治療疼痛的方法及組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種腺苷類似物于治療疼痛的新用途，其透過活化神經(jīng)激肽1(NK1)受體訊息傳導途徑，藉以誘發(fā)活化M-型鉀離子通道的活化作用，以誘發(fā)外向電流。本發(fā)明亦提供一種治療疼痛的方法及醫(yī)藥組成物，其包含可活化NK1受體訊息傳導的腺苷類似物，藉以誘發(fā)外向電流。
【專利說明】治療疼痛的方法及組合物
[0001] 相關(guān)申請案的交互參照
[0002] 本案主張在2012年2月11日申請的美國臨時申請案序號61/597, 792優(yōu)先權(quán)，并 以引用的方式完全并入本文。
【技術(shù)領域】
[0003] 本發(fā)明針對一種用于治療疼痛，特定而言，用于治療酸所誘發(fā)的疼痛的醫(yī)學方法 及組成物。
【背景技術(shù)】
[0004] 疼痛是一種與實際或潛在組織傷害有關(guān)的不愉快的感覺與情緒經(jīng)驗，例如：可能 歸因于身體組織在例如：一般醫(yī)學病癥、癌癥、神經(jīng)病變與手術(shù)前后狀態(tài)下受到傷害。疼痛 亦可能與不明原因的醫(yī)學病癥有關(guān)，如：偏頭痛與身心疾病。
[0005] 已知P物質(zhì)（SP)為一種i^一肽，屬于速激肽小型肽家族。SP為疼痛神經(jīng)傳遞物 質(zhì)，其在許多器官中協(xié)助激發(fā)與傳遞來自神經(jīng)細胞的疼痛訊號。P物質(zhì)為感受疼痛的重要元 素。P物質(zhì)的感覺功能被認為與傳遞疼痛訊息給中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。P物質(zhì)與激發(fā)性神經(jīng)遞 質(zhì)麩胺酸共同存在于初級傳入神經(jīng)，其因疼痛刺激產(chǎn)生反應（De Felipe等人，缺失P物質(zhì) 的小鼠的傷害感受、止痛與攻擊性變化（Altered nociception, analgesia and aggression in mice lacking the receptor for substance P),Nature 392(6674) :394-397,1998年 3月）。肌肉組織與脊髓液中高含量SP經(jīng)常與慢性肌肉疼痛有關(guān)，如：肌筋膜疼痛癥候群與 纖維肌痛癥，但SP在肌肉疼痛傳遞與感受中的角色則尚未明了。
[0006] Lin等人已揭示SP在酸所誘發(fā)慢性肌肉疼痛中具有止痛作用。Lin顯示在藉由刪 除速激肽前體I(Tacl)基因而缺失SP訊息傳導的小鼠中經(jīng)肌內(nèi)注射單一劑的酸或共同投 與NKl受體拮抗劑時，會產(chǎn)生長期痛覺過敏，而非對照組所出現(xiàn)的暫時性痛覺過敏，并在表 現(xiàn)酸敏性離子通道3的神經(jīng)元中獨特地發(fā)現(xiàn)SP的抑制效應，其中SP透過NKl受體，以不依 賴G蛋白質(zhì)但需依賴酪胺酸激酶的方式加強類似M-信道的鉀離子電流。此外，SP訊息傳 導可能改變作用電位閥值，并在中型肌肉痛覺神經(jīng)元中調(diào)控TTX-抗性鈉離子電流的表現(xiàn) (Lin等人，P物質(zhì)于酸所誘發(fā)慢性肌肉疼痛中的止痛作用（An antinociceptive role for substabce P in acid-induced chronic muscle pain), PNAS 109(2) :E76_E83,2012 年 I 月）。
[0007] 仍需要發(fā)展一種治療或處理疼痛的方法或醫(yī)藥組成物。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008] 本發(fā)明基于意外發(fā)現(xiàn)有許多種腺苷類似物可透過活化肌肉痛覺神經(jīng)元中神經(jīng)激 肽I(NKl)受體訊息傳導途徑，藉以誘發(fā)活化M-型鉀離子通道的活化作用，以誘發(fā)外向電 流，而有效治療疼痛。
[0009] 在一方面，本發(fā)明提供一種可活化NKl受體訊息傳導而藉以誘發(fā)外向電流的腺苷 類似物在制造用于治療疼痛的藥物上的用途。
[0010] 在本發(fā)明部分具體實施例中，該疼痛為酸所誘發(fā)的疼痛。在一實例中，該疼痛為酸 所誘發(fā)的肌肉疼痛，特定言的，其為酸所誘發(fā)的慢性肌肉疼痛。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明，該疼痛亦可選自下列所組成的群者：發(fā)炎疼痛、癌癥疼痛、胸部疼痛、 背部疼痛、顏面疼痛、關(guān)節(jié)疼痛、肌肉疼痛癥候群、神經(jīng)病變性疼痛、外圍疼痛、癌癥與腫瘤 疼痛、交感性疼痛、手術(shù)后疼痛、與創(chuàng)傷后疼痛。
[0012] 在本發(fā)明的部分實例中，該疼痛亦可為纖維肌痛癥、肌筋膜疼痛、膀胱疼痛癥候群 或腸躁癥誘發(fā)的疼痛。
[0013] 在本發(fā)明的一項實例中，腺苷類似物來自天麻（Gastrodia)的萃取物。
[0014] 在本發(fā)明的部分具體實施例中，腺苷類似物為式（I)化合物：
[0015]
【權(quán)利要求】
1. 一種可活化NKl受體訊息傳導藉以誘發(fā)外向電流的腺苷類似物在制造用于治療疼 痛的藥物的用途。
2. 如權(quán)利要求1所述的用途，其中該疼痛為酸所誘發(fā)的疼痛。
3. 如權(quán)利要求第2所述的用途，其中該疼痛為酸所誘發(fā)的肌肉疼痛。
4. 如權(quán)利要求3所述的用途，其中該疼痛為酸所誘發(fā)的慢性肌肉疼痛。
5. 如權(quán)利要求1所述的用途，其中該疼痛為選自下列所組成的群者：發(fā)炎疼痛、癌癥 疼痛、胸部疼痛、背部疼痛、顏面疼痛、關(guān)節(jié)疼痛、肌肉疼痛癥候群、神經(jīng)病變性疼痛、外圍疼 痛、癌癥與腫瘤疼痛、交感性疼痛、手術(shù)后疼痛、與創(chuàng)傷后疼痛。
6. 如權(quán)利要求1所述的用途，其中該疼痛為纖維肌痛癥、肌筋膜疼痛、膀胱疼痛癥候 群、或由腸躁癥引起的疼痛。
7. 如權(quán)利要求1所述的用途，其中該腺苷類似物分離自天麻（Gastrodia)萃取物。
8. 如權(quán)利要求1所述的用途，其中該腺苷類似物為式（I)化合物：
或其醫(yī)藥上可接受的鹽類， 其中： X 為 0、S 或 CH2 ; R1 為選自下列所組成的群者：NHR4、NH(CH2)nR4、NH-NHR 4、NHCONHR4、NH-OR4、O-NHR4 與 SR4 ； R2為選自下列所組成的群者：氫（H)、鹵素、氰基、0R4、NHR4、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、 經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代 或未經(jīng)取代的芳基（Ar)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳烷基、與經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基； R3為選自下列所組成的群者：鹵甲基、羥甲基（H0CH2)、烷氧基甲基（R40CH 2)、迭氮基甲 基（N3CH2)、胺基甲基（H2NCH2)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的胺基甲基、酰胺基甲基（H 2NCOCH2)、硫基 甲基（R4S)、磺?；谆≧4SO2)、三唑基甲基、氰基甲基（N E CCH2)、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取 代的羰基（R4CO)、C00H、COOR4、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的胺基羰基（R4HNCO)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代 的炔基、與經(jīng)取代或未經(jīng)取代的四唑； n為1、2或3 ; R4為各自獨立選自下列所組成的群者：H、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、環(huán)烷基、經(jīng)取代或 未經(jīng)取代的Ar、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳烷基、與經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基； Ar為選自下列所組成的群者：經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的聚芳 烴、與經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)。
9. 如權(quán)利要求8所述的用途，其中該腺苷類似物為式（II)化合物：
或其醫(yī)藥上可接受的鹽類， 其中Het為包含至少一個氮、氧或硫雜原子的可視需要經(jīng)取代的5-或6-員環(huán)或稠合 環(huán)的雜環(huán)。
14. 如權(quán)利要求13所述的用途，其中Het為選自下列所組成的群者：吡咯、呋喃、噻吩、 吡啶、哌啶、哌嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、與喹啉。
15. 如權(quán)利要求14所述的用途，其中該腺苷類似物為具有式JMF 1907化合物：
或其醫(yī)藥上可接受的鹽類。
16. 如權(quán)利要求8所述的用途，其中該腺苷類似物為式（IV)化合物：
或其醫(yī)藥上可接受的鹽類。
17. 如權(quán)利要求16所述的用途，其中該腺苷類似物為具有式CGS21680化合物：
或其醫(yī)藥上可接受的鹽類。
18. 如權(quán)利要求1所述的用途，其中該腺苷類似物為選自下列所組成的群者：T1-11、 JMF1907、JMF1998、JMF2665 與 CGS21680。
19. 一種用于治療疼痛的醫(yī)藥組成物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1、7至8任一個中 的的腺苷類似物和醫(yī)藥可接受載劑。
20. 如權(quán)利要求19所述的醫(yī)藥組成物，其中該疼痛為酸所誘發(fā)的疼痛。
21. 如權(quán)利要求20所述的醫(yī)藥組成物，其中該疼痛為酸所誘發(fā)的肌肉疼痛。
22. 如權(quán)利要求21所述的醫(yī)藥組成物，其中該疼痛為酸所誘發(fā)的慢性肌肉疼痛。
23. 如權(quán)利要求19所述的醫(yī)藥組成物，其中該疼痛為選自下列所組成的群者：發(fā)炎疼 痛、癌癥疼痛、胸部疼痛、背部疼痛、顏面疼痛、關(guān)節(jié)疼痛、肌肉疼痛癥候群、神經(jīng)病變性疼 痛、外圍疼痛、癌癥與腫瘤疼痛、交感性疼痛、手術(shù)后疼痛、與創(chuàng)傷后疼痛。
24. 如權(quán)利要求19所述的醫(yī)藥組成物，其中該疼痛為纖維肌痛癥、肌筋膜疼痛、膀胱疼 痛癥候群、或由腸躁癥引起的疼痛。
25. 如權(quán)利要求19至24所述的醫(yī)藥組成物，其中該醫(yī)藥組成物包含另一個治療疼痛的 活性成分，其中該另一個活性成分不同于該腺苷類似物。
26. -種治療疼痛的方法，包含投予需要的病患治療有效量的權(quán)利要求1及7至8中任 一項所述的腺苷類似物，或如權(quán)利要求19至25中任一項所述的醫(yī)藥組成物。
【文檔編號】A01N43/04GK104363757SQ201380008966
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年2月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月11日
【發(fā)明者】陳志成, 林云蓮, 方俊民, 陳儀莊, 林家靖, 陳威男, 林君榮 申請人:中央研究院