合物A14。檢測的對(duì)映體過量(ee)為＞99％。A141H NMR(CD3OD)δ8.01(s，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47(dd，J＝1.8，13.8Hz，1H)，6.82(m，1H)，4.67(t，J＝6.0Hz，1H)，4.19(dd，J＝2.9，6.1Hz，2H)，3.70-3.62(m，4H)，2.61(m，2H)ppm，m/z(M+1)426.5。
合成B14 向化合物25(0.16g，0.409mMol)在叔丁醇(4mL)和水(4mL)中的懸浮液中，在0℃加入AD-mix-β(0.68g，0.409mMol)。然后將所得混合物升溫至室溫并持續(xù)攪拌48小時(shí)。在用碳酸氫鈉水溶液驟冷之后，用EtOAc萃取混合物，并濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物B14，該粗產(chǎn)物通過使用EtOAc的快速色譜純化，得到為白色固體的純化合物B14。檢測的對(duì)映體過量(ee)為＞99％。B141H NMR(CD3OD)δ8.01(s，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47(dd，J＝1.8，13.8Hz，1H)，6.82(m，1H)，4.67(t，J＝6.0Hz，1H)，4.19(dd，J＝2.9，6.1Hz，2H)，3.70-3.62(m，4H)，2.61(m，2H)ppm，m/z(M+1)426.5。
合成二醇E2和F2
使用與24相同的程序合成26。261H NMR(CDCl3)δ8.82(m，1H)，8.56(m，1H)，8.08(m，1H)，7.97(m，1H)，7.43(m，1H)，6.91(m，1H)，4.24(dd，J＝2.8，6.1Hz，2H)，3.72(t，J＝6.5Hz，2H)，2.67(m，2H)，m/z(M+1)445.2。
在室溫下，向化合物26(1.34g，3.0mMol)和碳酸鉀(1.40g，10.1mMol)在1，2-二甲氧基乙烷/乙醇/水(9mL/4.5mL/9mL)中的溶液加入乙烯基硼酸頻哪酯(1.0mL，6.0mMol)和二氯二(三苯基膦)-鈀(0.60g，0.85mMol)。然后將混合物加熱到95℃維持1小時(shí)。在用水驟冷之后，用EtOAc萃取混合物，并濃縮至干，獲得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物通過使用己烷/EtOAc(4∶1)的快速色譜純化，以88％的收率得到為白色固體的純化合物27。271H NMR(CD3OD)δ8.64(m，1H)，8.37(d，J＝8.9Hz，1H)，8.08(d，J＝1.8，8.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.60(dd，J＝1.6，14.4Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.68(m，1H)，5.71(d，J＝17.4Hz，1H)，5.24(d，J＝11.5Hz，1H)，4.24(dd，J＝2.9，6.4Hz，2H)，3.72(t，J＝5.6Hz，2H)，2.64(m，2H)ppm，m/z(M+1)393.2。
使用與A14相同的程序合成E2。E21H NMR(CD3OD)δ8.64(m，1H)，8.36(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(m，1H)，8.01(s，1H)，7.49(m，1H)，6.91(m，1H)，4.67(t，J＝6.0Hz，1H)，4.20(dd，J＝2.9，6.2Hz，2H)，3.71-3.62(m，4H)，2.63(m，2H)ppm，m/z(M+1)427.5.ee＞99％。
使用與B14相同的程序合成F2。F21H NMR(CD3OD)δ8.64(m，1H)，8.36(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(m，1H)，8.01(s，1H)，7.49(m，1H)，6.91(m，1H)，4.67(t，J＝6.0Hz，1H)，4.20(dd，J＝2.9，6.2Hz，2H)，3.71-3.62(m，4H)，2.63(m，2H)ppm，m/z(M+1)427.5.ee＞99％。
合成(S)-1-(5-(1，2-二羥乙基)-3-氟吡啶-2-基)-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-酰胺(I5)
合成1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-羧酸(23) 向配備了橡皮隔膜的500mL圓底燒瓶中，加入溶解于170mL二氯甲烷(DCM)中的10克1-(3-氟吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-羧酸21(45mMol)。使用注射器，向該溶液中緩慢加入1.1當(dāng)量的溴(49.5mMol)。使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行18小時(shí)。通過真空過濾來收集沉淀物并用2×100mL DCM洗滌。將濾餅轉(zhuǎn)移到2L的燒杯中，并用300mL的1N氫氧化鈉水溶液覆蓋，使用磁攪拌棒攪拌直至所有固體溶解。將溶液轉(zhuǎn)移到1000mL的萃取漏斗中并使用2×100mL乙酸乙酯(EtOAc)振搖。棄去有機(jī)層，用50mL的2NHCl水溶液酸化含水層。用2×100mL EtOAc萃取粗化合物23。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮并作為白色針狀物從熱EtOAc中結(jié)晶出來。23(55％的白色固體)m/z 301，1H NMR(DMSO)δ12.42(s，1H)，8.14-8.11(m，1H)，7.93-7.87(m，1H)，6.94-6.89(m，1H)，4.13-4.07(m，2H)，3.58-3.52(m，2H)，2.40-2.33(m，2H)。
合成1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-酰胺(29) 在具有螺旋蓋隔膜的50mL小瓶中，將1.03g的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-羧酸23(3.32mMol)冷卻到0℃。將10毫升亞硫酰氯直接倒向固體上并攪拌，直至該小瓶達(dá)到室溫。將該小瓶加熱到45℃保持1小時(shí)。使用在甲醇中的酸的甲酯通過LC/MS來確認(rèn)反應(yīng)完成。真空除揮發(fā)物，直至黃色固體干燥。所有材料不作進(jìn)一步表征直接用于下一反應(yīng)。在具有螺旋蓋隔膜的50mL小瓶中，將1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-碳酰氯(28)溶解于10mL四氫呋喃(THF)中，用磁攪拌棒攪拌，并冷卻到0℃。將1.1當(dāng)量的2-氨基-6-氟苯并噻唑(3.65mMol)溶解于2mL二甲基甲酰胺(DMF)，并將溶液緩慢加進(jìn)小瓶中。當(dāng)反應(yīng)攪拌10分鐘之后，向混合物中逐滴加入3當(dāng)量的吡啶(9.96mMol)并且反應(yīng)進(jìn)行18小時(shí)。通過真空過濾收集沉淀物并用2×15mL EtOAc洗滌。(30％的白色固體)m/z 451，1H NMR(DMSO)δ12.43(s，1H)，8.17-8.10(m，1H)，7.96-7.95(m，1H)，7.86-7.78(m，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.28-7.19(m，1H)，7.09-7.04(m，1H)，4.19-4.12(m，2H)，3.64-3.51(m，2H)，2.59-2.53(m，2H)。
合成1-(3-氟-5-乙烯基吡啶-2-基)-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-酰胺(30) 將687mg的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-酰胺(29)(1.52mmol)和0.05當(dāng)量的PdCl2dppf催化劑([1，1’-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)，0.08mMol，Sigma-Aldrich)置于具有螺旋蓋隔膜的50mL小瓶中并懸浮在2mL無水THF中。然后加入在THF(3.04mL，Sigma-Aldrich)中的2當(dāng)量1M的四丁基氟化銨并將小瓶加熱到65℃。通過注射器向小瓶中加入1.1當(dāng)量的乙烯基硼酸頻哪酯(1.6mMol，Sigma-Aldrich)并使反應(yīng)進(jìn)行18小時(shí)以上。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到500mL萃取漏斗并用250mL水稀釋。用2×100mL EtOAc萃取化合物。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層并真空濃縮。采用在己烷中的EtOAc梯度液對(duì)剩余物進(jìn)行色譜分析。濃縮含期望產(chǎn)物(通過LC/MS顯現(xiàn))的部分并且沒有進(jìn)一步純化或表征而使用。
合成(S)-1-(5-(1，2-二羥乙基)-3-氟吡啶-2-基)-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-yl)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-酰胺(I5) 在100毫升圓底燒瓶中，將粗剩余物1-(3-氟-5-乙烯基吡啶-2-基)-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-酰胺(30)溶解在15毫升異丙醇和15毫升水中。將該溶液在冰浴中冷卻到5℃之后，在1份中加入1.7g AD Mixα(Sigma-Aldrich)。使反應(yīng)進(jìn)行18小時(shí)，在該時(shí)間所有原料都被消耗掉。用250毫升水在500毫升萃取漏斗中稀釋反應(yīng)混合物并用2×100mL EtOAc洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮至剩余物，并首先用在己烷中的EtOAc梯度液，然后用在DCM中的甲醇梯度液進(jìn)行色譜分析。在濃縮含期望產(chǎn)物的部分之后，從DCM、甲醇和己烷的熱溶液中沉淀出最終產(chǎn)物。最后兩個(gè)反應(yīng)后的收率為0.6％。m/z432，1H NMR(DMSO)δ12.40(s，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.94-7.87(m，1H)，7.80-7.72(m，1H)，7.50-7.41(m，1H)，7.34-7.26(m，1H)，7.17-7.13(m，1H)，5.36-5.31(m，1H)，4.79-4.72(m，1H)，4.55-4.48(m，1H)，4.17-4.11(m，2H)，3.61-3.53(m，2H)，3.53-3.37(m，2H)，2.59-2.52(m，2H)。
通過類似于方案1所述的提供其中X為O的式(I)-(V)化合物的方法可以獲得其中X為S的式(I)化合物，區(qū)別在于使用式Ar2-NCS的異硫氰酸酯代替異氰酸酯Ar2-NCO。
當(dāng)m＝1時(shí)，通常獲得式(I)-(V)化合物的混合物。通過常規(guī)方法，例如柱色譜法，可以對(duì)混合物進(jìn)行分離。
異硫氰酸酯是商業(yè)可得的，或者可以通過使式Ar2NH2的胺與二氯硫化碳反應(yīng)來制備，如以下方案中所示(參見，例如Tetrahedron Lett.，41(37)7207-7209(2000)；Org.Prep.Proced.，Int.，23(6)729-734(1991)；J.Heterocycle Chem.，28(4)1091-1097(1991)；J.Fluorine Chem.，41(3)303-310(1988)；and Tetrahedron.Lett.，42(32)5414-5416(2001))。

作為替代方案，式Ar2-NCS的異氰酸酯可以通過使式Ar2NH2的胺與二硫化碳在三乙胺存在下在THF中反應(yīng)，接著通過與水中的過氧化氫和鹽酸反應(yīng)來制備式Ar2-NCS的異氰酸酯，如以下方案中所示(參見，例如J.Org.Chem.，62(13)4539-4540(1997))。

式(I)-(V)化合物的治療用途 根據(jù)本發(fā)明，將式(I)-(V)化合物施用給需要治療或預(yù)防病癥的動(dòng)物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，有效量的式(I)-(V)化合物可用于治療或預(yù)防通過抑制TRPV1可治療的或可預(yù)防的任何病癥。通過抑制TRPV1可治療的或可預(yù)防的病癥的實(shí)例包括但不限于疼痛、UI、潰瘍、IBD和IBS。
式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可用于治療或預(yù)防急性或慢性疼痛。施用式(I)-(V)化合物可治療或可預(yù)防的疼痛的實(shí)例包括但不限于癌痛、分娩痛、頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛以及包括齒齦炎和牙周炎的與牙周病相關(guān)的疼痛。
式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可用于治療或預(yù)防動(dòng)物中與炎癥或與炎性疾病相關(guān)的疼痛。該類疼痛可引起身體組織發(fā)炎，其可能是局部發(fā)炎響應(yīng)和/或全身發(fā)炎。例如，式(I)-(V)化合物可用于治療或預(yù)防與炎性疾病包括但不限于器官移植排斥相關(guān)的疼痛；由于器官移植包括但不限于心、肺、肝臟或腎的移植引起的再給氧損傷(參見Grupp等人，J.Mol，Cell Cardiol。31297-303(1999))；包括關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎以及與增強(qiáng)的骨再吸收相關(guān)的骨疾病的關(guān)節(jié)慢性炎性疾??；諸如回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、巴雷特綜合癥和克羅恩氏病的腸炎疾?。恢T如哮喘、成人呼吸窘迫綜合癥和慢性阻塞性呼吸道疾病的肺炎疾病；包括角膜營養(yǎng)不良、沙眼、盤尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼內(nèi)炎的眼睛炎性疾??；包括齒齦炎和牙周炎的齒齦慢性炎性疾??；肺結(jié)核；麻瘋?。话蚨景Y并發(fā)癥、血管球性腎炎和腎變病的腎炎性疾病；包括硬化性皮炎、牛皮癬和濕疹的皮膚炎性疾?。?，包括慢性脫髓鞘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病、多發(fā)性硬化癥，艾滋病相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病與阿爾茨海默氏病、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏癥、亨廷頓氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥以及病毒性或自體免疫腦炎的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾??；包括I型和II型糖尿病的自體免疫疾病；糖尿病并發(fā)癥，包括但不限于糖尿病性白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜病變、腎病(如微白蛋白尿和進(jìn)展性糖尿病腎病)、多發(fā)性神經(jīng)病變、單神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變、足部壞疽、動(dòng)脈粥樣硬化冠狀動(dòng)脈疾病、外周動(dòng)脈疾病、非酮癥高血糖高滲性昏迷、足部潰瘍、關(guān)節(jié)問題，以及皮膚或粘膜并發(fā)癥(如感染、脛骨點(diǎn)、念珠菌感染或糖尿病性類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死)；免疫復(fù)合血管炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)；諸如心肌病，缺血性心臟病高膽固醇血癥和動(dòng)脈硬化的心臟炎性疾??；以及可以具有顯著炎性組分的各種其他疾病，包括驚厥、慢性肝功能衰竭、腦和脊髓損傷和癌癥。
式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物還可用于抑制、治療或預(yù)防與炎性疾病相關(guān)的疼痛，所述炎性疾病可以為例如身體的系統(tǒng)性發(fā)炎，實(shí)例為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性休克、出血或過敏性休克，或通過響應(yīng)于促炎性細(xì)胞因子的癌癥化療引起的休克，例如與促炎性細(xì)胞因子相關(guān)的休克。這樣的休克可以例如通過治療癌癥而施用的化療劑而引起。
式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可用于治療或預(yù)防UI。使用式(I)-(V)化合物可治療或可預(yù)防的UI的實(shí)例，包括但不限于急迫性尿失禁、壓力性尿失禁、溢出性尿失禁、神經(jīng)性尿失禁和總尿失禁。
式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可用于治療或預(yù)防潰瘍。使用式(I)-(V)化合物可治療或可預(yù)防的潰瘍的實(shí)例，包括但不限于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、邊緣潰瘍、食管潰瘍或應(yīng)激性潰瘍。
式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可用于治療或預(yù)防IBD，包括但不限于克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎。
式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可用于治療或預(yù)防IBS。使用式(I)-(V)化合物可治療或可預(yù)防的IBS的實(shí)例，包括但不限于痙攣性-結(jié)腸-型IBS和便秘-主導(dǎo)型IBS。
據(jù)信式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的作為TRPV1的拮抗劑機(jī)械地起作用。
本發(fā)明還涉及用于抑制細(xì)胞中TRPV1功能的方法，其包括使能夠表達(dá)TRPV1的細(xì)胞與有效量的式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物相接觸。該方法可離體使用，例如作為檢驗(yàn)用于選擇表達(dá)TRPV1的細(xì)胞，并且因此，用作分析的一部分來選擇用于治療或預(yù)防疼痛、UI、潰瘍、IBD，或IBS的化合物。該方法還用于在動(dòng)物中(一個(gè)實(shí)施方案為在人中)抑制活體細(xì)胞中的TRPV1功能，其通過使動(dòng)物中的細(xì)胞與有效量的式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物相接觸來進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療或預(yù)防動(dòng)物中的疼痛。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療或預(yù)防動(dòng)物中的UI。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療或預(yù)防動(dòng)物中的潰瘍。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療或預(yù)防動(dòng)物中的IBD。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療或預(yù)防動(dòng)物中的IBS。
包含能夠表達(dá)TRPV1的細(xì)胞的組織的實(shí)例，包括但不限于神經(jīng)、腦、腎、膀胱上皮和膀胱組織。用于分析表達(dá)TRPV1的細(xì)胞的方法在本領(lǐng)域是已知的。
本發(fā)明的治療/預(yù)防給藥和組合物 由于它們的活性，式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物有利地用于獸醫(yī)和人類的藥物中。如上所述，式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物用于治療或預(yù)防需要其的動(dòng)物中的病癥。
當(dāng)給動(dòng)物施藥時(shí)，式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物作為包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的組合物的一種組分進(jìn)行給藥。包含式(I)-(V)化合物的本發(fā)明組合物可口服給藥。本發(fā)明式(I)-(V)化合物還可以通過任何其他方便途徑例如，通過灌輸或推注，通過經(jīng)由上皮或粘膜皮膚外膜(例如，口、直腸和腸粘膜等)的吸收進(jìn)行給藥，并且可與其他治療活性劑一起給藥。所述給藥可以是全身性的或局部的。各種遞送體系是已知的，例如封裝在脂質(zhì)體內(nèi)、微粒、微膠囊、膠囊等，并且可用于式(I)-(V)化合物的給藥。
給藥的方法包括但不限于皮內(nèi)、肌肉注射、腹膜腔內(nèi)、靜脈注射、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、口服、舌下、大腦內(nèi)、陰道內(nèi)、真皮、直腸，經(jīng)吸入，或局部給藥，尤其是向耳、鼻、眼或皮膚給藥。給藥模式取決于從業(yè)者的判斷力。在大多數(shù)情形下，給藥將導(dǎo)致式(I)-(V)化合物釋放進(jìn)入血流中。
在具體實(shí)施方案中，局部施用式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可能是理想的。這可以例如非限制性地通過外科手術(shù)過程中的局部灌輸、局部滴旋，例如外科手術(shù)后聯(lián)合進(jìn)行的創(chuàng)傷敷裹，通過注射、利用導(dǎo)管、利用栓劑或灌腸劑或通過植入體進(jìn)行，所述植入體為多孔的、無孔的或凝膠狀材料，包括膜例如硅橡膠膜或纖維。
在某些實(shí)施方案中，可期望通過任何合適的途徑，包括腦室內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外注射以及灌腸劑，將式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物引入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)或胃腸道。通過例如連結(jié)到儲(chǔ)器如Ommaya儲(chǔ)器的腦室內(nèi)導(dǎo)管可以有助于腦室內(nèi)注射。
還可以采用肺部給藥，例如，通過使用吸入器或噴霧器，并且配制氣溶膠藥劑，或者經(jīng)由碳氟化合物或合成的肺部表面活性劑的灌注。在某些實(shí)施方案中，式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可作為與傳統(tǒng)粘合劑和諸如甘油三酯的賦形劑的栓劑來配制。
在另一實(shí)施方案中，式(I)-(V)化合物可在囊泡中，尤其是在脂質(zhì)體中遞送(參見Langer，Science 2491527-1533(1990)和Treat等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989))。
在又一實(shí)施方案中，式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可以在控釋體系中或緩釋體系中遞送(參見例如Goodson，MedicalApplications of Controlled Release，supra，第2卷，第115-138頁，(1984))?？梢允褂迷贚anger的綜述，Science 2491527-1533(1990)中所討論的其他控釋或緩釋體系。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用泵(Langer，Science2491527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88507(1980)；和Saudek等人，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用聚合物材料(參見MedicalApplications of Controlled Release(Langer和Wise eds.，1974)；ControlledDrug Bioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolen和Balleds.，1984)；Range和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2361(1983)；Levy等人，Science 228190(1985)；During等人，Ann.Neurol.25351(1989)；和Howard等人，J.Neurosurg，71105(1989))。在又一實(shí)施方案中，控釋或緩釋體系可放置于接近式(I)-(V)化合物的目標(biāo)，例如脊柱、腦或胃腸道，因而僅需要全身劑量的一部分。
本發(fā)明組合物可以任選地包含合適量的藥學(xué)上可接受的賦形劑以提供更加適當(dāng)?shù)膶?duì)動(dòng)物給藥的形式。
該藥學(xué)上可接受的賦形劑可以是液體，如水和油，包括石油、動(dòng)物、植物或合成來源的那些，如花生油、大豆油、礦物油、麻油等。藥學(xué)上的賦形劑可以為鹽水、阿拉伯膠、明膠、淀粉糊、滑石、角蛋白、膠體二氧化硅、尿素等。此外，可以使用輔助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)施藥給動(dòng)物時(shí)，藥學(xué)上可接受的賦形劑為無菌的。當(dāng)靜脈內(nèi)施用式(I)-(V)化合物時(shí)，水為尤其有用的賦形劑。鹽水溶液和水性右旋糖和甘油溶液也可用作液體賦形劑，尤其用于可注射溶液。合適的藥學(xué)賦形劑還包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、干脫脂牛奶、甘油、丙二醇、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本發(fā)明組合物還可以包含微量的濕潤劑或乳化劑或pH緩沖劑。
本發(fā)明組合物可以采取溶液、懸浮體、乳液、藥片、藥丸、小球、膠囊、含液體的膠囊、粉末、緩釋配方、栓劑、乳液、氣溶膠、噴霧、懸浮體或任何其他適于使用的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物為膠囊的形式(參見例如，美國專利5,698,155)。其他適合的藥學(xué)賦形劑的實(shí)例討論于Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.，19th ed.1995)，其并入本文作為參考。
在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)如適于人類口服給藥的組合物的常規(guī)程序來配制式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。用于口服的組合物可以為，例如藥片、錠劑、含水或油的懸浮體、小粒、粉末、乳液、膠囊、糖漿或酏劑的形式?？诜o藥的化合物可以包含一種或多種制劑，例如諸如果糖、天冬甜素或糖精的甜味劑；諸如薄荷油、冬青油或櫻桃的調(diào)味劑；著色劑；和防腐劑，以提供藥學(xué)上美味的制劑。而且，當(dāng)為藥片或藥丸的形式時(shí)，該組合物可以包衣以延遲在胃腸道內(nèi)的分解和吸收，由此提供經(jīng)過延長時(shí)間段的緩釋作用。包圍滲透活性驅(qū)動(dòng)化合物的選擇性可滲透膜也適于口服給藥組合物。在后一平臺(tái)中，來自膠囊周圍環(huán)境的流體被驅(qū)動(dòng)化合物所吸收，其溶脹以通過孔置換制劑或制劑組合物。與快速釋放配方的錐形分布相反，這些遞送平臺(tái)可以提供基本為0級(jí)的遞送分布。還可以使用諸如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯的延時(shí)材料。口服組合物可以包含諸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂的標(biāo)準(zhǔn)賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，賦形劑為藥品級(jí)的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以配制式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物用于靜脈內(nèi)給藥。通常，用于靜脈內(nèi)給藥的組合物包含無菌等滲水性緩沖液。必要時(shí)，該組合物還可以包含增溶劑。用于靜脈內(nèi)給藥的組合物可以任選地包含局部麻醉劑，如利多卡因，以減輕注射位點(diǎn)的疼痛。一般而言，所述成分是以單位劑量形式分別或混合一起提供的，例如，作為密封容器如指示活性劑數(shù)量的安瓿瓶或小袋內(nèi)的干的凍干粉末或無水濃縮物。當(dāng)式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物是通過灌輸給藥時(shí)，它們可以與例如含有無菌藥品級(jí)的水或鹽水的灌輸瓶一起配藥。當(dāng)式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物是通過注射給藥時(shí)，可以提供用于注射的無菌水或鹽水的安瓿瓶以使所述成分可以在給藥前被混合。
式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可以通過控釋或緩釋的方式或者通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的遞送裝置進(jìn)行給藥。實(shí)例包括但不限于，描述于美國專利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566中的那些，它們均并入本文作為參考。這樣的劑量形式可用于提供一種或多種活性成分的控釋或緩釋，其使用例如羥丙甲基纖維素、其他聚合物基質(zhì)、凝膠、可滲透膜、滲透體系、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體、微球體或其組合以提供不同比例的期望釋放分布。合適的控釋或緩釋配方對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是已知的，包括本文描述的那些，可容易地選擇用于和本發(fā)明的活性成分一起使用。因而本發(fā)明包括適于口服給藥的單一單位劑量形式，例如但不限于適于控釋或緩釋的藥片、膠囊、凝膠包衣(gelcap)和囊片。
控釋或緩釋藥學(xué)組合物可具有相對(duì)于其非控釋或非緩釋對(duì)應(yīng)物而言改善的藥物治療的共同目的。在一個(gè)實(shí)施方案中，控釋或緩釋組合物包含最小量的式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以在最少時(shí)間內(nèi)來治療或控制病癥?？蒯尰蚓忈尳M合物的優(yōu)點(diǎn)包括延長藥物活性、降低用藥頻率以及提高患者適應(yīng)性。此外，控釋或緩釋組合物可以有利地影響開始作用的時(shí)間或其他特性，如式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的血液水平，并且因而可以減少不良副作用的發(fā)生。
控釋或緩釋組合物可以最初釋放迅速產(chǎn)生期望的治療或預(yù)防效果的一定數(shù)量的式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，并且逐漸而連續(xù)地釋放其他數(shù)量的式(I)-(V)化合物以在長時(shí)間段內(nèi)維持該治療或預(yù)防效果水平。為維持式(I)-(V)化合物在體內(nèi)的恒定水平，式(I)-(V)化合物可以將替代被新陳代謝掉的以及從體內(nèi)排泄掉的式(I)-(V)化合物量的速率從劑量形式中釋放出來?；钚猿煞值目蒯尰蚓忈尶梢员徊煌瑮l件所激勵(lì)，所述條件包括但不限于pH的變化、溫度變化、酶的濃度或可用性、水的濃度或可用性，或者其他生理?xiàng)l件或化合物。
有效治療或預(yù)防病癥的式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的量可以通過標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)來確定。此外，可以任選采用活體外或活體內(nèi)分析來幫助確定最佳用量范圍。待采用的精確劑量還將取決于給藥途徑，和病癥的嚴(yán)重性并且可以根據(jù)從業(yè)者的判斷和/或每種動(dòng)物的情形來決定。然而，適合的有效用藥量為每千克體重約0.01mg到每千克體重約2500mg，盡管它們通常為每千克體重約100mg或更低。在一個(gè)實(shí)施方案中，有效用藥量為每千克體重約0.01mg到每千克體重約100mg的式(I)-(V)化合物，在另一個(gè)實(shí)施方案中，為每千克體重約0.02mg到每千克體重約50mg，并且在另一個(gè)實(shí)施方案中，為每千克體重約0.025mg到每千克體重約20mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，約每24小時(shí)施用有效用藥量直至病癥減輕。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每12小時(shí)施用有效用藥量直至病癥減輕。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每8小時(shí)施用有效用藥量直至病癥減輕。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每6小時(shí)施用有效的用藥量，直至癥狀減輕。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每4小時(shí)施用有效用藥量直至病癥減輕。本文所述的有效用藥量是指施用的總量；即如果施用多于一種的式(I)-(V)化合物，則有效用藥量對(duì)應(yīng)于施用的總量。
當(dāng)能夠表達(dá)TRPV1的細(xì)胞與式(I)-(V)化合物活體外接觸時(shí)，有效用于抑制細(xì)胞內(nèi)TRPV1受體功能的量將通常為約0.01μg/L到約5mg/L，在一個(gè)實(shí)施方案中，為約0.01μg/L到約2.5mg/L，在另一個(gè)實(shí)施方案中，為約0.01μg/L到約0.5mg/L，并且在另一個(gè)實(shí)施方案中，為約0.01μg/L到約0.25mg/L的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的溶液或懸浮體。在一個(gè)實(shí)施方案中，包含式(I)-(V)化合物的溶液或懸浮體的體積為約0.01μL到約1mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，溶液或懸浮體的體積為約200μL。
當(dāng)能夠表達(dá)TRPV1的細(xì)胞與式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物活體內(nèi)時(shí)，有效用于抑制細(xì)胞內(nèi)受體功能的數(shù)量將通常為約0.01mg/kg體重到約2500mg/kg體重，盡管它們通常為約100mg/kg體重或更低。在一個(gè)實(shí)施方案中，有效用藥量為約0.01mg/kg體重到約100mg/kg體重的式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，在另一個(gè)實(shí)施方案中，為約0.020mg/kg體重到約50mg/kg體重，并且在另一個(gè)實(shí)施方案中，為約0.025mg/kg體重到約20mg/kg體重。在一個(gè)實(shí)施方案中，約每24小時(shí)施用有效用藥量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每12小時(shí)施用有效用藥量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每8小時(shí)施用有效用藥量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每6小時(shí)施用有效用藥量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每4小時(shí)施用有效用藥量。
在用于人類之前，為了期望的治療或預(yù)防活性，式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可以進(jìn)行活體外或活體內(nèi)分析。動(dòng)物模型體系可用于舉例說明安全性和功效。
用于治療或預(yù)防需要其的動(dòng)物中的病癥的本發(fā)明方法還可以包括將式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及另一治療劑施用給被給藥的動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述其他治療劑以有效量施用。
用于抑制能夠表達(dá)TRPV1的細(xì)胞內(nèi)TRPV1功能的本發(fā)明方法還可以包括將細(xì)胞與有效量的另一治療劑接觸。
其他治療劑的有效量是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。然而，確定所述其他治療劑的最佳有效量范圍在技術(shù)人員能力之內(nèi)。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)將其他治療劑施用給動(dòng)物時(shí)，式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的有效量比不施用其他治療劑時(shí)的其有效量要小。在該情形中，不受理論的束縛，據(jù)信式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及其他治療劑協(xié)同作用以治療或預(yù)防病癥。
所述其他治療劑，可以是但不限于阿片激動(dòng)劑、非阿片止痛劑、非類固醇抗炎藥、抗偏頭痛藥、Cox-II抑制劑、止吐藥、β-腎上腺素阻滯劑、抗驚厥藥、抗抑郁藥、Ca2+-通道阻滯劑、抗癌藥、用于治療或預(yù)防UI的制劑、用于治療或預(yù)防潰瘍的制劑、用于治療或預(yù)防IBD的制劑、用于治療或預(yù)防IBS的制劑、用于治療成癮失調(diào)癥的藥劑、用于治療帕金森病和帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙的藥劑、用于治療焦慮癥的藥劑、用于治療癲癇癥的藥劑、用于治療中風(fēng)的藥劑、用于治療發(fā)作的藥劑、用于治療瘙癢情形的藥劑、用于治療精神病的藥劑、用于治療亨廷頓舞蹈病的藥劑、用于治療ALS的藥劑、用于治療認(rèn)知紊亂的藥劑、用于治療偏頭痛的藥劑、用于抑制嘔吐的藥劑、用于治療運(yùn)動(dòng)障礙的藥劑，或用于治療沮喪的藥劑，及其混合物。
有用的阿片激動(dòng)劑的實(shí)例，包括但不限于阿芬他尼、烯丙羅定、阿發(fā)羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾菲、布托菲諾、氯尼他泰、可待因、去氧嗎啡、右嗎拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多、美沙醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、乙痛新、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼唑、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡烷、左旋苯酰甲嗎喃、羅芬太尼、度冷丁、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、氫甲嗎啡酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、罌粟堿、尼可嗎啡、羥啡烷、氨苯乙酮、納絡(luò)芬、去甲嗎啡、諾匹帕酮、鴉片、羥可待酮、羥嗎啡酮、阿片金堿、噴他佐辛、嗎啉美散痛、羥苯乙嗎喃、非那佐辛、苯哌利定、匹密諾定、氰苯雙哌酰胺、普羅庚嗪、普魯米多、異丙度冷丁、哌丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多，其藥學(xué)上可接受的鹽，及其混合物。
在某些實(shí)施方案中，阿片激動(dòng)劑選自可待因、氫嗎啡酮、氫可酮、羥可待酮、二氫可待因、二氫嗎啡、嗎啡、曲馬多、羥嗎啡酮，其藥學(xué)上可接受的鹽及其混合物。
有用的非阿片激動(dòng)劑的實(shí)例包括非類固醇抗炎藥，如阿司匹林、布洛芬、扶他林、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬鈣、氟布芬、優(yōu)洛芬、吲哚布洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、氨布洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、氯環(huán)己苯酰丙酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、噻平酸、予哚美達(dá)辛、阿西美辛、芬噻唑酸、環(huán)氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、氟尼酸、托芬那酸、二氟尼柳片、氟苯沙酸、吡羅昔康、噻氧噻嗪、伊索昔康，和其藥學(xué)上可接受的鹽及其混合物。其他合適的非阿片止痛劑包括如下非限制性的化學(xué)類別的止痛劑、退熱劑、非類固醇抗炎藥水楊酸衍生物，包括阿司匹林、水楊酸鈉、三水楊酸膽堿鎂、雙水楊酯、二氟尼柳、雙水楊酸、磺胺吡啶和奧沙拉嗪；對(duì)氨基苯酚衍生物，包括對(duì)乙酰氨基酚和非那西??；吲哚和茚醋酸，包括吲哚美辛、舒林酸和依托度酸；雜芳基醋酸，包括托美汀、扶他林和酮洛酸；鄰氨基苯甲酸(芬那酯類)，包括甲芬那酸和甲氯芬那酸；烯醇酸，包括氧昔康(吡羅昔康，替諾昔康)和吡唑酮類(苯基丁氮酮，oxyphenthartazone)，以及酮類，包括萘丁美酮。對(duì)于更加詳細(xì)的NSAID描述，參見Paul A.Insel，Analgesic-Antipyretic andAnti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout，inGoodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff和Raymond W.Ruddon eds.，9th ed 1996)和Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，其全文并入本文作為參考。
有用的Cox-II抑制劑和5-脂肪氧化酶抑制劑以及其組合的實(shí)例，描述于美國專利6,136,839中，其全文并入本文作為參考。有用的Cox-II抑制劑的實(shí)例，包括但不限于羅非克西和塞來昔布。
有用的抗偏頭痛藥的實(shí)例包括但不限于阿吡咯瑞德、溴隱亭、雙氫麥角胺、多拉司瓊、麥角考寧、麥角柯寧堿、麥角隱亭、麥角新堿、麥角、麥角胺、三氟甲地孕酮、二甲替嗪、酮色林、麥角乙脲、洛美利嗪、甲基麥角新堿、二甲麥角新堿、美托洛爾、那拉曲坦、奧昔托隆、苯噻啶、普萘洛爾、維思通、雷扎曲坦、璜馬曲坦、噻馬洛爾、曲唑酮、佐米曲坦及其混合物。
其他治療劑還可以是用于降低式(I)-(V)化合物的任何潛在副作用的藥劑。例如，其他治療劑可以為止吐藥。有用的止吐藥的實(shí)例包括但不限于氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、異丙嗪、氯丙嗪、曲美芐胺、昂丹司瓊、格拉司瓊、羥嗪、乙酰亮氨酸單乙醇胺、阿立必利、阿扎司瓊、苯喹胺、氨醇醋茶堿、奧必利、布克立嗪、芐哌芳酰胺、苯甲嗪、乘暈寧、二苯哌丁醇、多拉司瓊、氯苯甲嗪、烯丁硫比妥、酰哌甲砜丙嗪、拉必酮、氮羥哌丙嗪、酰胺哌氯丙嗪、亥俄辛、舒必利、四氫大麻酚、吐來抗、硫丙拉嗪、嘔必停及其混合物。
有用的β-腎上腺素阻滯劑的實(shí)例，包括但不限于醋丁洛爾、阿普洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、香豆心安、布菲洛爾、丁呋洛爾、布尼洛爾、布拉洛爾、鹽酸丁心定、丁非洛爾、咔唑洛爾、卡替洛爾、卡維洛爾、西利洛爾、西他洛爾、二氯苯心安、地來洛爾、益派洛爾、艾司洛爾、茚心安、拉貝洛爾、左布諾洛爾、甲吲哚心安、美替洛爾、美托洛爾、莫普洛爾、納多洛爾、脒萘心安、奈必洛爾、硝苯洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、環(huán)戊丁心安、吲哚洛爾、普拉洛爾、丙萘洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、硫氧洛爾、他林洛爾、特他洛爾、替尼索洛爾、噻馬洛爾、托利洛爾和希萊洛爾。
有用的抗驚厥藥的實(shí)例，包括但不限于乙?；蕉□ｋ?、亞碧陀因、阿洛雙酮、氨基乙哌啶酮、4-氨基-3-羥基丁酸、苯乳胺、芐氯丙酰胺，、布拉氨酯、溴化鈣、卡巴咪嗪、溴乙桂胺、氯甲噻唑、氯硝西泮、癸氧酰胺、二乙雙酮、二甲雙酮、異苯妥英、甲醚苯巴比妥、甲乙雙酮、乙琥胺、乙苯妥英、非氨酯、氟苯乙砜、加巴噴丁、5-羥色氨酸、拉莫三嗪、溴化鎂、硫酸鎂、甲妥因、甲苯比妥、美沙比妥、甲苯乙妥因、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙內(nèi)酰脲、3-甲基-5-苯基乙內(nèi)酰脲、那可比妥、硝甲西泮，、硝基安定、奧卡西平、對(duì)甲雙酮、苯乙酰脲、苯二乙巴比妥、苯丁酰脲，、苯巴比妥、苯琥胺、苯基甲基巴比妥酸、苯妥英、苯噻妥英鈉、溴化鉀，、普瑞巴林、去氧苯巴比妥、丁酰胺、溴化鈉，、solanum、溴化鍶、琥氯苯磺胺、噻嗪磺胺、氫萘妥英、硫加賓、托吡酯、三甲雙酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸和唑尼沙胺。
有用的抗抑郁藥的實(shí)例，包括但不限于碧來達(dá)寧、卡羅沙宗、西酞普蘭、(S)-西酞普蘭，、二甲沙生、苯乙胺甲嘌呤、吲達(dá)平、鹽酸茚氯嗪、奈福泮、諾米芬辛、歐西曲坦、奧昔哌汀、賽樂特、舍曲林、鹽酸硫西新、曲唑酮、芐苯甲酰肼、異丙氯肼、異煙酰異丙肼、悶可樂、尼亞酰胺、辛肼、苯乙肼、比啶吡咯酮、羅利普林、環(huán)戊苯吡酮、馬普替標(biāo)、美曲吲哚、米安舍林、米氮平、阿的納唑侖、阿密曲替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯氮

二甲丙吖、多舒平、多慮平、三氟丙嗪、丙咪嗪、丙咪嗪N-氧化物、依普吲哚、洛非帕明、美利蒽、美他帕明、去甲替林、諾昔替林、奧匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普羅替林、奎紐胺、噻奈普丁、三甲丙咪嗪、阿屈非尼、苯那辛、丁氨苯丙酮、丁醋苯胺、二苯噁啶、度洛西汀、依托哌酮、苯巴氨酯、苯哌甲氧苯、氯苯己二醇、氟西汀、氟苯草胺、血卟啉、金絲桃素、左法哌醋、甲二苯氧胺、米那普侖、米那普林、嗎啉氯酰胺、奈法唑酮、奧沙氟生、芐吡酰哌嗪、普羅林坦、吡啶琥醇、利坦色林、羅新朵、氯化銣、舒必利、坦度匹隆、托扎林酮、二苯甲氧胺、托洛沙酮、反苯環(huán)丙胺、L-色氨酸、萬拉法新、維洛沙嗪和齊美利定。
有用的Ca2+-通道阻滯劑的實(shí)例，包括但不限于芐普地爾、克侖硫

地爾硫

芬地林、加洛帕米、米非地爾、心可定、司莫地爾、特羅地林、戊脈安、阿洛地平、阿雷地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、樂卡地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索的平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、立得安、洛美利嗪、芐環(huán)烷、依他苯酮、范托法倫和派克昔林。
有用的抗癌藥的實(shí)例，包括但不限于異噁唑醋酸、阿克拉霉素、鹽酸阿可達(dá)唑、山油柑堿、阿多來新、阿地流津、六甲密胺、丙氨肽霉素、阿美坦醌、氨魯米特、胺苯吖啶、阿那曲唑、安拉霉素、天冬酰胺酶、曲林菌素、氮雜胞苷、氮替哌、阿佐霉素、巴馬司他、芐替哌、比卡魯胺、鹽酸必桑郡、二甲磺酸雙奈法德、比折來新、硫酸博來霉素、白瑞夸爾鈉、溴匹利明、白消安、放線菌素C、卡魯斯特龍、卡拉酰胺、卡比替膜、卡鉑、卡莫司汀、鹽酸卡米諾霉素、卡折來新、西地芬戈、氯恩巴錫、西羅里霉素、順鉑、克拉屈濱、甲磺酸克雷斯托、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、更新霉素、鹽酸柔紅霉素、脫氧氮雜胞苷、右奧馬鉑、地扎胍寧、甲磺酸地扎胍寧、亞絲醌、多西他賽、阿霉素、鹽酸阿霉素、著洛西芬，著洛西芬檸檬酸酯、羥甲雄酮丙酸酯、偶氮霉素、依達(dá)曲沙、鹽酸依洛尼塞、依沙蘆星、恩絡(luò)鉑、苯環(huán)丙炔酯、雙環(huán)氧哌啶、鹽酸表阿霉素、厄布洛唑、鹽酸去羥阿霉素、磷雌醇氮芥、磷雌氮芥、依他硝唑、依他泊苷、磷酸依他泊苷、氯苯乙嘧胺、鹽酸法羅唑啉、發(fā)雜拉平、維甲酰酚胺、氟尿苷、磷酸氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、氟西他賓、磷喹酮、福司曲星鈉(fostriecinsodium)、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、羥基脲、去甲氧柔紅霉素鹽酸鹽、異環(huán)磷酰胺、伊莫福新、白細(xì)胞介素II(包括重組白細(xì)胞介素II或rIL2)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-I a、干擾素γ-I b、異丙鉑、依立替康鹽酸、醋酸蘭瑞肽、來曲唑、醋酸亮丙瑞林、鹽酸利阿唑、洛美曲索鈉、洛莫司汀、鹽酸洛索蒽醌、馬索羅酚、美坦生、鹽酸氮芥、甲地孕酮、甲烯雌醋酸、美法侖、美諾立爾、巰嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤鈉、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、米托卡星、米托氯明(mitocromin)、米托潔林、米托馬星、絲裂霉素、米托司培、米托坦、蒽鹽酸、霉酚酸、諾考達(dá)唑、諾拉霉素、奧馬鉑、奧昔舒侖、紫杉醇、培門冬酶、佩里霉素、奈莫司汀、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、鹽酸吡羅蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆鈉、泊非霉素、潑尼莫司汀、鹽酸丙卡巴肼、嘌呤霉素、鹽酸嘌呤霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、羅谷亞胺、沙芬戈、沙芬戈鹽酸鹽、司莫司汀、雙曲秦、斯帕磷酸鈉、司帕霉素、鹽酸鍺螺胺、螺旋氮芥、順螺鉑、鏈黑霉素、鏈脲霉素、磺氯苯脲、他利霉素、替可加蘭鈉、替加氟、鹽酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替羅昔隆、睪內(nèi)酯酮、硫唑鳥嘌呤、鳥嘌呤、噻替哌、噻唑呋林、替拉扎明、枸櫞酸托瑞米芬、醋酸7-甲諾酮、磷酸曲西立濱、三甲曲、三甲曲糖醛酸、曲普瑞林、鹽酸九布洛唑、尿嘧啶芥未、鳥瑞替派、伐普肽、維替泊芬、硫酸長春堿、長春新堿、硫酸長春地辛、硫酸長春地辛、硫酸長春匹定、硫酸長春甘酯、硫酸環(huán)氧長春堿、酒石酸長春瑞濱、硫酸長春羅定、硫酸長春利定、伏氯唑、折尼鉑、凈司他丁、鹽酸正定苯酰肼。
其他抗癌藥的實(shí)例，包括但不限于20-表-1，25-二羥維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿克拉霉素；?；幌幌侪h(huán)戊醇；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司?。籥midox；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；胺苯吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內(nèi)酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯；抗-背部形態(tài)發(fā)生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素藥；抗腫瘤物質(zhì)；反義寡核苷酸；阿非科林甘氨酸；凋亡基因調(diào)節(jié)因子；凋亡調(diào)節(jié)因子；無嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司?。缓Ｑ蟓h(huán)肽(axinastatin)1；海洋環(huán)肽2；海洋環(huán)肽3；阿扎司瓊；阿扎毒素；重氮酪氨酸；漿果赤霉素III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；benzochlorins；苯甲酰星形孢菌素；β-內(nèi)酰胺衍生物；β-alethine；betaclamycin B；樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；bisaziridinylspermine；雙奈法德；bistratene A；比折來新；breflate；溴匹立明；布度鈦；丁硫氨酸亞砜亞胺；鈣泊三醇；蛋白激酶C；喜樹堿衍生物；金絲雀痘IL-2；卡培他濱；氨甲酰氨基三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨組織衍生的抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗樹精胺；殺菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；磺酰胺氯喹喔啉；西卡前列素；順-卟啉；克拉屈濱；克羅米芬類似物；克霉唑；collismycin A；collismycinB；風(fēng)車子抑素A4；風(fēng)車子抑素類似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；自念珠藻環(huán)肽8；自念珠藻環(huán)肽A衍生物；毒蛋白(curacin)A；環(huán)戊蒽醌；cycloplatam；雷帕霉素；阿糖胞苷ocfosfate；溶細(xì)胞因子；磷酸己烷雌酚；達(dá)昔單抗；丁西他濱；dehydrodidemnin B；地洛瑞林；氟美松；環(huán)磷酰胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；酶革鞘素B；3，4-羥基苯氧肟酸；二乙基去甲精胺；二氫-5-氮雜胞苷；9-二氫紫杉醇；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西紫杉醇；二十二醇；多拉司瓊；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；倍癌霉素SA；依布硒；依考莫司??；依地福新；依決洛單抗；依氟鳥氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表柔比星；愛普列特；雌莫司汀類似物；雌激素激動(dòng)劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；維甲酰酚胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯??；fluasterone；氟達(dá)拉濱；鹽酸氟道諾霉素；福酚美克；福美坦；福司曲星；福替目?。坏驴怂_卟啉釓；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；白明膠霉抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；hepsulfam；heregulin；六亞甲基二乙酰胺；金絲桃素；伊班膦酸；依達(dá)比星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；咪唑吖啶酮；咪喹莫特；免疫興奮肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；干擾素激動(dòng)劑；干擾素；白細(xì)胞介素；碘芐胍；碘阿霉素；4-甘薯苦醇；伊羅普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司瓊；jasplakinolide；kahalalide F；片螺素-N三醋酸酯；蘭樂肽；leinamycin；來格司亭；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；來曲唑；白血病抑制因子；白血球α干擾素；亮脯利特+雌激素+黃體酮；亮丙瑞林；左咪唑；利阿唑；直線型多胺類似物；親脂性二糖類肽；親脂性鉑化合物；lissoclinamide 7；洛鉑；蚯蚓氨酸；洛美曲索；氯尼達(dá)明；洛索蒽醌；洛弗斯塔特因；洛索立賓；勒托替康；德克薩卟啉镥；利索茶堿；溶解性肽；美坦新；甘糖酶素A；馬立馬司他；馬索羅酚；脈絲平；基質(zhì)裂解蛋白抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；麥爾巴?。幻捞嫒鹆?；蛋氨酸酶；滅吐靈；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；錯(cuò)位雙鏈核糖核酸；丙脒腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物；米托萘胺；光輝霉素成纖維細(xì)胞生長因子-肥皂草素；米托蒽醌；莫法羅?。荒就?；單克隆抗體，人類絨毛膜促性腺激素；單磷酰酯A+分枝桿菌細(xì)胞壁sk；莫哌達(dá)醇；多藥物抗性基因抑制劑；基于多腫瘤抑制因子1的治療；芥末抗癌藥；印度洋海綿B；分枝桿菌細(xì)胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地納林；N-取代苯甲酰胺類；納發(fā)阮林；nagrestip；納洛酮+噴他佐辛；napavin；萘萜二醇；那托司亭；奈達(dá)鉑；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽鏈內(nèi)切酶；尼魯米特；nisamycin；一氧化氮調(diào)節(jié)因子；硝基氧抗氧化劑；nitrullyn；O6-芐基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；低核苷酸；奧那司酮；昂丹司瓊；oracin；口腔細(xì)胞因子誘導(dǎo)物；奧馬鉑；奧沙特隆；奧沙利鉑；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸；人參三醇；帕諾米芬；三羥水楊胺；帕折普??；培門冬酶；培得星；戊聚糖多硫酸酯鈉；噴司他??；潘克洛克；全氟溴烷；培磷酰胺；紫蘇醇；phenazinomycin；醋酸苯酯；磷酸酶抑制劑；溶鏈菌；鹽酸匹魯卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；血漿纖溶酶原激活物抑制劑；鉑絡(luò)合物；鉑化合物；鉑-三胺絡(luò)合物；卟吩姆鈉；甲基絲裂霉素；強(qiáng)的松；丙基二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基于蛋白A-的免疫調(diào)節(jié)因子；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑，微藻類；蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素；吡唑啉吖啶；聚合血紅素聚氧化乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；脫甲基的瑞替普汀；錸Re 186依替膦酸；利索新；核糖酶；RII維胺脂；羅谷亞胺；rohitukine；羅莫肽；羅喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司??；衰老衍生抑制劑1；正義寡核苷酸；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子；單鏈抗原結(jié)合蛋白；西索菲蘭；索布佐生；sodium borocaptate；苯乙酸鈉；solverol；生長調(diào)節(jié)素結(jié)合蛋白；索納明；斯帕磷酸；穗霉素D；螺莫司?。凰鼓团硕?；海綿抑制素1；角鯊胺；干細(xì)胞抑制劑；干細(xì)胞分裂抑制劑；stipiamide；溶基質(zhì)素抑制劑；sulfinosine；超活血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；苦馬豆素；合成糖胺；他莫司??；他莫昔芬甲碘化物；?；悄就?；他扎羅??；替可加蘭鈉；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊；十氧化四氯；tetrazomine；thaliblastine；thiocoraline；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新；胸腺生成素受體激動(dòng)劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；乙基初卟啉錫；替拉扎明；茂鈦二氯化物；topsentin；托瑞米芬；全能干細(xì)胞因子；轉(zhuǎn)譯抑制劑；維甲酸；三乙酰尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；嘔必停；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；tyrphostins；UBC抑制劑；鳥苯美司；泌尿生殖竇衍生生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolin B；載體系統(tǒng)，紅細(xì)胞基因治療；維拉雷瑣；藜蘆胺；verdins；維替泊芬；長春瑞濱；vinxaltine；中立其；伏氯唑；扎諾特隆；增尼鉑；亞芐維；和凈司他丁斯酯。
用于治療或預(yù)防UI的有用的治療劑的實(shí)例，包括但不限于丙胺太林、丙咪嗪、莨菪堿，奧昔布寧和雙環(huán)胺。
用于治療或預(yù)防潰瘍的有用的治療劑的實(shí)例，包括諸如氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉和碳酸氫鈣的抗酸劑；硫糖鋁；諸如堿式水楊酸鉍和次檸檬酸鉍的鉍化合物；諸如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁的H2拮抗劑；諸如奧美拉唑、iansoprazole和蘭索拉唑的H+，K+-ATP酶抑制劑；甘珀酸鈉；米索前列醇；和諸如四環(huán)素、甲硝唑、替硝唑，克拉霉素和阿莫西林的抗生素。
用于治療或預(yù)防IBD的有用的治療劑的實(shí)例，包括但不限于抗膽堿能藥；苯乙哌啶；洛哌丁胺；脫臭鴉片酊；可待因；諸如滅滴靈的廣譜抗生素；磺胺吡啶；奧沙拉嗪；美沙拉嗪；強(qiáng)的松；硫唑嘌呤；巰嘌呤；及甲氨蝶呤。
用于治療或預(yù)防IBS的有用的治療劑的實(shí)例，包括但不限于丙胺太林；蠅蕈堿受體拮抗劑，如哌侖西平、美索曲明、異丙托、tiotropium、亥俄辛、甲基東莨菪堿、后馬托品、溴甲后馬托品；以及止瀉藥，如苯乙哌啶和洛哌丁胺。
用于治療或預(yù)防成癮失調(diào)癥的有用的治療劑的實(shí)例，包括但不限于美沙酮、地昔帕明、金剛烷胺、丁丙諾菲、氟西汀、鴉片激動(dòng)劑、3-苯氧基吡啶、左旋乙酰美沙酮鹽酸鹽和血清素拮抗劑。
用于治療或預(yù)防帕金森病和帕金森綜合征失調(diào)癥的有用的治療劑的實(shí)例，包括但不限于卡比多巴/左旋多巴、培高利特、溴隱亭、羅匹尼羅、普拉克索、恩他卡朋、托卡朋、司來吉蘭，金剛烷胺和鹽酸苯海索。
用于治療或預(yù)防焦慮的有用的治療劑的實(shí)例，包括但不限于苯二氨

類，如阿普唑侖、溴替唑侖、利眠寧、氯巴占、氯硝西泮、氯氮

地莫西泮、安定、舒樂安定、氟馬西尼、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、硝西泮、去甲西泮、奧沙西泮，普拉西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖；非苯二氮

類藥劑，如丁螺環(huán)酮、吉吡隆、伊沙匹隆、替螺酮、佐匹克隆、唑吡坦和扎來普??；諸如巴比妥類的鎮(zhèn)定劑，例如異戊巴比妥、異丙巴比妥、仲丁巴比妥、異丁巴比妥、甲苯比妥、甲乙炔巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、速可眠，和戊硫代巴比妥；以及丙二醇氨基甲酸酯，如安寧片和泰巴氨酯。
用于治療或預(yù)防癲癇癥的有用的治療劑的實(shí)例，包括但不限于卡馬西平、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、丙戊酸、三甲雙酮、苯二氮

類、γ-乙烯基GABA、乙酰唑胺和非氨酯。
用于治療或預(yù)防中風(fēng)癥狀的有用的治療劑的實(shí)例，包括但不限于諸如肝素的抗凝血?jiǎng)?，諸如鏈激酶或組織纖溶酶原激活劑的破碎凝塊的藥劑，諸如甘露醇或皮質(zhì)類固醇的減少溶脹的藥劑和乙酰水楊酸。
用于治療或預(yù)防發(fā)作癥狀的有用的治療劑的實(shí)例，包括但不限于卡馬西平、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、丙戊酸、三甲雙酮、苯二氮

類、加巴噴丁、拉莫三嗪、γ-乙烯基GABA，乙酰唑胺和非氨酯。
用于治療或預(yù)防瘙癢病癥的有用的治療劑的實(shí)例，包括但不限于納曲酮；納美芬；達(dá)那唑；諸如阿米替林，丙咪嗪和多慮平的三環(huán)類藥；諸如下面給出的那些抗抑郁藥，薄荷醇；樟腦；酚；普莫卡因；辣椒堿；焦油；類固醇類；和抗組胺劑。
用于治療或預(yù)防精神病癥的有用的治療劑的實(shí)例，包括但不限于諸如鹽酸氯丙嗪、苯磺酸美索噠嗪和鹽酸硫利噠嗪的酚噻嗪；諸如氯普噻噸和鹽酸氨砜噻噸的噻噸；氯氮平；維思通；奧氮平；喹硫平；富馬酸喹硫平；氟哌啶醇；氟哌啶醇癸酸；丁二酸洛沙平；嗎啉酮鹽酸鹽；匹莫齊特和齊拉西酮。
用于治療或預(yù)防亨廷頓舞蹈病的有用的治療劑的實(shí)例，包括但不限于氟哌啶醇和哌迷清. 用于治療或預(yù)防ALS的有用的治療劑的實(shí)例，包括但不限于巴氯芬、神經(jīng)營養(yǎng)因子、利魯唑、替扎尼定、諸如氯安定和丹曲洛林的苯二氮

類藥物。
用于治療或預(yù)防認(rèn)知紊亂的有用的治療劑的實(shí)例，包括但不限于用于治療或預(yù)防癡呆的藥劑如他克林；泛昔洛韋；布洛芬；抗精神病藥如甲硫達(dá)嗪和氟哌啶醇；和諸如以下給出的那些抗抑郁藥。
用于治療或預(yù)防偏頭痛的有用的治療劑的實(shí)例，包括但不限于璜馬曲坦；二甲麥角新堿；麥角胺；咖啡因；和諸如普萘洛爾，戊脈安和丙戊酸的β-阻滯劑。
用于治療或預(yù)防嘔吐的有用的治療劑的實(shí)例，包括但不限于諸如昂丹司瓊、多拉司瓊、格拉司瓊，和嘔必停的5-HT3受體拮抗劑；諸如普魯氯嗪、吐來抗、氯丙嗪、滅吐靈和多潘立酮的多巴胺受體拮抗劑；諸如氟美松的糖皮質(zhì)激素；和諸如orazepam和阿普唑侖的苯二氮

類藥物。
用于治療或預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙的有用的治療劑的實(shí)例，包括但不限于利血平和四苯喹嗪。
用于治療或預(yù)防抑郁癥的有用的治療劑的實(shí)例，包括但不限于三環(huán)類抗抑郁藥，如阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、氯米帕明、地昔、多慮平、丙咪嗪、麥普替林、萘發(fā)扎酮、去甲替林、普羅替林、曲唑酮、三甲丙咪嗪，和文拉法辛；選擇性的血清素再吸收抑制劑，如西酞普蘭、(S)-西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林；單胺氧化酶抑制劑，如悶可樂、帕吉林、苯乙肼和苯環(huán)丙胺；以及精神興奮藥物，如右旋安非他命和呂太林。
式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及其他治療劑可以附加地起作用，或者在一個(gè)實(shí)施方案中，協(xié)同地起作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，將式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與另一治療劑同時(shí)施用；例如，可以施用包含有效量的式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物和有效量的另一治療劑的組合物?；蛘?，可以同時(shí)施用包含有效量的式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的組合物以及包含有效量的另一治療劑的不同組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在施用有效量的另一治療劑之前或之后，施用有效量的式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。在該實(shí)施方案中，為了治療或預(yù)防病癥，施用式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，而另外的治療劑發(fā)揮其治療作用，或者施用另外的治療劑而式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物發(fā)揮其治療作用。
通過包括如下步驟的方法制備本發(fā)明組合物將式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合。使用已知用于將化合物(或鹽)與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合的方法可以實(shí)現(xiàn)混合。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以有效量存在于組合物中。
試劑盒 本發(fā)明包括可以簡化向動(dòng)物施用式(I)-(V)化合物的試劑盒。
本發(fā)明典型的試劑盒包括式(I)-(V)化合物的單位劑量形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，單位劑量形式為容器，其可以是無菌的，包含有效量的式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。該試劑盒還可以包括指導(dǎo)使用式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以治療病癥的標(biāo)簽或印刷的使用說明書。該試劑盒還可以進(jìn)一步包括另一治療劑的單位劑量形式，例如，包含有效量的另一治療劑和藥學(xué)上可接受載體或賦形劑的第二容器。在另一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒包括含有有效量的式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，有效量的另一治療劑和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的容器。其他治療劑的實(shí)例，包括但不限于以上所列那些。
本發(fā)明的試劑盒還可以包括用于施用單位劑量形式的裝置。該裝置的實(shí)例，包括但不限于注射器、滴袋、眼罩、吸入器和灌腸袋。
以下闡明的實(shí)施例用于幫助理解本發(fā)明并且不應(yīng)當(dāng)解釋為對(duì)本文所述和要求保護(hù)的本發(fā)明的具體限制。本發(fā)明的這類改動(dòng)，包括將在那些本領(lǐng)域技術(shù)人員能力之內(nèi)的目前已知的或以后發(fā)展的所有等價(jià)物的替代，以及配方上的變化或?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)上的微小變化，都意欲落在并入本文中的本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
預(yù)防或治療疼痛的活體內(nèi)分析 測試動(dòng)物每個(gè)實(shí)驗(yàn)都使用在實(shí)驗(yàn)開始時(shí)重為200-260g的大鼠。大鼠是群養(yǎng)的，并且除了口服給藥式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物之前，在所有時(shí)間都自由進(jìn)食和進(jìn)水，在給藥前16小時(shí)移走食物。對(duì)照組起到用式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物處理的大鼠的對(duì)照作用。將式(I)-(V)化合物的載體施用給對(duì)照組。施用給對(duì)照組的載體體積與施用給測試組的式(I)-(V)化合物和載體的體積相同。
急性疼痛為了評(píng)價(jià)式(I)-(V)化合物用于治療或預(yù)防急性疼痛的作用，可以使用大鼠甩尾測試。通常用手限制大鼠并使用甩尾裝置(7360型，商業(yè)獲自Ugo Basile of Italy)將尾部暴露于距離該尾部末端5cm點(diǎn)處的輻射熱聚焦束中。甩尾潛伏期定義為熱刺激開始和甩尾之間的間隔。將20秒內(nèi)不響應(yīng)的動(dòng)物從甩尾裝置中移走并指定縮退潛伏期為20秒。施用式(I)-(V)化合物之前(給藥前)和1、3和5小時(shí)之后立即測量甩尾潛伏期。數(shù)據(jù)表示為甩尾潛伏期以及最大可能效果的百分率(％MPE)，即20秒，計(jì)算如下
大鼠甩尾測試描述于F.E.D’Amour等人，“A Method forDetermining Loss of Pain Sensation，”J.Pharmacol.Exp.Ther.，7274-79(1941)。
急性疼痛還可以通過測定縮爪閾值(“PWT”)來測量動(dòng)物對(duì)傷害性機(jī)械刺激的響應(yīng)來進(jìn)行評(píng)價(jià)，如下所述。
炎性疼痛為了評(píng)價(jià)式(I)-(V)化合物用于治療或預(yù)防炎性疼痛的作用，使用炎性疼痛的弗氏完全佐劑(“FCA”)模型。大鼠后爪FCA引起的炎癥與持續(xù)性發(fā)炎機(jī)械痛敏的發(fā)展有關(guān)，并且提供臨床有用的止痛藥的抗痛敏作用的可信預(yù)測(L.Bartho等人，“Involvement of Capsaicin-sensitiveNeurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception inInflammation，”Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacol.，342666-670(1990))。對(duì)每個(gè)動(dòng)物的左后爪施用50μL 50％FCA的腳掌內(nèi)注射。注射24小時(shí)后，通過如下所述測定PWT來評(píng)價(jià)動(dòng)物對(duì)傷害性機(jī)械刺激的響應(yīng)。然后對(duì)大鼠施用1、3、10或30mg/Kg的式(I)-(V)化合物；30mg/Kg選自Celebrex、吲哚美辛或萘普生的對(duì)照物；或載體的單次注射。然后測定給藥后1、3、5和24小時(shí)對(duì)傷害性機(jī)械刺激的響應(yīng)。對(duì)于每個(gè)動(dòng)物的痛敏逆轉(zhuǎn)百分率定義為
神經(jīng)性疼痛為了評(píng)價(jià)式(I)-(V)化合物用于治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛的作用，使用Seltzer模型或Chung模型。
在Seltzer模型中，使用神經(jīng)性疼痛的坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型來產(chǎn)生大鼠中的神經(jīng)性痛敏(Z.Seltzer等人，“A Novel Behavioral Model ofNeuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic NerveInjury，”Pain，43205-218(1990))。在異氟烷/O2吸入麻醉下進(jìn)行左坐骨神經(jīng)的部分結(jié)扎。在誘導(dǎo)麻醉后，對(duì)大鼠左股剃毛并且將坐骨神經(jīng)以高股水平通過小切口暴露并且小心除凈接近trocanther位點(diǎn)的周圍結(jié)締組織，其僅為后二頭肌半腱肌神經(jīng)從共同坐骨神經(jīng)分叉的點(diǎn)的末梢。用3/8彎曲的扭轉(zhuǎn)切割小針將7-0絲縫合線嵌入神經(jīng)并緊緊包扎，使得背側(cè)1/3到1/2的神經(jīng)厚度維持結(jié)扎。采用單一肌肉縫合線(4-0尼龍(Vicryl))和vetbond組織膠封閉傷口。手術(shù)后，將抗生素粉末灑在傷口區(qū)域。偽處理的大鼠經(jīng)受相同的手術(shù)程序，區(qū)別在于不處理坐骨神經(jīng)。手術(shù)后，對(duì)動(dòng)物稱重并且將它們放置在暖墊上，直至它們從麻醉中恢復(fù)。然后使動(dòng)物返回到它們的家籠中，直至開始行為測試。通過如下所述，在手術(shù)前(基線)，然后在馬上要施藥之前，以及對(duì)動(dòng)物后爪施藥之后1、3和5小時(shí)通過測定PWT來評(píng)價(jià)動(dòng)物對(duì)傷害性機(jī)械刺激的響應(yīng)。神經(jīng)性痛敏的逆轉(zhuǎn)百分率定義為
在Chung模型中，使用神經(jīng)性疼痛的脊神經(jīng)結(jié)扎模型來產(chǎn)生大鼠中機(jī)械痛敏、熱痛敏和觸誘發(fā)痛。在異氟烷/O2吸入麻醉下進(jìn)行手術(shù)。在誘導(dǎo)麻醉后，作出3cm的切口，并且在L4-S2水平上，將左段脊旁肌從棘突中分離。用一對(duì)小咬谷鉗小心除去L6橫突以視覺確認(rèn)L4-L6脊神經(jīng)。將左L5(或L5和L6)隔開并且用絲線緊緊包扎。確認(rèn)完全止血并使用諸如尼龍縫合線或不銹鋼釘?shù)牟豢晌湛p合線縫合傷口。偽處理的大鼠經(jīng)受相同的手術(shù)程序，區(qū)別在于不處理脊神經(jīng)。接著，對(duì)外科手術(shù)動(dòng)物稱重，施用鹽水或乳酸林格氏液的皮下(s.c.)注射，將抗生素粉末灑在傷口區(qū)域并且將它們保持在暖墊上，直至它們從麻醉中恢復(fù)。然后使動(dòng)物返回到它們的家籠中，直至開始行為測試。通過如下所述，在手術(shù)前(基線)然后在對(duì)動(dòng)物的左后爪馬上要施用式(I)-(V)化合物之前，以及在施用之后1、3和5小時(shí)通過測定PWT來評(píng)價(jià)動(dòng)物對(duì)傷害性機(jī)械刺激的響應(yīng)。還可以如下所述評(píng)價(jià)動(dòng)物對(duì)傷害性熱刺激或觸誘發(fā)痛的響應(yīng)。用于神經(jīng)性疼痛的Chung模型描述于S.H.Kim，“An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Producedby Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat，”Pain 50(3)355-363(1992)。
對(duì)機(jī)械刺激的響應(yīng)作為機(jī)械痛敏的評(píng)價(jià)壓爪試驗(yàn)可用于評(píng)價(jià)機(jī)械痛敏。對(duì)于該試驗(yàn)，使用描述于C.Stein，“Unilateral Inflammation of theHindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious StimulationAlterations in Behavior and Nociceptive Thresholds，”Pharmacol.Biochem.and Behavior 31451-455(1988)中的測痛儀(7200型，商業(yè)獲自Ugo Basile ofItaly)，測定對(duì)于傷害性機(jī)械刺激的縮后爪閾值(PWT)。可以施加到后爪的最大重量設(shè)定為250g，并且將終點(diǎn)作為爪的完全退縮。對(duì)于每只大鼠在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)測定PWT一次，且僅測試受到影響的(身體同側(cè)的)爪。
對(duì)熱刺激的響應(yīng)作為熱痛敏的評(píng)價(jià)爪痛測試可用于評(píng)價(jià)熱痛敏。對(duì)于該測試，使用爪痛儀(商業(yè)獲自Ugo Basile of Italy)，按照K.Hargreaves等人描述于“A New and Sensitive Method for Measuring ThermalNociception in Cutaneous Hyperalgesia，”Pain 32(1)77-88(1988)中的技術(shù)測定對(duì)于傷害性熱刺激的縮后爪潛伏期。最長曝光時(shí)間設(shè)定為32秒以避免組織受傷，并且將離開熱源的任何定向的縮爪作為終點(diǎn)。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)測定3個(gè)潛伏期并取平均值。僅測試受到影響的(身體同側(cè)的)爪。
觸誘發(fā)痛的評(píng)價(jià)為了評(píng)價(jià)觸誘發(fā)痛，將大鼠放置在具有金屬絲網(wǎng)門的光亮樹脂玻璃隔間內(nèi)，并使之適應(yīng)至少15分鐘的時(shí)間。適應(yīng)之后，使一系列von Frey單纖絲設(shè)置在每只大鼠左(動(dòng)過手術(shù)的)腳的腳底面。該von Frey單纖絲系列包含直徑漸增的6根單纖絲，首先設(shè)置直徑最小的纖維。用每根長絲進(jìn)行5次試驗(yàn)，每次試驗(yàn)間隔約2分鐘。每次設(shè)置持續(xù)4-8秒的時(shí)間，或者直至觀察到疼痛退縮行為為止。認(rèn)為退縮、縮爪或舔爪為疼痛行為響應(yīng)。
式(I)-(V)化合物對(duì)TRPV1的結(jié)合 用于分析能夠抑制TRPV1的化合物的方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的，例如，公開在授予Duckworth等人的美國專利6,239,267；授予McIntyre等人的美國專利6,406,908；或授予Julius等人的美國專利6,335,180中。這些分析的結(jié)果將舉例說明式(I)-(V)化合物結(jié)合到TRPV1并調(diào)制TRPV1的活性。
生物學(xué)分析 對(duì)于該草案，使用基本表達(dá)人TRPV1的中國倉鼠卵巢細(xì)胞系(CHO)(TRPV1/CHO細(xì)胞)。cDNA編碼TRPV1的序列在GenBank登錄號(hào)AJ277028下可得。
細(xì)胞培養(yǎng) 細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì) 1.α-MEM(Gibco，CAT12561-056，LOT1285752)450mL 2.胎牛血清，熱失活的(Gibco，CAT16140-071，LOT1276457)50mL 3.HEPES緩沖溶液，1M儲(chǔ)液(Gibco，CAT15630-080)10mL(最終20mM) 4.Geneticin，50mg/ml儲(chǔ)液(Gibco，CAT10135-035)10mL(最終1mg/mL) 5.抗真菌抗菌混合溶液，100x儲(chǔ)液(Nacalai Tesque，日本，CAT02892-54)5mL 以上的組分1-5以指示量合并并在4℃儲(chǔ)存。在使用前將細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)升至～37℃。任選地，組分5可以用青霉素-鏈霉素溶液(例如，Gibco15140-122或Sigma P-0781)代替。
細(xì)胞解凍 在CellbankerTM(Juji-Field INC，日本，CATBLC-1)中冷凍TRPV1/CHO細(xì)胞并在-80℃儲(chǔ)存。使用包含二甲亞砜和胎牛血清(FBS)的優(yōu)化低溫保存溶液。
含有TRPV1/CHO細(xì)胞的小瓶在-80℃儲(chǔ)存。從-80℃拿出之后，立即將小瓶轉(zhuǎn)移到37℃水浴中解凍約1-2分鐘。一旦完全解凍，將小瓶的內(nèi)容物(1mL/瓶)轉(zhuǎn)移到無菌15mL試管中并緩慢加入9mL溫培養(yǎng)介質(zhì)。隨后將試管以1000rpm在室溫離心4分鐘。除去上清液并將顆粒狀物重新懸浮在10mL培養(yǎng)介質(zhì)中。將細(xì)胞懸浮液轉(zhuǎn)移到無菌75cm2塑料燒瓶中并在37℃于潮濕的5％CO2/95％空氣中培養(yǎng)。為監(jiān)控生存能力，視覺檢查和/或計(jì)數(shù)細(xì)胞，在培養(yǎng)后約1小時(shí)開始。
傳代(passaging)細(xì)胞 燒瓶內(nèi)的細(xì)胞應(yīng)當(dāng)接近以在傳代時(shí)匯合。從培養(yǎng)燒瓶中除去細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)，加入10mL無菌PBS(-)并輕輕搖動(dòng)燒瓶。從燒瓶中除去PBS并加入2mL胰島素/EDTA溶液(具有EDTA-4Na的0.05％胰島素；Gibco，CAT25300-054)，而且輕輕搖動(dòng)燒瓶。將該燒瓶在37℃培養(yǎng)～2分鐘。隨后向燒瓶中加入8mL細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)并搖動(dòng)燒瓶以確保所有細(xì)胞都在溶液內(nèi)。然后將細(xì)胞懸浮液轉(zhuǎn)移到無菌15mL或50mL塑料管中，在室溫以1000rpm離心4分鐘。除去上清液并將顆粒狀物重新懸浮在約5mL培養(yǎng)介質(zhì)中。使用Burker-Turk血球計(jì)測量細(xì)胞計(jì)數(shù)。
以約0.8×105細(xì)胞/ml將細(xì)胞接種到無菌75cm2塑料燒瓶中持續(xù)72小時(shí)并且在潮濕的5％CO2/95％空氣中于37℃培養(yǎng)。
冷凍細(xì)胞 直至測量細(xì)胞計(jì)數(shù)的程序與上面的傳代細(xì)胞部分相同。隨后，在室溫下以1000rpm離心細(xì)胞懸浮液4分鐘。除去上清液并將顆粒狀物重新懸浮在CellbankerTM溶液中以得到最終濃度為5×105～5×106細(xì)胞/ml。將細(xì)胞懸浮液轉(zhuǎn)移到適當(dāng)標(biāo)記的1mL冷凍瓶中，然后放置到-80℃制冷器中。
基于pH分析 進(jìn)行以下分析來測定產(chǎn)生pH的硫酸的濃度，由于它們對(duì)TRPV1的作用，其將導(dǎo)致對(duì)測試化合物最佳的Ca2+響應(yīng)。
1.細(xì)胞 將TRPV1/CHO細(xì)胞以1-2×104細(xì)胞/孔的密度接種到96孔透明底的黑壁孔板(Nunc)上并且實(shí)驗(yàn)前在100μL的培養(yǎng)介質(zhì)(alpha-MEM懸浮有10％FBS、20mM HEPES、1mg/mL geneticin和1％抗真菌抗菌混合儲(chǔ)液)中生長1-2天。
2.測定pH靈敏度和激動(dòng)劑劑量 2.1.激動(dòng)劑溶液 通過用測量緩沖液稀釋1M硫酸來制備具有硫酸濃度為15mM到18mM的不同激動(dòng)劑溶液。選擇激動(dòng)劑溶液中不同的硫酸濃度，以1∶4稀釋將產(chǎn)生最終硫酸濃度分別為3.0mM～3.6mM。
2.2.分析 在96孔板中培養(yǎng)的TRPV-1/CHO細(xì)胞中觀察到依賴于pH的Ca2+響應(yīng)。尤其是，觀察到流入TRPV-1/CHO細(xì)胞的Ca2+響應(yīng)于低pH，其通過Fura-2 AM熒光性來測量。使用3.0mM(孔號(hào)B1-6)、3.1mM(C1-6)、3.2mM(D1-6)、3.3mM(E1-6)、3.4mM(F1-6)、3.5mM(G1-6)或3.6mM(H1-6)H2SO4或不含H2SO4的pH 7.2的測量緩沖液(A1-6)來刺激細(xì)胞。
(1)使用8通道移液頭(Rainin，USA)將培養(yǎng)介質(zhì)從96孔板中除去并且用100μL含有5μM Fura-2 AM(Dojin，日本)的負(fù)載緩沖液(20mMHEPES、115mM NaCl、5.4mM KCl、0.8mM MgCl2、1.8mM CaCl2、13.8mM D-葡萄糖、2.5mM丙磺舒，pH 7.4)重新填充孔。
(2)將96孔板在37℃下培養(yǎng)45分鐘。
(3)從每個(gè)孔中除去負(fù)載緩沖液。隨后用150μL測量緩沖液(20mMHEPES、115mM NaCl、5.4mM KCl、0.8mM MgCl2、5.0mM CaCl2、13.8mM D-葡萄糖、0.1％BSA，pH 7.4)(沒有丙磺舒)清洗細(xì)胞兩次。然后用80μL測量緩沖液重新填充所述孔。
(4)在4℃培養(yǎng)15分鐘之后，將96孔板轉(zhuǎn)移到FDSS-3000(Hamamatsuphotonics，日本)。
(5)以0.5Hz的速度監(jiān)測波長分別在340nm和380nm處的Fura-2熒光強(qiáng)度，總時(shí)間為240秒。在16個(gè)時(shí)間點(diǎn)(32秒)的基線檢測后，向每個(gè)孔加入20μL激動(dòng)劑溶液。最終體積應(yīng)當(dāng)為100μL/孔。
(6)熒光強(qiáng)度比是指在特定時(shí)間點(diǎn)，340nm處的熒光強(qiáng)度與380nm處的熒光強(qiáng)度之比。基線設(shè)定為加入激動(dòng)劑溶液之前的最初16個(gè)時(shí)間點(diǎn)的熒光強(qiáng)度比的平均值。最大響應(yīng)為在加入激動(dòng)劑溶液之后的60個(gè)時(shí)間點(diǎn)期間最高的熒光強(qiáng)度比。
(7)使用FDSS-3000分析程序，計(jì)算每個(gè)孔的最大信號(hào)比作為輸出數(shù)據(jù)。使用Excel(Microsoft)和XLfit(idbs)軟件分析數(shù)據(jù)。
2.3.測定pH 觀察到Ca2+響應(yīng)之后，逐個(gè)孔收集每個(gè)通路(lane)的緩沖液(50μL/孔，8-20孔/板)并且使用便攜式pH儀(Shindengen，日本)測量pH值。
選擇最佳的用于測試化合物對(duì)TRPV1鈣通道作用的通路。這些通路的孔中最終的硫酸濃度分別為3.2mM和3.3mM。使用硫酸濃度分別為16.0mM和16.5mM的激動(dòng)劑溶液獲得這些最終的硫酸濃度。使用這些硫酸濃度獲得的pH為約5.0-5.1。
因而，選擇硫酸濃度分別為16.0mM和16.5mM的激動(dòng)劑溶液用于下面第3部分所述的實(shí)驗(yàn)。
3.pH分析 3.1.激動(dòng)劑 使用具有不同H2SO4濃度的兩種不同激動(dòng)劑溶液用于pH分析。對(duì)于96孔板中的一半，使用一種激動(dòng)劑溶液，對(duì)于另一半，使用另外一種激動(dòng)劑溶液。通過用測量緩沖液稀釋硫酸(H2SO4，1M)，獲得激動(dòng)劑溶液。如本方案上面第2部分所述來測量兩種激動(dòng)劑溶液的濃度。
兩種激動(dòng)劑溶液之間的硫酸濃度差為0.5mM。在本方案第2部分所述的實(shí)驗(yàn)中，測定的激動(dòng)劑溶液中的硫酸濃度分別為16mM和16.5mM。在1∶4稀釋激動(dòng)劑溶液之后，最終硫酸濃度分別為3.2mM和3.3mM。pH分析的最終pH值為5.0到5.1。
3.2.測試化合物 將測試化合物溶解于DMSO以產(chǎn)生1mM儲(chǔ)液。使用DMSO以具有6個(gè)點(diǎn)(1000μM、250μM、62.5μM、15.625μM、3.9062μM和0.977μM)的1∶3連續(xù)稀釋步驟進(jìn)一步稀釋該儲(chǔ)液。由此獲得的溶液在測量緩沖液(1∶100)中進(jìn)一步稀釋為DMSO濃度為1％的10x儲(chǔ)備系列稀釋液。在本方案的3.3.(4)步驟中向每個(gè)孔中加入10μL的10x儲(chǔ)液。因而，拮抗劑的最終濃度為1000-0.977nM，包含0.1％DMSO。
3.3.分析 步驟(1)和(2)分別與本方案的步驟2.2.(1)和2.2.(2)相同。
(3)用150μL測量緩沖液(在本方案2.2.(3)中提及，沒有丙磺舒)清洗細(xì)胞。隨后用70μL測量緩沖液重新填充所述孔。
(4)向每個(gè)孔中施用10μL測量緩沖液或10μL拮抗劑的10x儲(chǔ)備系列稀釋液(描述于本方案3.2.中)。通常，每個(gè)96孔板僅測試一種拮抗劑。每個(gè)96孔板對(duì)于特定拮抗劑在特定濃度復(fù)制的數(shù)目為7×2，因?yàn)槊總€(gè)96孔板使用兩種不同的硫酸濃度(N＝7×2)。
步驟(5)與本方案中2.2.(4)相同。
(6)如本方案的2.2.(5)所述，監(jiān)測Fura-2熒光強(qiáng)度。在16個(gè)時(shí)間點(diǎn)的基線檢測后，向每個(gè)孔中(最終體積為100μL/孔)加入20μL的激動(dòng)劑溶液(當(dāng)與含有拮抗劑的測量緩沖液1∶4混合時(shí)，測量緩沖液用H2SO4滴定以產(chǎn)生pH 5.0-5.1)。
步驟(7)和(8)分別如同本方案2.2.(6)和2.2.(7)中所述。
3.4.pH檢查 (1)使用便攜式pH儀逐個(gè)測量A1→H1和A7→H7的每個(gè)孔中緩沖液的pH值。
(2)當(dāng)確認(rèn)孔的pH為5.0或5.1時(shí)，依次檢查其右邊接下來的5個(gè)孔。該分析之后的pH值在一排中相鄰孔之間傾向于相等。
(3)隨機(jī)選擇每個(gè)96孔板中另外的6-12個(gè)孔并再次檢查。然而，幾乎沒有靠近具有不適當(dāng)pH孔的孔趨向于表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)膒H。
(4)對(duì)于IC50計(jì)算，僅使用來自pH值為5.0-5.1的孔的數(shù)據(jù)。
測試孔的數(shù)目，因?yàn)樗鼈兊膒H值在板之間變化(約16-60孔/板)。該數(shù)目取決于本方案3.4.(1)的結(jié)果和Ca2+響應(yīng)。當(dāng)在本方案3.4.(1)中僅很少的孔測量的pH為5.0-5.1或者僅有很少的孔中的細(xì)胞表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)腃a2+響應(yīng)，則僅檢查少量孔的pH(＜約20孔/板)且重復(fù)pH分析。
基于辣椒堿的分析 在分析前一天，將TRPV1/CHO細(xì)胞接種到生長介質(zhì)中的96孔透明底黑板(20,000細(xì)胞/孔)中。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，用含有1.6mM CaCl2和20mMHEPES(pH7.4，“清洗緩沖液”)的0.2ml 1x Hank平衡鹽溶液(LifeTechnologies)清洗細(xì)胞。隨后，負(fù)載細(xì)胞，在0.1ml的含有Fluo-4的最終濃度為3μM的清洗緩沖液中培養(yǎng)。1小時(shí)之后，用0.2ml清洗緩沖液清洗細(xì)胞兩次并重新懸浮在0.1ml清洗緩沖液中。然后將該板轉(zhuǎn)移到熒光成像讀板儀(Molecular Devices)中。監(jiān)控?zé)晒鈴?qiáng)度15秒以設(shè)置基線。接著，向細(xì)胞板中加入在含有1％DMSO的分析緩沖液(1x Hank平衡鹽溶液，其含有1mM CaCl2和20mM HEPES，pH 7.4)中稀釋的測試化合物并監(jiān)測熒光2分鐘。將化合物的最終濃度調(diào)節(jié)為從100μM到1.5625μM。如果拮抗劑特別有效，則將化合物的最終濃度調(diào)節(jié)為從10μM to 156.25nM。然后通過加入50μL辣椒堿(最終濃度為100nM)并將板另外培養(yǎng)3分鐘而使人TRPV1活化。收集整個(gè)時(shí)間過程的數(shù)據(jù)并使用Excel和曲線擬合FormulaGraphPad Prism進(jìn)行分析。
基于pH分析和基于辣椒堿分析的結(jié)果說明式(I)-(V)的測試化合物與人TRPV1結(jié)合并調(diào)控人TRPV1的活性。
表20.二醇化合物的效力(IC50(nM))和溶解度
本發(fā)明的范圍不受實(shí)施例中所公開的具體實(shí)施方案的限制，該實(shí)施例旨在說明本發(fā)明數(shù)個(gè)方面，并且功能上相當(dāng)?shù)娜魏螌?shí)施方案都在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)際上，除了本文中所示和所述之外的本發(fā)明的多種改動(dòng)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將變得顯而易見且意圖落在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
已經(jīng)引用了多個(gè)參考文件，其全部公開內(nèi)容并入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.一種具有式(I)的化合物
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中
Ar1為
Ar2為
X為O或S；
Q1為O、S或NH；
R1為氫、鹵素、(C1-C4)烷基、甲基、硝基、氰基、羥基、甲氧基、氨基、三鹵代甲基、二鹵代甲基、鹵代甲基、OC(鹵素)3、OCH(鹵素)2或OCH2(鹵素)；
R2各自獨(dú)立地為
(a)鹵素、OH、O(C1-C4)烷基、CN、NO2或NH2；
(b)(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基或(C2-C10)炔基；
(c)苯基；或
(d)式Q2的基團(tuán)；
其中Q2為
Z1為H、OR7、SR7、CH2-OR7、CH2-SR7、CH2-N(R20)2或鹵素；
Z2為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-CH2OR7、苯基或鹵素；
Z3各自獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或苯基；
Z4為H、OH、OR20、(C1-C6)烷基或N(R20)2；
J為OR20、SR20、N(R20)2或CN；
條件是至少一個(gè)R2基團(tuán)為式Q2的基團(tuán)，并且條件是當(dāng)Z1為OR7或SR7時(shí)，Z2不是鹵素；
Y1、Y2和Y3各自為C或NR′，條件是Y1、Y2和Y3中的至少其一為CR′，其中R′為H或(C1-C6)烷基；
R3各自獨(dú)立地為
(a)氫、-CH2OR7或(C1-C6)烷基；
(b)兩個(gè)R3基團(tuán)一起形成(C2-C6)橋，所述(C2-C6)橋未被取代或者被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選擇的R8基團(tuán)所取代，并且所述橋任選地在(C2-C6)橋內(nèi)包含-HC＝CH-；或者
(c)兩個(gè)R3基團(tuán)一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋、
Ra為-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb各自獨(dú)立地為
(a)-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(3-7元)雜環(huán)、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C8)環(huán)烷基或-N(Rc)-(3-7元)雜環(huán)；或
(b)苯基、(5或6元)雜芳基、-N(Rc)-苯基或-N(Rc)-(5-10元)雜芳基，其各自為未取代的或者被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選擇的R7基團(tuán)所取代；
Rc各自獨(dú)立地為-H或(C1-C4)烷基；
R8各自獨(dú)立地為(a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C8)環(huán)烯基或苯基，其各自任選地被1個(gè)或2個(gè)羥基所取代，或者為(b)H、CH2C(鹵素)3、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)、OC(鹵素)3、OCH(鹵素)2、OCH2(鹵素)、SC(鹵素)3、SCH(鹵素)2、SCH2(鹵素)、O-CN、CN、OH、鹵素、N3、NO2、CH＝NR7、N(R7)2、NR7OH、OR7、C(O)R7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7或S(O)2R7或SO2CH2(鹵素)O(C1-C6)烷基；
R7為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C8)環(huán)烯基、苯基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-N(R20)2或CON(R20)2；
R9和R10各自獨(dú)立地為氫或(C1-C6)烷基；或者與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C6)碳環(huán)；
R20為H、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；
n各自為0、1或2；
m、o和s各自獨(dú)立地為0、1、2、3或4；
p為1、2，或3；并且
q和r各自獨(dú)立地為0、1、2、3、4或5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為O。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有式(II)
或?yàn)槠渌帉W(xué)上可接受的衍生物，其中
Ar2為
R21為氫、鹵素、甲基、三鹵代甲基、二鹵代甲基或鹵代甲基；
R22為
其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基、氨基或(C1-C6)烷氧基，條件是X1、X2或X3中的至少其一為羥基；
R8各自獨(dú)立地為氫、鹵素、(C1-C6)烷基、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)、OC(鹵素)3、OCH(鹵素)2、OCH2(鹵素)、OR7、SC(鹵素)3、SO2C(鹵素)3或SO2CH(鹵素)2；并且
o、r和s各自為1或2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有式(III)
或?yàn)槠渌帉W(xué)上可接受的衍生物，其中
Ar2為
R31為氫、鹵素、甲基、三鹵代甲基、二鹵代甲基或鹵代甲基；
R32為
其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基、氨基或(C1-C6)烷氧基，條件是X1、X2或X3中的至少其一為羥基；
R8各自獨(dú)立地為氫、鹵素、(C1-C6)烷基、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)、OC(鹵素)3、OCH(鹵素)2、OCH2(鹵素)、OR7、SC(鹵素)3、SO2C(鹵素)3或SO2CH(鹵素)2；并且
o、r和s各自為1或2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有式(IV)
或?yàn)槠渌帉W(xué)上可接受的衍生物，其中
Ar2為
R41為氫、鹵素、甲基、三鹵代甲基、二鹵代甲基或鹵代甲基；
R42為
其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基、氨基或(C1-C6)烷氧基，條件是X1、X2或X3中的至少其一為羥基；
R8各自獨(dú)立地為氫、鹵素、(C1-C6)烷基、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)、OC(鹵素)3、OCH(鹵素)2、OCH2(鹵素)、OR7，、SC(鹵素)3、SO2C(鹵素)3或SO2CH(鹵素)2；并且
o、r和s各自為1或2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有式(V)
或?yàn)槠渌帉W(xué)上可接受的衍生物，其中
Ar2為
R51為氫、鹵素、甲基、三鹵代甲基、二鹵代甲基或鹵代甲基；
R52為
其中X1、X2和X3各自獨(dú)立地為氫、羥基、(C1-C6)烷基、氨基或(C1-C6)烷氧基，條件是X1、X2或X3中的至少其一為羥基；
R8各自獨(dú)立地為氫、鹵素、(C1-C6)烷基、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)、OC(鹵素)3、OCH(鹵素)2、OCH2(鹵素)、OR7，、SC(鹵素)3、SO2C(鹵素)3或SO2CH(鹵素)2；并且
o、r和s各自為1或2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R21、R31、R41或R51為H、鹵素、(C1-C4)烷基、硝基、CN、OH、OCH3、NH2、三鹵代甲基、二鹵代甲基或鹵代甲基，而且優(yōu)選為鹵素、甲基或三氟甲基，更優(yōu)選為CF3、F或Cl。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7和9中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7和9以及10中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為
12.根據(jù)權(quán)利要求1-7和9-11中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為
13.根據(jù)權(quán)利要求1-7和9-11中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar2為
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar2為
16.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar2為
17.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar2為
18.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar2為
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R8獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)、OC(鹵素)3、OCH(鹵素)2、OCH2(鹵素)、OR7，、SO2C(鹵素)3、SO2CH(鹵素)2、SO2CH2(鹵素)、SO2CH2(鹵素)O(C1-C6)烷基、SC(鹵素)3或CH2OH，并且優(yōu)選為C(鹵素)3、OC(鹵素)3、鹵素或OR7。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R8獨(dú)立地選自CF3、OCF3、F、CH3、OCH3、OCH2CH3、SO2CH3、C(CH3)3、Br、Cl、SO2CF3或吡咯烷-1-基磺酰基，并且優(yōu)選為CF3、OCF3或F。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中o、r和s為1。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中o、r和s為2。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中o、r和s為0。
24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中m＝0。
25.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中所述化合物的(S)-對(duì)映體或(R)-對(duì)映體藥學(xué)上可接受的衍生物的對(duì)映體過量大于50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％。
26.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中所述藥學(xué)上可接受的衍生物為藥學(xué)上可接受的鹽。
27.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
28.一種用于治療或預(yù)防動(dòng)物中的疼痛、UI、潰瘍、IBD或IBS的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物施用給需要其的動(dòng)物。
29.一種用于抑制細(xì)胞中TRPV1功能的方法，包括使能夠表達(dá)TRPV1的細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物接觸。
30.一種用于治療動(dòng)物中的疼痛的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及任選有效量的其它治療劑施用給需要其的動(dòng)物。
31.一種組合物，其包含權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
32.一種根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的化合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防疼痛、UI、潰瘍、IBD或IBS的藥物的用途。
33.一種根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的化合物用于生產(chǎn)抑制細(xì)胞中TRPV1功能的藥物的用途，其包括使使能夠表達(dá)TRPV1的細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物接觸。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，還包括有效量的其它治療劑。
35.一種用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
全文摘要
一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中Ar1、Ar2、X、R3和m如本文中所公開。本文公開了式(I)-(V)化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物；包含有效量的式(I)-(V)化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物的組合物；以及用于治療或預(yù)防動(dòng)物中的疼痛、UI、潰瘍、IBD或IBS的方法，其包括將有效量的式(I)-(V)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物施用給需要其的動(dòng)物。
文檔編號(hào)C07D401/04GK101668755SQ200880013879
公開日2010年3月10日 申請(qǐng)日期2008年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月27日
發(fā)明者萊基·塔費(fèi)塞 申請(qǐng)人:普渡制藥公司