專利名稱：治療疼痛的方法和組合物的制作方法
治療疼痛的方法和組合物本申請是中國專利申請?zhí)?00680053268. 5，申請日2006年12月22日，發(fā)明名稱 “治療疼痛的方法和組合物”(PCT/US2006/049M4)的分案申請。相關(guān)申請本申請請求2005年12月22日提交的美國臨時申請順序號US60/753，665和2006 年6月四日提交的美國臨時申請順序號US60/817，892的優(yōu)先權(quán)利益。將上述申請的說明書各自完整地引入本文作為參考。存在各種介導通過細胞膜的離子流的離子通道蛋白。離子通道蛋白的適當表達和功能是維持細胞功能，胞內(nèi)通訊等所必需的。許多疾病是膜電位錯誤調(diào)節(jié)或異常鈣處理的結(jié)果。由于得知了離子通道在調(diào)節(jié)細胞中膜電位和離子流中的關(guān)鍵重要性，所以鑒定可以促進或抑制特定離子通道的活性劑作為研究工具和可能的治療劑具有重大意義。一種這類通道為瞬時型感受器電位Al (TRPAl)通道(ANKTMl)。TRPAl為鈣可透過通道，特別是非選擇性鈣可透過的陽離子通道。除鈣離子外，TRPAl通道還可透過其它陽離子，例如鈉。因此，TRPAl通道通過調(diào)節(jié)諸如鈣和鈉離子這類陽離子流調(diào)節(jié)膜電位。盡管諸如TRPA 1這類非選擇性陽離子通道調(diào)節(jié)鈣離子流等，但是它們在機制上不同于電壓控制鈣通道。一般而言，電壓控制鈣通道對通過膜的電位差去極化起反應并且可以開放以便允許鈣從胞外介質(zhì)中流入和胞內(nèi)鈣水平或濃度快速增加。相反，非選擇性陽離子通道一般為信號轉(zhuǎn)導控制的，持續(xù)長久的，并且在離子濃度上產(chǎn)生的快速改變較小。這些機制上的差異伴隨電壓控制和陽離子可透過通道中的結(jié)構(gòu)差異。因此，盡管許多不同的通道起調(diào)節(jié)各種細胞類型中的離子流和膜電位的作用并且對大量刺激起反應，但是重要的是認識到不同類離子通道中的顯著結(jié)構(gòu)，功能和機制差異。因為離子通道錯誤調(diào)節(jié)通常與病理學情況相關(guān)，所以期望鑒定和制備可以調(diào)節(jié)離子通道，包括TRPAl的一種或多種功能的化合物。這類化合物具有各種體外和體內(nèi)應用。MM實現(xiàn)細胞動態(tài)平衡的一個重要方面在于維持發(fā)育過程中不同細胞類型中的適當離子濃度和對大量刺激物的反應。大量不同類型的離子通道通過使離子通過質(zhì)膜運動進入和離開細胞和通過細胞內(nèi)細胞器使離子運動通過膜起維持細胞動態(tài)平衡的作用所述的細胞內(nèi)細胞器包括，例如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，肌質(zhì)網(wǎng)，線粒體和胞吞細胞器，包括內(nèi)顆粒和溶酶體。一種這類離子通道為非選擇性陽離子通道TRPA1。TRPAl為陽離子可透過的并且屬于較大家族的 TRP離子通道。已經(jīng)將TRP通道分類為至少6族TRPC(短)，TRPV(香草素)，TRPM(長， melastatin), TRPP (多囊蛋白)，TRPML (mucolipins)和 TRPA (ANKTMl)?？梢曰谛蛄型葱院凸δ芟嗨菩詫RPC族分成4個亞族(TRPC1，TRPC4，5，TRPC3，6，7和 TRPC2)。目前 TRPV 家族具有 6 個成員。TRPV5 禾口 TRPV6 比 TRPVl，TRPV2, TRPV3 或 TRPV4更接近于彼此相關(guān)。TRPAl最接近于與TRPV3相關(guān)并且比TRPV5和TRPV6更接近于與TRPVl和TRPV2相關(guān)。TRPM家族具有8個成員。組成包括下列基礎(chǔ)成員TRPMl(Melastatin 或 LTRPC1), TRPM3(KIAA1616 或 LTRPC3)，TRPM7(TRP-PLIK，ChaK(I)， LTRPC7), TRPM6 (ChaK2)，TRPM2(TRPC7 或 LTRPC2)，TRPM8(Trp-p8 或 CMR1)，TRPM5(Mtrl 或LTRPC5)和TRPM4 (FLJ20041或LTRPC4)。TRPA家族的唯一哺乳動物成員為ANKTMl。 TRPML 家族由 mucolipins 組成，包括 TRPMLl (mucolipinsl)，TRPML2 (mucolipins 2)和 TRPML3 (mucolipin3)。TRPP家族由2族通道組成預測具有6個跨膜結(jié)構(gòu)域的那些和具有 11個跨膜結(jié)構(gòu)域的那些。預測TRPP2 (PKD2)，TRPP3 (PKD2L1)，TRPP5 (PKD2L2)均具有6個跨膜結(jié)構(gòu)域。認為TRPPl (PKD1, PCl)，PKD-REJ和PKD-ILl均具有11個跨膜結(jié)構(gòu)域。TRP通道構(gòu)成了涉及調(diào)節(jié)細胞動態(tài)平衡的大和重要類型通道。本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)至少一種TRP家族成員的方法和組合物。特別地，本發(fā)明提供了用于拮抗TRPAl功能的方法和組合物。調(diào)節(jié)TRPAl功能提供了調(diào)節(jié)細胞中鈣動態(tài)平衡，鈉動態(tài)平衡，細胞內(nèi)鈣水平， 膜極化(靜息膜電位)和/或陽離子水平的方式。可以調(diào)節(jié)一種或多種TRPAl功能的化合物用于許多方面，包括，但不限于維持鈣動態(tài)平衡；維持鈉動態(tài)平衡；調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣水平；調(diào)節(jié)膜極化(膜電位)；調(diào)節(jié)陽離子水平；和/或治療或預防與鈣動態(tài)平衡，鈉動態(tài)平衡，鈣或鈉生理紊亂或膜極化/超極化(包括低興奮性和超興奮性)相關(guān)的疾病，病癥或疾患，和/ 或治療或預防與調(diào)節(jié)或錯誤調(diào)節(jié)TRPAl表達或功能相關(guān)的疾病，病癥或疾患。另外，本發(fā)明在某些實施方案中提供了拮抗TRPAl功能和一種或多種另外的TRP通道功能中的方法和組合物。本申請?zhí)峁┝丝梢哉{(diào)節(jié)TRPAl功能的合物。還提供了使用這些化合物的方法。某些實施方案提供了調(diào)節(jié)細胞或動物的TRPAl功能的方法，包括給予有效量的抑制TRPAl功能的化合物，其中該化合物抑制TRPAl-介導的離子流。某些實施方案提供了調(diào)節(jié)細胞中 TRPAl功能的方法，包括對該細胞給予有效量的抑制TRPAl功能的化合物，其中該化合物抑制TRPAl介導的外向電流。某些實施方案提供了調(diào)節(jié)細胞中TRPAl功能的方法，包括對該細胞給予有效量的抑制TRPAl功能的化合物，其中該化合物抑制TRPAl介導的內(nèi)向電流。某些實施方案提供了調(diào)節(jié)細胞中TRPAl功能的方法，包括對該細胞給予有效量的抑制TRPAl 功能的化合物，其中該化合物抑制TRPAl介導的內(nèi)向和外向電流。某些實施方案還提供了預防或治療與受試者TRPAl功能相關(guān)的疾病或疾患的方法，包括對該受試者給予治療有效量的抑制TRPAl功能的化合物，其中該化合物抑制TRPAl介導的內(nèi)向電流。某些實施方案還提供了預防或治療與受試者TRPAl功能相關(guān)的疾病或疾患的方法，包括對該受試者給予治療有效量的抑制TRPAl功能的化合物，其中該化合物抑制TRPAl介導的外向電流。某些實施方案還提供了預防或治療與受試者TRPAl功能相關(guān)的疾病或疾患的方法，包括對該受試者給予治療有效量的抑制TRPAl功能的化合物，其中該化合物抑制TRPAl介導的內(nèi)向和外向電流。某些實施方案提供了預防或治療與受試者TRPAl功能相關(guān)的疾病或疾患的方法，包括對該受試者給予治療有效量的抑制TRPAl功能的化合物，其中該化合物抑制TRPAl 介導的離子流。注意抑制特定的電流意旨化合物在體外或體內(nèi)試驗中抑制該電流(例如， 內(nèi)向和/或外向)的能力。在體內(nèi)或體外試驗中抑制特定電流用作特定化合物的特定功能活性的代表。下列文章為有關(guān)TRPAl結(jié)構(gòu)和功能的本領(lǐng)域技術(shù)狀態(tài)中的典型(Jordt等Q004) Nature 427 :260-265 ;Bautista 等，(2005) PNAS :102(34) :12248-12252)。將上述文章完整地引入作為參考。
本發(fā)明的一個方面涉及治療或預防涉及TRPAl活化或降低的TRPAl活性能減輕其嚴重性的疾患的方法，通過給予抑制TRPAl-介導的電流和/或TRPAl-介導的離子流的 TRPAl拮抗劑來進行。下文詳細描述了 TRPAl拮抗劑，它們具有測定的10微摩爾或10微摩爾以下，5微摩爾或5微摩爾以下，2微摩爾或2微摩爾以下，1微摩爾或1微摩爾以下，500 納摩爾或500納摩爾以下，200納摩爾或200納摩爾以下，100納摩爾或100納摩爾以下和甚至10納摩爾或10納摩爾以下的TRPAl的IC5(1。在某些實施方案中，TRPAl拮抗劑以1微摩爾，或1微摩爾以下，更以優(yōu)選500納摩爾或500納摩爾以下，200納摩爾或200納摩爾以下，100納摩爾或100納摩爾以下，25納摩爾或25納摩爾以下和甚至10納摩爾或10納摩爾以下的IC5tl抑制內(nèi)向和外向TRPAl-介導的電流之一或兩者。在某些實施方案中，在以5 微摩爾或5微摩爾以下和甚至更優(yōu)選1微摩爾或1微摩爾給藥時，TRPAl拮抗劑抑制至少 95%的TRPAl-介導的電流或TRPAl-介導的離子流。在某些實施方案中，主題TRPAl拮抗劑以低于其抑制TRPV5，TRPV6，NaV 1.2， TRPV1，線粒體單向轉(zhuǎn)運體和hERG通道活性中的一種或多種的IC5tl至少一個數(shù)量級且甚至更優(yōu)選低于其兩個乃至三個數(shù)量級的IC5tl抑制TRPAl。在某些實施方案中，主題TRPAl拮抗劑對抑制TRPAl活性的選擇性是對抑制 TRPV5, TRPV6, NaVl. 2，TRPVl，線粒體單向轉(zhuǎn)運體或hERG通道活性至少10，20，30，40或50 倍。換句話說，該拮抗劑抑制TRPAl活性(TRPA1中一種或多種功能)的功效是上述通道中的一種或多種10，20，30，40或50倍。在某些實施方案中，主題TRPAl拮抗劑以比其對AMPA受體的Ki更有效至少一個數(shù)量級的IC5tl抑制TRPAl。在某些實施方案中，主題TRPAl拮抗劑以比其對AMPA受體的Ki 更有效至少兩個數(shù)量級或乃至三個數(shù)量級或四個數(shù)量級的IC5tl抑制TRPA1。在某些實施方案中，主題TRPAl拮抗劑并非明顯地結(jié)合AMPA受體。換句話說，主題拮抗劑以特定的IC5tl 抑制TRPA1，并且在以該濃度給藥時，該拮抗劑并非明顯地結(jié)合AMPA受體(例如，特異性和明顯地結(jié)合AMPA受體)。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物以比其對AMPA受體的Ki更有效的IC5tl抑制TRPAl-介導的電流。在這類實施方案中，主題TRPAl抑制劑減輕疼痛的能力由此不依賴于結(jié)合和調(diào)節(jié)涉及接受神經(jīng)性疼痛的(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異碌唑丙酸(AMPA)受體。在某些實施方案中，TRPAl拮抗劑以低于其抑制TRPVl的IC5tl至少一個數(shù)量級的， 甚至更優(yōu)選兩個或乃至低于其三個數(shù)量級的IC5tl抑制TRPAl。在某些實施方案中，基于具有大于10微摩爾的TRPVl抑制的IC5tl選擇對TRPAl比對TRPVl具有選擇性的主題TRPAl拮抗劑。在某些實施方案中，TRPAl拮抗劑以10微摩爾或10微摩爾以下的IC5tl抑制TRPV2， TRPV4, TRPV3和/或TRPM8中的一種或多種。在某些實施方案中，TRPAl拮抗劑具有的使用所述化合物治療所述疾患的治療指數(shù)(Τ. I.)為10或10以上且甚至更優(yōu)選具有的Τ. I.至少為25，50或乃至100。在優(yōu)選的實施方案中，TRPAl抑制劑具有TRPAl抑制的IC5tl，在該濃度下，它不會導致患者的QT間隔延長，也不會改變患者的溫度調(diào)節(jié)。在某些實施方案中，TRPAl抑制劑用于治療或改善疼痛?？梢允褂肨RPAl抑制劑治療的典型類型的疼痛包括，但不限于傷害性疼痛，炎性疼痛和神經(jīng)性疼痛?？梢杂肨RPAl抑制劑治療的疼痛可以為慢性或急性的。在某些實施方案中，TRPAl抑制劑用于治療或改善失禁癥狀。在某些實施方案中，TRPAl抑制劑為非鎮(zhèn)靜劑且?guī)缀鯖]有或無鎮(zhèn)靜副作用。在某些其它實施方案中，TRPAl抑制劑可以以少于鎮(zhèn)靜疼痛緩解劑的副作用用于治療或改善疼痛。在TRPV3抑制劑的有效劑量下基本上不存在的典型副作用包括眼球突出，僵直性昏厥， 腸能動性破壞和身體非損傷區(qū)域中的感覺抑制中的一種或多種。在某些實施方案中，用于治療本文披露的疾病或適應征中的任意種的TRPAl抑制劑具有本文披露的結(jié)構(gòu)或功能特征中的一種或多種。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了治療或預防涉及TRPAl活化的疾患或降低的 TRPAl活性能減輕其嚴重性的疾患的方法，包括給予有效量的式I的化合物，或其鹽，或該化合物或其鹽的溶劑合物，水合物，氧化代謝物或前體藥物
權(quán)利要求
1.適用于人類患者或獸類應用的藥物制劑，用于治療或預防疼痛，該藥物制劑包含有效量的式II的化合物或其鹽
2.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中，R2表示烷基取代的苯基。
3.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述化合物以低于5微摩爾濃度的IC5tl抑制TRPAl介導的電流。
4.TRPAl抑制劑在制備用于治療或預防疼痛的藥劑中的應用，其中所述的TRPAl抑制劑為以式II表示的化合物或其鹽
5.權(quán)利要求4的應用，其中，&表示烷基取代的苯基。
6.權(quán)利要求4的應用，其中所述化合物以低于5微摩爾濃度的IC5tl抑制TRPAl介導的
全文摘要
本申請涉及用于治療疼痛，失禁和其它病癥的化合物和方法。
文檔編號A61P29/00GK102499921SQ20111030568
公開日2012年6月20日 申請日期2006年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日
發(fā)明者C·范戈, C·麥克納馬拉, J·A·崇, J·曼德爾-布瑞姆, M·M·莫蘭, 甄曉光 申請人:海德拉生物科學公司