專(zhuān)利名稱：：Methodsandcompositionsfortreatingpain的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物組合物及其在治療和預(yù)防疼痛、炎癥和發(fā)熱中的應(yīng)用的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：疼痛醫(yī)療狀態(tài)是一種復(fù)雜的生理學(xué)過(guò)程，涉及許多感覺(jué)和神經(jīng)機(jī)制。疼痛可定義為與實(shí)際或潛在的組織損傷有關(guān)或者以這種損傷描述的不愉快的感覺(jué)或情緒經(jīng)歷。通常根據(jù)持續(xù)時(shí)間或機(jī)制將疼痛分為急性疼痛、炎癥疼痛、內(nèi)臟痛、穿透痛、傷害性疼痛、神經(jīng)疼痛、慢性疼痛或癌癥相關(guān)疼痛。急性疼痛是一種針對(duì)不良化學(xué)物質(zhì)、熱或機(jī)械刺激的正常的可預(yù)測(cè)的生理學(xué)反應(yīng)。急性疼痛通常是自我調(diào)節(jié)的。一旦導(dǎo)致疼痛的原因消除，疼痛即消失。慢性疼痛通常定義為持續(xù)時(shí)間比組織治愈的預(yù)定時(shí)間更長(zhǎng)的疼痛。慢性疼痛包括諸如腰背部疼痛的綜合征、肌盤(pán)膜痛、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥疼痛、神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛和炎癥疼痛狀態(tài)如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。急性疼痛通常是明顯損傷的結(jié)果，例如外科手術(shù)或其它創(chuàng)傷，或是疾病的結(jié)果，例如腎結(jié)石、機(jī)械性腰背部疼痛等。根據(jù)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)的數(shù)據(jù)，全世界每年有數(shù)以億計(jì)的患者經(jīng)歷住院或門(mén)診手術(shù)。此外，每年還有數(shù)以億計(jì)的就診者被送往急救。在這些急診患者中，調(diào)査數(shù)據(jù)估計(jì)超過(guò)20%需要鎮(zhèn)痛治療。近來(lái)研究表明，超過(guò)60%的手術(shù)患者即使進(jìn)行疼痛治療仍然發(fā)生中度到重度疼痛。目前，醫(yī)療工作者可選擇一些公知的藥物類(lèi)型來(lái)緩解疼痛。使用多種藥物(常常聯(lián)合使用)來(lái)控制急性疼痛，包括阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，例如嗎啡、氫嗎啡酮、氫可酮、羥考酮、曲馬多和可待因；撲熱息痛；非甾體抗炎藥(NSAID)，例如酮洛芬、布洛芬、萘普生、噻洛芬酸、醋氯芬酸、雙氯芬酸、吡羅昔康、洛索洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、替諾昔康、氯諾昔康、乙酰水楊酸、氟芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、伊索昔康、吡洛芬、舒林酸、托美丁和吡酮洛芬以及最近的環(huán)氧酶異形體2(COX-2)選擇性非留體抗炎藥，例如塞來(lái)考昔、伐地考昔、吡酮洛芬、艾托考昔、羅非考昔和魯米拉考昔(lumiracoxib)。急性疼痛的治療通常采用口服給藥途徑。然而，胃腸外藥物制劑也己成為藥物遞送手段中非常重要的一員，尤其對(duì)于具有鎮(zhèn)痛、抗炎和退熱效果的藥物來(lái)說(shuō)。對(duì)于許多藥物來(lái)說(shuō)，胃腸外給藥途徑(包括皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、硬膜外和靜脈注射)在特定情況下具有超過(guò)口服給藥的許多優(yōu)點(diǎn)。例如，胃腸外給藥途徑通常能夠在比口服給藥更短時(shí)間內(nèi)達(dá)到治療有效血濃。靜脈注射尤其如此，可將藥物直接注入血流。而且，因?yàn)橄宋改c道中吸收、分布、代謝、食物結(jié)合和其它原因?qū)е碌乃幬飺p失，更易于預(yù)測(cè)胃腸外給藥的藥物血清濃度。在急診狀態(tài)下胃腸外給藥通常是優(yōu)選的藥物遞送方法，也可用于治療不合作、不清醒或者不能或不愿接受口服給藥的對(duì)象。在以下情況下，胃腸外藥物尤其適用于治療疼痛、炎癥或發(fā)熱等病癥1)病癥非常嚴(yán)重；2)需要快速起效；3)需要快速或頻繁調(diào)整劑量以控制疾病發(fā)展；4)患者(例如)由于惡心、嘔吐、意識(shí)錯(cuò)亂、遲鈍、失去知覺(jué)和腸梗阻而不能接受口服給藥。在藥物治療疾病或病理狀態(tài)，包括疼痛、發(fā)熱和炎癥時(shí)遇到的所有挑戰(zhàn)中，通常最大的挑戰(zhàn)是緩解癥狀而不導(dǎo)致相反的副作用。當(dāng)醫(yī)療工作者采用藥物來(lái)治療疼痛、發(fā)熱和炎癥時(shí)將遇到上述挑戰(zhàn)。雖然上述藥物類(lèi)型通常能夠有效治療某些類(lèi)型的疼痛、發(fā)熱和/或炎癥，采用這些鎮(zhèn)痛藥將產(chǎn)生許多明顯的不良反應(yīng)。阿片類(lèi)藥物產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的主要機(jī)制是通過(guò)激動(dòng)各種阿片受體，例如"、S和/或K受體。眾所周知阿片類(lèi)藥物存在生理依賴性和成癮性。具體是在急性條件下，尤其是非阿片耐受性或未接受過(guò)阿片類(lèi)藥物的患者中，阿片類(lèi)藥物的其它副作用包括惡心、嘔吐、搔癢、便秘、鎮(zhèn)靜和潛在的致命性呼吸抑制。一旦患者耐受阿片類(lèi)藥物，需要增加劑量來(lái)達(dá)到令人滿意的鎮(zhèn)痛效果。為此，廣泛考慮了控制急性疼痛的其它療法，以盡可能減少阿片類(lèi)患者中控制疼痛所需的量?？刹捎冒⑵?lèi)藥物替代品或降低阿片類(lèi)藥物所需劑量(阿片類(lèi)節(jié)制)的化合物來(lái)治療疼痛。非甾體抗炎藥類(lèi)用作鎮(zhèn)痛藥高度有效。它們可由于治療急性和慢性疼痛，通常通過(guò)口服給藥途徑。非甾體抗炎藥產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的主要機(jī)制是通過(guò)抑制某些前列腺素或類(lèi)前列腺素的合成。類(lèi)前列腺素的合成利用了兩種特殊的COX酶COX-l和COX-2。傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥抑制這兩種酶。非甾體抗炎藥還能抑制其它脂肪生成酶，例如5-脂氧酶。雖然非甾體抗炎藥沒(méi)有成癮性，但存在一些某些的毒副作用，例如胃腸損傷、肝毒性和降低凝固能力。酮咯酸是目前美國(guó)唯一一種胃腸外使用的非甾體抗炎藥。然而，由于酮咯酸的副作用特征和使用持續(xù)時(shí)間的限制，其胃腸外臨床應(yīng)用有限。在許多國(guó)家，包括法國(guó)、德國(guó)、荷蘭、葡萄牙和希臘，由于酮咯酸很可能導(dǎo)致嚴(yán)重和危及生命的副作用，當(dāng)?shù)匦l(wèi)生當(dāng)局已將注射型酮咯酸撤出市場(chǎng)。注射型酮咯酸必需每4-6小時(shí)給藥一次以持續(xù)緩解疼痛。在一些國(guó)家，還存在一些其它的胃腸外非甾體抗炎藥如雙氯芬酸和氯諾昔康，但在大多數(shù)國(guó)家，迄今為止酮咯酸仍然是最常用的注射型非甾體抗炎藥。帕瑞考昔是一種胃腸外COX-2選擇性非甾體抗炎藥，在歐洲批準(zhǔn)限制使用，被美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)兩次拒絕批準(zhǔn)用于急性術(shù)后疼痛控制。雖然帕瑞考昔(已退出藥物伐地考昔的注射型前藥)是一種有效的鎮(zhèn)痛藥，其在術(shù)后條件下的短期使用安全性問(wèn)題仍然未能解決。一個(gè)重要的早期術(shù)后不良安全性信號(hào)來(lái)自包括在原始的美國(guó)保密協(xié)議(U.S.NDA)中的冠狀動(dòng)脈旁通接合(CABG)研究。在帕瑞考昔和伐地考昔組中，19.0%出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而安慰劑組只有9.9%。帕瑞考昔引用了數(shù)據(jù)中的不足，包括發(fā)病率較高的心肌梗塞(1.9%相對(duì)于0.7%)和腦血管事件(2.6%相對(duì)于0.7%)和死亡(4相對(duì)于0)，帕瑞考昔于2001年接到FDA不批準(zhǔn)的信函。FDA的結(jié)論是，"在本試驗(yàn)中帕瑞考昔的不良反應(yīng)通常比安慰劑的更嚴(yán)重。雖然沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，靜脈注射給藥期間的死亡、心肌梗塞、腦血管意外、肺栓塞以及腎肺并發(fā)癥的發(fā)生率對(duì)于帕瑞考昔組比安慰劑組在數(shù)字上更加頻繁。事實(shí)上，整個(gè)試驗(yàn)期間，這些與帕瑞考昔/伐地考昔有關(guān)的臨床相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率與安慰劑之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。類(lèi)似地，整個(gè)試驗(yàn)期間，帕瑞考昔/伐地考昔組比安慰劑組有更多患者由于副作用而退出試驗(yàn)"。(食品與藥品管理局醫(yī)學(xué)官(FDAMedicalOfficer)綜述帕瑞考昔保密協(xié)議(ParecoxibNDA)21-294)。對(duì)帕瑞考昔進(jìn)行的隨訪研究則提出了其它安全性問(wèn)題。在一個(gè)試驗(yàn)中，帕瑞考昔和伐地考昔組比安慰劑組顯著更頻繁地發(fā)生心血管事件(包括心肌梗死、心臟停搏、中風(fēng)和肺栓塞)(2.0%相對(duì)于0.5%;P=0.03)。在另一個(gè)試驗(yàn)中，帕瑞考昔比安慰劑組出現(xiàn)某些更多的胸骨創(chuàng)傷感染(3.2%相對(duì)于0%;P^0.03)(參見(jiàn)紐斯梅耶(Nussmder)等，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Engi.J.Med.)352:1081-91(2005);奧特(Ott)等，胸外科手術(shù)雜志(J.Thorac.Cardiovasc.Surg.)125:1481-92(2003)，巴布爾(Babul)等，麻醉和無(wú)痛(AnesthesiaandAnalgesia)2006;102:644—56;巴布爾(Babul)等，麻醉學(xué)(Anesthesiology)2006;104:375)。2002年，歐洲藥物評(píng)估機(jī)構(gòu)(theEuropeanMedicinesEvaluationAgency,EMBA)發(fā)布了關(guān)于帕瑞考昔嚴(yán)重的過(guò)敏性和皮膚反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的公開(kāi)聲明，包括斯蒂文一約翰遜(Stevens-Johnson)綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑和剝脫性皮炎以及過(guò)敏反應(yīng)和血管性水腫。EMEA由此對(duì)缺血性心臟病和中風(fēng)患者禁用帕瑞考昔。由于排除了無(wú)癥狀心肌缺血患者，這等于使美國(guó)約2千萬(wàn)患者處于危險(xiǎn)中。為此，建議在心血管疾病中，非選擇性非甾體抗炎藥成為比COX-2選擇性試劑"更好的選擇"(參見(jiàn)Stiller&Hjemdahl，J.Hypertension21:1615-18(2003))。由于胃腸外酮咯酸和胃腸外帕瑞考昔的安全性限制，需要更加安全的替代性胃腸外非甾體抗炎藥。通過(guò)靜脈途徑給藥時(shí)，許多非甾體抗炎藥存在一種或多種缺點(diǎn)，包括溶解性差、注射疼痛、靜脈刺激、靜脈炎、肌內(nèi)疼痛和刺激，以及需要注射大量生理鹽水和/或以緩慢靜脈輸液(而不是推注)的形式以盡可能減少局部刺激。例如，考斯他莫伐拉(Kostamovaara)等(英國(guó)麻醉雜志(Br,J.Anaesth.)81:369-372(1998))發(fā)現(xiàn)，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后，30分鐘內(nèi)靜脈注射75毫克雙氯芬酸、然后15.5小時(shí)注射75毫克雙氯芬酸的患者中有14%，30分鐘內(nèi)推注100毫克酮洛芬、然后15.5小時(shí)注射100毫克酮洛芬的患者中有10%發(fā)生靜脈炎?？财肇悹?Campbell)和沃特斯(Walters)(英國(guó)麻醉雜志(Br.JAnaesth.)62:545-547(1989))評(píng)價(jià)了小型矯形術(shù)、美容和普通外科手術(shù)后IO分鐘內(nèi)給予25毫克/毫升或5毫克/毫升溶液形式的1毫克/千克雙氯芬酸的患者，發(fā)現(xiàn)給予25毫克/毫升的患者比5毫克/毫升患者靜脈炎的發(fā)生率更高(手85%&臂58%)(p=0.02)。采用稀釋滴注靜脈給予雙氯芬酸的患者中血栓癥的發(fā)生率顯著降低(38%手部靜脈；8%臂靜脈)。在預(yù)防血栓癥的進(jìn)一步嘗試中，高平那斯(Gopinath)(英國(guó)麻醉雜志(Br.JAnaesth.)67:803(1991))將雙氯芬酸稀釋在100-200毫升的生理鹽水中，并在15-20分鐘內(nèi)輸注給新鮮靜脈。只觀察到延遲的靜脈血栓癥(>72小時(shí))，提示稀釋的雙氯芬酸在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)輸注作為降低靜脈注射雙氯芬酸后遺癥的方法的價(jià)值。莫羅(Morrow)等(麻醉學(xué)(Anaesth.)48:585-87(1993))報(bào)道，肌內(nèi)注射75毫克雙氯芬酸或30毫克酮咯酸后，注射部位疼痛的發(fā)生率分別為31%和3%?？巳R斯(Claeys)等(斯堪的那維亞麻醉學(xué)報(bào)(ActaAnaesth.Scand.)36:270-275(1992))報(bào)道，大型矯形外科手術(shù)后，靜脈注射0.35毫克/千克雙氯芬酸，然后連續(xù)靜脈輸注0.90毫克/分鐘雙氯芬酸的患者中有5%在開(kāi)始治療后6小時(shí)發(fā)生靜脈炎。塔開(kāi)拉(Tarkkila)等(加拿大麻醉雜志(Can.J.Anesth.)43:216-20(1996))每12小時(shí)給予頜面外科手術(shù)患者1毫克/千克在100毫升生理鹽水中的雙氯芬酸，2次給藥，發(fā)現(xiàn)10%的患者發(fā)生靜脈炎。匹蘭斯(PiUans)和奧康納(O'Connor)(藥物療法年報(bào)(Ann.Pharmacother.)29:264-6(1995))報(bào)道，肌內(nèi)注射雙氯芬酸發(fā)生六例嚴(yán)重的局部反應(yīng)。三位患者在肌內(nèi)注射部位發(fā)生彌散性組織壞死。其余三位患者發(fā)生壞死性筋膜炎，伴隨危及生命的并發(fā)癥如成人呼吸窘迫綜合征、腎衰竭、休克和播散性血管內(nèi)凝血。六位患者中兩位死亡。瑞金斯他德(Rygnestad)和克范姆(Kvam)(斯堪的那維亞麻醉學(xué)進(jìn)展(AdaA認(rèn)sthesioLScand.)39:1128-30(1995))公開(kāi)，一位患者肌內(nèi)注射雙氯芬酸后48小時(shí)發(fā)生彌散性肌肉壞死和致死性鏈球菌肌炎。在一些歐洲國(guó)家，注射型雙氯芬酸制劑已批準(zhǔn)以75mg/3mL的溶液形式肌內(nèi)注射給藥。該溶液包含苯甲醇作為增溶劑。苯甲醇與早產(chǎn)兒致命毒性綜合征有關(guān)，新生兒中不推薦含苯甲醇的胃腸外制劑(參見(jiàn)英國(guó)國(guó)家配方集(BritishNationalFormulary)，第49期，2005年3月)。3毫升體積肌內(nèi)注射給藥已超過(guò)推薦的2毫升最大體積，因此可能導(dǎo)致注射部位疼痛的頻率和強(qiáng)度增加。一些調(diào)控衛(wèi)生當(dāng)局對(duì)肌內(nèi)注射雙氯芬酸給出了以下給藥要求(單次安瓿(VoltarolAmpoules.)英國(guó)產(chǎn)品特征綜述(U.K.SummaryofProductCharacteristics)，2005年3月)"肌內(nèi)注射必須遵循以下規(guī)定，以避免對(duì)注射部位的神經(jīng)和其它組織造成損傷。上外側(cè)四分之一處臀肌內(nèi)深部注射，每天一次肌內(nèi)注射一個(gè)安瓿(或嚴(yán)重情況下，每天兩次)。如果需要每天兩次注射，建議第二次注射時(shí)采用另一半臀部?；蛘?，一個(gè)75毫克的安瓿可與每天最高劑量達(dá)15毫克的其它劑量的雙氯芬酸(片劑或栓劑)組合。"一些國(guó)家已批準(zhǔn)了另一種75毫克/3毫升的雙氯芬酸用于靜脈內(nèi)給藥(肌內(nèi)注射制劑是靜脈內(nèi)給藥禁忌的)，具體如下(單次注射數(shù)據(jù)單(VoltarenInjectionDatasheet)，新西蘭，1999年9月7日)"雙氯芬酸不能以靜脈推注形式給藥。雙氯芬酸必須用100-500毫升氯化鈉溶液(0.9%)或葡萄糖溶液(5%)稀釋。這兩種溶液應(yīng)用碳酸氫鈉溶液(0.5mL8.4%或1mL4.2。/。)緩沖。只能使用澄清溶液。推薦兩種可選方案為治療中度到重度術(shù)后疼痛，在30分鐘到2小時(shí)的范圍內(nèi)連續(xù)輸注75毫^。必要時(shí)，4-6小時(shí)后重復(fù)治療，任意24小時(shí)內(nèi)不超過(guò)150毫克。為預(yù)防術(shù)后疼痛，術(shù)后15分鐘到1小時(shí)內(nèi)給藥25-50毫克，然后約以5毫克/小時(shí)連續(xù)輸注一直到最大日劑量150毫克。"在另一些國(guó)家如南非，和酮洛芬一樣，用苯甲醇增溶的雙氯芬酸嚴(yán)格禁止肌內(nèi)注射給藥(參見(jiàn)ACU-雙氯芬酸注射包裝插入器(ACU-DiclofenacInjectionPackageInsert)，1993年3月23日和Q-Med雙氯芬酸注射包裝插入器(Q-MedDiclofenacInjectionPackageInsert)，1996年4月29日)。新西蘭一份1992年到2003年注射相關(guān)并發(fā)癥的綜述揭示，所有聲稱發(fā)生注射相關(guān)并發(fā)癥的患者中有22.6%是因?yàn)榧?nèi)注射雙氯芬酸，導(dǎo)致炎癥、延長(zhǎng)的疼痛、膿腫和神經(jīng)損傷(馬修R.(MatthewsR.)，，醫(yī)學(xué)意外事故單位(MedicalMisadventureUnit)，2003年1月和2月，新西蘭)。給予用于緩解其它疼痛的藥物而引起的疼痛可能導(dǎo)致患者拒絕接受治療并要求進(jìn)行診斷以排除注射部位的浸潤(rùn)、外滲和感染。還可能導(dǎo)致其它醫(yī)療并發(fā)癥，對(duì)緩解疼痛的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的依賴性增加，住院時(shí)間延長(zhǎng)以及治療費(fèi)用增加。患者出現(xiàn)刺痛、灼燒、酸痛、壓痛、疼痛、悸動(dòng)、絞痛、緊握和輻射性疼痛等疼痛感。這可能局限在注射部位或者可能輻射到鄰近區(qū)域，例如手臂?？赡馨橛泻蜎](méi)有發(fā)紅。在導(dǎo)致靜脈刺激和注射部位疼痛的各種因素中，包括藥物的固有刺激性、靜脈輸注的持續(xù)時(shí)間和頻率、輸注液(infusate)的pH和滲透性、導(dǎo)管設(shè)置技術(shù)、患者靜脈的健康度以及藥物與血液接觸時(shí)的沉淀可能性。這種現(xiàn)象常常成為外周靜脈輸注血栓靜脈炎或靜脈炎，是靜脈治療最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。靜脈炎可以是機(jī)械刺激、化學(xué)刺激引起的，或者是靜脈壁細(xì)胞對(duì)藥物的藥理學(xué)反應(yīng)引起的。靜脈炎是一種靜脈炎癥，其中，靜脈壁內(nèi)皮細(xì)胞受到剌激且細(xì)胞變粗糙，導(dǎo)致血小板附著。該部位容易觸痛且非常疼痛。靜脈炎除非早期治療，否則住院時(shí)間會(huì)很長(zhǎng)。靜脈炎形成過(guò)程涉及毛細(xì)血管滲透性增加，導(dǎo)致蛋白質(zhì)和流體滲漏進(jìn)入細(xì)胞間隙。創(chuàng)傷部位繼續(xù)受到化學(xué)剌激。這又激發(fā)了免疫反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)粒細(xì)胞的遷移[菲力普(Phillips)，LD，靜脈注射治療手冊(cè)(ManualofI.V.Therapeutics)，第3版(2001)'第352-61頁(yè)，F(xiàn)ADavisCo.,美國(guó)費(fèi)城；威斯汀(Weinstein)S.M.，靜脈治療的普勒馬原料和實(shí)踐(Plumer'sPrinciples&PracticeofIntravenousTherapy)，第7版(2001)，第149-77頁(yè)，利平考特(Lippincott)，美國(guó)費(fèi)城；約瑟夫森(Josephson)DL，護(hù)士的靜脈滴注療法(IntravenousInfusiontherapyforNurses)，第2版(2004)'第92-119頁(yè)，托馬森德?tīng)栺R學(xué)習(xí)(ThomsonDelmarLearning)，美國(guó)紐約]。靜脈內(nèi)給予外消旋或?qū)τ丑w形式的非甾體抗炎藥，包括酮洛芬、布洛芬、萘普生、噻洛芬酸、醋氯芬酸、雙氯芬酸、吡羅昔康、洛索洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、替諾昔康、氯諾昔康、乙酰水楊酸、氟芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、伊索昔康、吡洛芬、舒林酸、托美丁和吡酮洛芬可引起靜脈炎。當(dāng)靜脈受到刺激或發(fā)泡劑溶液或藥物導(dǎo)致的炎癥時(shí)發(fā)生靜脈炎。雖然使用0.5-1.0微米串聯(lián)(inline)濾器可除去肉眼不可見(jiàn)的顆粒物質(zhì)，卻不能消除藥物與血液接觸時(shí)產(chǎn)生的沉淀。認(rèn)為沉淀是導(dǎo)致注射部位疼痛、靜脈刺激和靜脈炎的主要原因。在機(jī)械刺激的情況下，沉淀分子可以不規(guī)則或?yàn)獒槧睿渖凹垬幼饔?，?dāng)其由血流運(yùn)載時(shí)將刮擦靜脈壁。輸注液中即使較少量的顆粒物質(zhì)也可能導(dǎo)致靜脈炎。為此，注射前許多靜脈流體通過(guò)串聯(lián)的濾器。然而，注射前過(guò)濾在有害顆粒物是制劑在血流中稀釋引起的情況下不那么有效?；瘜W(xué)刺激是由刺激物與靜脈壁細(xì)胞直接接觸引起的。溶劑、酸和堿以及一些藥物可損傷活組織。此外，一些溶解的藥物通過(guò)與靜脈壁上特定受體反應(yīng)可產(chǎn)生不希望的藥理學(xué)作用。這些不希望的藥理學(xué)或化學(xué)作用由于與高度濃縮沉淀物的直接細(xì)胞接觸而加劇。結(jié)果，無(wú)論什么原因，稀釋后靜脈內(nèi)的藥物沉淀將顯著加劇刺激，是決定刺激持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重性的關(guān)鍵因素。常用的體內(nèi)靜脈炎篩選模型包括將原型制劑注射到兔耳緣靜脈內(nèi)。肉眼觀察注射部位以評(píng)價(jià)靜脈炎的程度。靜脈炎的癥狀從輕度紅斑和水腫到嚴(yán)重壞死。由于靜脈炎的視覺(jué)征兆緩慢進(jìn)行，在24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)觀察兔子。該體內(nèi)模型的主要缺點(diǎn)是動(dòng)物試驗(yàn)的成本和努力。已開(kāi)發(fā)了一種能夠評(píng)估機(jī)械靜脈炎的評(píng)價(jià)沉淀誘導(dǎo)的靜脈炎的非動(dòng)物模型，并進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)(參見(jiàn)亞爾克沃斯基(Yalkowsky)，SH等，藥物科學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.)72:1014-19(1983);強(qiáng)生(Johnson)等，藥物科學(xué)雜志(JPharm.Sci.)92:1574-81(2003))。該體外過(guò)程在動(dòng)態(tài)試驗(yàn)中將胃腸外制劑與pH7.4的所仁生的(Sorensen，s)等張磷酸鹽緩沖液(ISPB)混合，模擬注射到靜脈內(nèi)并測(cè)定沉淀。所得沉淀(如果有的話)產(chǎn)生朦朧物質(zhì)，在混合(注射)部位下游的紫外分光光度計(jì)上比濁定量。該技術(shù)的改良參見(jiàn)戴維歐(Davio)等，藥物探索(Pharin.Res.)8:80-83(1991)，得到與猴子數(shù)據(jù)良好關(guān)聯(lián)性的結(jié)果。研究者注意到，基于生理學(xué)溫度和pH下的平衡溶解度測(cè)定，藥物地替吉侖沒(méi)有出現(xiàn)體外沉淀。但是，在體內(nèi)試驗(yàn)使用的猴子的肺和心臟中觀察到明顯的藥物栓子。當(dāng)在體外模型中動(dòng)態(tài)注射時(shí)，類(lèi)似于上述觀察結(jié)果，可以體內(nèi)精確預(yù)測(cè)沉淀。格林費(fèi)爾德(Greenfield)等，藥物探索(Pharm.Res.)8:475-79(1991)也評(píng)價(jià)了地替吉侖，用于預(yù)測(cè)體內(nèi)沉淀。在靜態(tài)評(píng)估法中，使用來(lái)自猴和人的血漿在酸化葡萄糖中稀釋制劑。這些試驗(yàn)提示，配制成濃度25倍于預(yù)期臨床試驗(yàn)的地替吉侖的稀釋不會(huì)產(chǎn)生明顯沉淀。因此，靜態(tài)法不能預(yù)測(cè)體內(nèi)沉淀，而動(dòng)態(tài)裝置則能夠成功預(yù)測(cè)。參考美國(guó)專(zhuān)利5,554,789，該專(zhuān)利描述了酮洛芬右旋對(duì)映體(即右酮洛芬)的氨基丁三醇鹽。該鹽比右酮洛芬游離酸的溶解度要高。已報(bào)道，微溶性非甾體抗炎藥布洛芬((±)-2-(4-異丁基苯基)丙酸)與(3-羥基丙基環(huán)糊精復(fù)合然后充分凍干可增加復(fù)合物的溶解性，以實(shí)現(xiàn)靜脈注射200毫克/8.3毫升水的劑量，該復(fù)合物包裝在20mL的小瓶中。該領(lǐng)域描述了，通過(guò)與環(huán)糊精形成包合復(fù)合物以提高布洛芬的溶解性可能實(shí)現(xiàn)布洛芬的靜脈注射途徑給藥，從而通過(guò)避免口服途徑而防止和降低胃腸道毒性(參見(jiàn)卡格卡地斯(Kagkadis)，KA等，藥物科學(xué)和技術(shù)PDA雜志(PDAJournalofPharmaceuticalScienceandTechnology)5:317-23(1996))。參考美國(guó)專(zhuān)利5,679,660，該專(zhuān)利描述了一種制備可注射的雙氯芬酸藥物組合物或獸藥組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和2-羥基丙基-e-環(huán)糊精或它們的包合復(fù)合物的方法。已報(bào)道，芳基丙酸非甾體抗炎藥非諾洛芬口服給藥的溶解度可通過(guò)與鈣、鉀、鈉、鎂和銨成鹽來(lái)提高，其中，鈣鹽提供相對(duì)于濕度的最佳溶解度(肯(Ken)E等，Pharmazie1:30-32(1987))。已報(bào)道，給馬肌內(nèi)注射2.2毫克/千克凍干的酮洛芬賴氨酸鹽能很好耐受，吸收速率緩慢(平均滯留時(shí)間129分鐘)，但絕對(duì)生物利用度高(93%)(參見(jiàn)安富絲(Anfossi，)P.等，Vet.Quart.19:65-68(1997))。已報(bào)道，可使用乙醇、聚乙二醇(PEG)-600、PEG-400、PEG-200、丙二和甘油作為潛溶劑來(lái)增加酮洛芬的水溶性(參見(jiàn)辛海(Singhai)等，Pharmazie51:737-740(1996);辛海(Singhai)等，Pharinazie52:149-51(1997))。己報(bào)道，使用助水溶物、苯甲酸鈉、羥苯甲酸鈉和甲基-對(duì)-羥基苯甲酸鈉來(lái)提高氟比洛芬的水溶性。在上述每種制劑中，如入0.in/。w/v焦亞硫酸鈉和0.01%乙二胺四乙酸(EDTA)作為抗氧化劑和螯合劑，在最終體積大于4毫升的產(chǎn)品中，各自的劑量為100毫克(參見(jiàn)古普塔(Gupta)等，Pharmazie52:709-12(1997))。該制劑存在許多上述缺點(diǎn)。在任何情況下，該領(lǐng)域，沒(méi)有公開(kāi)關(guān)于使用乙二胺或哌嗪，也沒(méi)有建議或具體涉及降低沉淀誘導(dǎo)的靜脈炎的風(fēng)險(xiǎn)。己報(bào)道，當(dāng)與N-甲基葡萄糖胺混合時(shí)可增加布洛芬和酮洛芬的水溶性和特性溶出速率(參見(jiàn)德維葉(deVilliers)等，DrugDev.md.Pharni.8:967-72(1999))。也參考美國(guó)專(zhuān)利4,748,174，該專(zhuān)利描述了一種N-甲基葡萄糖胺與某些非甾體抗炎藥的酸加成鹽，用于胃腸外、口服、直腸和局部給藥。也參考美國(guó)專(zhuān)利5，028，625，該專(zhuān)利描述了一種N-甲基葡萄糖胺與布洛芬的酸加成鹽，據(jù)稱具有改善的溶解度、味道和口服咀嚼片的可口性。也參考美國(guó)專(zhuān)利4,279,926，該專(zhuān)利描述了苯基鏈烷酸、布洛芬或(±)-2-(4-異丁基苯基)丙酸)與精氨酸和賴氨酸的鹽的成鹽作用。制備適用于胃腸外給藥的組合物，包括無(wú)菌水溶液或非水溶液、混懸劑或溶劑。該專(zhuān)利中公開(kāi)的適用于胃腸外給藥的唯一一種水性組合物包含3毫升95%含水乙醇和500毫克布洛芬，產(chǎn)生更易于胃腸外途徑給藥的可溶性鹽，從而預(yù)防或降低胃腸道毒性。雖然報(bào)道這些鹽能很好地耐受肌內(nèi)注射途徑，卻超過(guò)了大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)于肌內(nèi)注射的2毫升最大推薦體積，并且其乙醇含量根本就不適于靜脈內(nèi)給藥。也參考美國(guó)專(zhuān)利5,895,789，描述了用于胃腸外給藥的2-芳基丙酸的烷基銨鹽，具體地是賴氨酸、氨基丁三醇、羥苯哌嗪和3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1,2-丙二醇，l)所述2-芳基丙酸選自酮洛芬、布洛芬、萘普生和噻洛芬酸，2)滲透性為270-310mOsm/kg，3)pH為7.0-7.5，4)不含防腐劑和支持物質(zhì)，5)在惰性氣體中制備和保存，6)在深色玻璃容器中避光保存。據(jù)稱，所述藥物組合物比市售含有相同非甾體抗炎藥作為酸的胃腸外應(yīng)用組合物的耐受性更好。也參考美國(guó)專(zhuān)利6,342,530Bl,該專(zhuān)利描述了一種用于胃腸外給藥的溶解在無(wú)菌水中的布洛芬的賴氨酸鹽，無(wú)需在惰性大氣中形成溶液并且基本上不含任何輔料、有機(jī)溶劑、緩沖劑、酸、堿、其它鹽且無(wú)需在惰性大氣下儲(chǔ)存。美國(guó)專(zhuān)利5,510,385描述了適用于口服給藥的固體形式，例如片劑、膠囊、粉末劑和顆粒劑的布洛芬的賴氨酸鹽。提出在口服時(shí)，布洛芬的賴氨酸鹽比布洛芬起效更快。參考美國(guó)專(zhuān)利6,069,172，該專(zhuān)利描述了對(duì)映體純且無(wú)鎮(zhèn)痛活性的(10-2-(3-苯甲?；交?丙酸與非手性和手性有機(jī)堿的鹽，用于治療中性粒細(xì)胞相關(guān)的炎癥疾病。用于成鹽的氨基醇選自乙醇胺、3-氨基-l-丙醇、(R)-l-氨基-2-丙醇、(S)-l-氨基-2-丙醇、2-氨基-l，3-丙二醇、N-(2-羥乙基)卩比咯烷、D-葡萄糖胺和L-普羅林諾(prolinol)、D-葡糖胺以及N-甲基葡糖胺。也可參考?xì)W洲專(zhuān)利0424028Bl，該專(zhuān)利描述了(S)-(+)布洛芬的結(jié)晶賴氨酸鹽。據(jù)稱，該發(fā)明是基于(S)-(+)-布洛芬-L-賴氨酸比相同劑量酸形式的外消旋布洛芬的鎮(zhèn)痛作用起效更快、鎮(zhèn)痛效果更高和作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，或者外消旋布洛芬賴氨酸鹽比(S)-(+)-布洛芬的鎮(zhèn)痛作用起效更快、鎮(zhèn)痛效果更高。也參考美國(guó)專(zhuān)利4，711，906，該專(zhuān)利描述了胃腸外應(yīng)用的雙氯芬酸溶液劑，其包含丙二醇和聚乙二醇的混合液，優(yōu)選聯(lián)合使用局部麻醉劑如利多卡因。也參考美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)2003/019188和歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP1129710，其提供了治療畏光和恐響癥相關(guān)偏頭痛的方法，該方法包括提供有效量的布洛芬(優(yōu)選口服布洛芬)、其藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體或其混合物。合適的布洛芬藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括任何無(wú)機(jī)陽(yáng)離子鹽，例如鈉、鉀、鋰、鎂、轉(zhuǎn)、銫、氨、亞鐵、鋅、亞錳、鋁、鐵和錳的鹽；布洛芬與伯胺、仲胺、叔胺和季銨所成的有機(jī)鹽或其混合物。所述伯胺、仲胺、叔胺和季銨的例子包括取代胺，例如但不限于天然來(lái)源的取代胺、環(huán)狀胺、堿離子交換樹(shù)脂以及它們的混合物。更具體地，合適的胺包括但不限于三乙胺、三丙胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、N-乙基哌啶、哈胺、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、三-(羥甲基)氨基甲醇、甲基甘氨酸、可可堿、哌嗪、哌啶、多胺樹(shù)脂等以及它們的混合物。也參考美國(guó)專(zhuān)利4,593,044，該專(zhuān)利描述了雙氯芬酸與L-賴氨酸成鹽的注射用溶液形式，用于治療炎癥和風(fēng)濕病。由于非甾體抗炎藥胃腸外給藥應(yīng)用(尤其是靜脈內(nèi)給藥)中伴隨的某些治療缺點(diǎn)和副作用，需要具有鎮(zhèn)痛、抗炎和退熱活性的新的治療方法和藥物組合物。更具體地，需要易溶、快速起效且具有強(qiáng)烈峰作用的新的鎮(zhèn)痛、抗炎和退熱方法和藥物組合物，同時(shí)注射部位疼痛、靜脈刺激和靜脈炎的發(fā)生率和嚴(yán)重性降低。理想的胃腸外制劑應(yīng)提供強(qiáng)效鎮(zhèn)痛、抗炎和退熱作用(快速起效且高效)，以及靜脈注射和肌內(nèi)注射部位處及其周?chē)己玫哪褪苄?。而且，理想的胃腸外非甾體抗炎藥制劑應(yīng)通過(guò)避免使用大量潛在毒性的增溶劑如苯甲醇和通過(guò)避免和盡可能減少注射后沉淀的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)靜脈注射和肌內(nèi)注射都是安全的。本領(lǐng)域已知，如果藥物在所需注射體積中不溶解，必須通過(guò)加入一種或多種水可混溶的輔助試劑來(lái)增溶。最常用的輔助試劑是緩沖劑、表面活性劑和潛溶劑，并適當(dāng)考慮其它因素的作用，包括pH、滲透性和穩(wěn)定性。不幸地，通過(guò)這些方法增溶的藥物一旦稀釋或注射入血流將發(fā)生沉淀。如果治療劑在靜脈中沉淀，由于機(jī)械刺激和局部藥物接觸靜脈壁時(shí)間延長(zhǎng)導(dǎo)致的靜脈刺激的可能性大大增加。這是靜脈內(nèi)給藥后靜脈壁醫(yī)源性炎癥、外周靜脈血栓靜脈炎(靜脈炎)的重要原因。本領(lǐng)域參考各種方案來(lái)增加非甾體抗炎藥的溶解性，從而l)增加口服吸收速率；2)通過(guò)口服快速吸收或采用胃腸外途徑提高胃腸道耐受性；和3)提高胃腸外劑型的穩(wěn)定性。然而，尚未清楚提及以下方案l)盡可能降低非甾體抗炎藥?kù)o脈內(nèi)給藥后靜脈炎的風(fēng)險(xiǎn)；2)通過(guò)制備和目前推薦的長(zhǎng)時(shí)間靜脈內(nèi)輸注非甾體抗炎藥至少一樣耐受或者優(yōu)選比其更加耐受的推注注射劑來(lái)實(shí)現(xiàn)更快速靜脈內(nèi)起效(更快達(dá)到峰濃度且峰濃度更高)；或3)通過(guò)將非甾體抗炎藥耐受劑量以直接快速靜脈內(nèi)注射的形式遞送代替15-120分鐘輸注來(lái)降低靜脈內(nèi)給藥的成本，需要事先稀釋和通過(guò)體積控制裝置給藥。而且，對(duì)于非甾體抗炎藥，本領(lǐng)域沒(méi)有公開(kāi)對(duì)于沉淀誘導(dǎo)的靜脈炎，采用生理學(xué)pH下模擬注入靜脈的驗(yàn)證性動(dòng)態(tài)試驗(yàn)或通過(guò)涉及替代品的靜脈刺激體內(nèi)模型，進(jìn)行關(guān)于候選鹽、復(fù)合物、二鹽、助水溶物、緩沖劑、表面活性劑和潛溶劑的評(píng)價(jià)、檢測(cè)和選擇。發(fā)明概述本發(fā)明的第一方面涉及一種靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注射后快速引發(fā)鎮(zhèn)痛、抗炎和退熱反應(yīng)的方法，所述方法包括給予治療有效量的選定的非留體抗炎藥的乙二胺和/或哌嗪復(fù)合物(complex)。本發(fā)明的第二方面涉及一種靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注射后引發(fā)鎮(zhèn)痛、抗炎和退熱更高峰反應(yīng)的方法，所述方法包括給予治療有效量的選定的非甾體抗炎藥的乙二胺和/或哌嗪復(fù)合物。本發(fā)明的第三方面涉及提高靜脈內(nèi)推注、短時(shí)間輸注和連續(xù)輸注后鎮(zhèn)痛、抗炎和退熱劑的靜脈內(nèi)耐受性，例如降低靜脈刺激、注射部位疼痛和靜脈炎的方法，所述方法包括給予治療有效量的選定的非甾體抗炎藥的乙二胺和/或哌嗪復(fù)合物。本發(fā)明的第四方面涉及提高肌內(nèi)注射入臀肌、三角肌、股外側(cè)肌后的肌內(nèi)耐受性，例如降低注射部位疼痛、肌肉刺激、膿腫、神經(jīng)刺激和神經(jīng)損傷的新方法，所述方法包括給予治療有效量的選定非甾體抗炎藥的乙二胺和/或哌嗪復(fù)合物。本發(fā)明的第五方面涉及提高皮下注射、短時(shí)間皮下輸注和連續(xù)皮下輸注后的耐受性，例如降低注射部位疼痛、皮下刺激和膿腫的新方法，所述方法包括給予治療有效量的選定非留體抗炎藥的乙二胺或哌嗪復(fù)合物。本發(fā)明的第六方面涉及靜脈途徑直接給予鎮(zhèn)痛、抗炎和退熱治療而無(wú)需事先稀釋和/或通過(guò)自動(dòng)或重力輸送體積控制裝置，例如體積控制器(volutrol)、微型袋(minibag)、大體積輸液袋(parenteralbag)、注射器驅(qū)動(dòng)器給藥的方法，所述方法包括給予治療有效量的選定非甾體抗炎藥的乙二胺或哌嗪復(fù)合物。本發(fā)明的第七方面涉及在疼痛和炎癥部位處或其附近安全給予軟組織鎮(zhèn)痛、退熱和抗炎劑的方法，所述方法包括給予治療有效量的非甾體抗炎藥的乙二胺和/或哌嗪復(fù)合物。本發(fā)明的第八方面涉及提高鞘內(nèi)和硬膜外給予鎮(zhèn)痛、抗炎和退熱劑的耐受性和安全性，例如硬膜外和鞘內(nèi)給藥后降低注射部位疼痛和剌激性、降低硬腦膜外血腫和膿腫、無(wú)菌膿腫、炎癥實(shí)質(zhì)損傷和鞘內(nèi)肉芽腫的方法，所述方法包括給予治療有效量的選定非甾體抗炎藥的乙二胺和/或哌嗪復(fù)合物。本發(fā)明的第九方面涉及提高眼部給予鎮(zhèn)痛或抗炎劑的耐受性和安全性，例如減少灼傷、提高吸收性、減少沉淀的方法，所述方法包括給予治療有效量的選定非甾體抗炎藥的乙二胺或哌嗪復(fù)合物。本發(fā)明的第十方面涉及一種組合物，所述組合物包含選定的非甾體抗炎藥；以及選自哌嗪和乙二胺的化合物。在本發(fā)明的優(yōu)選方面，非甾體抗炎藥選自酮洛芬、右酮洛芬、替諾昔康和吡羅昔康。下面將更全面地描述本發(fā)明實(shí)施方式的這些方面和其它方面。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1顯示了快速I(mǎi)V注射(靜脈推注或靜脈推送)、30-120分鐘內(nèi)緩慢靜脈輸注和肌內(nèi)給藥后的模擬血漿非甾體抗炎藥濃度。圖2顯示了用于預(yù)測(cè)機(jī)械靜脈炎的動(dòng)態(tài)體外設(shè)備。采用哈瓦德(Harvard)設(shè)備精確注射器泵22來(lái)引導(dǎo)ISPB(在本實(shí)驗(yàn)中用作血漿代用品)，pH7.4，25。C，通過(guò)40cm長(zhǎng)的柔性Tygon⑧塑料導(dǎo)管(型號(hào)R-3603，內(nèi)徑3mm)，然后以5mL/分鐘的流速通過(guò)lcm路徑長(zhǎng)度的海立馬(Helima)QS石英流動(dòng)池。該流動(dòng)相當(dāng)于易接近的人體手臂靜脈中的血流。選擇pH7.4的ISPB而不是血漿是因?yàn)槠渚哂?.03的緩沖能力。使用容納流動(dòng)池的貝克曼(Beckman)DU640紫外分光光度計(jì)讀取吸光度。將含有各待測(cè)制劑的20-mL不含膠乳貝克頓狄更生(BectonDickinson)塑料注射器的22號(hào)BectonDickinson精密滑板無(wú)菌不銹鋼針頭引入流動(dòng)池上游10cm處的柔性導(dǎo)管。如果注射后產(chǎn)生制劑沉淀，導(dǎo)致導(dǎo)管不透明，通過(guò)流動(dòng)池，在分光光度計(jì)中表現(xiàn)為透光度降低而吸光度增加。圖3顯示了酮洛芬-乙二胺(50mg/mL)的UV波長(zhǎng)掃描，表明540nm處沒(méi)有吸收。圖4顯示了酮洛芬-乙二胺(50mg/mL)制劑在540nm處的動(dòng)態(tài)稀釋測(cè)試曲線。圖5顯示了酮洛芬-哌嗪(50mg/mL)的UV波長(zhǎng)掃描，表明540nm處沒(méi)有吸收。圖6顯示了酮洛芬-哌嗪(50mg/mL)制劑在540nm處的動(dòng)態(tài)稀釋測(cè)試曲線。圖7顯示了1:1比例的酮洛芬-哌嗪(50mg/mL)的UV波長(zhǎng)掃描，表明540nm處沒(méi)有吸收。圖8顯示了1:1比例的酮洛芬-哌嗪(50mg/mL)制劑在540nm處的動(dòng)態(tài)稀釋測(cè)試曲線。圖9顯示了很可能導(dǎo)致靜脈炎的苯妥英鈉(50mg/mL)的UV波長(zhǎng)掃描，表明540nm處沒(méi)有吸收。圖10顯示了苯妥英鈉(50mg/mL)的動(dòng)態(tài)稀釋測(cè)試曲線。苯妥英鈉的Y軸比所有其它制劑高10倍。圖11顯示了調(diào)節(jié)至pH6.50且濾過(guò)0.45微米濾器后注射的未成鹽酮洛芬懸浮液(50mg/mL)在540nm處的動(dòng)態(tài)稀釋測(cè)試曲線，表明發(fā)生沉淀的可能比不進(jìn)行pH調(diào)節(jié)的酮洛芬乙二胺和酮洛芬哌嗪分別高約80和440倍。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了治療或預(yù)防疼痛、炎癥或發(fā)熱的方法，所述方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的對(duì)象治療有效量的一種或多種選定的非甾體抗炎藥，以外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式存在，與乙二胺和/或哌嗪的組合。本發(fā)明提供了治療或預(yù)防疼痛、炎癥或發(fā)熱的方法，所述方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的對(duì)象一種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的選定的非甾體抗炎藥鎮(zhèn)痛藥與乙二胺和/或哌嗪的復(fù)合物，所述非甾體抗炎藥選自酮洛芬、布洛芬、萘普生、噻洛芬酸、醋氯芬酸、雙氯芬酸、右酮洛芬、吡羅昔康、洛索洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、替諾昔康、氯諾昔康、乙酰水楊酸、氟芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、伊索昔康、吡洛芬、舒林酸、托美丁和吡酮洛芬。優(yōu)選地，非甾體抗炎藥選自酮洛芬、右酮洛芬、替諾昔康和吡羅昔康。非甾體抗炎藥典型地具有鎮(zhèn)痛、抗炎和退熱性質(zhì)。其作用模式似乎涉及抑制環(huán)氧合酶(C0X-1和C0X-2)、白三烯生物合成和抗緩激肽活性。非甾體抗炎藥可以是非選擇性的(抑制COX-l和COX-2同工酶)或是COX-2選擇性的(優(yōu)先抑制COX-2同工酶)。雖然非甾體抗炎藥的效力與劑量有關(guān)，存在鎮(zhèn)痛作用的"極限"，即進(jìn)一步增加劑量一般不能按比例提高鎮(zhèn)痛效果。非甾體抗炎藥產(chǎn)生通常與劑量和治療持續(xù)時(shí)間有關(guān)的副作用。雖然副作用的精確機(jī)制尚不清楚，至少部分地與COX-l抑制有關(guān)。除了其胃腸道副作用之外，非甾體抗炎藥還能劑量相關(guān)地抑制血小板聚集、出血時(shí)間延長(zhǎng)、腎損傷和肝毒性。肌內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥可導(dǎo)致注射部位的灼傷和疼痛。本文所用短語(yǔ)"一種或多種選定非甾體抗炎藥"是指一種或多種選自下組的化合物酮洛芬、布洛芬、萘普生、噻洛芬酸、醋氯芬酸、雙氯芬酸、右酮洛芬、吡羅昔康、洛索洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、替諾昔康、氯諾昔康、乙酰水楊酸、氟芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、伊索昔康、吡洛芬、舒林酸、托美丁和吡酮洛芬。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本文所用短語(yǔ)"一種或多種選定的非甾體抗炎藥"是指一種或多種選自下組的化合物酮洛芬、右酮洛芬和吡羅昔康。酮洛芬((i)-2-(3-苯甲?；交?丙酸)或(R,S)-2-(3-苯甲?；交?丙酸)是一種具有鎮(zhèn)痛、抗炎和退熱性質(zhì)的非甾體抗炎藥。酮洛芬的這些性質(zhì)己在經(jīng)典動(dòng)物模型和體外試驗(yàn)系統(tǒng)中體現(xiàn)。其作用方式似乎類(lèi)似于其它非甾體抗炎藥，包括抑制前列腺素(COX-l和COX-2抑制)和白三烯生物合成、抗緩激肽活性和穩(wěn)定溶酶體膜的活性?；瘜W(xué)上，酮洛芬屬于取代的2-苯基丙酸組。酮洛芬的外消旋化合物、或鎮(zhèn)痛活性對(duì)映體(+)-(S)-2-(3-苯甲?；交?丙酸(右酮洛芬)在許多國(guó)家以多種形式市售，包括口服固體、栓劑和局部凝膠。酮洛芬可溶于苯、乙醇、氯仿、丙酮、醚和堿性溶液，但幾乎不溶于水。在許多國(guó)家中，還存在酮洛芬的肌內(nèi)注射(IM)形式，供肌內(nèi)深處注射入臀肌。在存在含精氨酸、苯甲醇、檸檬酸和注射用水的市售肌內(nèi)注射溶液的國(guó)家，由于制劑毒性，其靜脈內(nèi)途徑給藥被禁止。肌內(nèi)注射給藥不能快速起效，而且疼痛，尤其是重復(fù)給藥或大劑量給藥時(shí)。大多數(shù)臨床醫(yī)生和醫(yī)院不鼓勵(lì)重復(fù)肌內(nèi)注射藥物和使用大于1毫升的肌內(nèi)注射體積。強(qiáng)烈不希望或禁止常規(guī)使用大于2毫升的肌內(nèi)注射體積。而且，因?yàn)槿狈ψ銐虻募∪鈱?shí)質(zhì)以及出血和血腫形成的可能(尤其是用諸如肝素和華法林的藥物抗凝時(shí))，許多患者不適合肌內(nèi)注射給藥。非甾體抗炎藥的酸制劑的肌內(nèi)注射(IM)給藥還與嚴(yán)重的神經(jīng)損傷、肌肉組織壞死、甚至死亡有關(guān)。在一些國(guó)家還存在另一種凍干粉末形式的外消旋酮洛芬的分隔開(kāi)的靜脈內(nèi)制劑，其包含氫氧化鈉、甘氨酸和檸檬酸。生產(chǎn)商建議將酮洛芬稀釋在100到150毫升5%右旋糖水溶液或0.9%鹽水中，在大約20分鐘內(nèi)給予。該給藥方法對(duì)患有嚴(yán)重急性疼痛的患者存在許多不利之處。該方法要求大量護(hù)理和藥學(xué)時(shí)間及其它材料，例如靜脈內(nèi)導(dǎo)管、輸液器具、靜脈內(nèi)無(wú)菌溶液、拭子、輸液裝置以及對(duì)嚴(yán)重疼痛患者給藥存在延遲。而且，與快速靜脈內(nèi)注射(例如靜脈推注或靜脈推送)細(xì)胞，20分鐘內(nèi)輸注酮洛芬由于最高血濃降低，其鎮(zhèn)痛作用起效延遲且最高疼痛緩解作用降低。而且，靜脈輸注酮洛芬可導(dǎo)致明顯的副作用，包括靜脈刺激(例如，參見(jiàn)卡斯塔尼拉(Castagnem)，L.等，SemHop巴黎64(32):2179-2182(1988);Semainedeshospitaux(巴黎)32:2179-88(1988))。非甾體抗炎藥，包括布洛芬((2-(4-異丁基苯基)丙酸)；萘普生(6-甲氧基-0[-甲基-2-萘乙酸)；噻洛芬酸(5-苯甲?；?a-甲基-2-噻吩乙酸)；醋氯芬酸(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯乙酸-羧甲基酯)；雙氯芬酸(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯乙酸)；吡羅昔康(4-羥基-2-甲基-仏2-吡啶基-211-1,2-苯并噻嗪-3-羧酰胺-1,1-二氧化物)；洛索洛芬(0t-甲基-4-((2-氧代環(huán)戊基)甲基)苯乙酸)；非諾洛芬(2-(3-苯氧基苯基)丙酸)；氟比洛芬(2-氟代-a-甲基-4-二苯乙酸)；替諾昔康(4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-l，2-噻嗪-3-羧酰胺-l,l-二氧化物)；氯諾昔康(6-氯代-4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并-[2,3-e]-l,2-噻嗪-3-羧酰胺-l,l-二氧化物)；乙酰水楊酸(2-乙酰氧基苯甲酸)；氟芬那酸(N-3-(三氟甲基苯基)鄰氨基苯甲酸)；甲芬那酸(2-(2,3-二甲基苯基)氨基苯甲酸)；尼氟酸(2-(3-三氟甲基苯胺基)煙酸)；托芬那酸(2-(3-氯代-2-甲基苯基氨基)苯甲酸)；二氟尼柳(5-(2,4-二氟苯基)水楊酸)；依托度酸(1,8-二乙基-1,3,4,9-四氫吡喃并[3,4-b]吲哚-l-乙酸)；芬布芬(g-氧代-(U'-聯(lián)苯基)-4-丁酸)；伊索昔康(4-羥基-2-甲基-N-(5-甲基-3-異氧連基(isoxolyl)-2H-l,2-苯并噻嗪-3-羧酰胺l,l-二氧化物)；吡洛芬(2-(3-氯代-4-[3-吡咯啉基]苯基)丙酸)；舒林酸((Z)-5-氟代-2-甲基-l-(對(duì)-(甲基亞硫?；?苯亞甲基)茚-3-乙酸)；托美丁(l-甲基-5-(對(duì)-甲苯?；?吡咯-2-乙酸)；和吡酮洛芬涉及一種或多種與非甾體抗炎藥給藥有關(guān)的缺點(diǎn)。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，乙二胺和/或哌嗪與一種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的上述選定的非甾體抗炎藥，優(yōu)選一種或多種選自酮洛芬、右酮洛芬、替諾昔康、吡羅昔康的非甾體抗炎藥及其混合物組合，提供治療和預(yù)防疼痛的改良方法。例如，在某些實(shí)施方式中，給予選定的非甾體抗炎藥與乙二胺和/或哌嗪的組合使得靜脈刺激、注射本文疼痛和/和靜脈炎的可能性顯著降低。類(lèi)似地，己發(fā)現(xiàn)，在某些實(shí)施方式中，乙二胺和/或哌嗪作為一種或多種上述選定的非甾體抗炎藥，優(yōu)選酮洛芬、右酮洛芬、替諾昔康和吡羅昔康的酸加成復(fù)合物，能夠增加其水溶性和降低胃腸外給藥時(shí)的刺激性。在其它實(shí)施方式中，如下詳細(xì)所述，本發(fā)明方法能夠在某些非留體抗炎藥的給藥中顯著降低肌內(nèi)(IM)注射后的肌肉疼痛或神經(jīng)損傷。在其它實(shí)施方式中，外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的上述選定的非甾體抗炎藥，優(yōu)選酮洛芬、右酮洛芬、替諾昔康和吡羅昔康，宜與乙二胺和/或哌嗪一起給予，以乙二胺和哌嗪復(fù)合物的形式(優(yōu)選鹽形式)給予動(dòng)物以引發(fā)更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛、抗炎和/或退熱效果，同時(shí)更快速激發(fā)這種效果并顯著降低靜脈刺激、注射本文疼痛和靜脈炎以及肌內(nèi)疼痛的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)理解，下文詳細(xì)描述的各種藥物組合物可用于本發(fā)明方法的各個(gè)實(shí)施方式中。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括給予需要快速鎮(zhèn)痛、抗炎和/或退熱治療的對(duì)象包含選定的非甾體抗炎藥和選自哌嗪和乙二胺的化合物的藥物組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，藥物組合物通過(guò)靜脈內(nèi)(IV)或肌內(nèi)(IM)給予。靜脈內(nèi)途徑給藥時(shí)，藥物組合物可通過(guò)快速靜脈注射，例如靜脈推注(IVbolus)、靜脈推送(IVpush)或2分鐘內(nèi)緩慢靜脈注射給予，以實(shí)現(xiàn)快速起效和更強(qiáng)的峰作用，或者可選地通過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間的輸注。而且，在某些實(shí)施方式中，當(dāng)靜脈內(nèi)途徑給藥時(shí)，藥物組合物在對(duì)象靜脈中幾乎不產(chǎn)生或基本上不產(chǎn)生非甾體抗炎藥的沉淀?；蛘撸幬锝M合物可直接給予硬膜外、鞘內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)間隙中。例如，該實(shí)施方式的方法包括將包含酮洛芬、哌嗪和藥學(xué)上可接受的載體的組合物注入對(duì)象的鞘內(nèi)間隙中，其中，所述酮洛芬和哌嗪的比例約為1:10到約10:1，優(yōu)選約1:2到約2:1?；蛘撸摲椒ò▽宸?、乙二胺和藥學(xué)上可接受的載體的組合物注入對(duì)象的關(guān)節(jié)內(nèi)間隙中，其中，所述酮洛芬和乙二胺的比例為約1:10到約10:1，優(yōu)選約1:2到約2:1。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明方法將產(chǎn)生比單獨(dú)給予非甾體抗炎藥快約5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、150、160、180或200%的鎮(zhèn)痛、抗炎和/或退熱應(yīng)答。例如可在給藥后0.5、1、2、4、6、8、12或24小時(shí)測(cè)量該較快的應(yīng)答。通過(guò)例舉的方式，本發(fā)明優(yōu)選的例子是給予包含酮洛芬和哌嗪的組合物作為靜脈注射劑的方法，其中，所述給予比單獨(dú)給予酮洛芬更快起效。根據(jù)本實(shí)施方式給予的非甾體抗炎藥-哌嗪或非甾體抗炎藥-乙二胺藥物組合物的劑量將取決于許多因素，包括但不限于對(duì)象類(lèi)型(人或非人)、年齡、體重、醫(yī)療史、給藥途徑等。靜脈內(nèi)劑量的例子包括約2.5毫克/劑量到約600毫克/劑量，優(yōu)選約5毫克/劑量到約300毫克/劑量。例如，根據(jù)本發(fā)明以每成人劑量給予約5到IOO毫克活性非甾體抗炎藥的形式給藥，其中，所述組合物包括吡羅昔康-乙二胺、酮洛芬-哌嗪或酮洛芬-乙二胺。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括給予需要鎮(zhèn)痛、抗炎和/或退熱治療的對(duì)象包含選定的非甾體抗炎藥和選自哌嗪、乙二胺及其混合物的化合物的藥物組合物，其中，所述組合物靜脈內(nèi)(IV)或肌內(nèi)(IM)給予，并實(shí)現(xiàn)峰濃度更高的鎮(zhèn)痛、抗炎和/或退熱療效。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明方法將產(chǎn)生比單獨(dú)給予非甾體抗炎藥的峰濃度高5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、150、160、180或200%的鎮(zhèn)痛、抗炎和/或退熱應(yīng)答。例如，可在給藥后0.5、1、2、4、6、8、12或24小時(shí)測(cè)定該較高峰應(yīng)答。通過(guò)例舉的方式，本發(fā)明優(yōu)選的例子是給予包含酮洛芬和哌嗪作為靜脈注射劑的方法，其中，所述給予能提高鎮(zhèn)痛峰療效?；蛘?，所述方法可通過(guò)給予包含(a)酮洛芬和(b)選自乙二胺、哌嗪及其混合物的藥物組合物來(lái)實(shí)現(xiàn)；其中，所述組合物基本上不含表面活性劑。例如，本實(shí)施方式的方法包括肌內(nèi)(IM)注射給予人體患者包含酮洛芬、哌嗪和藥學(xué)上可接受的載體的組合物，其中，所述酮洛芬和哌嗪的比例約為1:2到約2:1?；蛘?，該方法包括肌內(nèi)(IM)注射給予人體患者包含酮洛芬、乙二胺和藥學(xué)上可接受的載體的組合物，其中，所述酮洛芬和乙二胺的比例約為1:2到約2:1。根據(jù)該實(shí)施方式給予的非甾體抗炎藥-哌嗪或非甾體抗炎藥-乙二胺藥物組合物的劑量將取決于許多因素，包括但不限于對(duì)象類(lèi)型(人或非人)、年齡、體重、醫(yī)療史等。IV劑量的例子包括約2毫克/劑量到約1000毫克/劑量，優(yōu)選約5毫克/劑量到約250毫克/劑量。例如，根據(jù)本發(fā)明以每成人劑量給予約5-150毫克，優(yōu)選10-100毫克活性非甾體抗炎藥的形式給藥，其中，所述組合物包括吡羅昔康-乙二胺、酮洛芬-哌嗪或酮洛芬-乙二胺。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括給予需要鎮(zhèn)痛、抗炎和/或退熱治療的對(duì)象包含選定的非甾體抗炎藥，優(yōu)選一種或多種選自酮洛芬、右酮洛芬、替諾昔康、吡羅昔康及其混合物的非甾體抗炎藥；以及選自哌嗪、乙二胺及其混合物的化合物的藥物組合物，其中，所述組合物以靜脈推注、短時(shí)間輸注或連續(xù)輸注形式給予。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，與相同非甾體抗炎藥常規(guī)組合物的類(lèi)似給藥方式相比，所述方法可降低給藥后的靜脈刺激、降低注射部位疼痛和降低靜脈炎。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明方法改善靜脈刺激、注射部位疼痛和/或靜脈炎的效果比單獨(dú)給予非甾體抗炎藥提高5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、150、180、200或300%。換言之，單獨(dú)給予非甾體抗炎藥引起的靜脈刺激、注射部位疼痛和/或靜脈炎反應(yīng)比本發(fā)明方法高約5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、150、180、200或300%。這種靜脈刺激、注射部位疼痛和/靜脈炎的降低可在給藥后1、2、4、8、12、24、48或72小時(shí)測(cè)定。在其它例子中，本發(fā)明方法與單獨(dú)給予非甾體抗炎藥，兩者經(jīng)相同途徑給予相同劑量的非甾體抗炎藥，優(yōu)選酮洛芬、右酮洛芬或吡羅昔康，本發(fā)明方法的峰值疼痛強(qiáng)度差(PPID)或峰值疼痛緩解(PPR)比單獨(dú)給予非甾體抗炎藥要高5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、150、180、200或300%，或者本發(fā)明的方法不引起靜脈刺激、注射部位疼痛和/或靜脈炎。在其它例子中，本發(fā)明方法與單獨(dú)給予非甾體抗炎藥，兩者經(jīng)相同途徑給予相同劑量的非甾體抗炎藥，優(yōu)選酮洛芬、右酮洛芬或吡羅昔康，本發(fā)明的方法發(fā)生可察覺(jué)或有意義的鎮(zhèn)痛或退熱效果比單獨(dú)給予非留體抗炎藥要快5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、150、180、200或300%，或者本發(fā)明的方法不引起靜脈刺激、注射部位疼痛和/或靜脈炎。在其它例子中，本發(fā)明方法與與單獨(dú)給予非甾體抗炎藥，兩者經(jīng)相同途徑給予相同劑量的非甾體抗炎藥，優(yōu)選酮洛芬、右酮洛芬或吡羅昔康，給藥后約0.5、1、1.5、2、3、4、5或6小時(shí)測(cè)定，本發(fā)明方法所得的疼痛完全緩解(TOTPAR)、疼痛強(qiáng)度差異之和(SPID)或疼痛緩解強(qiáng)度差異之和(SPRID)比單獨(dú)給予非甾體抗炎藥要高5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、150、180、200或300%,或者本發(fā)明的方法不引起靜脈刺激、注射部位疼痛和/或靜脈炎。通過(guò)例舉的方式，本發(fā)明優(yōu)選的例子是給予包含酮洛芬和乙二胺作為靜脈注射劑的方法，其中，所述給藥后鎮(zhèn)痛作用的發(fā)生、峰值或總量均提高。靜脈刺激的量、注射部位疼痛的降低和/或靜脈炎的降低可采用已知方法測(cè)定。在某些情況下，靜脈刺激的降低、注射部位疼痛的降低和/或靜脈炎的降低將產(chǎn)生更好的患者順應(yīng)性。根據(jù)本實(shí)施方式給予的非甾體抗炎藥-哌嗪或非甾體抗炎藥-乙二胺藥物組合物的劑量將取決于許多因素，包括但不限于對(duì)象類(lèi)型(人或非人)、年齡、體重、醫(yī)療史等。該實(shí)施方式的劑量的例子包括約1毫克/劑量到約600毫克/劑量，優(yōu)選約5毫克/劑量到約300毫克湖量。例如，根據(jù)本發(fā)明以每成人劑量給予約5到約100毫克(例如，約50毫克)活性非甾體抗炎藥的形式給藥，其中，所述組合物包括吡羅昔康-乙二胺、酮洛芬-哌嗪或酮洛芬乙二胺。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及提高許多非甾體抗炎藥肌內(nèi)注射耐受性的方法，所述方法包括給予需要鎮(zhèn)痛、抗炎和/或退熱治療的對(duì)象包含選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選一種或多種選自酮洛芬、右酮洛芬、替諾昔康、吡羅昔康及其混合物的非甾體抗炎藥；和選自哌嗪和乙二胺及其混合物的化合物的藥物組合物，其中，所述組合物一肌內(nèi)(IM)注射劑的形式給予。在優(yōu)選的例子中，所述方法提供了改善肌內(nèi)注射非甾體抗炎藥后肌內(nèi)注射耐受性的方式，例如降低的注射部位疼痛、肌肉刺激、膿腫、神經(jīng)刺激和神經(jīng)損傷。在某些實(shí)施方式中，所述肌內(nèi)注射方法比單獨(dú)給予非甾體抗炎藥能夠降低肌內(nèi)注射后注射部位疼痛、肌肉刺激、膿腫、神經(jīng)刺激和/或神經(jīng)損傷約5、10、20、30、40、50、60、70、80、卯、100、120、140、150、180、200或300%。換言之，單獨(dú)給予非留體抗炎藥引起的注射部位疼痛、肌肉刺激、膿腫、神經(jīng)刺激和/或神經(jīng)損傷反應(yīng)比本發(fā)明方法髙約5、10、20、30、40、50、60、70、80、卯、100、120、140、150、180、200或300%。這種注射部位疼痛、肌肉刺激、膿腫、神經(jīng)刺激和/或神經(jīng)損傷的降低可在給藥后1、2、4、8、12、24、48、72、96、168或336小時(shí)測(cè)定。通過(guò)例舉的方式，本發(fā)明優(yōu)選的例子是包含酮洛芬和哌嗪的組合物作為肌內(nèi)注射劑的給藥方法，其中，所述給藥的注射部位疼痛降低30%。藥物組合物可以各種劑量和體積給予。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，單次治療劑量的肌內(nèi)注射體積不超過(guò)約5毫升、3毫升、2毫升或1毫升。因此，例如，本發(fā)明方法包括給予需要鎮(zhèn)痛、抗炎和/或解熱治療的對(duì)象包含酮洛芬、哌嗪和鹽水的藥物組合物。根據(jù)該實(shí)施方式給予的非留體抗炎藥-哌嗪或非甾體抗炎藥-乙二胺藥物組合物的劑量將取決于許多因素，包括但不限于對(duì)象類(lèi)型(人或非人)、年齡、體重、醫(yī)療史等。IM劑量的例子包括約1毫克/劑量到約600毫克/劑量，優(yōu)選約5毫克/劑量到約300毫克/劑量。例如，根據(jù)本發(fā)明以每成人劑量給予約5到約IOO毫克活性非甾體抗炎藥的形式給藥，其中，所述組合物包括吡羅昔康-乙二胺、酮洛芬-哌嗪、替諾昔康-乙二胺、替諾昔康-哌嗪或酮洛芬-乙二胺。除非另有說(shuō)明，這里所述的劑量和濃度是指非甾體抗炎藥游離酸的量。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明方法涉及改善給予選定的非甾體抗炎藥的耐受性的方法，其中，所述方法包括給予需要鎮(zhèn)痛、抗炎和/或退熱治療的對(duì)象包含選定的非甾體抗炎藥，優(yōu)選一種或多種選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物的非甾體抗炎藥；和選自哌嗪、乙二胺及其混合物的化合物的藥物組合物，其中，所述組合物以皮下注射劑、短時(shí)間皮下輸液、或連續(xù)皮下輸液的形式給予。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述方法通過(guò)降低皮下注射后的注射部位疼痛、皮下刺激和/或膿腫來(lái)改善耐受性。在某些實(shí)施方式中，皮下注射方法通過(guò)將皮下注射后的注射部位疼痛、皮下刺激和/或膿腫比單獨(dú)給予非甾體抗炎藥降低約5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、150、180、200或300%來(lái)改善非甾體抗炎藥的耐受性。換言之，單獨(dú)給予非甾體抗炎藥經(jīng)歷的皮下注射后的注射部位疼痛、皮下刺激和/或膿腫比本發(fā)明方法高約5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、150、180、200或300%。降低的注射部位疼痛、皮下剌激和/或膿腫例如可在給藥后1、2、4、8、12、24、48、72、96、168或336小時(shí)測(cè)定。通過(guò)例舉的方式，本發(fā)明優(yōu)選的例子是包含酮洛芬和哌嗪的組合物作為皮下注射劑的給藥方法，其中，所述給藥的注射部位疼痛降低40%。通過(guò)例舉的方式，本發(fā)明優(yōu)選的例子是包含吡羅昔康和乙二胺的組合物作為皮下注射劑的給藥方法，其中，所述給藥的注射部位疼痛降低20%。根據(jù)本實(shí)施方式給予的非甾體抗炎藥-哌嗪或非留體抗炎藥-乙二胺藥物組合物的劑量將取決于許多因素，包括但不限于對(duì)象類(lèi)型(人或非人)、年齡、體重、醫(yī)療史等。皮下注射劑量的例子包括約1毫克/劑量到約500毫克/劑量。例如，根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式以每成人劑量給予約5-150毫克活性非甾體抗炎藥的形式給藥，其中，所述組合物包括吡羅昔康-乙二胺、酮洛芬-哌嗪或酮洛芬-乙二胺?；蛘撸ǚ晴摅w抗炎藥-哌嗪或非甾體抗炎藥-乙二胺，例如酮洛芬-哌嗪或酮洛芬-乙二胺的藥物組合物的給藥劑量約為0.05毫克/千克/天到約30毫克/千克/天，優(yōu)選約0.1毫克/千克/天到約16毫克/千克/天。例如，本實(shí)施方式的方法包括通過(guò)皮下注射給予人體患者包含酮洛芬、哌嗪和藥學(xué)上可接受的載體的組合物，其中，所述酮洛芬和哌嗪的比例約為1:3到約3:1。或者，所述方法包括通過(guò)皮下注射給予人體患者包含酮洛芬、乙二胺和藥學(xué)上可接受的載體的組合物，其中，所述酮洛芬和乙二胺的比例約為1:3到約3:1。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及無(wú)需事先稀釋通過(guò)靜脈內(nèi)途徑給予鎮(zhèn)痛、抗炎和/或退熱治療和/或通過(guò)自動(dòng)或重力輸送體積控制裝置，例如體積控制器(volutrol)、微型袋、大體積輸液袋、注射器驅(qū)動(dòng)器給藥的方法，所述方法包括給予治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選一種或多種選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物的非甾體抗炎藥；和選自哌嗪、乙二胺或其混合物的化合物。通過(guò)例舉的方式，本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式是給予需要鎮(zhèn)痛治療的對(duì)象包含酮洛芬和哌嗪的組合物，其中，所述組合物是通過(guò)自動(dòng)或重力輸送體積控制裝置，例如體積控制器、微型袋、大體積輸液袋、和注射器驅(qū)動(dòng)器給藥給予的。通過(guò)例舉的方式，本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式是給予需要鎮(zhèn)痛治療的對(duì)象包含酮洛芬和乙二胺的組合物，其中，所述組合物是通過(guò)自動(dòng)或重力輸送體積控制裝置，例如體積控制器、微型袋、大體積輸液袋、和注射器驅(qū)動(dòng)器給藥給予的。在該實(shí)施方式中，鎮(zhèn)痛治療以有效和快速的方式給予患者。因?yàn)椴恍枰M(jìn)行事先稀釋和/或通過(guò)自動(dòng)或重力輸送體積控制裝置，例如例如體積控制器、微型袋、大體積輸液袋、注射器驅(qū)動(dòng)器給藥，治療成本降低。而且，例如因?yàn)椴恍枰♂屗幬锝M合物和以大體積在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)給予，可更加快速地緩解疼痛。該實(shí)施方式中采用某些非留體抗炎藥可獲得的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，醫(yī)學(xué)工作者的給藥誤差降低。因?yàn)槟承┍景l(fā)明組合物無(wú)需事先稀釋可通過(guò)靜脈內(nèi)途徑給予和/或通過(guò)自動(dòng)或重力輸送體積控制裝置，例如體積控制器、微型袋、大體積輸液袋、注射器驅(qū)動(dòng)器給予，給藥誤差(例如不準(zhǔn)確的劑量、不準(zhǔn)確的輸液時(shí)間等)的風(fēng)險(xiǎn)降低，。根據(jù)該實(shí)施方式給予的非甾體抗炎藥-哌嗪或非甾體抗炎藥-乙二胺藥物組合物的劑量將取決于許多因素，包括但不限于對(duì)象類(lèi)型(人或非人)、年齡、體重、醫(yī)療史等。劑量的例子包括約2.5毫克/劑量到約500毫克/劑量。例如，根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式以每成人劑量給予約5到約150毫克活性非甾體抗炎藥的形式給藥，其中，所述組合物包括替諾昔康-乙二胺、替諾昔康-哌嗪、吡羅昔康-乙二胺、酮洛芬-哌嗪或酮洛芬-乙二胺。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及給予疼痛和炎癥部位處或其附近的軟組織鎮(zhèn)痛、抗炎和/或退熱治療的方法，所述方法包括給予治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含選定的非甾體抗炎藥，優(yōu)選一種或多種選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物的非甾體抗炎藥；和選自哌嗪、乙二胺及其混合物的化合物；其中，所述組合物直接給予疼痛部位處或其附近的軟組織。可直接給予疼痛和炎癥部位處包含選定的非留體抗炎藥和哌嗪或乙二胺的藥物組合物?；蛘?，可在疼痛部位附近，例如2厘米范圍內(nèi)進(jìn)行注射。根據(jù)該實(shí)施方式給予的非甾體抗炎藥-哌嗪或非甾體抗炎藥-乙二胺藥物組合物的劑量將取決于許多因素，包括但不限于對(duì)象類(lèi)型(人或非人)、年齡、體重、醫(yī)療史等。在該實(shí)施方式的某些方面，包含選自非留體抗炎藥，優(yōu)選一種或多種選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物的非甾體抗炎藥；和選自哌嗪和乙二胺及其混合物的化合物的藥物組合物給藥后，與在相同時(shí)間范圍內(nèi)單獨(dú)給予非留體抗炎藥相比，患者不適感明顯降低約25、50、75或90%。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括給予需要鎮(zhèn)痛、抗炎和/或退熱治療的對(duì)象包含選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選一種或多種選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物的非甾體抗炎藥；和選自哌嗪和乙二胺的化合物的藥物組合物，其中，所述組合物通過(guò)局部應(yīng)用或浸潤(rùn)劑量至外科手術(shù)部位或開(kāi)放開(kāi)口，用于治療急性或慢性疼痛、傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛、術(shù)前和術(shù)后疼痛、癌癥疼痛、神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)綜合征和矯形疾病有關(guān)的疼痛。根據(jù)本實(shí)施方式給予的非留體抗炎藥-哌嗪或非甾體抗炎藥-乙二胺藥物組合物的劑量將取決于許多因素，包括但不限于對(duì)象類(lèi)型(人或非人)、年齡、體重、醫(yī)療史等。劑量的例子包括約0.01毫克/劑量到約2000毫克/劑量。例如，根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式以每成人劑量給予約1-1000毫克活性非留體抗炎藥的形式給藥，其中，所述組合物包括替諾昔康-哌嗪、替諾昔康-乙二胺、吡羅昔康乙二胺、酮洛芬-哌嗪或酮洛芬-乙二胺。在某些實(shí)施方式中，外科部位是正中胸骨切開(kāi)術(shù)。在其它實(shí)施方式中，給予部位是傷口，例如長(zhǎng)骨骨折。外科手術(shù)或傷口部位可以是認(rèn)為需要局部緩解疼痛或炎癥的任何部位。這些外科手術(shù)部位包括但不限于腹腔鏡檢査、乳房切除術(shù)、關(guān)節(jié)成形術(shù)、癌癥外科手術(shù)、拇囊炎切除術(shù)等。外科手術(shù)部位還可與選自下組的損傷有關(guān)前交叉韌帶的撕裂、后交叉韌帶的撕裂、內(nèi)側(cè)副韌帶的撕裂、外側(cè)副韌帶的撕裂；半月板軟骨撕裂；膝蓋軟骨缺損；選自滑囊炎、脫臼、分離、回旋套的碰撞和撕裂、腱炎、粘連性囊炎、肩部骨折的肩部矯形疾病，或者與腱炎、滑囊炎或滑囊炎損傷等有關(guān)。這些外科手術(shù)可通過(guò)腹腔鏡檢査或其它方式進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方式中，非甾體抗炎藥-哌嗪或非甾體抗炎藥乙二胺藥物組合物可以在藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體如氯化鈉注射液、林格氏(Ringers)注射液、等張右旋糖注射液、無(wú)菌用水注射液、右旋糖、乳酸鹽的Ringers注射液及其任意組合或混合物中給予。在另一個(gè)實(shí)施方式中，非甾體抗炎藥-哌嗪或非甾體抗炎藥-乙二胺藥物組合物可包含選自下組的試劑抗微生物劑、等張劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、助懸劑和分散劑、乳化劑、掩蔽劑、螯合劑及其任意組合。在另一個(gè)實(shí)施方式中，非甾體抗炎藥-哌嗪或非甾體抗炎藥-乙二胺藥物組合物的劑量以選自微囊和微球的微粒形式給予。在另一些實(shí)施方式中，選定的非甾體抗炎藥-哌嗪或選定的非甾體抗炎藥-乙二胺藥物組合物以無(wú)菌繃帶、帶或貼片或無(wú)菌凝膠、乳膏或軟膏的形式給予。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及將鎮(zhèn)痛、抗炎和/或退熱治療給予硬膜外、鞘內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)間隙的方法，所述方法包括給予治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選一種或多種選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物的非甾體抗炎藥；和選自哌嗪和乙二胺的堿，其中，所述組合物直接給予硬膜外、鞘內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)間隙內(nèi)。優(yōu)選地，所述非留體抗炎藥選自酮洛芬、右酮洛芬和吡羅昔康。藥物鞘內(nèi)劑量通常低于相同藥物的靜脈內(nèi)劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物的鞘內(nèi)劑量是常用靜脈內(nèi)劑量的25%。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物鞘內(nèi)劑量為常用靜脈內(nèi)劑量的0.0001%到20%。在一個(gè)更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物鞘內(nèi)劑量是常用靜脈內(nèi)劑量的0.01%到10%。藥物硬膜外劑量通常低于相同藥物的靜脈內(nèi)劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物的硬膜外劑量是常用靜脈內(nèi)劑量的80%。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物硬膜外劑量為常用靜脈內(nèi)劑量的0.01%到70%。在一個(gè)更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物硬膜外劑量是常用靜脈內(nèi)劑量的0.1%到50%。本發(fā)明方法的對(duì)象，尤其是上述各個(gè)實(shí)施方式中的對(duì)象，優(yōu)選是哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選是人。當(dāng)然，對(duì)象包括除人以外的其它動(dòng)物，優(yōu)選馬、家畜、牲畜、家養(yǎng)動(dòng)物、貓、狗等。在某些實(shí)施方式中，對(duì)象是人。具體地，人類(lèi)患者中的某些亞群是某些實(shí)施方式優(yōu)選的對(duì)象。例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，將本發(fā)明組合物給予尤其容易患上靜脈刺激、靜脈炎和/或注射疼痛的患者。這種患者包括老年患者，例如55歲或以上的患者?；蛘?，這類(lèi)病人的年齡至少為65、75或85歲?；蛘?，進(jìn)行多次或重復(fù)靜脈內(nèi)給藥的患者尤其適合用本發(fā)明方法治療?；蛘?，血管通路差或惡病質(zhì)患者尤其適合本發(fā)明治療。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明方法可用于狗和貓中，實(shí)現(xiàn)短時(shí)間術(shù)后疼痛控制。或者，所述方法包括給予貓或狗如上所述的藥物組合物，以實(shí)現(xiàn)(例如)骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的慢性疼痛的長(zhǎng)期治療。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述方法包括給予任何所述包含酮洛芬及哌嗪或乙二胺的特定組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明方法適用于馬，用于控制軟組織損傷、滑膜炎和骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的骨骼肌疼痛。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述方法包括給予馬肌內(nèi)注射劑形式的任何上述包含酮洛芬及哌嗪、乙二胺或其混合物的特定組合物。例如，本實(shí)施方式的方法包括通過(guò)肌內(nèi)至少給予馬包含酮洛芬、哌嗪和藥學(xué)上可接受的載體的組合物，其中，所述酮洛芬和哌嗪的比例約為1:4到約4:1，優(yōu)選約1:2到約2:1?；蛘撸龇椒òㄍㄟ^(guò)肌內(nèi)注射給予馬包含酮洛芬、乙二胺和藥學(xué)上可接受的載體的組合物，其中，所述酮洛芬和乙二胺的比例約為1:2到約2:1。在每個(gè)上述實(shí)施方式中，給予需要特定治療或預(yù)防的對(duì)象的組合物包含選定的非甾體抗炎藥和哌嗪或乙二胺，其比例約為10:1到約1:10;比例約5:1到約1:5;約2:1到約1:2;比例約1.1:1到約1:1.1;或比例約1:1。其它實(shí)施方式包括比例約為10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9和1:10的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在需要這種治療的嬰兒中治療動(dòng)脈導(dǎo)管未閉或腦室內(nèi)出血的方法，所述方法包括給予所述嬰兒包含以下成分的藥物組合物(a)—種或多種選定的非甾體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、替諾昔康、吡羅昔康及其混合物；和(b)選自哌嗪、乙二胺及其混合物的化合物。動(dòng)脈導(dǎo)管未閉是一種心臟缺陷，當(dāng)動(dòng)脈導(dǎo)管在出生后不能閉合時(shí)發(fā)生。正常情況下，動(dòng)脈導(dǎo)管閉合。動(dòng)脈導(dǎo)管在胎兒心臟中是一開(kāi)放通道，允許血液繞過(guò)肺部。因?yàn)橹钡匠錾疾皇褂梅尾?，所以血液可繞過(guò)肺部。出生后不久，動(dòng)脈導(dǎo)管在正常條件下應(yīng)永久閉合。如果不是這樣的話，則導(dǎo)致動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。動(dòng)脈導(dǎo)管未閉可導(dǎo)致嬰兒呼吸困難和發(fā)育不全。其它癥狀包括肺部血液泛溢和可能的急性心力衰竭。在嬰兒、尤其是早產(chǎn)兒的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉或腦室內(nèi)出血的治療中，給予本文所述的藥物組合物。將本發(fā)明藥物組合物給予患有動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的嬰兒將有助于緩解癥狀和促進(jìn)動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的閉合。在治療嬰兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉或腦室內(nèi)出血的一個(gè)實(shí)施方式中，將包含酮洛芬和哌嗪的組合物給予嬰兒。在另一個(gè)實(shí)施方式中，將包含酮洛芬和乙二胺的組合物給予嬰兒。在又一個(gè)實(shí)施方式中，將吡羅昔康和乙二胺的組合物給予嬰兒。本文所述方法和組合物適用于治療多種具體類(lèi)型的疼痛。以非限制性例子的方式，在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明可用于預(yù)防或治療住院患者的術(shù)后疼痛。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述方法包括給予任何本文所述的具體組合物，用于治療住院患者矯形、神經(jīng)學(xué)、婦科、胸科、泌尿外科或胃腸道外科手術(shù)期間或之后的疼痛。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明方法可用于預(yù)防或治療住院患者進(jìn)行大型住院外科手術(shù)，例如全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、子宮切除術(shù)、結(jié)腸切除術(shù)、前列腺切除術(shù)、C-切片、開(kāi)胸術(shù)、剖腹術(shù)、腹腔鏡檢查等后的術(shù)后疼痛。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明方法可用于預(yù)防或治療門(mén)診患者和日間手術(shù)患者在短時(shí)間外科手術(shù)，例如拇囊炎切除術(shù)、關(guān)節(jié)鏡手術(shù)、皮膚和組織活組織檢查、復(fù)位和增大乳房成形術(shù)、乳房切除術(shù)、鼻整形術(shù)、皺紋切除術(shù)、腹壁成形術(shù)等之后的手術(shù)疼痛。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明方法可用于預(yù)防或治療患者在灼傷、偏頭痛、骨折、創(chuàng)傷、腎絞痛、腰背痛、關(guān)節(jié)痛等之后的非外科手術(shù)急性疼痛。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明方法可用于預(yù)防和治療慢性癌癥或非癌癥疼痛，例如連續(xù)皮下、靜脈內(nèi)、硬膜外或鞘內(nèi)可植入或外部泵的使用導(dǎo)致的疼痛。在一個(gè)可選的實(shí)施方式中，本文所述組合物和方法可用于治療闌尾切除術(shù)導(dǎo)致的術(shù)后疼痛。本發(fā)明可用于治療成人和兒童的這種疼痛。例如，在治療兒童患者時(shí)，給予劑量約0.05-15.0mg/kg，優(yōu)選約0.1-2.0mg/kg(以兒童患者的體重計(jì)算)的酮洛芬-哌嗪、酮洛芬-乙二胺或吡羅昔康-乙二胺組合物。當(dāng)將本發(fā)明組合物給予兒科患者時(shí)，醫(yī)療工作者可根據(jù)治療兒科患者的已知給藥方案調(diào)節(jié)劑量。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明方法可用于預(yù)防或治療眼科手術(shù)后的眼癢以及術(shù)后疼痛、術(shù)后炎癥和術(shù)后畏光。所述藥物組合物可以各種劑量和體積給予。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，單次治療劑量的眼用體積不超過(guò)約10mL、6mL、4mL、2mL、1mL、0.5mL、0.1mL、0.01mL或0.001mL。因此，例如，本發(fā)明方法可包括給予需要鎮(zhèn)痛或抗炎治療的對(duì)象包含吡羅昔康、乙二胺和鹽水的藥物組合物，包含或不包含pH調(diào)節(jié)劑、其它輔料、緩沖劑、表面活性劑等。根據(jù)本實(shí)施方式給予的非甾體抗炎藥-哌嗪或非甾體抗炎藥-乙二胺藥物組合物的劑量將取決于許多因素，包括但不限于對(duì)象類(lèi)型(人或非人)、年齡、體重、醫(yī)療史等。眼用劑量的例子包括約0.001-100毫克/劑量。例如，根據(jù)本發(fā)明以每成人劑量給予約0.1-5毫克活性非甾體抗炎藥的形式給藥，其中，所述組合物包括吡羅昔康-乙二胺、酮洛芬-哌嗪或酮洛芬乙二胺。還應(yīng)理解，本發(fā)明方法的各個(gè)實(shí)施方式可采用本文所述的各種組合物。常用胃腸外給藥途徑本發(fā)明給藥可以是任何胃腸外給藥途徑。合適的胃腸外給藥途徑的非限制性例子如下所述。每一種下述給藥途徑都適用于本發(fā)明，尤其是所述各個(gè)具體實(shí)施方式。肌內(nèi)給藥。一度是常用的給藥方法，由于口服藥物利用度的改善以及靜脈內(nèi)給藥的便捷，肌內(nèi)(IM)途徑已不像過(guò)去那樣常用。該給藥方法包括將藥物直接注入肌肉組織，藥物在注射本文逐漸全身吸收。對(duì)于僅需單次注射的非刺激性藥物的肌內(nèi)途徑給藥時(shí)，肌內(nèi)途徑仍然是可行的給藥途徑，尤其是門(mén)診情況下。當(dāng)需要重復(fù)給藥或希望快速可靠起效時(shí)，優(yōu)選靜脈內(nèi)途徑，因?yàn)橹貜?fù)的肌內(nèi)給藥痛苦且不方便。通常，三角肌、臀大肌和股外側(cè)肌是用于肌內(nèi)注射的部位。皮下注射。皮下注射涉及注入皮下脂肪組織。該方法可用于胰島素和其它藥物的間歇性給藥和自身給藥。在少數(shù)患者中，尤其是門(mén)診患者，該途徑也適用于連續(xù)或間歇性給藥，通常是程序控制的皮下輸液裝置。硬膜外和鞘內(nèi)給藥。硬膜外和鞘內(nèi)輸注可提供有效的鎮(zhèn)痛效果，但需要有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師(通常麻醉劑)將系統(tǒng)設(shè)置定位。導(dǎo)管可設(shè)置在任意脊髓區(qū)域，雖然該技術(shù)最常用于身體下肢疼痛。硬膜外和鞘內(nèi)給藥途徑適用于難對(duì)付的腹部或骨盆疼痛。對(duì)于短期應(yīng)用，可將硬膜外導(dǎo)管經(jīng)皮設(shè)置，通過(guò)固定膠帶或皮下通道固定。然后，通過(guò)小泵或注射器驅(qū)動(dòng)器遞送藥物。采用這些系統(tǒng)的對(duì)象可走動(dòng)和在家。然而，初級(jí)護(hù)理團(tuán)隊(duì)必須接受必要的訓(xùn)練、具有一定的知識(shí)和支持。預(yù)后較長(zhǎng)且持續(xù)疼痛的患者，完全植入式的鞘內(nèi)系統(tǒng)具有許多優(yōu)點(diǎn)。這些系統(tǒng)提供了很大程度的患者自由度，無(wú)需外部設(shè)備，只需要每幾周填充一次泵。一些泵是程序控制的，提供較大的靈活性。硬膜外，尤其是鞘內(nèi)非甾體抗炎藥劑量低于靜脈內(nèi)劑量。非甾體抗炎藥的硬膜外和鞘內(nèi)給藥可代替靜脈內(nèi)給藥以降低全身毒性或提供更好的療效。非甾體抗炎藥的硬膜外和鞘內(nèi)給藥也可與靜脈內(nèi)非甾體抗炎藥聯(lián)用以提供附加或協(xié)同鎮(zhèn)痛效果。關(guān)節(jié)內(nèi)給藥。該給藥方法可用于將鎮(zhèn)痛和抗炎藥物直接遞送至受患關(guān)節(jié)以在緩解通常由骨關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)創(chuàng)傷導(dǎo)致的疼痛和炎癥。眼部給藥。該給藥方法可用于將鎮(zhèn)痛和抗炎藥物直接遞送至眼睛以緩解眼部手術(shù)之后的疼痛、炎癥和畏光。外科手術(shù)部位或開(kāi)放傷口。當(dāng)需要局部緩解疼痛或炎癥時(shí)可采用該給藥方法，通過(guò)局部、真皮給藥或劑量浸潤(rùn)至外科手術(shù)部位或開(kāi)放傷口來(lái)實(shí)現(xiàn)。術(shù)語(yǔ)"浸潤(rùn)"是指給予人或動(dòng)物的離散外科手術(shù)部位或開(kāi)放傷口。常用靜脈內(nèi)給藥方法靜脈內(nèi)給藥。靜脈內(nèi)給藥方式取決于所用的具體非甾體抗炎藥、患者狀態(tài)以及所需的非甾體抗炎藥臨床作用。四種主要的靜脈內(nèi)給藥方式是連續(xù)輸注、間歇輸注、直接注射和患者自控鎮(zhèn)痛。連續(xù)輸注。連續(xù)輸注通常是指藥物混合在大體積溶液中，在幾個(gè)小時(shí)到幾天的時(shí)間內(nèi)連續(xù)輸注。溶液容器連接給藥器具，溶解的藥物通過(guò)靜脈通路輸注。輸注可通過(guò)重力輸送給藥或通過(guò)使用電動(dòng)輸注控制泵來(lái)精確遞送藥物。通常，當(dāng)藥物高度稀釋時(shí)可采用連續(xù)輸注，維持恒定的血漿藥物濃度?；蛘撸?dāng)需要隨著非甾體抗炎藥的給藥補(bǔ)充大量流體或電解質(zhì)時(shí)可采用連續(xù)輸注。連續(xù)輸注的缺點(diǎn)在于，流體可能過(guò)量以及輸液與通過(guò)相同靜脈通路裝置給予的其它靜脈內(nèi)藥物間潛在的不相容性。患者舒適性受損，患者移動(dòng)性受到限制。間歇輸注。間歇輸注是指在15-120分鐘內(nèi)以周期性間隔輸注少量流體，通常25-250毫升的給藥方式。間歇給藥方法的優(yōu)點(diǎn)在于，藥物能夠以周期性間隔達(dá)到較高血濃峰值(與連續(xù)輸注相比)，流體過(guò)量風(fēng)險(xiǎn)降低，患者更加方便。間歇給藥可以許多方式實(shí)現(xiàn)，包括通過(guò)主要輸注溶液已建立通路的"背肩上"輸注。雖然背肩上輸注時(shí)主要輸液被中斷，間歇輸注容器中的藥物在背肩部注射區(qū)域下方與主要溶液混合。因此，如果采用該方法，藥物和主要輸液必須是相容的。第二種間歇輸注給藥方法是同時(shí)輸注，其中，藥物作為第二輸注液與主要輸注液并行給藥。與背肩上開(kāi)口處連接間歇輸注不同，附連于下方第二開(kāi)口。該方法一個(gè)潛在的缺點(diǎn)在于，一旦完成第二輸注，血液將回流到導(dǎo)管中，潛在地阻塞靜脈通路裝置。這在背肩上方法中通常不會(huì)發(fā)生，因?yàn)榱黧w靜力壓強(qiáng)在完成間歇輸注后將閉合背部單向閥。第三種方法是使用體積控制器具。雖然最初設(shè)計(jì)用于控制遞送至患者的流體體積，藥物可加入到體積控制器具的少量溶液中并以所需速率輸注。這在某些兒科病房中仍然使用，因?yàn)槟軌蛳拗苾和邮芰黧w的量。第四種間歇輸注給藥方法是直接注入靜脈通路裝置。該裝置通常用于間歇給藥，例如外周肝素固定。將藥物添加到微型袋或微型瓶中間歇輸注。各次劑量之間，丟棄藥物容器和導(dǎo)管。技術(shù)進(jìn)步產(chǎn)生了提供間歇性靜脈內(nèi)給藥的可選方式，包括附連在主要溶液和輸注器具之間的藥物粉末。一旦藥物小管附連，溶液從主要容器流動(dòng)通過(guò)藥物小管到達(dá)患者。另一種創(chuàng)新涉及只在使用時(shí)激活藥物間歇性給藥。與給藥前制備和冷凍藥物不同，藥劑師只需分配附連于小型溶液器皿的藥物小管。剛好在給藥前，護(hù)士通過(guò)除去藥物與溶液間的屏障而激活系統(tǒng)并攪動(dòng)容器以實(shí)現(xiàn)增溶。直接注射。直接注射也稱為靜脈內(nèi)推送、靜脈內(nèi)推注或緩慢靜脈內(nèi)注射，是直接給予靜脈內(nèi)通路裝置或通過(guò)連續(xù)輸注器具的近端開(kāi)口的給藥方式。目的是快速實(shí)現(xiàn)血漿濃度，同時(shí)避免昂貴且耗時(shí)的輸注設(shè)備的使用。與通過(guò)輸注速率調(diào)節(jié)給藥不同，直接注射僅需控制推送注射器栓塞的時(shí)間。由于藥物可能與輸注液不相容，或者間歇性裝置中可能存在肝素，在注射藥物之前或之后可用生理鹽水沖洗脈管通路裝置。直接注射需要在給藥前將藥物抽吸到注射器中，或?qū)⑺幬镱A(yù)先裝填到注射器中。應(yīng)使用l英寸或更短的針來(lái)給藥，因?yàn)檩^長(zhǎng)的針可能刺破靜脈內(nèi)導(dǎo)管或者脈管通路裝置。另一種可選方式是無(wú)針系統(tǒng)，也能防止導(dǎo)管或裝置的不恰當(dāng)穿刺?；颊咦钥劓?zhèn)痛法(PCA)是第四種給藥方法，該方法通過(guò)鎮(zhèn)痛藥的自身給予提高了患者舒適性。通過(guò)該方法，自動(dòng)泵(PCA泵)被編程成當(dāng)患者激活時(shí)即可推注少量藥物。推注量(需求量)和各次給藥間隔時(shí)間(停止間隔)是泵中預(yù)定和程序控制的。疼痛、炎癥和/或發(fā)熱的治療常常是多次達(dá)峰，包括使用多種藥物以提供最佳療效和安全性。考慮本發(fā)明可單獨(dú)使用或與其它藥物組合使用以提供附加、補(bǔ)充或協(xié)同治療效果，包括其它非甾體抗炎藥、COX-2選擇性抑制劑、撲熱息痛、丙帕他莫、曲馬多、"、3和k阿片受體激動(dòng)劑和拮抗劑、外周阿片受體激動(dòng)劑、外周起效阿片受體拮抗劑、局部麻醉劑、P-腎上腺素能激動(dòng)劑、a-2激動(dòng)劑、選擇性類(lèi)前列腺素受體拮抗劑、大麻素受體激動(dòng)劑、NMDA受體拮抗劑、神經(jīng)元煙堿性受體激動(dòng)劑、鈣通道拮抗劑、鈉通道阻斷劑、超氧化物歧化酶模擬物、p38MAP激酶激動(dòng)劑、TRPl(VRl)激動(dòng)劑、加巴噴丁、普加巴林、電壓依賴性鈣通道配基的a(2)S亞單位、鉀通道配基、抗組胺劑以及本領(lǐng)域技術(shù)人員己知能夠預(yù)防或治療疼痛、炎癥或發(fā)熱的任何其它藥物。優(yōu)選的組合療法包括聯(lián)合使用本發(fā)明組合物與一種或多種選自下組的化合物阿西美辛、e-乙酰胺基己酸、撲熱息痛、醋氨沙洛、乙酰苯胺、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿芬太尼、烯丙羅定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法羅定、雙(乙酰水楊酸)鋁、阿維莫潘(alvim叩an)、氨芬酸、氨基氯乙苯噁嗪酮、3-氨基-4-羥基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水楊酸銨、阿尼利定、安曲非寧、阿扎丙宗、巴柳氮、芐達(dá)酸、貝諾酯、苯噁洛芬、芐哌吡酮、芐達(dá)明、芐嗎啡、小檗堿、柏莫洛芬、貝齊米特、對(duì)-溴乙酰苯胺、溴水楊醇、布西丁、布氯酸、布可隆、丁苯羥酸、丁丙二苯肼、布比卡因、丁丙諾啡、布他西丁、布替布芬、布托啡諾、卡馬西平、卡必芬、卡沙蘭、三氯叔丁醇、氯乙苯噁嗪酮、水楊酸膽堿、辛可芬、桂美辛、西拉馬朵、環(huán)氯茚酸、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、可待因、克羅丙胺、克羅乙胺、地素嗎啡、右?jiàn)W沙屈、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二苯米唑、聯(lián)苯吡胺、雙氫可待因、雙氫可待因酮、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、地匹乙酯、安乃近、雙苯唑醇、屈噁昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、依匹唑、依他佐辛、依那西普、依特柳酯、乙水楊胺、依索庚嗪、乙氧二氨偶氮苯、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托芬那酯、依托尼秦、丁香酚、聯(lián)苯乙酸、芬克洛酸、芬度柳、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非寧、氟諾洛芬、氟苯乙砜、氟吡丁、氟丙喹宗、磷柳酸、龍膽酸、格拉非寧、葡美辛、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異丁芬酸、異丁普生、水楊酸咪唑、吲哚美辛、吲哚洛芬、英夫利昔單抗、白介素-10、三苯唑酸、異蘭多(isoladol)、異美沙酮、異尼辛、伊索克酸、凱托米酮、對(duì)-乳酰乙氧苯胺、來(lái)苯胺、左啡諾、利多卡因、來(lái)昔帕泛、洛芬太尼、氯那唑酸、哌替啶、美普他酚、美沙拉秦、美他佐辛、美沙酮、左美丙嗪、甲基納曲酮、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、嗎拉宗、嗎啡、水楊嗎啉、麥羅啡、萘丁美酮、納布啡、烯丙嗎啡、奈福泮、尼可嗎啡、尼芬那宗、尼美舒利、5，-硝基-2，-丙氧基乙酰苯胺、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、奧沙拉秦、鴉片、奧沙西羅、奧沙美辛、奧沙普秦、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、瑞尼托林、帕沙米特、噴他佐辛、哌立索唑、非那西丁、苯嗎庚酮、非那佐辛、鹽酸非那吡啶、芬諾考(phenocoll)、苯哌利定、非諾吡酮、保泰松、水楊酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米諾定、哌布宗、哌立酮、吡拉唑酸、哌腈米特、吡羅昔康、普拉洛芬、丙谷美辛、普羅庚嗪、三甲利定、丙帕他莫、丙吡蘭、右丙氧芬、異丙安替比林、普羅喹宗、丙替嗪酸、雷米那酮、瑞芬太尼、甲硫利馬唑、醋水楊胺、水揚(yáng)苷、水楊酰胺、水楊酰胺鄰-乙酸、水楊酰硫酸酯、雙水楊酯、沙維林、西美曲特、水楊酸鈉、舒芬太尼、柳氮磺吡啶、超氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他朋他多(tapentadol)、替諾昔康、他尼氟酯、特羅芬那酯、粉防己堿、噻唑啉并保泰松、噻拉米特、替利定、替諾立定、托芬那酸、托美丁、曲馬多、曲培辛(tr叩esin)、維米醇、聯(lián)苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬和齊考諾肽。尤其優(yōu)選的組合療法包括聯(lián)合使用本發(fā)明組合物與撲熱息痛、阿維莫潘(alvimopan)、嗎啡、哌替啶、甲基納曲酮、氫嗎啡酮、左啡諾、加巴噴丁、普加巴林、羥考酮、羥嗎啡酮、曲馬多、可樂(lè)定、齊考諾肽、美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、利多卡因、甲哌卡因、布比卡因、左布比卡因、安乃近、噴他佐辛、他朋他多(tapentadol)、凱托米酮、納洛酮、納曲酮或其衍生物。與本發(fā)明聯(lián)合使用的藥物可以任何途徑給予，包括胃腸外、口服、局部、經(jīng)皮、吸入等。組合物本發(fā)明的另一方面涉及包含以下成分的組合物(a)—種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物；和(b)選自乙二胺、哌嗪及其混合物的化合物。包含許多非甾體抗炎藥和哌嗪或乙二胺的組合物可以是固體形式。在某些實(shí)施方式中，固體組合物是結(jié)晶形式，例如酮洛芬和哌嗪的結(jié)晶形式或酮洛芬和乙二胺的結(jié)晶形式。在其它實(shí)施方式中，固體組合物可以是無(wú)定形形式，例如酮洛芬和哌嗪的無(wú)定形形式或酮洛芬和乙二胺的無(wú)定形形式。一些實(shí)施方式可以是無(wú)定形和結(jié)晶形式的混合物，而另一些組合物可以是玻璃態(tài)固體或半固體形式。固體組合物可以是鹽的形式，例如酮洛芬與哌嗪的鹽或酮洛芬與乙二胺的鹽。在其它實(shí)施方式中，固體組合物可以是上述各種比例的非甾體抗炎藥與哌嗪、乙二胺或其混合物的非鹽復(fù)合物。在某些實(shí)施方式中，選定非甾體抗炎藥和乙二胺和/或哌嗪是復(fù)合物，優(yōu)選是鹽。示例性的復(fù)合物包括酮洛芬-哌嗪復(fù)合物、酮洛芬-哌嗪鹽、酮洛芬-乙二胺復(fù)合物、酮洛芬-乙二胺鹽、替諾昔康-乙二胺鹽、替諾昔康-哌嗪鹽、吡羅昔康-乙二胺鹽和吡羅昔康-乙二胺復(fù)合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物包含(a)選自酮洛芬、右酮洛芬、替諾昔康和吡羅昔康的非甾體抗炎藥；(b)哌嗪；和(C)藥學(xué)上可接受的載體。在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物包含(a)選自酮洛芬、右酮洛芬、替諾昔康和吡羅昔康的非甾體抗炎藥；(b)乙二胺；和(C)藥學(xué)上可接受的載體。在另一個(gè)實(shí)施方式中，組合物包含(a)選自酮洛芬、右酮洛芬、替諾昔康和吡羅昔康的非甾體抗炎藥；(b)哌嗪；和(C)乙二胺；和(d)藥學(xué)上可接受的載體。在某些實(shí)施方式中，包含非甾體抗炎藥和哌嗪的組合物中，非甾體抗炎藥和哌嗪的比例約為10:1到約1:10;約5:1到約1:5;約3:1到約1:3;約2:1到約1:2;比例約1.1:1到約1:1.1;或比例約1:1。其它實(shí)施方式包括比例約為5:1、4:1、3:1、2:1、1:2、1:3、1:4或1:5的組合物。在某些實(shí)施方式中，包含非甾體抗炎藥和乙二胺的組合物中，非甾體抗炎藥和乙二胺的比例約為10:1到約1:10;約5:1到約1:5;約3:1到約1:3;約2:1到約1:2;比例約1.1:1到約1:1.1;或比例約1:1。其它實(shí)施方式包括比例約為5:1、4:1、3:1、2:1、1:2、1:3、1:4或1:5的組合物。在某些實(shí)施方式中，包含酮洛芬和哌嗪的組合物中，酮洛芬和哌嗪的比例約為10:1到約1:10;約5:1到約1:5;約3:1到約1:3;約2:1到約1:2;比例約1.1:1到約1:1.1;或比例約1:1。其它實(shí)施方式包括比例約5:1、4:1、3:1、2:1、1:2、1:3、1:4或1:5的組合物。在某些實(shí)施方式中，包含酮洛芬和乙二胺組合物中，酮洛芬和乙二胺的比例約為10:1到約1:10;約5:1到約1:5;約3:1到約1:3;約2:1到約1:2;比例約1.1:1到約l丄l;或比例約1:1。其它實(shí)施方式包括比例約5:1、4:1、3:1、2:1、1:2、1:3、1:4或1:5的組合物。在某些實(shí)施方式中，包含吡羅昔康和乙二胺的組合物中，吡羅昔康和乙二胺的比例約為10:1到約1:10;約5:1到約1:5;約3:1到約1:3;約2:1到約1:2;比例約1.1:1到約1:1.1;或比例約1:1。其它實(shí)施方式包括比例約5:1、4:1、3:1、2:1、1:2、1:3、1:4或1:5的組合物。選定的非甾體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、替諾昔康、吡羅昔康及其混合物的非甾體抗炎藥在本發(fā)明胃腸外制劑中的濃度可根據(jù)需要調(diào)節(jié)，例如以非甾體抗炎藥的重量或效力計(jì)，從約0.1到約200mg/mL，優(yōu)選從約1到約100mg/mL。其它合適的值包括約1、5、10、20、25、40、50、60或75mg/mL。非甾體抗炎藥-哌嗪或非甾體抗炎藥-乙二胺組合物可以是(例如)固體、液體、半固體或乳劑形式的胃腸外藥物制劑。最常見(jiàn)形式包括固體，例如干粉、結(jié)晶、無(wú)定形、凍干和液體制劑。固體組合物可在給藥前用液體運(yùn)載體重建。然而，在許多情況下，特別優(yōu)選液態(tài)制劑，更優(yōu)選隨時(shí)可用或可稀釋的制劑。制劑可任選地包含一種或多種添加劑，例如緩沖劑、穩(wěn)定劑、張度劑、抗氧化劑、麻醉劑和膨脹劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的胃腸外制劑，所述制劑包含選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、替諾昔康、吡羅昔康及其混合物；選自乙二胺和哌嗪的化合物；和藥學(xué)上可接受的載體。這種組合物包括但不限于干粉、凍干制劑以及隨時(shí)可用的溶液劑。例如，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，液體藥物組合物包含選定非甾體抗炎藥，如上所述，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物；選自哌嗪和乙二胺的化合物；和液體載體。液體載體和輔料是本領(lǐng)域已知的。例如參見(jiàn)林格氏(Remington's)。合適的液體載體和輔料包括但不限于水、鹽水、乙醇、苯甲醇等及其混合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，優(yōu)選的載體是水，尤其是注射用水(WFI)。藥物組合物可包含緩沖劑。術(shù)語(yǔ)"緩沖劑"是指有助于將溶液pH維持在緩沖體系特定的具體范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的輔料。例如，緩沖劑存在的濃度約為0.03%到約5.0%w/v，或約0.1%到約2.0%w/v。藥學(xué)上可接受的緩沖劑的非限制性例子包括磷酸鹽、2-氨基-2-(羥甲基)-l，3-丙二醇("tris")、抗壞血酸、醋酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、氨基酸和馬來(lái)酸鹽等。緩沖劑是本領(lǐng)域已知的，例如參見(jiàn)雷明頓(Remington's)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明液體制劑的pH通常約為5-9，優(yōu)選約6-8。在其它實(shí)施方式中，液體制劑是pH約為5、6、7、8或9?；蛘?，液體制劑的pH約為7.5?；蛘撸后w制劑的pH選自以下范圍6.0-6.9;6.5-6.9;7-7.5;7.6-8.0;7.6-8.5;和7.6-9.0.液體胃腸外制劑中非甾體抗炎藥的濃度和劑量可根據(jù)需要調(diào)節(jié)。例如，以非甾體抗炎藥的質(zhì)量計(jì)，非甾體抗炎藥-哌嗪或非甾體抗炎藥-乙二胺復(fù)合物的含量約為1mg/mL到約200mg/mL，或者約2mg/mL到約200mg/mL。而且，液體制劑可以包裝在任何合適的容器中，例如藥瓶、安瓿、袋、瓶、預(yù)填充的注射器等。優(yōu)選地，液體制劑包含生理學(xué)上相容的流體，例如無(wú)菌緩沖鹽水。優(yōu)選實(shí)施方式中使用的液體載體優(yōu)選是注射質(zhì)量的水，單獨(dú)使用或添加常規(guī)生理學(xué)上耐受的乳劑和/或增溶劑如丙二醇、多元醇如丙三醇、聚氧化烯如聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)聚合物、甘油制劑、苯甲醇或丁二醇。加入增溶劑產(chǎn)生存在高濃度非甾體抗炎藥時(shí)在低溫下穩(wěn)定的組合物，并最大程度地降低或防止選定非甾體抗炎藥的局部結(jié)晶。在本文所述的各個(gè)實(shí)施方式中，液體藥物制劑的特征在于其滲透性。在某些實(shí)施方式中，藥物制劑的滲透性約為50-1000mOsm/L，優(yōu)選約100-500mOsm/L。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明藥物組合物的滲透性約為200-300mOsm/L，約250-350mOsm/L，約270-330mOsm/L,約270-290mOsm/L，或約280-300mOsm/L，或270、280、290、300或310mOsm/L。或者，優(yōu)選的實(shí)施方式包括滲透壓濃度低于生理學(xué)滲量的組合物。對(duì)于治療應(yīng)用，本發(fā)明注射制劑可通過(guò)常規(guī)方法滅菌或在無(wú)菌狀態(tài)下填充到安瓿中。液體藥物組合物中選定非甾體抗炎藥的濃度可變化，取決于具體應(yīng)用。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明注射溶液包含約5-50%酮洛芬。藥物組合物可包含一種或多種增溶劑。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種具體地用于胃腸外給藥的液體藥物組合物，所述組合物包含在溶劑中比例2:1的酮洛芬和哌嗪，所述溶劑包括10-70重量％，優(yōu)選20-50重量。/。的(a)丙二醇和(b)聚乙二醇的混合物，90-30重量％，優(yōu)選80-50重量％的水，所述溶劑混合物中丙二醇:聚乙二醇的比例約為9.5:0.5到約0.5:9.5，優(yōu)選約3:1到約1:3。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種具體地用于胃腸外給藥的液體藥物組合物，所述組合物包含在液體載體中比例2:1的(a)酮洛芬或吡羅昔康和(b)乙二胺，所述液體載體包括10-70重量％,優(yōu)選20-50重量。/。的(a)丙二醇和(b)聚乙二醇的混合物和90-30重量％，優(yōu)選80-50重量％的水，所述溶劑混合物中丙二醇:聚乙二醇的比例約為9.5:0.5到約0.5:9.5，優(yōu)選約3:1到約1:3。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明液體制劑可采用一種或多種穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑可延緩、延遲、降低或防止游離酸形式的非留體抗炎藥的沉淀。應(yīng)理解，這種非甾體抗炎藥鹽的穩(wěn)定方式的有效性取決于具體液體溶劑的組成、非甾體抗炎藥鹽的選擇和含量、所需的組合物最終表現(xiàn)形式等，其示例性的例子分別如下進(jìn)一步所述。一種合適的鹽穩(wěn)定方式(尤其對(duì)于本發(fā)明含PEG的組合物)是限制組合物與氧的有效接觸。術(shù)語(yǔ)"限制組合物與氧的有效接觸"包括將組合物置于有限氧的微環(huán)境中和/或在組合物中加入一種或多種緩解氧有害作用的輔料或試劑。限制組合物與氧的有效接觸可通過(guò)下面詳細(xì)描述的一種或多種示例性、非限制性方式來(lái)實(shí)現(xiàn)。限制組合物與氧有效接觸的一種方法是將組合物置于密封容器有限氧的微環(huán)境中。所述容器的內(nèi)部頂端空間基本上被低氧壓的微環(huán)境所占據(jù)?；蛘?，容器幾乎沒(méi)有或沒(méi)有頂部空間，在這種情況下，由于密封容器自身的屏障作用大大限制了組合物與氧的有效接觸。可使用任何合適的藥物容器來(lái)制備根據(jù)該實(shí)施方式的制品。容器可以是多劑量容器，組合物的含量?jī)?yōu)選為2-30，例如約4-20個(gè)劑量單位?；蛘?，容器中組合物的含量為單次劑量單位。這種單劑量制品具有消除了組合物給藥前進(jìn)行測(cè)量操作的進(jìn)一步優(yōu)點(diǎn)。由于本發(fā)明組合物需用于胃腸外給藥，容器應(yīng)足以維持其中包含的組合物的無(wú)菌性。容器還應(yīng)適用于本發(fā)明組合物的直接給藥(無(wú)需轉(zhuǎn)移到其它器皿或容器中)，例如注射器。本發(fā)明制品合適的容器的非限制性例子包括任何形狀和/或尺寸的藥瓶、安瓿、注射器、袋、藥囊、自動(dòng)注射器等。在一個(gè)實(shí)施方式中，容器還包括保護(hù)組合物免于接觸光的機(jī)構(gòu)，例如棕色玻璃壁。本發(fā)明組合物可以任何合適的方式密封在容器中，包括但不限于摩擦和/或氣密誘導(dǎo)的密封。這種密封的例子包括橡膠或其它聚合物材料構(gòu)成的塞子。優(yōu)選的密封包括惰性涂層，例如氟聚合物如聚四氟乙烯的涂層，如特氟龍⑧(Teflon)，防止組合物與密封裝置間的化學(xué)反應(yīng)。例如，密封裝置可通過(guò)金屬包覆帽和/或外部覆蓋物，例如塑料固定備用。任選地，密封裝置可包括至少一個(gè)密封材料的隔板或較薄區(qū)域，針可插入其中以抽取組合物而不破壞或損壞容器壁的玻璃或塑料部分。無(wú)論采用哪種密封形式，密封裝置應(yīng)充分限制氣體進(jìn)出容器，直到穿透密封裝置使用容器中存在的組合物。即使組合物包封在有限氧微環(huán)境的密閉容器中，還可通過(guò)一種或多種以下方式進(jìn)一步限制組合物與氧的有效接觸1)容器尺寸和/或形狀使填充體積基本上最大和/或頂部空間體積基本上最??；2)頂部空間中低氧壓；3)采用已驅(qū)除分子氧的液體溶劑水；和4)采用低過(guò)氧化物含量的PEG級(jí)別，例如不超過(guò)約1.5meq/kg，優(yōu)選不超過(guò)約1.0meq/kg。術(shù)語(yǔ)"頂部空間"或"頂部空間體積"在本發(fā)明制品中是指沒(méi)有被組合物占據(jù)但接觸組合物的容器內(nèi)部體積。通常，頂部空間體積被氣態(tài)介質(zhì)所占據(jù)。術(shù)語(yǔ)"填充體積"在本發(fā)明制品中是指被組合物占據(jù)的容器內(nèi)部體積。術(shù)語(yǔ)"總體積"是指容器總的內(nèi)部體積，也指溢流體積；總體積通常等于填充體積和頂部空間體積之和。限制本發(fā)明組合物(尤其是含聚乙二醇(PEG)的組合物)與氧有效接觸以提供所述非甾體抗炎藥鹽穩(wěn)定方式的的另一種合適的方式包括一種或多種藥學(xué)上可接受的抗氧化劑，優(yōu)選自由基清除型抗氧化劑，作為液體溶劑的組成成分。合適的抗氧化劑的非限制性例子包括ci-生育酚(維生素E)、抗壞血酸(維生素C)及其鹽，包括維生素C鈉和抗壞血酸棕櫚酸鹽、丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)、半胱氨酸、半胱氨酸鹽酸鹽、連二亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸、富馬酸、龍膽酸及其鹽、次磷酸、蘋(píng)果酸、蛋氨酸、單硫代甘油、N-乙?；?半胱氨酸、沒(méi)食子酸烷基酯、例如沒(méi)食子酸丙酯、沒(méi)食子酸辛酯和沒(méi)食子酸十二酯、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉和偏亞硫酸氫鉀、巰基乙酸鈉、乙醇胺、谷氨酸一鈉、甲醛、次硫酸鈉和單硫代甘油。優(yōu)選的自由基清除型抗氧化劑是沒(méi)食子酸烷基酯、維生素E、BHA、BHT、抗壞血酸和蛋氨酸，更優(yōu)選BHA、抗壞血酸和蛋氨酸。優(yōu)選地，選擇在采用的具體液體溶劑中基本上溶解且不會(huì)導(dǎo)致組合物感覺(jué)器官能夠獨(dú)立探測(cè)到的改變(例如顏色或氣味改變)的抗氧化劑。BHA是本發(fā)明組合物中優(yōu)選的抗氧化劑。如果包含，本發(fā)明組合物中一種或多種抗氧化劑優(yōu)選的總含量約為0.001-5重量％，優(yōu)選約0.001-2.5重量％，甚至更優(yōu)選約0.001-1重量％。一旦凍干，制劑可任選地包含膨脹劑。術(shù)語(yǔ)"膨脹劑"是指大塊加入到制劑中一旦凍干形成良好成形餅的藥學(xué)上可接受的輔料。膨脹劑在制劑中的濃度(例如)約為1%-60%w/v，或約3%-50%w/v。合適的膨脹劑的非限制性例子包括甘露醇、甘氨酸、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、羥乙基淀粉、聚蔗糖(ficoll)和明膠。固體組合物還可包含張度劑。合適的張度劑包括但不限于甘油、乳糖、甘露醇、右旋糖、氯化鈉、硫酸鈉和山梨糖醇。溶液溶劑中可存在的合適的非水增溶劑的非限制性例子包括聚乙二醇(PEG)、乙醇、二甲乙酰胺(DMAC)、丙二醇以及它們的混合物。優(yōu)選液體溶劑包含PEG、DMAC和乙醇中至少一種。含PEG的組合物中另一種增溶方式是金屬掩蔽劑或螯合劑。合適的掩蔽劑的非限制性例子包括乙二胺四乙酸(EDTA)、多聚磷酸鉀、多聚磷酸鈉、偏磷酸鉀、偏磷酸鈉、二甲基乙二肟、8-羥基喹啉、氮川三乙酸、二羥乙基甘氨酸、葡糖酸、檸檬酸和酒石酸。本發(fā)明組合物可任選地包含表面活性劑。合適的表面活性劑的非限制性例子包括溴化十六烷基三甲銨、多庫(kù)酯鈉、單油酸甘油酯、月桂硫酸鈉或山梨坦酯。表面活性劑可任選地是聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯。聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯也稱為聚山梨酯，例如聚山梨酯80(聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯，吐溫80)、聚山梨酯40和聚山梨酯20。本發(fā)明組合物可任選地在玻璃內(nèi)壁或"大于或等于316韌度級(jí)"的鋼罐中制備?？梢匀魏魏线m的方式限制本發(fā)明制品容器頂部空間中的氧氣壓力，例如將氮?dú)夂芎?或稀有氣體(統(tǒng)稱為惰性氣體)充入容器頂部空間中。在該實(shí)施方式中，頂部空間體積優(yōu)選包含一種或多種選自氮?dú)?、氦氣、氖氣和氬氣的惰性體積。確保頂部空間中低氧壓的一種方式是在惰性氣體下制備、填充和密封容器和/或例如采用并聯(lián)的沖洗裝置在填充后將惰性氣體充入容器。例如可采用德盼蘭的修飾的大氣壓包裝系統(tǒng)，Ill(DesPlaines、111ofModifiedAtmospherePackagingSystems)銷(xiāo)售的零氧氣管道，或采用氮?dú)饣蛳∮袣怏w大氣手袋來(lái)提供惰性氣體。本發(fā)明各種多晶型可通過(guò)在不同條件下結(jié)晶來(lái)制備。例如，采用不同的重結(jié)晶常用溶劑或其混合物；在不同溫度下結(jié)晶；結(jié)晶期間的各種冷卻模式，從非?？斓椒浅Ｂ睦鋮s。多晶型也可通過(guò)加熱或熔化化合物然后逐漸或緩慢冷卻來(lái)獲得。多晶型的存在可通過(guò)固體探針NMR光譜儀、IR光譜儀、差示掃描量熱法、粉末X-射線數(shù)據(jù)或其它技術(shù)來(lái)測(cè)定。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的溶劑合物可通過(guò)常規(guī)方法制備，例如將化合物溶解在溶劑如水、甲醇、乙醇等中，通過(guò)不同的結(jié)晶技術(shù)重結(jié)晶。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物包含(a)—種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量、或?qū)τ丑w形式的選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物；(b)選自乙二胺、哌嗪及其混合物的化合物；(C)無(wú)菌水；(d)任選地一種或多種藥學(xué)上可接受的載體緩沖劑；和(e)任選地一種或多種藥學(xué)上可接受的防腐劑；其中，pH約為6.5-8.5，優(yōu)選約7.0-8.0;所述非甾體抗炎藥和所述化合物的比例約為3:1到約1:3，優(yōu)選約2:1到約1:2;所述非甾體抗炎藥的濃度約為0.1mg/mL到約100mg/mL，優(yōu)選約1、5、10、20、25、40、50、60或75mg/mL。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物包含在密封玻璃藥瓶中。例如，本發(fā)明組合物包含(a)酮洛芬；(b)乙二胺；(C)無(wú)菌水；(d)任選地一種或多種藥學(xué)上可接受的緩沖劑；和(e)任選地一種或多種藥學(xué)上可接受的防腐劑；其中，pH約為6.5-8.5，優(yōu)選約7.0-8.0;所述酮洛芬與所述乙二胺的比例約為3:1到約1:3，優(yōu)選約2:1;所述酮洛芬的濃度約為lmg/mL到約100mg/mL，優(yōu)選約25、40、50、60或75mg/mL。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物包含在密封玻璃藥瓶中?；蛘?，本發(fā)明組合物包含(a)酮洛芬；(b)哌嗪；(C)無(wú)菌水；(d)任選地一種或多種藥學(xué)上可接受的緩沖劑；和(e)任選地一種或多種藥學(xué)上可接受的防腐劑；其中，pH約為6.5-8.5，優(yōu)選約7.0-8.0;所述酮洛芬與所述哌嗪的比例約為3:1到約1:3，優(yōu)選約1:1;所述酮洛芬的濃度約為1mg/mL到約100mg/mL，優(yōu)選約25、40、50、60或75mg/mL。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物包含在密封玻璃藥瓶中?；蛘?，本發(fā)明組合物包含(a)吡羅昔康；(b)乙二胺；(C)無(wú)菌水；(d)—種或多種藥學(xué)上可接受的緩沖劑；和(e)任選地一種或多種藥學(xué)上可接受的防腐劑；pH約為6.5-8.5，優(yōu)選約7.0-8.0;所述吡羅昔康與所述乙二胺的比例約為3:1到約1:3，優(yōu)選約2:1;所述吡羅昔康的濃度約為0.1mg/mL到約50mg/mL，優(yōu)選約l、5、10或20mg/mL。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物包含在密封玻璃藥瓶中?；蛘?，本發(fā)明組合物包含(a)替諾昔康；(b)乙二胺；(C)無(wú)菌水；(d)—種或多種藥學(xué)上可接受的緩沖劑；和(e)任選地一種或多種藥學(xué)上可接受的防腐劑；其中，pH約為6.5-8.5，優(yōu)選約7.0-8.0;所述吡羅昔康與所述乙二胺的比例約為3:1到約1:3，優(yōu)選約2:1;所述吡羅昔康的濃度約為0.1mg/mL到約50mg/mL，優(yōu)選約1、5、10或20mg/mL。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物包含在密封玻璃藥瓶中。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括含組合物的密封容器，例如玻璃藥瓶，所述組合物包含(a)—種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的選定的非甾體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物；(b)選自乙二胺、哌嗪及其混合物的化合物；(C)無(wú)菌水；(d)任選地一種或多種藥學(xué)上可接受的緩沖劑；和(e)任選地一種或多種藥學(xué)上可接受的防腐劑；其中，pH約為6.5-8.5，優(yōu)選約7.0-8.0;所述非甾體抗炎藥與所述化合物的比例約為3:1到約1:3，優(yōu)選約2:1到約1:2;所述非甾體抗炎藥的濃度約為0.1mg/mL至)J約100mg/mL，優(yōu)選約1、5、10、20、25、40、50、60或75mg/mL;其中，所述組合物基本上沒(méi)有可見(jiàn)的結(jié)晶現(xiàn)象，和/或pH和/或滲透性的顯著性偏差(例如)小于或等于原始值的5%，和/或包含100%±5%原始非甾體抗炎藥含量。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物涉及一種藥物組合物，所述組合物包含(a)—種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物；和(b)選自乙二胺、哌嗪及其混合物的化合物；其中，所述組合物基本上不含表面活性劑。該實(shí)施方式的其它方面包括任何上述藥物組合物的實(shí)施方式，其中，所述組合物基本上不含表面活性劑。例如，本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式是一種包含酮洛芬、乙二胺和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，其中，所述組合物基本上不含表面活性劑。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物涉及一種藥物組合物，所述組合物包含(a)—種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物；和(b)選自乙二胺、哌嗪及其混合物的化合物；其中，所述組合物基本上不含苯甲醇。該實(shí)施方式的其它方面包括任何上述藥物組合物的實(shí)施方式，其中，所述組合物基本上不含苯甲醇。例如，本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式是一種包含酮洛芬、乙二胺和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，其中，所述組合物基本上不含苯甲醇。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物涉及一種藥物組合物，所述組合物包含(a)—種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物；和(b)選自乙二胺、哌嗪及其混合物的化合物，其中，所述組合物基本上不含聚乙二醇(PEG)。該實(shí)施方式的其它方面包括任何上述藥物組合物的實(shí)施方式，其中，所述組合物基本上不含聚乙二醇(PEG)。例如，本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式是一種包含酮洛芬、乙二胺和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，所述組合物基本上不含聚乙二醇(PEG)。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物涉及一種藥物組合物，所述組合物包含(a)—種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物；和(b)選自乙二胺、哌嗪及其混合物的化合物；其中，所述組合物基本上不含N-甲基葡萄糖胺。該實(shí)施方式的其它方面包括任何上述藥物組合物的實(shí)施方式，其中，所述組合物基本上不含N-甲基葡萄糖胺。例如，本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式是一種包含酮洛芬、乙二胺和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，所述組合物基本上不含N-甲基葡萄糖胺。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物涉及一種藥物組合物，所述組合物包含(a)—種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物；和(b)選自乙二胺、哌嗪及其混合物的化合物，其中，所述組合物基本上不含精氨酸或其衍生物。該實(shí)施方式的其它方面包括任何上述藥物組合物的實(shí)施方式，其中，所述組合物基本上不含精氨酸或其衍生物。例如，本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式是一種包含酮洛芬、乙二胺和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，所述組合物基本上不含精氨酸或其衍生物。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物涉及一種藥物組合物，所述組合物包含(a)—種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物；和(b)選自乙二胺、哌嗪及其混合物的化合物；其中，所述組合物基本上不含賴氨酸或其衍生物。該實(shí)施方式的其它方面包括任何上述藥物組合物的實(shí)施方式，其中，所述組合物基本上不含賴氨酸或其衍生物。例如，本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式是一種包含酮洛芬、乙二胺和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物；所述組合物基本上不含賴氨酸或其衍生物。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物涉及一種藥物組合物，所述組合物包含(a)—種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物；和(b)選自乙二胺、哌嗪及其混合物的化合物；其中，所述組合物基本上不含一種或多種或者所有的烷基銨鹽，即氨丁三醇、羥苯哌嗪、3-(4-苯基-l-哌嗪基)-1,2-丙二醇及其衍生物。該實(shí)施方式的其它方面包括任何上述藥物組合物的實(shí)施方式，其中，所述組合物基本上不含一種或多種或者所有的垸基銨鹽，例如氨丁三醇、羥苯哌嗪及其衍生物。例如，本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式是一種包含酮洛芬、乙二胺和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物；所述組合物基本上不含一種或多種或者所有的烷基銨鹽，即氨丁三醇、羥苯哌嗪、3-(4-苯基-l-哌嗪基)-l,2-丙二醇及其衍生物。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物涉及一種藥物組合物，所述組合物包含(a)—種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物；和(b)選自乙二胺、哌嗪及其混合物的化合物；其中，所述組合物基本上不含輔助試劑。該實(shí)施方式的其它方面包括任何上述藥物組合物的實(shí)施方式，其中，所述組合物基本上不含輔助試劑。例如，本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式是一種包含酮洛芬、乙二胺和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物；所述組合物基本上不含輔助試劑。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物涉及一種藥物組合物，所述組合物包含(a)—種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物；和(b)選自乙二胺、哌嗪及其混合物的化合物；其中，所述組合物基本上不含檸檬酸或其衍生物。該實(shí)施方式的其它方面包括任何上述藥物組合物的實(shí)施方式，其中，所述組合物基本上不含檸檬酸或其衍生物。例如，本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式是一種包含酮洛芬、乙二胺和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物；所述組合物基本上不含檸檬酸或其衍生物。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物涉及一種藥物組合物，所述組合物包含(a)—種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物；和(b)選自乙二胺、哌嗪及其混合物的化合物；其中，所述組合物基本上不含甘氨酸或其衍生物。該實(shí)施方式的其它方面包括任何上述藥物組合物的實(shí)施方式，其中，所述組合物基本上不含甘氨酸或其衍生物。例如，本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式是一種包含酮洛芬、乙二胺和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物；所述組合物基本上不含甘氨酸或其衍生物。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物涉及一種藥物組合物，所述組合物包含(a)—種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的選定非留體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物；和(b)選自乙二胺、哌嗪及其混合物的化合物；其中，所述組合物基本上不含甘油或其衍生物。該實(shí)施方式的其它方面包括任何上述藥物組合物的實(shí)施方式，其中，所述組合物基本上不含甘油或其衍生物。例如，本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式是一種包含酮洛芬、乙二胺和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物；所述組合物基本上不含甘油或其衍生物。在包含非甾體抗炎藥-乙二胺或非甾體抗炎藥-哌嗪復(fù)合物的組合物的某些實(shí)施方式中，選定的非甾體抗炎藥可以是外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的溶劑合物、多晶型、水合物、偶聯(lián)物、酯或前藥形式或其混合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，所述組合物包含非甾體抗炎藥-乙二胺或非甾體抗炎藥-哌嗪復(fù)合物，優(yōu)選結(jié)晶，其水溶性大于約300mg/mL、約350mg/mL、約400mg/mL、約450mg/mL或約500mg/mL。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物包含水溶性大于約360mg/mL的酮洛芬-哌嗪復(fù)合物。另一個(gè)實(shí)施方式包括水溶性大于約500mg/mL的酮洛芬-乙二胺復(fù)合物。在另一個(gè)例子中，本發(fā)明組合物包含水溶性大于約360mg/mL的酮洛芬-哌嗪復(fù)合物，其中，所述酮洛芬與哌嗪的比例約為1到2(lto2)。在另一個(gè)例子中，本發(fā)明組合物包含水溶性大于約500mg/mL的酮洛芬-乙二胺復(fù)合物，其中，所述酮洛芬與哌嗪的比例約為1到2。此外，本發(fā)明還涉及一種含有無(wú)菌溶液的密封注射器，所述無(wú)菌溶液包含(a)—種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬，右酮洛芬，吡羅昔康及其混合物；和(b)選自乙二胺、哌嗪、替諾昔康的化合物或其混合物。例如，氮?dú)猸h(huán)境和無(wú)菌狀態(tài)下，將pH約6.5-8.5的包含水(例如通過(guò)反滲透純化)哌嗪、酮洛芬和任選的山梨糖醇的溶液添加到預(yù)先滅菌的注射器中。氮?dú)猸h(huán)境和無(wú)菌狀態(tài)下，所述溶液任選地首先過(guò)濾通過(guò)濾器，例如0.45微米濾器，氮?dú)馊パ趸蛎撗酰詈笸ㄟ^(guò)0.22微米濾膜(membranefilter),裝入預(yù)先滅菌的注射器中。注射器在惰性氣體如氮?dú)庀旅芊?。包含非甾體抗炎藥-哌嗪或非甾體抗炎藥-乙二胺復(fù)合物的密封注射器可根據(jù)本文所述方法使用。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，密封注射器中的溶液在5°C，25°C/60%相對(duì)濕度(RH),30°C/60%RH,40°C/75%RH下儲(chǔ)存12周，HPLC測(cè)定，沒(méi)有可見(jiàn)的結(jié)晶現(xiàn)象或pH和滲透性方面的顯著偏差，包含100%±5%原始非甾體抗炎藥密封注射器中溶液的滲透性約為200-400,優(yōu)選280-300mOsm/L。此外，本發(fā)明涉及一種含無(wú)菌溶液的安瓿，所述無(wú)菌溶液包含(a)—種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物；和(b)選自乙二胺、哌嗪及其混合物的化合物。例如，氮?dú)猸h(huán)境和無(wú)菌狀態(tài)下，將pH約6.5-8.5的包含水(例如通過(guò)反滲透純化)、哌嗪、酮洛芬和任選的山梨糖醇的溶液添加到預(yù)先滅菌的藥瓶中。氮?dú)猸h(huán)境和無(wú)菌狀態(tài)下，所述溶液任選地首先過(guò)濾通過(guò)濾器，如0.45微米濾器，氮?dú)馊パ趸蛎撗?，最后通過(guò)0.22微米濾膜，裝入預(yù)先滅菌的藥瓶中。藥瓶在惰性氣體如氮?dú)庀旅芊?。包含非留體抗炎藥-哌嗪或非甾體抗炎藥-乙二胺復(fù)合物的密封藥瓶或安瓿可根據(jù)本文所述方法使用。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，安瓿中的溶液在5。C，25。C/60%RH，30。C/60%RH，40。C/75%RH下儲(chǔ)存12周，HPLC測(cè)定，沒(méi)有可見(jiàn)的結(jié)晶現(xiàn)象或pH和滲透性方面的顯著偏差，包含100%±5%原始非甾體抗炎藥含量。安瓿中溶液的滲透性約為200-400，優(yōu)選280-300mOsm/L。而且，應(yīng)理解，本文所述各個(gè)實(shí)施方式可選地描述為"包含"或"基本上包含"所列成分。例如，一個(gè)上述實(shí)施方式涉及一種組合物，所述組合物包含(a)選自酮洛芬、右酮洛芬、替諾昔康和吡羅昔康的非留體抗炎藥；(b)哌嗪；和(c)藥學(xué)上可接受的載體。應(yīng)理解，組合物還可包含，或基本上包含(a)選自酮洛芬、右酮洛芬和吡羅昔康的非甾體抗炎藥；(b)哌嗪；和(C)藥學(xué)上可接受的載體。此外，應(yīng)理解，本文所述各個(gè)藥物組合物的實(shí)施方式適用于本文所述本發(fā)明方法的各個(gè)實(shí)施方式。組合物的制備在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物可通過(guò)合適的非甾體抗炎藥酸，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、替諾昔康、吡羅昔康及其混合物，與乙二胺、哌嗪及其混合物之間直接成鹽來(lái)制備。酸加成鹽可通過(guò)使乙二胺或哌嗪的氨基官能團(tuán)與選定非甾體抗炎藥的羧基官能團(tuán)以化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量(優(yōu)選以化學(xué)計(jì)量，取決于目的)成鹽。優(yōu)選地，反應(yīng)介質(zhì)可以是選定非留體抗炎藥與乙二胺或哌嗪互溶的有機(jī)溶劑，例如乙醇，其中，選定的非甾體抗炎藥首先溶解，然后是乙二胺或哌嗪，混合形成澄清溶液。所述澄清溶液可濃縮，例如通過(guò)蒸發(fā)有機(jī)溶劑，或者例如通過(guò)沉淀或結(jié)晶從反應(yīng)介質(zhì)分離出鹽，所有方法如上所述，是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。直接成鹽常常在主要水性、環(huán)境溫度左右的適當(dāng)溫度下進(jìn)行l(wèi)-6小時(shí)來(lái)實(shí)現(xiàn)。將不溶于水性介質(zhì)的酸加入到化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量(尤其化學(xué)計(jì)量，取決于目的)的乙二胺或哌嗪溶液或部分懸浮液中，隨著成鹽作用的進(jìn)行逐漸形成溶液。最后，例如通過(guò)凍干或用合適的溶劑沉淀來(lái)分離產(chǎn)品。更頻繁地，在過(guò)量有機(jī)溶劑，例如d.4醇或丙酮的存在下進(jìn)行制備，在這種情況下，直接從水-醇或水-丙酮介質(zhì)產(chǎn)生鹽沉淀或結(jié)晶。一般，可獲得較高產(chǎn)率。例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，包含非甾體抗炎藥和哌嗪的組合物可通過(guò)以下過(guò)程制備將適當(dāng)量的非甾體抗炎藥和哌嗪加入到一定體積的水中，任選地超聲以促進(jìn)溶解；然后蒸發(fā)水分得到非甾體抗炎藥-哌嗪組合物。上述制備的溶液中非留體抗炎藥的濃度可變化。在某些實(shí)施方式中，非甾體抗炎藥的濃度約為0.01M到約10M，從約0.05M到約5M，或從約0.1M到約3M。在其它實(shí)施方式中，非甾體抗炎藥濃度約為0.1M、0.3M、0.5M、0.7M或0.9M。上述制備的溶液中哌嗪的濃度可變化。在某些實(shí)施方式中，哌嗪濃度約為0.01M到約20M，約0.05M到約10M，或約0.1M到約8M。其它實(shí)施方式中，哌嗪濃度約為0.5M、0.7M、0.9M、1M、1.3M或1.5M。例如，在另一個(gè)實(shí)施方式中，包含非甾體抗炎藥，優(yōu)選一種或多種選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康及其混合物的非甾體抗炎藥及乙二胺的組合物通過(guò)以下方法制備將適當(dāng)量的非留體抗炎藥和乙二胺加入到一定體積的水中，任選地超聲以促進(jìn)溶解；然后蒸發(fā)水分得到非甾體抗炎藥-乙二胺組合物。上述制備的溶液中非甾體抗炎藥的濃度可變化。在某些實(shí)施方式中，非甾體抗炎藥的濃度約為0.01M到約10M，從約0.05M到約5M，或從約0.1M到約3M。在其它實(shí)施方式中，非甾體抗炎藥的濃度約為O.IM、0.3M、0.5M、0.7M或0.9M。上述制備的溶液中乙二胺的濃度可變化。在某些實(shí)施方式中，乙二胺濃度約為0.01M到約20M，從約0.05M到約10M，或從約0.1M到約8M。在其它實(shí)施方式中，乙二胺濃度約為0.5M、0.7M、0.9M、1M、1.3M或1.5M。選定的非甾體抗炎藥，優(yōu)選一種或多種選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物的非甾體抗炎藥以及哌嗪或乙二胺的溶液可任選地過(guò)濾通過(guò)合適的濾器以除去小顆粒物質(zhì)。例如，溶液可用0.22微米的注射器濾器過(guò)濾。當(dāng)然，也可使用其它過(guò)濾裝置和方法，根據(jù)制備的組合物的量可能更合適。在另一個(gè)實(shí)施方式中，包含選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選一種或多種選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物的非甾體抗炎藥以及哌嗪或乙二胺的組合物可采用復(fù)分解法制備，例如，選定非甾體抗炎藥酸的鹽(例如鈉鹽)與乙二胺或哌嗪鹽酸鹽的反應(yīng)。優(yōu)選地，當(dāng)采用復(fù)分解方法時(shí)，采用含水量低的溶劑以促進(jìn)反應(yīng)產(chǎn)生的副產(chǎn)物鹽(例如氯化鈉)的沉淀，從而過(guò)濾除去。在某些實(shí)施方式中，液體組合物，具體地注射用液體組合物可通過(guò)以下方法制備將固體非甾體抗炎藥-哌嗪或非甾體抗炎藥-乙二胺組合物溶解在合適的液體載體中。而且，非甾體抗炎藥，優(yōu)選一種或多種選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物的非甾體抗炎藥的鹽，與哌嗪鹽酸鹽或乙二胺鹽酸鹽反應(yīng)制備注射用液體制劑的方法直接在最終注射溶液中進(jìn)行，而不是首先分離形成的非留體抗炎藥-哌嗪或非甾體抗炎藥—乙二胺復(fù)合物，只要該直接方法產(chǎn)生的氯化鈉不超過(guò)生理學(xué)上可接受的水平。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明方法涉及本發(fā)明復(fù)合物的原位制備方法，如上所述。在某些方面，復(fù)合物的原位制備包括將一種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物加入到包含選自乙二胺、哌嗪及其混合物的化合物的水性溶液中。例如，將一定量固體或溶液形式的非甾體抗炎藥加入到玻璃管中，所述玻璃管包含乙二胺、哌嗪或其混合物的液體溶液。加入非甾體抗炎藥期間和/或之后，混合所得溶液一段時(shí)間直到非甾體抗炎藥和乙二胺或哌嗪溶解和/或復(fù)合。液體溶液可還包含合適的藥用輔料、緩沖劑、防腐劑等，以使混合后的所得溶液適用于本文所述的方法。一方面，與首先需要制備、表征和釋放本發(fā)明固體復(fù)合物并運(yùn)輸?shù)阶罱K劑量生產(chǎn)地，在生產(chǎn)地所述非甾體抗炎藥-哌嗪或非甾體抗炎藥-乙二胺復(fù)合物再溶解到合適的水性載體中的方法相比，這種原位方法更適合制備本發(fā)明水性藥物組合物。本發(fā)明應(yīng)用中，原位方法中可采用各種含量的非甾體抗炎藥和堿來(lái)制備所述組合物。例如，合適的量可用于制備本發(fā)明藥物組合物，其中，所述比例、濃度、量、pH等如上所述。在另一種方式中，原位方法包括將溶液或非溶液形式的乙二胺、哌嗪或其混合物加入到含有水性載體如WFI和選自酮洛芬、右酮洛芬、替諾昔康和吡羅昔康的非甾體抗炎藥的合適的容器(例如玻璃內(nèi)壁或不銹鋼混合容器)中。例如，制備本發(fā)明組合物的原位方法可用于制備包含以下成分的組合物(a)—種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的選定非甾體抗炎藥，優(yōu)選選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康及其混合物；(b)選自乙二胺、哌嗪、替諾昔康的化合物或其混合物；(C)無(wú)菌水；(d)—種或多種藥學(xué)上可接受的緩沖劑；和(e)任選地一種或多種藥學(xué)上可接受的防腐劑；其中，pH約為6.5-8.5，優(yōu)選約7.0-8.0;所述非甾體抗炎藥與所述化合物的比例約為3:1到約1:3，優(yōu)選從約2:1到約1:2;所述非甾體抗炎藥的濃度約為0.1mg/mL到約100mg/mL，優(yōu)選約1、5、10、20、25、40、50、60或75mg風(fēng)。鎮(zhèn)痛活性的確定本發(fā)明組合物的鎮(zhèn)痛作用可采用一種或多種下述試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)。大鼠尾巴躲閃試驗(yàn)尾巴躲閃試驗(yàn)最早由達(dá)莫(D，Amour)和司米斯(Smith)(1941)描述，其應(yīng)用基本沒(méi)有改變。(一般參見(jiàn)D，Amour，RE.和Smith,D丄.，"測(cè)定痛覺(jué)喪失的方法(Amethodfordetermininglossofpainsensation)，，，藥學(xué)實(shí)驗(yàn)療法雜志(J.Pharmacol.Exp.Therap.)，72:74-79(1941);達(dá)維(Dewey)，D丄.和哈里斯(Harris)，L.S.，尾巴躲閃試驗(yàn)(TheTail-flicktest.)在S.愛(ài)仁普雷(Ehrenpreis)和A.梅得爾(Meidle)(編)，《麻醉劑研究方法》(MethodsinNarcoticResearch),MarcelDekker，Inc.,紐約，1975，第101-109頁(yè)；以及杜納(Dubner)，R.和仁(Ren)，K.，"評(píng)價(jià)動(dòng)物短暫性和永久性疼痛(Assessingtransientandpersistentpaininanimals.)"在P.D.華爾(Wall)和R.梅扎克(Meizack)(編)，《疼痛手冊(cè)》(TextbookofPain)，英國(guó)倫敦ChurchillLivingstone,1999，第359-369頁(yè))。簡(jiǎn)單地說(shuō)，使大鼠或小鼠的尾巴暴露于輻射熱，確定縮回的潛伏時(shí)間。設(shè)定基線熱強(qiáng)度，使幼鼠在2-3秒內(nèi)縮回尾巴。通常采用IO秒潛伏時(shí)間截止(S卩，基線對(duì)照值的3到4倍)以避免組織損傷。采用輻射熱的替代方式是將尾巴進(jìn)入維持在固定溫度的水浴中，通常約52°C或55°C的適度有害溫度。水浴的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，溫度保持恒定。認(rèn)為尾巴躲閃試驗(yàn)非常有效，因?yàn)樵撛囼?yàn)不能檢測(cè)到弱鎮(zhèn)痛藥的作用。相反，認(rèn)為是高度選擇性的。在尾巴躲閃試驗(yàn)中具有抗傷害性疼痛作用的藥物與臨床活性鎮(zhèn)痛藥之間存在高度相關(guān)性。特別能夠預(yù)測(cè)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的作用強(qiáng)弱次序，基于該試驗(yàn)，通過(guò)藥物相對(duì)于已知物質(zhì)如嗎啡的效力來(lái)預(yù)測(cè)新型阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的臨床有效劑量。重要地，在轉(zhuǎn)動(dòng)試驗(yàn)或熱板試驗(yàn)中產(chǎn)生陽(yáng)性反應(yīng)的鎮(zhèn)靜劑在尾巴躲閃試驗(yàn)中不會(huì)顯示抗傷害性疼痛活性。甚至可以在輕度麻醉動(dòng)物中進(jìn)行尾巴躲閃試驗(yàn)。尾巴躲閃試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)符合等級(jí)劑量反應(yīng)曲線。通過(guò)以下公式將原始尾巴縮回潛伏時(shí)間轉(zhuǎn)化為。/。MPE(n/。最大可能作用)。/。MPB^100X(試驗(yàn)潛伏時(shí)間-基線潛伏時(shí)間)/(截止-基線潛伏時(shí)間)。該公式將數(shù)據(jù)限制在0%MPE到100%MPE之間。這就得到具有附帶置信區(qū)間的劑量-反應(yīng)曲線并能夠計(jì)算ED50值(50%有效劑量)。這些計(jì)算結(jié)果又能確定不同藥物的相對(duì)效力，允許等輻射分析法確定可能的協(xié)同作用。當(dāng)試驗(yàn)潛伏時(shí)間小于基線潛伏時(shí)間時(shí)產(chǎn)生。/。MPE負(fù)值，除非測(cè)定痛覺(jué)過(guò)敏否則是無(wú)意義的。通過(guò)約定，預(yù)計(jì)藥物作用為抗傷害性疼痛或無(wú)活性時(shí)，所述值設(shè)定為0%MPE。角叉菜膠誘導(dǎo)的炎癥爪模型產(chǎn)生持續(xù)疼痛的炎癥模型包括將角叉菜膠注入四肢爪墊；在該模型中評(píng)價(jià)推定鎮(zhèn)痛物質(zhì)的潛在鎮(zhèn)痛和/或抗炎性質(zhì)。(一般參見(jiàn)巴拉(Bhalla)T.N.和譚格里(Tangri)，K.K.，"角叉菜膠引起的大鼠爪子水腫的時(shí)間進(jìn)程(Thetimecourseofthecarrageenan-inducedoedemaofthepawoftherat)，，藥物學(xué)雜志(J.Pharm.Pharmacol.)22:721(1970);蘭德?tīng)?Randall)，L.O.和塞里托(Selitto),J丄，"測(cè)定對(duì)炎癥組織的止痛活性的方法(Amethodformeasurementofanalgesicactivityoninflamedtissue)"Arch.mt.Pharmacodyn.Ther.111:409-419(1957);哈格里夫(Hargreaves)，K.等，"測(cè)量皮膚痛覺(jué)過(guò)敏中熱受體的親j穎靈敏的方法(Anewandsensitivemethodformeasuringthermalnociceptionincutaneoushyperalgesia),，，疼痛(Pain)32:77-88(1988》。典型地，最少在試驗(yàn)前2天將大鼠置于行為學(xué)試驗(yàn)設(shè)備中使其適應(yīng)該設(shè)備。在給藥前一天對(duì)所有大鼠進(jìn)行行為學(xué)試驗(yàn)以建立基線值，基于給藥前的反應(yīng)將動(dòng)物隨機(jī)分入治療組。主要研究前采用選定的行為學(xué)試驗(yàn)評(píng)價(jià)炎癥試劑(角叉菜膠)。給藥當(dāng)天，簡(jiǎn)單麻醉下，每只大鼠左后爪的跖肌內(nèi)注射(約0.05mL)角叉菜膠(0.6%w/v)，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。試驗(yàn)物質(zhì)，參比物質(zhì)或運(yùn)載體通常在給予角叉菜膠前30分鐘口服給予。進(jìn)行以下試驗(yàn)。每種類(lèi)型的試驗(yàn)之間最少間隔5分鐘(或重復(fù)刺激相同的爪)以降低致敏風(fēng)險(xiǎn)。爪體積適當(dāng)固定各個(gè)動(dòng)物，使其后肢伸展，將爪置于數(shù)字器官充滿度測(cè)量器的預(yù)充滿腔室內(nèi)。然后基于置換的腔室內(nèi)的液體計(jì)算爪體積，包括同側(cè)和對(duì)側(cè)后肢的爪體積。機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏試驗(yàn)適當(dāng)固定各個(gè)動(dòng)物，使其后肢伸展，將爪輕柔地置于Randall-Selitto裝置上。然后，通過(guò)附連一定質(zhì)量的鈍器對(duì)爪的背面施加逐漸增加的壓力，計(jì)算同側(cè)和對(duì)側(cè)后爪的回縮閾值。施加的最大壓力約為250g?；乜s閾值限定為引起反射性回縮反應(yīng)的最小力(克)。典型的極端是掙扎反應(yīng)、爪回縮或尖叫反應(yīng)。熱痛覺(jué)過(guò)敏試驗(yàn)將大鼠置于帶有玻璃地板的干凈塑料籠子中，試驗(yàn)前使其短時(shí)間適應(yīng)環(huán)境(約2-5分鐘)。然后用從下方指向動(dòng)物后爪跖面的輻射紅外熱源刺激動(dòng)物，計(jì)算同側(cè)和對(duì)側(cè)后爪的回縮潛伏時(shí)間。采用標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)評(píng)價(jià)試驗(yàn)物質(zhì)相關(guān)作用。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行均一化分析，采用參數(shù)或非參數(shù)方法。金(Kim)和慶(Chung)模型得到外周神經(jīng)損傷導(dǎo)致的對(duì)抗觸覺(jué)過(guò)敏和熱痛覺(jué)過(guò)敏的劑量-反應(yīng)曲線。根據(jù)慶(Chung)等(金和慶疼痛(KimandChungPain)，1992:50，355國(guó)363)建立的技術(shù)，通過(guò)緊密結(jié)扎L5和L6脊柱神經(jīng)建立外周神經(jīng)損傷。脊柱神經(jīng)結(jié)扎(SNL)在大鼠中確實(shí)能夠產(chǎn)生觸覺(jué)過(guò)敏和熱痛覺(jué)過(guò)敏。普遍認(rèn)為觸覺(jué)過(guò)敏是神經(jīng)損傷患者中常常發(fā)生對(duì)輕微觸碰的異常性疼痛。熱痛覺(jué)過(guò)敏是指對(duì)疼痛的敏感性提高。評(píng)價(jià)觸覺(jué)過(guò)敏的標(biāo)準(zhǔn)方案是確定大鼠后爪響應(yīng)馮費(fèi)雷(vonFrey)纖絲刺激的爪回縮閾值。熱痛覺(jué)過(guò)敏表現(xiàn)為對(duì)投射到大鼠后爪跖面上的有害輻射熱導(dǎo)致的爪回縮的潛伏時(shí)間顯著降低。進(jìn)行全身(SC)和鞘內(nèi)(IT)給藥試驗(yàn)。為了恰當(dāng)進(jìn)行試驗(yàn)，還需要模擬手術(shù)動(dòng)物。由于模擬手術(shù)大鼠不發(fā)生觸覺(jué)過(guò)敏，僅測(cè)試對(duì)熱刺激的反應(yīng)。模擬手術(shù)大鼠試驗(yàn)額外需要48只大鼠。采用大約26只大鼠進(jìn)行最初的劑量發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)。SNL7-10天內(nèi)進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。外科手術(shù)和試驗(yàn)可交錯(cuò)進(jìn)行以優(yōu)化試驗(yàn)效率。鞘內(nèi)給藥試驗(yàn)需要在SNL手術(shù)7天之前植入導(dǎo)管，并在SNL手術(shù)后IO天進(jìn)行試驗(yàn)。第三磨牙拔取模型參與者是拔除一個(gè)或多個(gè)骨質(zhì)阻生第三磨牙后患有急性術(shù)后疼痛的男性和女性患者。手術(shù)完成后4-6小時(shí)，通過(guò)視覺(jué)模擬疼痛強(qiáng)度量表(visualanalogpainintensityscale,VAS^50mm沐范疇疼痛強(qiáng)度量表(categoricalpainintensityscale)(中度或重度疼痛標(biāo)志)測(cè)定，經(jīng)歷中度或重度疼痛的患者，以及符合所有其它納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的患者可參與研究?；颊唠S機(jī)分配接受藥物或安慰劑。在以下各個(gè)時(shí)間段，在研究者或研究協(xié)同人員的監(jiān)視下由患者記錄疼痛強(qiáng)度(VAS和范疇)，疼痛緩解(范疇)以及疼痛是否減半基線(O小時(shí)一僅疼痛強(qiáng)度)、給藥后15、30和45分鐘，1、1.5、2、3、4、5、6、7、8和12小時(shí)，以及第一次給藥前不久。使用雙秒表方法評(píng)價(jià)可察覺(jué)和有意義的疼痛緩解的發(fā)生?；颊咴?小時(shí)評(píng)價(jià)完成時(shí)或在第一次藥物補(bǔ)救治療時(shí)記錄其對(duì)研究藥物的總體評(píng)價(jià)。療效極端包括在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的疼痛完全緩解(TOTPAR)、疼痛強(qiáng)度差異之和(SPID)和疼痛緩解強(qiáng)度差異之和(SPRID)、首次救援時(shí)間、時(shí)間特異性疼痛強(qiáng)度差異(PID)、時(shí)間特異性疼痛緩解(PR)、疼痛強(qiáng)度峰值差異(PPID)、疼痛緩解峰值(PPR)、確認(rèn)的可察覺(jué)疼痛緩解的時(shí)間(秒表)和有意義的疼痛緩解的時(shí)間(秒表)以及患者總體評(píng)價(jià)。囊炎切除術(shù)模型參與者是需要在區(qū)域麻醉(Mayoblock)下，單獨(dú)采用初級(jí)單側(cè)第一跖骨囊炎切除術(shù)或與同側(cè)槌狀趾修復(fù)聯(lián)用(無(wú)需額外的副操作)的男性或女性患者。將囊炎切除術(shù)完成后6小時(shí)內(nèi)經(jīng)歷范疇量表(中度或重度指標(biāo))和視覺(jué)模擬疼痛強(qiáng)度量表(VAS;250mm)上的中度和重度疼痛患者隨機(jī)分配接受試驗(yàn)藥物或安慰劑。鼓勵(lì)患者在要求疼痛藥物之前等待至少60分鐘。單劑量相(8小時(shí))完成時(shí)或在第一次要求補(bǔ)救治療(甚至更早)時(shí)，患者進(jìn)入持續(xù)約72小時(shí)的多劑量相。多劑量相期間，患者在固定給藥間隔(例如，每8、12或24小時(shí))接受試驗(yàn)藥物或安慰劑。一旦開(kāi)始試驗(yàn)的多劑量相，試驗(yàn)藥物按計(jì)劃給藥之間經(jīng)歷疼痛的患者能夠獲取補(bǔ)充的開(kāi)放標(biāo)簽(救援)鎮(zhèn)痛藥。試驗(yàn)藥物與救火藥物的組合不能充分控制疼痛的患者或試驗(yàn)期間發(fā)生不可接受的副作用的患者將不再參與試驗(yàn)并用常規(guī)方法控制疼痛。在以下各個(gè)時(shí)間段，在研究者或研究協(xié)同人員的監(jiān)視下由患者記錄疼痛強(qiáng)度(VAS和范疇)，疼痛緩解(范疇)以及疼痛是否減半基線(僅疼痛強(qiáng)度)、給藥后15、30和45分鐘，1、1.5、2、3、4、5、6、7和8小時(shí)，以及第一次給藥前不久。使用雙秒表方法評(píng)價(jià)可察覺(jué)和有意義的疼痛緩解的發(fā)生?；颊咴?小時(shí)評(píng)價(jià)完成時(shí)或剛好在第一次藥物補(bǔ)救治療之前完成對(duì)研究藥物的總體評(píng)價(jià)。單劑量相完成時(shí)(8小時(shí)或剛好在第一次補(bǔ)救治療之前，如果S8小時(shí))，患者開(kāi)始多劑量相試驗(yàn)。多劑量相期間，剛好在試驗(yàn)藥物每次預(yù)定給藥之前和早期終止時(shí)，患者記錄由于前述預(yù)定劑量引起的總的疼痛強(qiáng)度，目前的疼痛強(qiáng)度以及患者總體評(píng)價(jià)。單劑量相的療效測(cè)定包括疼痛強(qiáng)度差異之和(SPID)、疼痛完全緩解(TOTPAR)、疼痛緩解強(qiáng)度差異之和(SPRID)、首次救援時(shí)間、時(shí)間特異性疼痛強(qiáng)度差異(PID)、時(shí)間特異性疼痛緩解(PR)、疼痛強(qiáng)度峰值差異(PPID)、疼痛緩解峰值(PPR)、確認(rèn)的可察覺(jué)疼痛緩解的時(shí)間(秒表)和有意義的疼痛緩解的時(shí)間(秒表)以及患者總體評(píng)價(jià)。多劑量相的效力測(cè)量包括預(yù)定救援時(shí)間時(shí)的時(shí)間特異性總體疼痛強(qiáng)度、目前疼痛強(qiáng)度和患者總體評(píng)價(jià)，0-24、24-48和48-72內(nèi)的總體疼痛強(qiáng)度的平均值、目前疼痛強(qiáng)度和患者總體評(píng)價(jià)以及0-24、24-48、48-72和0-72小時(shí)內(nèi)的救援鎮(zhèn)痛藥給藥次數(shù)。包括的實(shí)施例是本發(fā)明方法和組合物的示例而非限制。通常遇到的各種條件和參數(shù)其它合適的改良或調(diào)節(jié)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的，在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。實(shí)施例實(shí)施例l酮洛芬-哌嗪(l:2)復(fù)合物對(duì)0.5M酮洛芬和1.0M哌嗪的水性混合物進(jìn)行超聲直到獲得澄清溶液。然后用0.45微米注射器濾器過(guò)濾溶液(濾過(guò)等分試樣的pH約為10.00)。將少量等分試樣(約0.250mL)置于12-孔斑點(diǎn)陶瓷板中。環(huán)境溫度下幾天(2-3天)內(nèi)沉淀出物理混合物。形成半固體(物理混合物)形式的酮洛芬-哌嗪復(fù)合物，水溶性大于360mg/mL，pH約為9.4(對(duì)于飽和溶液)。實(shí)施例2酮洛芬-乙二胺(l:2)復(fù)合物對(duì)0.5M酮洛芬和1.0M乙二胺的混合物進(jìn)行超聲直到獲得澄清溶液。然后用0.45微米注射器濾器過(guò)濾溶液(濾過(guò)等分試樣的pH約為10.00)。將少量等分試樣(約0.250mL)置于12-孔斑點(diǎn)陶瓷板中。環(huán)境溫度下幾天(2-3天)內(nèi)沉淀出物理混合物。形成半固體形式的酮洛芬-乙二胺復(fù)合物，水溶性大于500mg/mL，pH約為7.3(對(duì)于飽和溶液)。實(shí)施例3酮洛芬-乙二胺組合物的靜態(tài)稀釋試驗(yàn)將500mg酮洛芬溶液分別在生理鹽水(NS)和pH7.4的等張索楞遜(Sorensen)磷酸鹽緩沖液(ISPB)中依次稀釋。通過(guò)將各個(gè)體積的溶液加入到NS或ISPB中進(jìn)行稀釋?zhuān)♂尫秶采w4-2560倍。因此，對(duì)于第一次稀釋?zhuān)瑢?份溶液加入到3份NS或ISPB中，稀釋4-倍。后續(xù)稀釋依次進(jìn)行，最初產(chǎn)生8-、16-、32-、64-、128-、256-和2560-倍稀釋。每次稀釋后，渦旋藥瓶并靜置1分鐘。采用激光散射法視覺(jué)測(cè)定濁度或混濁形式沉淀的存在(廷德?tīng)栃?yīng))。每次稀釋后測(cè)定pH。24小時(shí)內(nèi)再次檢査藥瓶中沉淀的存在。酮洛芬-乙二胺通過(guò)靜態(tài)稀釋試驗(yàn)。稀釋后1分鐘和24小時(shí)，整個(gè)稀釋范圍內(nèi)(4-2560倍)通過(guò)激光束視覺(jué)觀察沒(méi)有沉淀或濁度。_靜態(tài)稀釋試驗(yàn)結(jié)果_<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>實(shí)施例4酮洛芬-哌嗪組合物的靜態(tài)稀釋試驗(yàn)將50mg酮洛芬溶液分別在生理鹽水(NS)和pH7.4的等張索楞遜磷酸鹽緩沖液(ISPB)中依次稀釋。通過(guò)將各個(gè)體積的溶液加入到NS或ISPB中進(jìn)行稀釋?zhuān)♂尫秶采w4-3200倍。因此，對(duì)于第一次稀釋?zhuān)瑢份溶液加入到l份NS或ISPB中，稀釋2-倍。后續(xù)稀釋依次進(jìn)行，最初產(chǎn)生4-、8-、16-、32-、320-、3200-倍稀釋。每次稀釋后，渦旋藥瓶并靜置l分鐘。采用激光散射法視覺(jué)測(cè)定濁度或混濁形式沉淀的存在(廷德?tīng)栃?yīng))。每次稀釋后測(cè)定pH。24小時(shí)內(nèi)再次檢査藥瓶中沉淀的存在。酮洛芬-哌嗪通過(guò)靜態(tài)稀釋試驗(yàn)。即稀釋后l分鐘和24小時(shí)，整個(gè)稀釋范圍內(nèi)(4-3200倍)通過(guò)激光束視覺(jué)觀察沒(méi)有沉淀或濁度。靜態(tài)稀釋試驗(yàn)結(jié)果<table>complextableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>實(shí)施例5動(dòng)態(tài)稀釋試驗(yàn)測(cè)試兩種50mg/mL的酮洛芬制劑(酮洛芬-乙二胺和酮洛芬-哌嗪)并采用配有高靜脈炎預(yù)測(cè)價(jià)值的驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)態(tài)注射裝置比較在ISPB中動(dòng)態(tài)稀釋時(shí)沉淀的產(chǎn)生(參見(jiàn)Yalkowsky，S.H.等，J.Pharma.Sci.72:1014-19(1983);Johnson等，JPharm.Sci.92:1574-81(2003))。將流速5mL/分鐘的溶液引入在導(dǎo)管中以5mL/分鐘的速率流動(dòng)30秒且流過(guò)流動(dòng)池的ISPB中。采用UV分光光度計(jì)測(cè)定540nm處的吸光度。選擇540nm波長(zhǎng)是因?yàn)樗兄苿┰谠谠摬ㄩL(zhǎng)下沒(méi)有吸收或吸收非常小。試驗(yàn)結(jié)果如圖所示。結(jié)果表明，該試驗(yàn)中制劑沒(méi)有顯著性沉淀。50mg/mL下測(cè)試的溶液都通過(guò)動(dòng)態(tài)沉淀試驗(yàn)，即540mn處沒(méi)有觀察到吸光度的顯著性變化。忽略較小的吸收(<0.1)，認(rèn)為這是由于混合時(shí)溶液與ISPB粘度差異引起的流層模式(schlierenpattern)導(dǎo)致的。本試驗(yàn)中采用己知將導(dǎo)致靜脈炎的苯妥英溶液作為陽(yáng)性對(duì)照。還應(yīng)注意，試驗(yàn)制劑觀察到的凸峰是由于制劑與稀釋劑間密度差異弓起的流層模式導(dǎo)致的，而不是由于沉淀。實(shí)施例6酮洛芬-乙二胺制劑的相對(duì)粘度采用奧斯特瓦德-卡農(nóng)-芬斯克(Ostwald-Cannon-Fenske)粘度計(jì)通過(guò)毛細(xì)管方法測(cè)定酮洛芬-乙二胺溶液(50和500mg/mL)和酮洛芬-哌嗪溶液(12.7mg/mL和50mg/mL)的相對(duì)粘度。利用溶液通過(guò)粘度計(jì)兩個(gè)標(biāo)記之間所需的時(shí)間來(lái)確定相對(duì)粘度。分別測(cè)定溶液的密度。采用水作為參比液體(水在20'C時(shí)的粘度為1.002cP)。用以下公式計(jì)算粘度其中，W是試驗(yàn)溶液的粘度；^是2(TC水的粘度；^是試驗(yàn)溶液的密度；P2是水的密度；h是試驗(yàn)溶液通過(guò)粘度計(jì)兩個(gè)標(biāo)記之間所用的時(shí)間。t2是水通過(guò)粘度計(jì)兩個(gè)標(biāo)記之間所用的時(shí)間。經(jīng)Ostwald-Cannon-Fenske粘度計(jì)測(cè)定，50mg/mL和500mg/mL酮洛芬-乙二胺的粘度分別為1.2和26cP。12.7和50mg/ml酮洛芬-哌嗪溶液的粘度分別為1.12cP和1.25cP。實(shí)施例7酮洛芬的乙二胺和哌嗪鹽的離子強(qiáng)度用以下公式計(jì)算50和500mg/mL酮洛芬-乙二胺以及12.7和50mg/mL酮洛芬-哌嗪溶液的離子強(qiáng)度<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>其中，^是溶液的離子強(qiáng)度；q是離子濃度；巧是離子電荷。50和500mg/mL酮洛芬-乙二胺的離子強(qiáng)度分別為0.295和2.95。12.7和50mg/mL酮洛芬-哌嗪溶液的離子強(qiáng)度分別為0.225和0.5。實(shí)施例8本試驗(yàn)的目的是采用靜脈炎動(dòng)態(tài)注射模型，評(píng)價(jià)未成鹽酮洛芬相對(duì)于其乙二胺或哌嗪鹽造成血栓靜脈炎的可能。在0.1NNaOH中制備50mg/mL未成鹽酮洛芬。對(duì)樣品進(jìn)行超聲約20分鐘，用0.45微米注射器濾器過(guò)濾所得pH6.50的懸浮液，采用具有高靜脈炎預(yù)測(cè)價(jià)值的驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)態(tài)注射設(shè)備測(cè)定在ISPB中動(dòng)態(tài)稀釋時(shí)沉淀的發(fā)生。將酮洛芬以5mL/分鐘的速率引入在導(dǎo)管中以流速5mL/分鐘流動(dòng)30秒且流過(guò)流動(dòng)池的ISPB中。用UV分光光度計(jì)測(cè)定540nm處的吸光度。選擇波長(zhǎng)540mn是因?yàn)樗兄苿┰谠摬ㄩL(zhǎng)下沒(méi)有吸收或吸收非常小。將結(jié)果與酮洛芬乙二胺和酮洛芬-哌嗪進(jìn)行比較(不采用任何pH調(diào)節(jié)或添加劑)。波長(zhǎng)540nm處，未成鹽pH調(diào)節(jié)的酮洛芬的吸光度分別是其乙二胺和哌嗪鹽的吸光度的83-倍和445-倍。_最大UV-吸收度(540nm)樣品注射劑-1注射劑-2注射劑-3酮洛芬50mg/mL混懸劑pH-6.502.77633.17303.1730^酮洛芬-乙二胺50mg/mL0.04130.02950.0383酮洛芬-哌嗪50mg/mL(l:2混合物)0.01520.00300.0023實(shí)施例9本試驗(yàn)的目的是測(cè)試酮洛芬乙二胺和酮洛芬哌嗪鹽的穩(wěn)定性。室溫下儲(chǔ)存3個(gè)月后采用HPLC分析法再次測(cè)試初始濃度50mg/mL的酮洛芬乙二胺鹽(O.lM)和初始濃度10mg/mL的酮洛芬哌嗪結(jié)晶鹽。酮洛芬沒(méi)有明顯降解。3個(gè)月后測(cè)定酮洛芬的濃度為49.4mg/mL(98.8%)，酮洛芬-乙二胺和酮洛芬-哌嗪分別為9.94mg/mL(99.4%)，在實(shí)驗(yàn)誤差范圍內(nèi)。實(shí)施例10本試驗(yàn)的目的是采用驗(yàn)證的評(píng)價(jià)靜脈刺激和血栓靜脈炎的體內(nèi)模型，評(píng)價(jià)兩種劑量水平的未成鹽酮洛芬的急性刺激可能。在0.1NNaOH中制備50mg/mL的酮洛芬溶液。4小時(shí)內(nèi)逐漸增加pH以避免過(guò)量氫氧化鈉的存在。用固體氫氧化鈉增加pH。溶液最終pH為8.72(12小時(shí)內(nèi)恒定)。用0.45微米注射器濾器將溶液過(guò)濾到無(wú)菌真空瓶中。采用兩只雄性定向詞養(yǎng)的新西蘭白兔(22周齡，體重2.8-3.2千克)進(jìn)行試驗(yàn)。分別飼養(yǎng)動(dòng)物，12小時(shí)白天/12小時(shí)黑暗循環(huán)。所有動(dòng)物為哈愣泰克蘭德(HarlanTeklad)高纖維兔子飲食。隨意飲用自來(lái)水。給藥前使試驗(yàn)動(dòng)物適應(yīng)籠子最少5天。注射之前，剪去所有注射部位周?chē)拿l(fā)，用浸透70%乙醇或異丙醇的海綿擦拭注射部位。一只兔子的兩側(cè)耳緣靜脈內(nèi)l分鐘內(nèi)給予試驗(yàn)制品，治療A(酮洛芬5mg/0.1mL)或治療B(酮洛芬15mg/0.3mL)(即1分鐘內(nèi)給予酮洛芬5mg/0.1mL或1分鐘內(nèi)給予酮洛芬15mg/0.3mL)。在試驗(yàn)第1天處理所有動(dòng)物。用擦不掉的標(biāo)記標(biāo)注試驗(yàn)部位。在針頭插入?yún)^(qū)域用擦不掉的標(biāo)記標(biāo)注靜脈內(nèi)部位，大概在插入末端和離開(kāi)該點(diǎn)約l厘米處。記錄任何藥理毒性征兆的臨床觀察結(jié)果，并采用曲雷茲(Draize)評(píng)分表對(duì)注射部位的刺激性進(jìn)行評(píng)分。治療A(酮洛芬5mg/0.1mL)的靜脈內(nèi)給予導(dǎo)致非常明顯的紅斑并且在24小時(shí)觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)輕度水腫。治療B(酮洛芬15mg/0.3mL)的靜脈內(nèi)給予在24小時(shí)觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致非常輕微到中度到重度的紅斑和非常輕微的水腫。在本試驗(yàn)條件下，治療A(酮洛芬5mg/0.1mL)和治療B(酮洛芬15mg/0.3mL)的靜脈內(nèi)給予在兔子耳緣靜脈產(chǎn)生剌激。刺激性隨時(shí)間加重，顯示劑量相關(guān)效應(yīng)。實(shí)施例11本試驗(yàn)的目的是采用評(píng)價(jià)靜脈剌激和血栓靜脈炎的經(jīng)驗(yàn)證模型和隨機(jī)化設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)未成鹽的非甾體抗炎藥相對(duì)于其乙二胺和哌嗪鹽在靜脈內(nèi)給予兔子時(shí)造成急性刺激可能。本試驗(yàn)中采用定向詞養(yǎng)的新西蘭白兔(8-24周齡，體重2.0-3.5千克)。分別飼養(yǎng)動(dòng)物，12顯小時(shí)白天/12小時(shí)黑暗循環(huán)。所有動(dòng)物HarlanTekiad高纖維兔子飲食。隨意飲用自來(lái)水。給藥前使試驗(yàn)動(dòng)物適應(yīng)籠子最少5天。注射之前，剪去所有注射部位周?chē)拿l(fā)，用浸透70%乙醇或異丙醇的海綿擦拭注射部位。試驗(yàn)制品包括未成鹽酮洛芬、未成鹽右酮洛芬、未成鹽吡羅昔康、酮洛芬-乙二胺、右酮洛芬-乙二胺、吡羅昔康-乙二胺、酮洛芬-哌嗪和右酮洛芬-哌嗪。每組八只兔子，如下所示動(dòng)物數(shù)治療劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>試驗(yàn)制品與酮洛芬和賽拉嗪聯(lián)合給藥前麻醉各組八只兔子，以降低可能的注射部位創(chuàng)傷。皮下麻醉后將普拉路布凡特(PurdubeVet)軟膏置于每只眼睛中。所有兔子分別在1分鐘內(nèi)經(jīng)兩側(cè)耳緣靜脈給予測(cè)試制品。注射時(shí)，如果需要在整個(gè)試驗(yàn)期間，在針頭插入?yún)^(qū)域用擦不掉的標(biāo)記標(biāo)注靜脈注射部位，大約在插入末端和離開(kāi)該點(diǎn)約lcm處。1、4和24小時(shí)采用Draize評(píng)分表對(duì)注射部位的刺激性進(jìn)行評(píng)分。對(duì)注射部位進(jìn)行組織病理學(xué)評(píng)價(jià)。采用威爾康星(Wilcoxon)足跡-等級(jí)試驗(yàn)(Signed-Rankstest)對(duì)未成鹽非甾體抗炎藥與其各自的乙二胺和哌嗪鹽在治療后的紅斑和水腫評(píng)分治療差異進(jìn)行比較。將未成鹽的酮洛芬、右酮洛芬和吡羅昔康的注射部位紅斑和水腫評(píng)分與其各自的乙二胺和哌嗪鹽(對(duì)于吡羅昔康，僅乙二胺鹽)進(jìn)行比較。吡羅昔康與吡羅昔康-乙二胺輸注后1小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，吡羅昔康-乙二胺與未成鹽吡羅昔康在紅斑(p0.38)和水腫(p0.38)評(píng)分方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。輸注后24小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，吡羅昔康-乙二胺的紅斑(p〈0.0001)和水腫(pO.00006)評(píng)分顯著低于未成鹽吡羅昔康。酮洛芬與酮洛芬-乙二胺輸注后1小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，酮洛芬-乙二胺的紅斑(p〈0.0002)和水腫(p〈0.0002)評(píng)分顯著低于未成鹽酮洛芬。類(lèi)似地，輸注后24小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，酮洛芬-乙二胺的紅斑(p0.0002)和水腫(p<0.0008)評(píng)分顯著低于未成鹽酮洛芬。酮洛芬與酮洛芬-哌嗪輸注后1小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，酮洛芬-哌嗪的紅斑Cp<0.0002)和水腫(p<0.0003)評(píng)分顯著低于未成鹽酮洛芬。類(lèi)似地，輸注后24小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，酮洛芬-哌嗪的紅斑(p〈0.0003)和水腫(pO.0001)評(píng)分顯著低于未成鹽酮洛芬。右酮洛芬與右酮洛芬-乙二胺輸注后1小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，右酮洛芬-乙二胺的紅斑(p〈0.0001)和水腫(pO.0003)評(píng)分顯著低于未成鹽右酮洛芬。類(lèi)似地，輸注后24小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，右酮洛芬-乙二胺的紅斑(p0.0006)和水腫(p<0.021)評(píng)分顯著低于未成鹽右酮洛芬。右酮洛芬與右酮洛芬-哌嗪輸注后1小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，右酮洛芬-哌嗪的紅斑(pO.0019)和水腫(p<0.0019)評(píng)分顯著低于未成鹽右酮洛芬。類(lèi)似地，輸注后24小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，右酮洛芬-哌嗪的紅斑(pO.0002)和水腫(p<0.0024)評(píng)分顯著低于未成鹽右酮洛芬。輸注后l小時(shí)和24小時(shí)，未成鹽非甾體抗炎藥及其各自的哌嗪和/或乙二胺鹽的平均注射部位紅斑和水腫評(píng)分如下表所示。平均注射部位紅斑和水腫評(píng)分(Draize評(píng)分)<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>ER=紅斑；ED=水腫注射部位的顯微鏡觀察包括淤血、水腫、出血、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞零件壞死/損失(脈管和區(qū)域性)、血栓癥、上皮細(xì)胞壞死/滲出性結(jié)疤及角質(zhì)囊腫的臨時(shí)偶然觀察結(jié)果、棘層肥厚、皮膚纖維化或慢性真皮炎癥。血栓癥表現(xiàn)為血管腔內(nèi)纖維蛋白樣物質(zhì)的無(wú)定形聚集體，易變地附著于血管壁。這些聚集體一貫地缺少組織。一般只在耳緣靜脈近端時(shí)記錄上皮細(xì)胞表面壞死/滲出性結(jié)疤，因此可以代表穿過(guò)表皮的針頭插入點(diǎn)。吡羅昔康與吡羅昔康-乙二胺吡羅昔康-乙二胺在針頭插入末端和離開(kāi)插入末端lcm處的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)生率低于未成鹽吡羅昔康，吡羅昔康具有中等發(fā)生率。類(lèi)似地，與中等發(fā)生率的未成鹽吡羅昔康相比，吡羅昔康-乙二胺沒(méi)有或表現(xiàn)可忽略的平均水腫和浸潤(rùn)強(qiáng)度(嚴(yán)重性)。酮洛芬與酮洛芬-乙二胺酮洛芬-乙二胺在針頭插入末端和離開(kāi)插入末端63lcm處的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)生率低于未成鹽酮洛芬，酮洛芬具有中等發(fā)生率。類(lèi)似地，與中等發(fā)生率的未成鹽酮洛芬相比，酮洛芬-乙二胺沒(méi)有或表現(xiàn)可忽略的平均水腫和浸潤(rùn)強(qiáng)度(嚴(yán)重性)。酮洛芬與酮洛芬-哌嗪酮洛芬-哌嗪在針頭插入末端和離開(kāi)插入末端lcm處的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)生率低于未成鹽酮洛芬，酮洛芬具有中等發(fā)生率。類(lèi)似地，與中等發(fā)生率的未成鹽酮洛芬相比，酮洛芬-哌嗪沒(méi)有或表現(xiàn)可忽略的平均水腫和浸潤(rùn)強(qiáng)度(嚴(yán)重性)。右酮洛芬與右酮洛芬-乙二胺右酮洛芬-乙二胺在針頭插入末端和離開(kāi)插入末端lcm處的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)生率低于未成鹽右酮洛芬，右酮洛芬具有中等發(fā)生率。類(lèi)似地，與中等發(fā)生率的未成鹽右酮洛芬相比，右酮洛芬-乙二胺沒(méi)有或表現(xiàn)可忽略的平均水腫和浸潤(rùn)強(qiáng)度(嚴(yán)重性)。右酮洛芬與右酮洛芬-哌嗪右酮洛芬-哌嗪在針頭插入末端和離開(kāi)插入末端lcm處的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)生率低于未成鹽右酮洛芬，右酮洛芬具有中等發(fā)生率。類(lèi)似地，與中等發(fā)生率的未成鹽右酮洛芬相比，右酮洛芬-哌嗪沒(méi)有或表現(xiàn)可忽略的平均水腫和浸潤(rùn)強(qiáng)度(嚴(yán)重性)。在本試驗(yàn)條件下，未成鹽酮洛芬、右酮洛芬和吡羅昔康的注射部位紅斑和水腫評(píng)分高于其各自的哌嗪和/或乙二胺鹽。類(lèi)似地，組織病理學(xué)檢査揭示，未成鹽酮洛芬、右酮洛芬和吡羅昔康中炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的發(fā)生率以及水腫和浸潤(rùn)的強(qiáng)度高于其各自的哌嗪和/或乙二胺鹽。實(shí)施例12包含酮洛芬和哌嗪的藥物組合物用0.1NHC1將反滲透純化的水(700mL)調(diào)節(jié)至pH5并加熱至35°C。攪拌下加入16.94g哌嗪。將該溶液攪拌5分鐘，劇烈攪拌下緩慢加入50g酮洛芬。將該溶液在35"C下攪拌30分鐘。取出樣品，冷卻并測(cè)定滲透性。必要時(shí)，攪拌下緩慢加入山梨糖醇(加入的量能使最終體積1000毫升的溶液的滲透性為280-300mOsm/L)。移除熱，繼續(xù)攪拌直到室溫。用水調(diào)節(jié)最終體積并將溶液攪拌15分鐘。進(jìn)一步調(diào)節(jié)pH以使最終的pH為6.5-8.5。溶液首先任選地濾過(guò)0.45微米濾器，氮?dú)獬趸蛎撗?，氮?dú)猸h(huán)境和無(wú)菌狀態(tài)下最終通過(guò)0.22微米濾膜到預(yù)先滅菌的注射器中。氮?dú)庀旅芊庾⑸淦鳌PLC測(cè)定，溶液包含50.0±3.0mg/mL哌嗪鹽形式的酮洛芬。實(shí)施例13包含酮洛芬和乙二胺的藥物組合物用0.1NHC1將反滲透純化的水(700mL)調(diào)節(jié)至pH5并加熱至35°C。攪拌下加入6.01g乙二胺。將該溶液攪拌5分鐘，劇烈攪拌下緩慢加入50g酮洛芬。將該溶液在35'C下攪拌30分鐘。取出樣品，冷卻并測(cè)定滲透性。必要時(shí)，攪拌下緩慢加入山梨糖醇(加入的量能使最終體積1000毫升的溶液的滲透性為280-300mOsm/L)。移除熱，繼續(xù)攪拌直到室溫。用水調(diào)節(jié)最終體積并將溶液攪拌15分鐘。進(jìn)一步調(diào)節(jié)pH以使最終的pH為6.5-8.5。溶液首先任選地濾過(guò)0.45微米濾器，氮?dú)獬趸蛎撗酰獨(dú)猸h(huán)境和無(wú)菌狀態(tài)下最終通過(guò)0.22微米濾膜到預(yù)先滅菌的注射器中。氮?dú)庀旅芊庾⑸淦鳌PLC測(cè)定，溶液包含50.0±1.0mg/mL乙二胺鹽形式的酮洛芬。實(shí)施例14包含右酮洛芬和乙二胺的藥物組合物用0.1NHC1將反滲透純化的水(700mL)調(diào)節(jié)至pH5并加熱至35°C。攪拌下加入3.01g乙二胺。將該溶液攪拌5分鐘，劇烈攪拌下緩慢加入25g右酮洛芬。將該溶液在35'C下攪拌30分鐘。取出樣品，冷卻并測(cè)定滲透性。必要時(shí)，攪拌下緩慢加入山梨糖醇(加入的量能使最終體積1000毫升的溶液的滲透性為280-300mOsm/L)。移除熱，繼續(xù)攪拌直到室溫。用水調(diào)節(jié)最終體積并將溶液攪拌15分鐘。進(jìn)一步調(diào)節(jié)pH以使最終的pH為6.5-8.5。溶液首先任選地濾過(guò)0.45微米濾器，氮?dú)獬趸蛎撗?，氮?dú)猸h(huán)境和無(wú)菌狀態(tài)下最終通過(guò)0.22微米濾膜到預(yù)先滅菌的注射器中。氮?dú)庀旅芊庾⑸淦?。HPLC測(cè)定，溶液包含25.0±0.6mg/mL乙二胺鹽形式的右酮洛芬。實(shí)施例15包含吡羅昔康和乙二胺的藥物組合物用0.1NHC1將反滲透純化的水(1000mL)調(diào)節(jié)至pH4.5。將700mL酸化水加熱至35。C，攪拌下加入0.93g乙二胺。將該溶液攪拌5分鐘，劇烈攪拌下緩慢加入10g吡羅昔康。將該溶液在35r下攪拌30分鐘。移除熱，繼續(xù)攪拌直到室溫。用余下酸化的水調(diào)節(jié)最終體積至1000毫升并將溶液攪拌15分鐘。進(jìn)一步調(diào)節(jié)pH以使最終的pH為6.5-8.5。溶液氮?dú)獬?，并在氮?dú)猸h(huán)境和無(wú)菌狀態(tài)下最終通過(guò)0.22微米濾膜到預(yù)先滅菌的注射器中。藥瓶的填充體積為2mL。氮?dú)庀旅芊馑幤?。靈敏且特異性HPLC法測(cè)定，溶液包含10.0±0.5mg/mL乙二胺鹽形式的吡羅昔康。藥瓶在5°C、25°C/60%相對(duì)濕度(RH)、30°C/60%RH、40°C/75%RH下儲(chǔ)存12周后，沒(méi)有可見(jiàn)的結(jié)晶征兆或pH和滲透性方面的顯著偏差，HPLC法測(cè)定穩(wěn)定性，包含100%±5%原始吡羅昔康含量。實(shí)施例16包含吡羅昔康和乙二胺的藥物組合物材料l)注射用水(WFI)，USP，定量到1000mL;2)10.93g吡羅昔康的乙二胺鹽；3)氮?dú)猓琋F。制備制劑，避光，并在氮?dú)飧采w下，將氮?dú)獯邓偷?00mLWFI試樣中20分鐘。35°C，40分鐘內(nèi)，劇烈攪拌下緩慢加入吡羅昔康乙二胺。移除熱，繼續(xù)攪拌直到室溫。用余下的WFI調(diào)節(jié)最終體積至IOOO毫升并將攪拌15分鐘。進(jìn)一步調(diào)節(jié)pH以使最終的pH為7.0-7.5。利用加壓氮?dú)庠?，使溶液濾過(guò)0.22微米藥筒并收集到避免暴露于紫外光的合適的架管上中。將溶液填充到I型2毫升的安瓿中，之前和之后氮?dú)獯祾?。將密封的安瓿進(jìn)行最終加熱滅菌。靈敏且特異性HPLC法測(cè)定，溶液包含10.0mg±0.5mg/mL吡羅昔康乙二胺。安瓿在5°C、25。C/60%RH、30°C/60%RH、40°C/75%RH下儲(chǔ)存12周后，沒(méi)有可見(jiàn)的結(jié)晶征兆或pH和滲透性方面的顯著偏差，HPLC法測(cè)定穩(wěn)定性，包含100%±5%原始吡羅昔康含量。實(shí)施例17包含酮洛芬-乙二胺的藥物組合物材料l)注射用水(WFI)，USP，定量到1000mL;2)56.01g酮洛芬的乙二胺鹽；3)氮?dú)猓琋F。制備制劑，避光，并在氮?dú)飧采w下，將氮?dú)獯邓偷?00mLWFI試樣中30分鐘。30分鐘內(nèi)劇烈攪拌下緩慢加入酮洛芬乙二胺。用余下的WFI調(diào)節(jié)體積至1000毫升并將攪拌20分鐘。進(jìn)一步調(diào)節(jié)pH以使最終的pH為7.5-9.0。利用加壓氮?dú)庠?，使溶液濾過(guò)0.22微米藥筒并收集到避免暴露于紫外光的合適的架管上中。將溶液填充到I型2毫升的安瓿中，之前和之后氮?dú)獯祾?。將密封的安瓿進(jìn)行最終加熱滅菌。靈敏且特異性HPLC法測(cè)定，溶液包含50.0mg±2.5mg/mL酮洛芬乙二胺。安瓿在5。C、25°C/60%RH、30°C/60%RH、40°C/75%RH下儲(chǔ)存12周后，沒(méi)有可見(jiàn)的結(jié)晶征兆或pH和滲透性方面的顯著偏差，HPLC法測(cè)定穩(wěn)定性，包含100%±5%原始酮洛芬含量。實(shí)施例18包含替諾昔康和乙二胺的藥物組合物材料l)注射用水(WFI)，USP，定量到1000mL;2)20g替諾昔康；3)1.82g乙二胺；4)氮?dú)?，NF。制備制劑，避光，并在氮?dú)飧采w下，將氮?dú)獯邓偷?00mLWFI試樣中20分鐘。攪拌下將乙二胺加入到WFI中，繼續(xù)攪拌30分鐘。30°C，60分鐘內(nèi)，劇烈攪拌下緩慢加入替諾昔康。移除熱，繼續(xù)攪拌直到室溫。用余下的WFI調(diào)節(jié)體積至1000毫升并將攪拌30分鐘。進(jìn)一步調(diào)節(jié)pH以使最終的pH為7.5-7.5。利用加壓氮?dú)庠?，使溶液濾過(guò)0.22微米藥筒并收集到避免暴露于紫外光的合適的架管上中。將溶液填充到I型2毫升的安瓿中，之前和之后氮?dú)獯祾?。將密封的安瓿進(jìn)行最終加熱滅菌。靈敏且特異性HPLC法測(cè)定，溶液包含20.0mg±1.0mg/mL替諾昔康乙二胺。安瓿在5。C、25。C/60%RH、30°C/60%RH、40。C/75。/。RH下儲(chǔ)存12周后，沒(méi)有可見(jiàn)的結(jié)晶征兆或pH和滲透性方面的顯著偏差，HPLC法測(cè)定穩(wěn)定性，包含100%±5%原始替諾昔康含量。定義"藥物"、"藥理學(xué)試劑"、"藥劑"、"活性成分"和"試劑"可互換使用，具有最廣泛的涵義，包括遞送至生物機(jī)體以產(chǎn)生所需，通常有益作用的任何治療活性物質(zhì)。通常，其包括所有主要治療領(lǐng)域的治療劑，也包括蛋白質(zhì)、肽、寡核苷酸和碳水化合物以及無(wú)機(jī)離子如鈣離子、鑭離子、鉀離子、鎂離子、磷酸根離子和氯離子。"藥學(xué)上或治療學(xué)上可接受的輔料或載體"是指不會(huì)影響活性成分的有效性或生物活性的物質(zhì)，給予宿主(無(wú)論是人還是動(dòng)物)后無(wú)毒性。藥學(xué)上或治療學(xué)上可接受的輔料或載體是本領(lǐng)域公知的。本文所用術(shù)語(yǔ)"復(fù)合物"是指兩種或多種分離化學(xué)物質(zhì)的任意物理組合。復(fù)合物包括但不限于鹽、物理混合物、螯合物等。例如，如本文所用，包含酮洛芬和哌嗪的復(fù)合物包括但不限于包含酮洛芬和哌嗪的鹽；包含酮洛芬和哌嗪的物理混合物；包含酮洛芬和哌嗪的固體，其中，酮洛芬和哌嗪通過(guò)氫鍵結(jié)合；包含酮洛芬和哌嗪的固體，酮洛芬和哌嗪通過(guò)疏水鍵結(jié)合；包含酮洛芬和哌嗪的固體，其中，酮洛芬和哌嗪通過(guò)離子鍵結(jié)合；包含酮洛芬和哌嗪的固體，其中，酮洛芬和哌嗪通過(guò)氫鍵、離子鍵或疏水劑結(jié)合；包含酮洛芬和哌嗪的共結(jié)晶。復(fù)合物可通過(guò)多種分子識(shí)別方式構(gòu)建，包括氫鍵、堆疊、客體-宿主絡(luò)合作用以及范德華相互作用。"治療有效量"是指活性成分足以誘導(dǎo)所需生物學(xué)結(jié)果的量。該結(jié)果可以是緩解疾病征兆、癥狀或原因，或者生物系統(tǒng)的任何其它所需改變。短語(yǔ)"治療有效"是指使各種試劑的性質(zhì)能夠在試劑本身治療方面實(shí)現(xiàn)改善疾病嚴(yán)重性和疾病發(fā)生頻率，同時(shí)避免典型地與替代療法有關(guān)的副作用的目的。術(shù)語(yǔ)"有效量"是指本發(fā)明化合物的量能夠預(yù)防、治愈或至少部分地阻止對(duì)象局部疼痛癥狀或不適。對(duì)象可以是任何動(dòng)物，優(yōu)選任何哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人。當(dāng)然，有效產(chǎn)生基本局部治療效果的量將取決于導(dǎo)致疼痛病癥的疾病嚴(yán)重性，對(duì)象的探針和總體狀態(tài)。典型地，可采用諸如本文背景和實(shí)施例中描述的動(dòng)物模型來(lái)確定合適的給藥劑量。此外，確定"治療有效量"時(shí)各種常見(jiàn)的考慮因素是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如吉爾曼(Gilman)等編，古德曼和吉爾曼的治療藥物基礎(chǔ)(GoodmanAndGilman，sThePharmacologicalBasisofTherapeutics)，第10版，McGrawHill(2001);雷明頓藥學(xué)的科學(xué)和實(shí)踐(Remington:TheScienceandPracticeof'Pharmacy)，第21版，LippincottWilliams&Wilkins(2005);和馬丁代爾完整的藥物參考(Martindale:TheCompleteDrugReference)，第34版，PharmaceuticalPress(2004)，所有內(nèi)容通過(guò)引用包括在此。術(shù)語(yǔ)"胃腸外"和"胃腸外給藥"在這里包括通過(guò)除胃腸道以外的其它方式給予組合物，例如給予對(duì)象皮膚或通過(guò)皮膚給藥，包括經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、髓內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、椎管內(nèi)、硬膜外、眼睛、鞘內(nèi)和心內(nèi)給藥。術(shù)語(yǔ)"胃腸外"和"胃腸外給藥"在這里還包括浸潤(rùn)或局部應(yīng)用于外科手術(shù)部位或開(kāi)放傷口。適用于注射或輸注藥物的任何已知裝置或遞送系統(tǒng)也可用于實(shí)現(xiàn)胃腸外給藥。未治療目的的術(shù)語(yǔ)"對(duì)象"包括患有任何一種已知形式的疼痛的任何動(dòng)物對(duì)象。當(dāng)然，對(duì)象包括其它非人動(dòng)物，優(yōu)選馬、家畜、牲畜、家養(yǎng)動(dòng)物、貓、狗等。本發(fā)明涵蓋所有類(lèi)型的疼痛。術(shù)語(yǔ)"疼痛"在這里也指"鎮(zhèn)痛"，包括急性疼痛、亞急性疼痛、慢性疼痛、癌癥疼痛、穿透性疼痛、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛、內(nèi)臟痛、特發(fā)性疼痛、炎性痛、非炎性痛。急性疼痛非限制性的例子包括手術(shù)期間的疼痛、術(shù)后疼痛、頭痛、急性下背痛、骨折、勞損和扭傷、韌帶疼痛、膀胱炎、創(chuàng)傷后疼痛、灼傷痛、儀器操作疼痛和腎絞痛。慢性疼痛非限制性的例子包括癌癥疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、腰背痛、特發(fā)性疼痛、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、滑囊炎、肌盤(pán)膜痛等。神經(jīng)性疼痛非限制性的例子包括皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、痛苦的糖尿病神經(jīng)病變、痛苦的HIV相關(guān)神經(jīng)病、疼痛的多神經(jīng)病、幻肢痛、殘肢痛、脊髓損傷疼痛、中風(fēng)后疼痛、中樞性痛等。本文所用術(shù)語(yǔ)"等同止痛劑量"，也稱為"鎮(zhèn)痛當(dāng)量"，是本領(lǐng)域從業(yè)人員使用的術(shù)語(yǔ)，是指大概相對(duì)于提供類(lèi)似鎮(zhèn)痛幅度所需的劑量。存在已建立的標(biāo)準(zhǔn)，讓本領(lǐng)域從業(yè)人員能夠?qū)⒁环N鎮(zhèn)痛藥的劑量(給定任何給藥途徑)轉(zhuǎn)化為另一種鎮(zhèn)痛藥(給定任何給藥途徑)的近似等價(jià)劑量。這種鎮(zhèn)痛作用轉(zhuǎn)化表在本領(lǐng)域中稱為"鎮(zhèn)痛當(dāng)量"或"當(dāng)量劑量"(《急性疼痛和癌癥疼痛治療中鎮(zhèn)痛藥的使用原則》PrinciplesofAnalgesicUseintheTreatmentofAcutePainandCancerPain,第四版，第5次編輯(5thed)，美國(guó)疼痛學(xué)會(huì)(American,PainSociety)(2003);古次坦因(Gutstein)HB和阿基爾(Akil)H.阿片止痛劑(OpioidAnalgesics)在Goodman禾卩Gilman的《治療藥物基礎(chǔ)》(ThePharmacologicBasisofTherapeutics),第10版，HardmanJG&LimbirdLE編，第569-619頁(yè)，McGraw-Hill,NewYork,NY);RobertsU&MorrowJD.Analgesic-AntipyreticandAntiinflammatoryAgentsandDrugsEmployedintheTreatmentofGout在Goodman和Oilman的《治療藥物基礎(chǔ)》(ThePharmacologicBasisofTherapeutics),第10版，哈德曼(Hardman)JG和林伯德(Limbird)LB(編)，第687-731頁(yè)，McGraw-Hill,美國(guó)紐約)。鎮(zhèn)痛當(dāng)量表的利用讓本領(lǐng)域從業(yè)人員能夠?qū)⒒颊咭环N鎮(zhèn)痛藥轉(zhuǎn)化為另一種鎮(zhèn)痛藥而不存在新鎮(zhèn)痛藥的拖延調(diào)節(jié)期。現(xiàn)在已充分描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，所述內(nèi)容可在許多相當(dāng)?shù)臈l件、制劑和其它參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行而不影響本發(fā)明及其任何實(shí)施方式的范圍。這里引用的所有專(zhuān)利和出版物的內(nèi)容全部通過(guò)引用包括在此。權(quán)利要求1.一種在需要治療的對(duì)象中治療或預(yù)防疼痛、炎癥和/或發(fā)熱的方法，所述方法包括給予包含以下成分的藥物組合物(a)選自酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物的非甾體抗炎藥，和(b)選自哌嗪、乙二胺的化合物或其混合物；其中，所述組合物胃腸外給予；如果當(dāng)所述非甾體抗炎藥是吡羅昔康或替諾昔康時(shí)，所述化合物是乙二胺。2.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述組合物靜脈內(nèi)給予。3.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述組合物肌內(nèi)、鞘內(nèi)或硬膜外給予。4.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述組合物皮下給予。5.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述組合物關(guān)節(jié)內(nèi)給予。6.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述組合物眼用。7.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述非甾體抗炎藥是酮洛芬，所述化合物是哌嗪。8.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述非甾體抗炎藥是酮洛芬，所述化合物是乙二胺。9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述非甾體抗炎藥是吡羅昔康，所述化合物是乙二胺。10.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述非甾體抗炎藥是右酮洛芬，所述化合物是乙二胺。11.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述非甾體抗炎藥是替諾昔康，所述化合物是乙二胺。12.—種在需要治療的對(duì)象中治療或預(yù)防疼痛、炎癥和/或發(fā)熱的方法，所述方法包括給予包含以下成分的藥物組合物(a)選自酮洛芬、吡羅昔康及其混合物的非甾體抗炎藥；和(b)選自哌嗪、乙二胺及其混合物的化合物；其中，產(chǎn)生更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛、抗炎和/或退熱療效峰值。13.—種選自需要治療的對(duì)象中治療或預(yù)防疼痛、炎癥和/或發(fā)熱同時(shí)改善局部耐受性、降低局部刺激性、注射部位疼痛和/或靜脈炎的方法，所述方法包括給予包含以下成分的藥物組合物(a)選自酮洛芬、吡羅昔康及其混合物的非甾體抗炎藥；和(b)選自哌嗪、乙二胺及其混合物的化合物；其中，所述組合物胃腸外給予，所述給予能夠改善局部耐受性、降低局部刺激性、注射部位疼痛和/或靜脈炎；如果當(dāng)所述非甾體抗炎藥是吡羅昔康或替諾昔康時(shí)，所述化合物是乙二胺。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述給予能夠降低局部刺激性、注射部位疼痛和/或靜脈炎約20%。15.—種在需要治療的嬰兒中治療動(dòng)脈導(dǎo)管未閉或腦室內(nèi)出血的方法，所述方法包括給予所述嬰兒包含以下成分的藥物組合物(a)選自酮洛芬、吡羅昔康及其混合物的非甾體抗炎藥；和(b)選自哌嗪、乙二胺及其混合物的化合物；如果當(dāng)所述非留體抗炎藥是吡羅昔康或替諾昔康時(shí)，所述化合物是乙二胺。16.—種包含復(fù)合物的組合物，所述復(fù)合物包含(a)選自酮洛芬、吡羅昔康及其混合物的非甾體抗炎藥；和(b)選自哌嗪、乙二胺及其混合物的化合物；如果當(dāng)所述非甾體抗炎藥是吡羅昔康或替諾昔康時(shí)，所述化合物是乙二胺。17.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述非留體抗炎藥是酮洛芬，所述化合物是乙二胺。18.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述非甾體抗炎藥是酮洛芬，所述化合物是哌嗪。19.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述非留體抗炎藥是吡羅昔康，所述化合物是乙二胺。20.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述非甾體抗炎藥是酮洛芬，所述化合物是乙二胺，所述酮洛芬與乙二胺的比例約為1:3到約3:1。21.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述非甾體抗炎藥是酮洛芬，所述化合物是乙二胺，所述酮洛芬與乙二胺的比例約為2:1。22.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述非甾體抗炎藥是酮洛芬，所述化合物是哌嗪，所述酮洛芬與哌嗪的比例約為1:3到約3:1。23.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述非甾體抗炎藥是酮洛芬，所述化合物是哌嗪，所述酮洛芬與哌嗪的比例約為1:1。24.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述非甾體抗炎藥是吡羅昔康，所述化合物是乙二胺，所述吡羅昔康與乙二胺的比例約為l:3到約3:1。25.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述非甾體抗炎藥是吡羅昔康，所述化合物是乙二胺，所述吡羅昔康與乙二胺的比例為2:1。26.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述非甾體抗炎藥是替諾昔康，所述化合物是乙二胺，所述替諾昔康與乙二胺的比例約為1:3到約3:1。27.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述非甾體抗炎藥是替諾昔康，所述化合物是乙二胺，所述替諾昔康與乙二胺為2:1。28.如權(quán)利要求16-27中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述復(fù)合物的水溶性大于約200mg/mL。29.如權(quán)利要求16-27中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述復(fù)合物的水溶性大于約300mg/mL。30.如權(quán)利要求16-27中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述復(fù)合物是晶體。31.如權(quán)利要求16-27中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。32.如權(quán)利要求16-27中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述組合物基本上沒(méi)有以下一種或多種成分或以下所有成分表面活性劑、苯甲醇、聚乙二醇、N-甲基葡萄糖胺或其衍生物、精氨酸或其衍生物、輔助試劑、檸檬酸或其衍生物、甘氨酸或其衍生物、甘油或其衍生物以及烷基銨化合物。33.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述非甾體抗炎藥是酮洛芬，所述化合物是哌嗪，所述復(fù)合物的水溶性大于約360mg/mL，所述酮洛芬與哌嗪的比例約為1到2。34.如權(quán)利要求16-27中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含水性載體以及一種或多種藥學(xué)上可接受的緩沖劑。35.如權(quán)利要求16-27中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含無(wú)菌水性載體，并且所述組合物儲(chǔ)存在澄清玻璃容器中。36.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含(c)無(wú)菌水；(d)—種或多種藥學(xué)上可接受的緩沖劑；和(e)—種或多種藥學(xué)上可接受的防腐劑；其中，pH約為6.5-8.5;所述非甾體抗炎藥與所述化合物的比例約為3:1到約1:3;所述非甾體抗炎藥的濃度約為0.1mg/mL至lj約100mg/mL，優(yōu)選約1、5、10、20、25、40、50、60或75mg/mL。37.—種制備如權(quán)利要求16-27中任一項(xiàng)所述復(fù)合物的方法，所述方法包括使所述非甾體抗炎藥與哌嗪或乙二胺混合、反應(yīng)或組合。38.—種制備如權(quán)利要求16-27中任一項(xiàng)包含所述復(fù)合物的組合物的原位方法，所述方法包括將一種或多種外消旋、對(duì)映體過(guò)量或?qū)τ丑w形式的選定非甾體抗炎藥，選自酮洛芬、右酮洛芬、吡羅昔康、替諾昔康及其混合物加入到包含選自乙二胺、哌嗪及其混合物的化合物的水性溶液中，混合直到溶液中形成所述復(fù)合物。39.—種包含無(wú)菌水性溶液的密封注射器，所述溶液包含(a)選自酮洛芬、吡羅昔康及其混合物的非甾體抗炎藥；和(b)選自哌嗪、乙二胺及其混合物的化合物。40.如權(quán)利要求39所述的密封注射器，其特征在于，所述水性溶液還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料，任選地包含一種或多種藥學(xué)上可接受的緩沖劑，并且所述溶液的pH約為6.5-8.5。全文摘要文檔編號(hào)A61K31/19GK101208081SQ20068002335公開(kāi)日2008年6月25日申請(qǐng)日期2006年4月28日優(yōu)先權(quán)日2005年4月28日發(fā)明者BabulNajib申請(qǐng)人:TheraquestBiosciencesLlc