專利名稱：：[6,5]-雙環(huán)gpr119g蛋白-偶合受體激動劑的制作方法專利說明-雙環(huán)GPR119G蛋白-偶合受體激動劑相關申請本申請要求2007年5月4日提交的美國臨時申請第60/915,952號的權利，其全部內容以全文引用的方式并入本文中。
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：糖尿病是折磨全世界超過一億人的嚴重疾病。在美國，有超過一千二百萬的糖尿病患者，且每年確診600,000例新發(fā)病例。糖尿病是以葡萄糖穩(wěn)態(tài)異常從而導致血糖升高為特征的一組病癥的診斷術語。存在許多類型的糖尿病，但最常見的兩種類型為l型(亦稱為胰島素依賴性糖尿病或IDDM)和2型(亦稱為非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)。不同類型的糖尿病的病因學不同；然而，患有糖尿病的每個人共同具有兩種情況肝過度產生葡萄糖以及極少或^法將葡萄糖從血液移至其變成身體主要燃料的細胞中。未患有糖尿病的人依賴胰島素(一種在胰腺中產生的激素)將葡萄糖自血液移至身體的細胞中。然而，患有糖尿病的人不產生胰島素或不能有效使用其產生的胰島素；因此，其不能將葡萄糖移至其細胞中。葡萄糖在血液中累積，引起稱為高血糖癥的病狀，并且隨時間會引起嚴重健康問題。糖尿病是具有相互關聯的代謝、血管及神經成份的綜合征。通常特征為高血糖癥的代謝綜合征包含由缺乏胰島素分泌或胰島素分泌顯著減少和/或無效胰島素作用所引起的碳水化合物、脂肪及蛋白質代謝的變化。血管綜合征是由血管異常導致心血管、視網膜和腎并發(fā)癥組成。外周和自主神經系統的異常也是糖尿病綜合征的一部分。糖尿病還牽涉于腎病、眼病及神經系統問題的發(fā)展中。當腎"過濾機制"受損且蛋白質過量滲漏至尿中時，發(fā)生腎疾病(也稱為腎病)并且最終發(fā)生腎衰竭。糖尿病還是眼睛后部視網膜損傷的主要病因，并且增加白內障及青光眼的風險。最后，糖尿病與神經損傷、特別是腿部和足部的神經損傷相關，其干擾感覺疼痛的能力并造成嚴重感染。總而言之，糖尿病并發(fā)癥是國內引起死亡的主要病因之一。許多患有NIDDM的人具有久坐的生活方式且較肥胖；其體重超過針對其身高及體格所推薦的體重約20%。此外，肥胖的特征為高胰島素血癥及抗胰島素癥，這是與NIDDM、高血壓及動脈粥樣硬化共有的特征。在實驗動物及人類中，由熱量攝取與能量消耗之間的不平衡所引起的肥胖與抗胰島素癥及糖尿病高度相關。然而，肥胖-糖尿病綜合征所涉及的分子機制尚不清楚。在肥胖的早期發(fā)展期間，胰島素分泌的增加使抗胰島素癥平衡，并且防止患者患高血糖癥(LeStunff等人，Diabetes,43:696-702(1989))。然而，在約20%的肥胖群體中，卩細胞的功能隨時間退化并且發(fā)展為非胰島素依賴性糖尿病(Pederson,P.，Diab.Metab.Rev.,5:505-509(1989))以及(Brancati,F丄.等人，Arch.Intern,Med"159:957-963(1999))。已知在現代社會中肥胖的發(fā)病率高，肥胖因此變成了NIDDM的主要風險因素(Hill,J.O.等人，Science,280:1371-1374(1998))。然而，響應脂肪累積而傾向于使一小部分患者胰島素分泌變化的因素仍然未知。伴隨肥胖的最常見疾病為心血管疾病(特別是高血壓)、糖尿病(肥胖加劇糖尿病的發(fā)展)、膽囊疾病(特別是癌癥)及生殖疾病。研究表明即使體重適當降低也可對應于發(fā)展冠心病的風險的顯著降低。肥胖還顯著增加發(fā)生心血管疾病的風險。冠狀動脈功能不全、動脈粥樣化疾病及心機能不全是肥胖最先誘發(fā)的心血管并發(fā)癥。據估計，若整個群體均具有理想體重，則冠狀動脈功能不全的風險將降低25%,并且心機能不全和腦血管意外的風險降低35%。超重30%、年齡小于50歲的個體的冠心病發(fā)病率加倍。糖尿病患者面臨壽命縮短30%的風險。45歲后，糖尿病患者比未患糖尿病的人罹患重大心臟病的可能性高約3倍，且罹患中風的可能性高5倍之多。這些發(fā)現強調，NIDDM、肥胖及冠心病的風險因素之間的相互關系，以及涉及治療肥胖與糖尿病的綜合方法的潛在價值(Perry,I丄等人，BMJ,310:560-564(1995))。2型糖尿病是由在抗胰島素癥存在下胰腺p細胞功能的進行性損失，從而導致胰島素輸出的總體降低所引起(Prentki，M.等人，"Isletfailureintype2diabetes",丄Clin.Invest"116:1802-1812(2006))。卩細胞為響應血漿葡萄糖升高或響應攝取食物后來自腸的激素信號而儲存及釋放胰島素的細胞類型。有證椐表明在2型糖尿病患者中，p細胞的細胞死亡(細胞凋亡)的速率超過新j3細胞發(fā)育的速率，從而導致p細胞數目的總體損失(Butler,A.E.等人，"卩-celldeficitandincreased卩-cellapoptosisinhumanswithtype2diabetes",Diabetes,52:102-110(2003))。卩細胞的細月包凋亡可能是由血漿葡萄糖含量(葡萄糖毒性)和/或血漿脂質含量(脂毒性)的持久升高所引起。已知P細胞上表達的G蛋白偶合受體(GPCR)響應血漿葡萄糖含量的變化而調節(jié)胰島素的釋放(Ahren，B.,"Autonomicregulationofislethormonesecretion-Implicationsforhealthanddisease",Diabetologia,43:393-410(2003))。已顯示通過G蛋白的Gsa亞單元與cAMP升高特異性偶合的那些GPCR增強葡萄糖刺激的從卩細胞釋放的胰島素。卩細胞上的環(huán)狀AMP刺激GPCR包括GLP-1、GIP、卩2-腎上腺素受體及GPRl19。已知增力口p細胞中cAMP的濃度會導致PKA的活化，據認為該PKA的活化會防止|3細胞表面上鉀通道的打開。K+流出的減少使卩細胞去極化，從而導致0&++流入，其將促進胰島素的釋放。GPR119(例如人類GPR119，GenBank.RTM.寄存編號AAP72125及其對偶基因；例如小鼠GPRU9，GenBank.RTM.寄存編號AY288423及其對偶基因)為位于染色體位置Xp26.1處的GPCR(Fredricksson,R.等人，"SevenevolutionarilyconservedhumanrhodopsinGprotein-coupledreceptorslackingcloserelatives",FEBSLett,554:381-388(2003》。該受體與Gs偶合，且當受到刺激時，引起包括p細胞源性胰島素瘤的多種細胞類型中cAMP升高(Soga，T.等人，"Lysophosphatidylcholineenhancesglucose-dependentinsulinsecretionviaanorphanG-protein-coupledreceptor",Biochem.Biophys.Res.Comm.,326:744-751(2005)、國際申請案WO04/065380、WO04/076413、WO05/007647、WO05/007658、WO05/121121、WO06/083491及EP1338651)。已顯示受體定位于許多物種的胰腺(3細胞以及胃腸道的特定細胞類型中。以例如溶血磷脂酰膽堿的激動劑配位體活化GPR119引起主要小鼠胰島及多種胰島素瘤細胞林(例如NIT-1及HIT-T15)胰島素分泌的葡萄糖依賴性增加(Soga,T.等人，"Lysophosphatidylcholineenhancesglucose-dependentinsulinsecretionviaanorphanG-protein-coupledreceptor",Biochem.Biophys.Res,Comm.,326:744-751(2005);Chu，Z丄.等人,"Arolefor^-cell-expressedGPRl19inglycemiccontrolbyenhancingglucose-dependentinsulinrelease",Endocrinology(2007)doi:10.1210/en.2006-1608)。在口服葡萄糖耐受性測試之前，當將GPR119的活化劑投與正常小鼠或由于遺傳突變而易患糖尿病的小鼠時，觀察到葡萄糖耐受性的改善。還在這些被治療動物中觀察到血漿胰高血糖素樣肽-l及血漿胰島素含量的短暫增加(Chu,Z丄.等人，"Arolefor卩-cell-expressedGPR119inglycemiccontrolbyenhancingglucose-dependentinsulinrelease",Endocrinology(2007)doi:10.1210/en.2006-1608)。除對血漿葡萄糖含量的作用外，還已證明GPR119活化劑在長期投藥后引起大鼠急性食物攝取的減少并且降低了體重(Overton,H.A.等人，"DeorphanizationofaGprotein-coupledreceptorforoleoylethanolamideanditsuseinthediscoveryofsmall-moleculehypophagicagents",CellMetabolism,3:167-175(2006);WO05/007647;WO05/007658)。發(fā)明概述根據本發(fā)明，提供具有式I的通用結構的芳基及雜環(huán)基及相關化合物IR2式I其中112、n3、n4、A、B、D、E、G、J、Y、R,及R2在下文定義。本發(fā)明的化合物調節(jié)G蛋白-偶合受體的活性。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物調節(jié)GPR119G蛋白-偶合受體("GPRU9")的活性。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療與GPR119相關的多種疾病或病癥，例如糖尿病及相關病狀、與糖尿病相關的微血管并發(fā)癥、與糖尿病相關的大血管并發(fā)癥、心血管疾病、代謝綜合征及其組成病狀、肥胖及其它疾病。根據本發(fā)明可預防、調節(jié)或治療的與GPR119G蛋白-偶合受體的調節(jié)相關的疾病或22病癥的實例包括但不限于糖尿病、高血糖癥、葡萄糖耐受性降低、抗胰島素癥、高胰島素血癥、視網膜病、神經病、腎病、創(chuàng)傷愈合延遲、動脈粥樣硬化及其續(xù)發(fā)癥、心臟功能異常、心肌局部缺血、中風、代謝綜合征、高血壓、肥胖、脂代謝紊亂(dislipidemia)、血脂異常、高脂質血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL、高LDL、非心臟局部缺血(non-cardiacischemia)、感染、癌癥、血管再狹窄、胰腺炎、神經退化性疾病、脂質失調、認知損傷及癡呆、骨病、HIV蛋白酶相關脂質營養(yǎng)不良及青光眼。一般而言，本發(fā)明的測試化合物顯示ECso<10nM的GPR119的功能活性。本發(fā)明提供式I化合物、使用此類化合物的醫(yī)藥組合物及使用該此類合物的方法。特別地，本發(fā)明提供一種包含單獨或與醫(yī)藥學上可接受的載體組合的治療有效量的式I化合物的醫(yī)藥組合物。此外，根據本發(fā)明提供一種預防、調節(jié)或治療例如上文及下文所定義的與GPR119G蛋白偶合受體活性相關的疾病或病癥進展或發(fā)作的方法，其中將治療有效量的式I化合物投與需要治療的哺乳動物(亦即人類)患者。本發(fā)明的化合物可單獨使用，與本發(fā)明的其它化合物組合使用或與一種或多種其它藥劑組合使用。此外，本發(fā)明提供一種預防、調節(jié)或治療如上文及下文所定義的疾病的方法，其中將治療有效量的式I化合物與另一式I化合物和/或至少一發(fā)明詳述<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>根據本發(fā)明，提供式I化合物及其對映異構體、非對映異構體及醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中A、B及D獨立地為CR樸或N,其條件是至少一個A、B或D為N;E選自CR9R9、CR9、0、N及NH(更特別的選自CH2、CH、0、N及NH);G為CH或N;J》CR9R9、CR9、C=0、C-S或N;虛線表示任選的雙鍵，其條件是當存在雙鍵時，J不為OO、c-s或CR9R9JY為-NR"O或S;n2及n3各自獨立地選自0-2;ri4為0-3;R!為芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4(更特別是l-5個R4)的取代基取代；R2選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、《(=0)115及-。(=0)0115，其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選被一個或多個R6(特別是卜5個R6)取代；R3選自氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基(特別是其中雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子)；R4在每次出現時獨立地選自烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、畫SH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2CF3、畫C(-O)R,。、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-OC(-0)NR9R9、-C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(=0)OR8或-NR9S(02)R8,其中烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基可任選被一個或多個R6(特別是1-5個R6)取代；R4b在每次出現時獨立地選自氫、烷基、卣烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=Q)NR9R9、24-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2CF3、-C(O)Rio、-NR9C(=0)H、-NR9C(-0)Rk)、-OC(=O)R10、-OC(=0)NR9R9、-C(=NRi4)NR9R9、-NHC(-NR14)NR14R14、-S(=O)R0、-S(O)2R10、-忖119(:(=0)0118及^1193(02)118,其中烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)氫、雜芳基及雜環(huán)基可任選被一個或多個R6(特別是1-5個R6)取代；Rs選自烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基，其各自可任選被一個或多個R6(特別是1-5個R6)取代；R6在每次出現時獨立地選自烷基、卣烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣素、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)OH、-C(O)ORio、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(=0)R1Q、-OC(=0)R1()、-C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=0)R1()、-S(O:hR,。、-NR9C(-0)OR8及-NR9S(02)R8;Rs在每次出現時獨立地選自烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基；R9在每次出現時獨立地選自氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基，其中芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基可各自任選被0-5個R9a取代，且該雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基各自含有l(wèi)-4個選自N、O及S的雜原子；R9a在每次出現時獨立地選自烷基、卣烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基垸基、鹵素、-NH2、-CN、-N02、-C(-O)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR14R14、-NR14R4、-S(0)2NR4R14、-NR14S(0)2CF3、-C(-0)NRmS(0)2Rk)、-S(O)2NRi4C(=O)OR10、-S(0)2NR14C(-0)NR14R14、-C(=0)NR14S(0)2CF3、-C(=0)R14、-NR14C(=0)H、-NR14C(=0)R14、-OC(=0)R14、-C(=NR4)NR14R14、-NHC(=NR14)NR4R14、-S(=0)R14、-S(0)2R14、-NR14C(-0)OR8、-NRMS(02)R8及芳基烷基；R!o在每次出現時獨立地選自烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳25基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基，其中芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜芳基烷基可各自任選被0-5個R^取代，且雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子；RlOa在每次出現時獨立地選自烷基、卣烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣素、-NH2、-CN、-N02、-C(=0)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR14Ri4、-NR14R14、-S(0)2NR14R14、-NR14S(0)2CF3、-C(=0)NR14S(0)2R9、-S(0)2NR14C(=0)OR9、-S(0)2NR14C(=0)NR14R14、-C(=0)NR14S(0)2CF3、-C(=0)R14、-NR14C(=0)H、-NR14C(=0)R!4、-OC(=0)R14、-C(=NR14)NR14R14、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=0)RM、-S(0)2R14、-NR14C(=0)OR8、-NR!4S(02)R8及芳基烷基；且Rw在每次出現時獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基及芳基。在第一具體實施方案中，提供A及D各自獨立地為CR樸或N且B為CR4b的式I化合物，其條件是A及D中的至少一個為N。在第二具體實施方案中，提供A及D各自獨立地為CR4b或N且B為CR4b的式I化合物，其條件是A及D中的至少一個為N，且E為N、O或CH。在第三具體實施方案中，提供A及D各自為N且B為CR化的式I化合物。在第四具體實施方案中，提供A及D各自為N，B為CR4b且E為N、O或CH的式I化合物。在第五實施方案中，提供A為N且B及D各自為CR牝的式I化合物。在另一第六具體實施方案中，提供A為N,B及D各自為CR樸且E為N、O或CH的式I化合物。在第七具體實施方案中，提供G為N的式I化合物。在第八具體實施方案中，提供R4b為氫的式I化合物。在第九具體實施方案中，提供式I化合物，其中J》CR9R9、CR9、OO或N;虛線表示任選的雙鍵，其條件是當存在雙鍵時，J不為C-0或CR9R9;Y為-NR3、O或S;112及113獨立地為l或2;n4為0-3;R為芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代；R2為環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(=0)R^^-C(=0)OR5,其中環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可各自任選被一個或多個R6取代；R3為氫、烷基或環(huán)烷基；R4在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4囟烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、卣素、-CN、-C(=0)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-OC(=0)NR9R9、-C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R'4、-S(=0)Rio、-S(0)2Ri。、-NR9C(=0)OR8及-NR9S(02)R8，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被一個或多個R6取代；R4b在每次出現時獨立地選自氫、烷基、卣烷基、環(huán)烷基、鹵素、CN、-OH、-ORh)、-SR1G、芳基、雜芳基及雜環(huán)基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被一個或多個R6取代；R5選自烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基，其各自可任選被一個或多個R6取代；R6在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4卣烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、-CN、-C(O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-C(=NR4)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R10、-S(O)2R10、^119(:(-0)0118及^1193(02)118;Rs在每次出現時獨立地選自烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基；R9在每次出現時獨立地選自氫、Cl-6烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選被0-5個R9a取代，且雜芳基及雜環(huán)基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子；R9a在每次出現時獨立地選自C卜6烷基、Cl-4卣烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、囟素、-NH2、-CN、-C(K))OH、-C(=0)OR14、-OCF3、-ORw及-OH;R!o在每次出現時獨立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被0-5個Ru)a取代，且雜芳基及雜環(huán)基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子；Rioa在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、-NH2、-CN、-C(=0)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、-0Ri4及-0H;且R,4在每次出現時獨立地選自氬、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C6-10芳基。在第十具體實施方案中，提供式I化合物，其中J》CR9R9、CR9、CK)或N;虛線表示任選的雙鍵，其條件是當存在雙鍵時，J不為CK)或CR9R9;Y為-NR3、O或S;n2及n3各自獨立地為l或2;114為0-3;R,為芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代；R2選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、.C(0)R5及-C(K))OR5，其中芳基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被一個或多個R6取代；R3為氫或烷基；R4在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、-CN、-C(-O)OH、-C(=O)OR0、-OCF3、-ORio、-OH、-SRio、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(-0)R。、-OC(=0)R1()、-0C(O)NR9R9、-C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=0)R1()、-S(。)2R10、-NR9C(=0)OR8及-NR9S(02)R8，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被一個或多個Rs取代；R化在每次出現時獨立地選自氫、Cl-6烷基、Cl-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、卣素、CN、-OH、-OR!o及-SR,o,其中該烷基、環(huán)烷基及芳基可各自任選被一個或多個R6取代；Rs選自Cl-6烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基，其各自可任選被一個或多個R6取代；R6在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4卣烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、卣素、-CN、-C(-O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=。)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)Ri0、-C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=0)R1()、-S(O)2R10、-討119(:(=0)0118及^1193(02)118;Rs在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基；R9在每次出現時獨立地選自氫、Cl-6烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被0-5個R"取代，且雜芳基及雜環(huán)基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子；R9a在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、鹵素、-NH2、-CN、-C(O)OH、-C(=0)ORl4、-OCF3、-OR"及-OH;Ro在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基、雜芳基及雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被0-5個11103取代，且雜芳基及雜環(huán)基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子；Ru)a在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、鹵素、-NH2、-CN、-C(=0)OH、-C(=0)ORi4、-OCF3、-OR14tOH;且R,4在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基及C6-10芳基。在第十一實施方案中，提供式I化合物，其中J》CR9R9、CR9、CO或N;虛線表示任選的雙鍵，其條件是當存在雙鍵時，J不為CK)或CR9R9;Y為-NR3、O或S;112及113各自獨立地為1或2;lU為0或2;R,為C6-10芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代；R2選自C6-10芳基、雜芳基、-(3(=0)尺5及-(:(=0)01^，其中芳基及雜芳基可各自任選被一個或多個R6取代；29R3為氫或Cl-4烷基；R4在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4卣烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、卣素、-CN、-C(K))OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2CF3、畫C(O)R!o、-NR9C(=0)H、-NR9C(-0)Rk)、-OC(-O)Ri。、-OC(=0)NR9R9、-C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NRI4R14、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(-0)OR8及-NR9S(02)R8，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被一個或多個Rs取代；R化在每次出現時獨立地選自氫、Cl-6烷基、Cl-4卣烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、卣素、CN、-OH、-ORk)及-SRk)，其中烷基、環(huán)烷基及芳基可各自任選被一個或多個Rs取代；Rs選自Cl-6烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基及雜芳基，其各自可任選被一個或多個R6取代；R6在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4卣烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、卣素、-CN、-C(-O)OH、-C(=O)OR0、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(0)NR9S(0)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)Ri0、-C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R10、-8(0)2!^。、-忖1190(=0)0118及^1193(02)118;Rs在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基及雜芳基；R9在每次出現時獨立地選自氫、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基和/或雜芳基，其中芳基及雜芳基可各自任選被0-5個R9a取代，且該雜芳基含有1-4個選自N、O及S的雜原子；R9a在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、鹵素、-NH2、-CN、-C(=0)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、-ORw及-OH;R,o在每次出現時獨立地選自氫、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基可各自任選被0-5個R,oa取代，且該雜芳基含有1-4個選自N、O及S的雜原子；30Rioa在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、鹵素、-NH2、-CN、-C(-O)OH、-C(=0)ORM、-OCF3、-01^4及-€;且R!4在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基及C6-10芳基。在第十二實施方案中，提供式I化合物，其中J為CR9或N;虛線表示雙鍵；Y為-NR"O或S;n2及ri3獨立地為l或2;114為0或2;R,為C6-10芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代；R2為雜芳基、-C(=0)R^1-C(=0)0R5,其中該雜芳基可任選被一個或多個Rs取代；R3為氫；R4在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4卣烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、卣素、-CN、-N02、-C(=0)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、曙OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2CF3、-C(-O)Rk)、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(K))Rk)、-OC(=0)NR9R9、-C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R10、-S(O)2R10、^119。(=0)0118及^1195(02)118，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被一個或多個R6取代；R4b在每次出現時獨立地選自氫、Cl-6烷基、C6-10芳基及C3-6環(huán)烷基，其中烷基、環(huán)烷基及芳基可各自任選被一個或多個R6取代；R5選自Cl-6烷基、C6-10芳基及C3-6環(huán)烷基，其各自可任選被一個或多個R6取代；R6在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、卣素、-CN、-N02、-C(-O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(-0)NR9S(0)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(-0)R,。、-OC(=0)R1()、-C(=NR4)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)Ri0、-SCOhRw、-NR9C(=0)OR8或-NR9S(02)R8;Rs在每次出現時獨立地選自C1-6烷基及C6-10芳基；R9在每次出現時獨立地選自氬、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基可各自任選被0-5個R9a取代，且該雜芳基含有1-4個選自N、O及S的雜原子；R9a在每次出現時獨立地選自C卜6烷基、鹵素、-NH2、-CN、-C(O)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、-ORw及-OH;Rn)在每次出現時獨立地選自氬、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基可各自任選被0-5個Ru)a取代，且該雜芳基含有1-4個選自N、O及S的雜原子；Rioa在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、鹵素、-NH2、-CN、-C(-O)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、-ORm及垂OH;且R4在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基及C6-10芳基。在第十三具體實施方案中，提供式I化合物，其中J為CR9或N;虛線表示雙鍵；Y為-NRs、O或S;112及113獨立地為1或2;114為0;Rj為C6-10芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代；R2為雜芳基、-C(0)R^1-C(=0)OR5,其中該雜芳基可任選被一個或多個R6取代；R3為氫；R4在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、-CN、-C(=0)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=0)NR9R9、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(=0)OR8及-NR9S(02)R8，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被一個或多個R6取代；R4b在每次出現時獨立地選自氫、Cl-6烷基及C3-6環(huán)烷基，其中烷基及環(huán)烷基可各自任選被一個或多個R6取代；R5為Cl-6烷基、C6-10芳基或C3-6環(huán)烷基，其各自可任選被一個或多個R6取代；R6在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、-CN、-C(=0)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=0)NR9R9、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-服9(:(=0)0118及^1193(02)118;R8在每次出現時獨立地為C1-6烷基或C6-10芳基；R9在每次出現時獨立地選自氫、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基及C6-10芳基，其中該芳基可任選被0-5個R9a取代；R9a在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、鹵素、-NH2、-CN、-C(O)OH、-C(=0)〇R4、-OCF3、-0R4及-0H;Rjo在每次出現時獨立地為氫、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C6-10芳基，其中該芳基可任選被0-5個R!oa取代；Rioa在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、鹵素、-NH2、-CN、-C(=0)OH、-C(=0)ORi4、-OCF3、-OR"及-OH;且Rw在每次出現時獨立地為氫、C1-6烷基或C6-10芳基。在第十四具體實施方案中，提供式I化合物，其中A及D獨立地為CH或N,其條件是A及D中的至少一個為N;B為CH;E為CH或N;G為CH或N;J為CR9或N;虛線為雙鍵；Y為-NR3或0;112及113各自為1;n4為0;Rj為笨基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代；R2為雜芳基、-C(-0)R5或-C(K))OR5，其中該雜芳基可任選被一個或多個R6取代；R3為氫；R4在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4自烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、雜芳基、鹵素、-NH2、-CN、-C(-O)OH、-C(-O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(-0)OR9、-C(=O)R10、-NR9C(-0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=0)NR9R9、-S(-O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(=0)OR8及-NR9S(02)Rs，其中烷基、苯基或雜芳基可任選被一個或多個(例如l-5個)R6取代；R化在每次出現時獨立地為氫或Cl-6烷基；R5為Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基或苯基，其各自可任選^f皮一個或多個(例如l-5個)Rs取代；R6在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4卣烷基、苯基、雜芳基、卣素、-麗2、-CN、-C(-O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR。、曙OH、-SR0、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(-0)OR9、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(-0)NR9R9、-S(-0)R1()、-S(O)2R10、^119(:(=0)0118及^1193(02)118;R8在每次出現時獨立地為C1-6烷基或苯基；R9在每次出現時獨立地為氫、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基或苯基，其中該苯基可任選被0-5個R9a取代；R9a在每次出現時獨立地選自C-6烷基、鹵素、-NH2、-CN、匿C(-O)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、-ORi4A-OH;Ru)在每次出現時獨立地為氫、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基或苯基，其中該苯基可任選被0-5個R,oa取代；Rioa在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、鹵素、-NH2、-CN、-C(-O)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、-OR4及-OH;且Rw在每次出現時獨立地為氫、Cl-6烷基或苯基。在第十五具體實施方案中，提供式I化合物，其中A及D獨立地為CH或N,其條件是A及D中的至少一個為N;B為CH;E為CH或N(更特別是N);34G為N;J為CR9或N;虛線為雙鍵；Y為-NR3或0;ri2及ri3各自為l;iU為O;!^為苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代；R2為嘧啶基、吡啶基、嗯二唑基、苯并嗯唑或-C(-0)OR5，其中該雜芳基可任選被一個或多個(例如l-5個)Rs取代；R3為氫；R4在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4鹵烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、雜芳基、鹵素、-NH2、-CN、-C(K))OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-C(0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=0)NR9R9、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(=0)OR8及-NR9S(02)Rs,其中烷基、苯基及雜芳基可任選被一個或多個(例如l-5個)R6取代；R化在每次出現時為氫；Rs為Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基或苯基，其各自可任選被一個或多個(例如卜5個)R6取代；R6在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4鹵烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、雜芳基、鹵素、-NH2、-CN、-C(-O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=0)NR9R9、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(=0)OR8及-NR9S(02)Rs;Rs在每次出現時獨立地為Cl-6烷基或笨基；R9在每次出現時獨立地為氫、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基或苯基，其中該苯基可任選被0-5個R9a取代；R9a在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、鹵素、-NH2、-CN、-C(-O)OH、-C(=0)ORM、-OCF3、-OR"及-OH;35R!o在每次出現時獨立地為Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基或苯基，其中該笨基可任選被0-5個R^取代；Rioa在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、鹵素、-NH2、-CN、,C(-O)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、-01114及-011;且R!4在每次出現時獨立地為氫或Cl-6烷基。在第十六具體實施方案中，提供式I化合物，其中該化合物為式Ia化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>式Ia的其它亞群包含本文所列的各具體實施方案(例如買施例1-15及17-26，4旦限于其中114=0)的亞組。對于本發(fā)明的概迷及對于本文所迷的實施例l-26中的每一個而言，更特定值如下"C6-10芳基"具有笨基的更特定的值。"雜芳基"具有具6個原子的單環(huán)的更特定的值(特別是對于R4及R6),其中l(wèi)-4個且甚至更特別是l-3個原子各自獨立地選自0、S及N,且其余原子選自碳。雜芳基的甚至更特定的值為錯、唑、三唑、咪唑及吡唑。"一個或多個R6"具有1-5個R6的更特定的值，其獨立地選自針對那個實施方案的R6所列的定義。"雜環(huán)基"具有如包含1-4個選自N、O及S的原子且其余原子為碳的更特定的值，及如具有l(wèi)-2個選自0、S及N的成員且其余原子為碳的4至6元環(huán)的甚至更特定的值。"一個或多個選自R4的取代基"具有1-5個114的更特定的值。在第十七具體實施方案中，本發(fā)明的化合物選自實施例中所例示的化合物。在第十八具體實施方案中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含單獨或任選與醫(yī)藥學上可接受的載體和/或一種或多種其它藥劑(例如胰高血糖素樣肽-1受體激動劑或其片段)組合的治療有效量的本發(fā)明的化合物。在第十九具體實施方案中，本發(fā)明涉及調節(jié)GPRU9G蛋白-偶合受體的活性的方法，其包括向有需要的哺乳動物患者(例如人類患者)投與單獨或任選與本發(fā)明的另一化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合的治療有效量的本發(fā)明的化合物。在第二十具體實施方案中，本發(fā)明涉及一種預防、調節(jié)或治療與GPR119G蛋白偶合受體的活性相關的疾病或病癥的進展或發(fā)作的方法，其包括向需要預防、調節(jié)或治療的哺乳動物患者(例如人類患者)投與單獨或任選與本發(fā)明的另一化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合的治療有效量的本發(fā)明的化合物。根據本發(fā)明可預防、調節(jié)或治療的與GPRU9G蛋白-偶合受體的活性相關的疾病或病癥的實例包括但不限于糖尿病、高血糖癥、葡萄糖耐受性降低、抗胰島素癥、高胰島素血癥、視網膜病、神經病、腎病、創(chuàng)傷愈合延遲、動脈粥樣硬化及其續(xù)發(fā)癥、心臟功能異常、心肌局部缺血、中風、代謝綜合征、高血壓、肥胖、脂代謝紊亂(dislipidemia)、血脂異常(dylsipidemia)、高脂質血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL、高LDL、非心臟局部缺血、感染、癌癥、血管再狹窄、胰腺炎、神經退化性疾病、脂質失調、認知損傷及癡呆、骨病、HIV蛋白酶相關脂質營養(yǎng)不良及青光眼。在第二十一實施方案中，本發(fā)明涉及一種預防、調節(jié)或治療糖尿病、高血糖癥、肥胖、血脂異常、高血壓及認知損傷的進展或發(fā)作的方法，其包括向需要預防、調節(jié)或治療的哺乳動物患者(例如人類患者)投與單獨或任選與本發(fā)明的另一化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合的治療有效量的本發(fā)明的化合物。在笫二十二實施方案中，本發(fā)明涉及一種預防、調節(jié)或治療糖尿病的進展或發(fā)作的方法，其包括向需要預防、調節(jié)或治療的哺乳動物患者(例如人類患者)投與單獨或任選與本發(fā)明的另一化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合的治療有效量的本發(fā)明的化合物。在第二十三實施方案中，本發(fā)明涉及一種預防、調節(jié)或治療高血糖癥的進展或發(fā)作的方法，其包括向需要預防、調節(jié)或治療的哺乳動物患者(例如人類患者)投與單獨或任選與本發(fā)明的另一化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合的治療有效量的本發(fā)明的化合物。在第二十四實施方案中，本發(fā)明涉及一種預防、調節(jié)或治療肥胖的進展或發(fā)作的方法，其包括向需要預防、調節(jié)或治療的哺乳動物患者(例如人類患者)投與單獨或任選與本發(fā)明的另一化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合的治療有效量的本發(fā)明的化合物。在第二十五實施方案中，本發(fā)明涉及一種預防、調節(jié)或治療血脂異常的進展或發(fā)作的方法，其包括向需要預防、調節(jié)或治療的哺乳動物患者(例如人類患者)投與單獨或任選與本發(fā)明的另一化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合的治療有效量的本發(fā)明的化合物。在第二十六實施方案中，本發(fā)明涉及一種預防、調節(jié)或治療高血壓的進展或發(fā)作的方法，其包括向需要預防、調節(jié)或治療的哺乳動物患者(例如人類患者)投與單獨或任選與本發(fā)明的另一化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合的治療有效量的本發(fā)明的化合物。在不偏離本發(fā)明的精神或基本特性的情況下，可以其它特定形式具體實施本發(fā)明。本發(fā)明還涵蓋本文所述的本發(fā)明的替代方式的所有組合。應了解本發(fā)明的任何及所有實施方案可結合任何其它實施方案一起來描述本發(fā)明的其它實施方案。此外，實施方案的任何要素可與來自任何實施方案的任何及所有其它要素組合以描述其它實施方案。定義為方便起見列出此定義章節(jié)，但其從屬于說明書及實施例中別處所列的對于實施方案及實施例所給出的特定及更狹義的定義。本文所述的化合物可具有不對稱中心。含有經不對稱取代的原子的本發(fā)明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。本領域熟知如何制備光學活性形式，例如通過將外消旋形式拆分或通過自光學活性起始物質合成進行。烯烴、ON雙鍵及其類似物的許多幾何異構體也可存在于本文所述的化合物中，且所有此類穩(wěn)定異構體均涵蓋于本發(fā)明中。描述本發(fā)明的化合物的順式及反式幾何異構體，且其可以異構體混合物的形式或以經分離的異構體形式分離。除非明確指示特定立體化學或異構形式，38否則結構的所有手性、非對映異構體、外消旋形式及所有幾何異構形式均為預期的。式I化合物的一種對映異構體可顯示比另一種優(yōu)良的活性。因此，認為所有立體化學均為本發(fā)明的一部分。需要時，可使用手性柱通過高效液相色譜法(HPLC)或使用例如氯代樟腦酸(camphonicchloride)的拆分劑(如StevenD.Young,S.D.等人，AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2602-2605(1995)中所述)通過拆分來完成外消旋物質的分離。就式I化合物及其鹽可以其互變異構形式存在的情形而言，所有此類互變異構形式均作為本發(fā)明的部分涵蓋于本文中。如本文所使用的術語"被取代"意謂指定原子或環(huán)上的任一個或多個氫被選自指定的基團置換，其條件是不超過該指定原子或環(huán)原子的正常原子價，且該取代產生穩(wěn)定化合物。當取代基為酮基(亦即，=0)時，則置換原子上的2個氫。當任何變量(例如R4)在化合物的任何組成或式中出現一次以上時，舉例而言，若顯示基團被(R4)m取代且m為0-3，則該基團可任選被至多三個R4基團取代且R4在每次出現時獨立地選自R4的定義。而且，只有當取代基和/或變量的組合產生穩(wěn)定化合物時，可允許此類組合。當顯示與取代基的鍵與連接環(huán)中兩個原子的鍵交叉時，則該取代基可與該環(huán)上的任何原子結合。當列出取代基而未指出該取代基與給定式的化合物的其余部分結合所借助的原子，則該取代基可通過該取代基中的任何原子結合。只有當取代基和/或變量的組合產生穩(wěn)定化合物時，可允許此類組合。如本文所使用，"烷基"意欲包括在正鏈中含有1至20個碳、優(yōu)選為l至10個碳、更優(yōu)選為1至8個碳的支鏈及直鏈飽和脂族烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基-戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，其各種支鏈異構體及其類似物，且此類基團可任選包括l至4個取代基例如卣素(例如F、Br、C1或I)或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、羥基、羥基烷基、?；?、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷疏基、芳基烷硫基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇、卣烷基、三卣烷基和/或烷硫基。除非另外指出，否則如本文中單獨或作為另一基團的部分使用的術語"烯基"是指在正鏈中具有2至20個碳、優(yōu)選為2至12個碳且更優(yōu)選為1至8個碳的直鏈或支鏈基團，其在正鏈中包括一至六個雙鍵，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁婦基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4,8,12-十四碳三烯基等，且其可任選被1至4個取代基(亦即卣素、卣烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、氨基、羥基、雜芳基、環(huán)雜烷基、烷?；被?、烷基酰氨基、芳基羰基-氨基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基和/或本文所述的烷基取代基的任一個)取代。除非另外指出，否則如本文中單獨或作為另一基團的部分使用的術語"炔基"是指在正鏈中具有2至20個碳、優(yōu)選為2至12個碳且更優(yōu)選為2至8個碳的直鏈或支鏈基團，其在正鏈中包括一個叁鍵，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，且其可任選被1至4個取代基(亦即鹵素、卣烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、氨基、雜芳基、環(huán)雜烷基、輕基、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、疏醇和/或烷疏基和/或本文所迷的烷基取代基的任一個)取代。除非另外指出，否則如本文中單獨或作為另一基團的部分使用的術語"環(huán)烷基"包括含有1至10個環(huán)、優(yōu)選為1至3個環(huán)的飽和或部分不飽和(含有1或2個雙鍵)的環(huán)狀烴基，包括含有總共3至20個形成環(huán)的碳、優(yōu)選3至15個碳、更優(yōu)選為3至10個形成環(huán)的碳且可與1或2個如對于芳基所述的芳族環(huán)稠合的單環(huán)烷基、雙環(huán)烷基及三環(huán)烷基，其包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基、環(huán)己烯基、<image>imageseeoriginaldocumentpage40</image>0、輔，此類基團的任一個可任選被1至4個取代基取代，該取代基例如卣素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳基烷基、環(huán)烷基、烷基酰氨基、烷?；被?、氧代、?；⒎蓟驶被?、氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷硫基和/或烷基的取代基的任一個。團的-鍵時:其稱為"亞烷^"，且可任5選如上文對于"烷基"所定義被;代。當如上文所定義的烯基及如上文所定義的炔基分別在兩個不同碳原子處具有用于連接的單鍵時，其分別稱為"亞烯基"及"亞炔基"且可任選如上文對于"烯基"及"炔基"所定義被取代。如本文所使用的"卣素"或"卣素"是指氟、氯、溴及碘；且"卣烷基"意欲包括具有指定數目的碳原子、被l個或更多個卣素取代的支鏈及直鏈飽和脂族烴基(例如-CvFw,其中v-l至3且w-l至(2v+l))，例如CF3。除非另外指出，否則如本文中單獨或作為另一基團的部分使用的術語"芳基"是指在環(huán)部分中含有6至10個碳的單環(huán)及雙環(huán)芳族基團(例如苯;i::烷基、雜、^基或環(huán)^烷基口環(huán))稠合的其它環(huán),一例如^、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>且其可任選通過可用碳原子被l、2或3個取代基取代，此類取代基例如氬、卣素、囟烷基、烷基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環(huán)烷基-烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳疏基、芳基偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、被取代的氨基(其中氨基包括1或2個取代基(其為烷基、芳基或定義中所提及的其它芳基化合物中的任一個))、硫醇、烷硫基、芳疏基、雜芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基-氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；榛⒎蓟酋；被蚍蓟酋；被驶?或本文所述的烷基取代基的任一個。除非另外指出，否則如本文中單獨或作為另一基團的部分使用的術語"低級烷氧基"、"烷氧基"、"芳氧基"或"芳烷氧基"包括連接氧原子的上迷烷基、芳基烷基或芳基的任一個。除非另外指出，否則本文中單獨或作為另一基團的部分使用的術語"氨基"是指可被一或兩個可相同或不同的取代基取代的氨基，此類取代基例如烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、卣烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或硫烷基。此類取代基可進一步被羧酸和/或W基團或如上文所述的I^的取代基的任一個取代。另外，氨基取代基可與其所連接的氮原子一起形成任選被烷基、烷氧基、烷硫基、卣素、三氟甲基或羥基取代的l-吡咯烷基、l-哌啶基、l-氮雜罩基、4-嗎啉基、4-硫嗎啉基、l-哌嗪基、4-烷基-l-哌嗪基、4-芳基烷基-l-哌嗪基、4-二芳基烷基-l-哌嗪基、l-吡咯烷基、l-哌啶基或l-氮雜罩基。除非另外指出，否則如本文中單獨或作為另一基團的部分使用的術語"低級烷硫基"、"烷疏基"、"芳硫基"或"芳基烷疏基"包括連接疏原子的上述烷基、芳基烷基或芳基的任一個。除非另外指出，否則如本文中單獨或作為另一基團的部分使用的術語"低級烷基氨基"、"烷基氨基"、"芳基氨基"或"芳基烷基氨基"包括連接氮原子的上述烷基、芳基或芳基烷基的任一個。如本文所使用，術語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)系統"意指穩(wěn)定的4至14元單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其為飽和、部分不飽和或不飽和的(芳族)，且其是由碳原子及、2、3或4個獨立地選自N、NH、O及S的雜原子組成且包42括上文所定義的雜環(huán)的任一個與苯環(huán)稠合的任何雙環(huán)基團。氮及硫雜原子可任選被氧化。雜環(huán)可在任何雜原子或碳原子處與其側基連接，產生穩(wěn)定結構。若所得化合物為穩(wěn)定的，則本文所迷的雜環(huán)可在碳或氮原子上被取代。若有明確指出，則雜環(huán)中的氮可任選被季銨化。優(yōu)選地，當雜環(huán)中S及O原子的總數超過l時，則此類雜原子彼此不相鄰。如本文所使用，術語"芳族雜環(huán)系統"或"雜芳基"意指穩(wěn)定的5至7元單環(huán)或雙環(huán)或7至iG元蓯環(huán)雜環(huán)芳族環(huán)，其是由碳原子及1至4個獨立地選自N，O及S的雜原子組成且具芳族性質。雜環(huán)的實例包括但不限于lH-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-l，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、lH-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-l,2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、笨并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噪、唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異^惑唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-。f唑基、(3-^啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H,6H-l,5,2-二p塞。秦基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、口引咮基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異€、唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、逸二唑基、1，2,3-噁二唑基、1，2,4-噪二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、嗯唑烷基口白啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫雜蒽基(phenoxathiinyl)、吩噁。秦基、酞漆基、哌。秦基、哌啶基、喋啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡。秦基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、p比咬并嗓、喳、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹。秦基、喹喔淋基、奎寧環(huán)基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-l,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、1,2，5-噻二唑基、1，3,4-p塞二喳基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并嗯唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2，3-三唑基、1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基及卩占噸基。在本發(fā)明的另一方面中，雜環(huán)包括但不限于吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并蓬唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并"悉唑基、苯并異嚨、唑基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、吲哚基、異吲哚基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、p塞唑基、嗯唑基、吡嗪基及嘧啶基。還包括含有例如上述雜環(huán)的稠環(huán)及螺環(huán)化合物。雜芳基的實例為lH-吲唑、2H，6H-l,5，2-二噻嗪基、吲哚基、4aH-呻唑、4H-喹溱基、6H-l，2,5-噢二。秦基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并"惡唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、笨并異^悉唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-啼唑基、p-T淋基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H,6H-l，5，2-二噻喚基、二氫呋喃并[2，3-b]四氬呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲。秦基、吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異^悉唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、嗯二唑基、1,2,3-噁二唑基、1，2,4-噁二唑基、1,2,5-嗯二唑基、1,3,4-嗯二唑基、嗯唑烷基、嗯唑基、P惡唑烷基P白啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫雜蒽基、吩5悉嗪基、酞溱基、哌。秦基、哌啶基、喋啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、噪呤基、吡喃基、p比。秦基、吡哇烷基、p比哇啉基、p比喳基、吡唑并三喚基、噠漆基、吡啶并P惡唑、p比。定并咪哇、吡啶并噻唑、p比。定基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、全逸啉基、查寧環(huán)基、啼啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-l,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4,塞二唑基、漆蒽基、噻唑基、p塞吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噪、唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基及卩占噸基。在本發(fā)明的另一方面中，雜芳基的實例為吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、笨并P惡唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異，惡唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、"l味基、異喹啉基、異噻唑基、異嗯唑基、噁唑基、吡嗪基、吡峻基、吡唑并三漆基、噠。秦基、吡咬基、吡咬基、嘧啶基、吡咯基、喹p坐啉基、p奎啉基、漆。坐基、p塞吩基及四喳基。如本文中單獨或作為另一基團的部分使用的術語"雜環(huán)基烷基"或"雜環(huán)基"是指通過c原子或雜原子與烷基鏈連接的如上文所定義的雜環(huán)基。如本文中單獨或作為另一基團的部分使用的術語"雜芳基烷基"或"雜芳基烯基"是指通過c原子或雜原子與如上文所定義的烷基鏈、亞烷基或亞烯基連接的如上文所定義的雜芳基。如本文所使用的術語"氰基"是指-CN基團。如本文所使用的術語"硝基"是指-N02基團。如本文所使用的術語"羥基"是指OH基團。短語"醫(yī)藥學上可接受"在本文中用于指在合理醫(yī)學判斷的范疇內適用于與人類及動物的組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其它問題或并發(fā)癥且與合理的益處/風險比率相當的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。如本文所使用，"醫(yī)藥學上可接受的鹽"是指所揭示化合物的衍生物，其中母體化合物是通過制備其酸式鹽或堿式鹽而被修飾。醫(yī)藥學上可接受的鹽的實例包括但不限在堿性殘基(例如胺)的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)的堿金屬鹽或有機鹽等。醫(yī)藥學上可接受的鹽例如包括由無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物的常^見無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類常規(guī)的無毒鹽包括衍生自例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等無機酸的那些鹽；及由例如下列酸的有機酸制備的鹽乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、巴莫酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、笨乙酸、谷氨酸、苯曱酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、曱烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸等。本發(fā)明的醫(yī)藥學上可接受的鹽可通過常規(guī)化學方法由含有堿性或酸性部分的母體化合物來合成。通常，可通過使游離酸或堿形式的此類化合物與化學計量量的合適堿或酸于水或有機溶劑中或兩者的混合物中反應來制備此類鹽；通常，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈的非水性介質是優(yōu)選的。合適的鹽的清單見于Remington'sPharmaceuticalSciences,第17版，MackPublishingCompany,Easton，PA,第1418頁(1985)中，其揭示內容以引用的方式并入本文中。在本發(fā)明的范疇及精神內的前藥45如本文中所使用的術語"前藥"包括通過使用本領域技術人員已知的程序使式I化合物的一個或多個羥基與被烷基、烷氧基或芳基取代的?；瘎┓磻援a生乙酸酯、特戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等所形成的酯及碳酸酯。各種形式的前藥已為本領域所熟知且在下列文獻中予以描述a)ThePracticeofMedicinalChemistry,CamilleG.Wermuth等人，第31章，(AcademicPress,1996);b)DesignofProdrugs,H.Bundgaard編(Elsevier,1985);c)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,P.Krogsgaard-Larson及H.Bundgaard編，第5章，第113-191頁(HarwoodAcademicPublishers,1991);及d)HydrolysisinDrugandProdrugMetabolism,BernardTesta及JoachimM.Mayer,(Wiley-VCH,2003)。所述參考文獻以引用的方式并入本文中。另外，式I化合物在制備后優(yōu)選進行分離及純化以獲得含有以重量計等于或大于99%的式1化合物("基本上純"的化合物1)的組合物，接著如本文所述使用或調配。此類"基本上純"的式I化合物亦作為本發(fā)明的部分涵蓋于本文中。涵蓋混合物或者純或基本上純形式的本發(fā)明的化合物的所有立體異構體。本發(fā)明的化合物可在包括任一R取代基的任何碳原子處具有不對稱中心和/或呈現多晶型現象。因此，式I化合物可以對映異構或非對映異構形式或其混合形式存在。制備方法可利用外消旋體、對映異構體或非對映異構體作為起始物質。當制備非對映異構或對映異構產物時，其可通過例如色諳法或分步結晶的常規(guī)方法來分離。"穩(wěn)定化合物"及"穩(wěn)定結構"意欲表示足夠穩(wěn)定以能夠經受自反應混合物中分離至有用純度及調配成有效治療劑的化合物。本發(fā)明意欲包含穩(wěn)定化合物。"治療有效量"意欲包括有效調節(jié)GPR119或有效治療或預防多種病癥的單獨的本發(fā)明化合物的量，或所主張化合物的組合的量，或與其它活性成份組合的本發(fā)明的化合物的量。如本發(fā)明中所使用，相信治療有效量在每天O.1-100mg/kg的范圍內。如本文所使用，"治療"或"治療"涵蓋對于哺乳動物，特別是人類的46疾病狀態(tài)的治療，并且包括(a)防止該疾病狀態(tài)在哺乳動物體內出現，特別是當該哺乳動物有患疾病狀態(tài)的傾向，但尚未確診患病時；(b)調節(jié)疾病狀態(tài)，亦即阻滯其發(fā)展；和/或(c)減輕疾病狀態(tài)，亦即使得疾病狀況消退。合成本發(fā)明的化合物可以有機合成領域技術人員所熟知的眾多方法制備。本發(fā)明的化合物可使用下文所迷的方法，以及合成有機化學技術中已知的合成方法，或本領域技術人員所了解的其變體來合成。優(yōu)選方法包括但不限于下文所述的那些。本文引用的所有參考文獻均以全文引用的方式并入本文中。式I的新穎化合物可使用本節(jié)中所述的反應及技術來制備。此類反應是在適于所用的試劑及材料的溶劑中執(zhí)行的，并且適合于實現轉化。此外，在下文所述的合成方法的描述中，應理解所有所提出的反應條件(包括溶劑、反應氣氛、反應溫度、實驗持續(xù)時間及處理程序)均選擇為此反應的標準條件，其應易于為本領域技術人員所了解。有機合成領域技術人員理解存在于公示分子的各個部分上的官能基必須與所提出的試劑及反應兼容。并非所有屬于給定種類的式I化合物均可與所述的一些方法中所需的一些反應條件兼容。此類對于可與反應條件兼容的取代基的限制對于本領域技術人員將顯而易見，并且因此必須使用替代方法。為簡單起見，顯示下列流程中所述的關于式I化合物(其中G為N或CH,n2及n3為l,且n4為0)的合成途徑，以便描述關于含有哌啶或環(huán)己烷環(huán)的那些式I化合物的合成方法。本領域技術人員將認識到，下列流程中所述的合成途徑也可容易地應用于G為N或CH，112及113獨立地為0-2且114為0-3的式I化合物。還將認識到G為N或CH,n2及n3獨立地為0-2且n4為0-3的那些式I化合物的適當的起始物質是市售的或可容易地通過本領域技術人員已知的標準程序來制備。E為N或NH的式I化合物的合成描述在流程1中。此類化合物可由市售或可易于由本領域技術人員制備的二氯硝基化合物(1)制備。舉例而言，4，6-二氯-5-賄基嘧啶(1,A及D為N，B為CH)為市售的，而2,4-二氯-3-硝基吡咬(1，A為N,B及D為CH)易于由2，4-二輕基吡啶得到(參見Norman,M.H.等人，J.Med.Chem.,43:4288(2000))。在例如碳酸鉀或碳47酸銫的堿存在下，在例如DMF、THF或二氯曱烷的溶劑中用胺(2)處理(1)得到(3)。硝基還原可用多種試劑，例如用Zn/NH4Ci或SnCl2來完成，或通過本領域技術人員已知的許多其它試劑來完成，以提供二胺(4)。在例如乙酸或HC1水溶液的酸性介質中用例如亞硝酸鈉的重氮化試劑處理二胺(4)引起伯苯胺的重氮化及隨后環(huán)化，得到稠合三唑(5)。優(yōu)選程序涉及在室溫下在冰乙酸中用亞硝酸鈉處理(4)，得到(5)。在高溫下在有或無例如甲笨的溶劑的情況下用例如原甲酸三曱酯、N,N-二甲基甲酰胺二曱基縮醛或甲酸(其中R9為H)的多種試劑或用多種原酸酯或羧酸(其中R9為烷基或芳基)處理(4)得到稠合咪唑(6)。當R9為氫時的優(yōu)選程序涉及在60-10(TC下在純原甲酸三曱酯中加熱，得到(6)。在例如三乙胺的堿存在下，在例如二氯曱烷或THF的溶劑中用光氣或例如三光氣或羰基二咪唑的光氣等效物處理(4)得到稠合環(huán)狀脲(7)。優(yōu)選程序涉及在室溫下在THF中用光氣及三乙胺處理(4)，得到(7)。用適當試劑R廣YH(8)(其中Y-NR3、0或S)處理(5-7)，得到(9)可在本領域技術人員熟悉的各種條件下完成。舉例而言，當Y為NR3時，該反應可在鈀催化的偶合條件下，在高溫下在例如DMF、甲笨、THF或DME的合適溶劑中使用例如Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2等的適當鈀催化劑，以及例如BINAP、PPh3、P(tBu)3、鄰-(聯苯基)P(tBu)2等的合適配位體，以及例如(但不限于)NaOtBu或Cs2C03的堿來完成，得到(9)(參見Yang,B.H.等人，J,Organomet.Chem.，576:125(1999)及Urgaonkar,S.等人，J.Org.Chem.,68:8416(2003),及其中所引用的參考文獻)。在優(yōu)選程序中，在10(TC下在有或無微波輻射的情況下，使用Pd(dppf)Cl2作為催化劑，BINAP作為配位體，NaOtBu作為堿，在甲笨中用適當苯胺(8)處理(5-7),得到化合物(9)。當Y為O時，可通過多種鈀催化的偶合條件來完成反應，得到二芳基醚(9)。舉例而言，在高溫下在例如Pd(OAc)2、Pcb(dba)3等的鈀催化劑，例如DPPF、BINAP、P(tBu)3、鄰-(聯笨基)P(tBu)2等的配位體及例如(但不限于)K2C03或K3P04的堿存在下，在例如DMF、甲苯、THF或DME的合適溶劑中用酚(8)處理(5-7)得到醚(9)(關于二芳基醚合成的最新評述，參見Frlan,R.等人，Synthesis,2271(2006))。也可通過烏爾曼偶合反應(Ullmanncouplingreaction)來制備二芳基醚(9),其涉及在高溫下在例如0120、Cul、CuBr、CuPF6(MeCN)等的銅(I)鹽及例如Cs2C03或NaOtBu的合適堿存在下，在添加或不添加例如l,10-菲咯啉、Chxn-Py-Al、PPh348等的配位體的情況下，在例如吡啶、曱苯、DMF、MeCN等的合適溶劑中，用酚(8)或其鈉鹽處理(5-7)，得到醚(9)(參見Frlan，R.等人，Synthesis,2271(2006))。當Y為S時，反應也可通過(5-7)與芳基硫醇(8)的鈀催化偶合來完成，例如通過在高溫下在作為溶劑的二嗯烷或曱苯中，使用Pd2(dba)3或Pd(OAc)2作為催化劑、例如Xantphos或DPEphos的配位體、例如漢尼氏堿(Hunig'sbase)或碳酸鉀的堿，得到二芳基硫醚(9)(參見Itoh,T.等人，Org.Lett.,6:4587(2004)及其中的參考文獻)?；蛘?，也可通過類似于對二芳基醚所述的反應的烏爾曼偶合反應來制備二芳基硫醚(9)。舉例而言，在高溫下在例如Cu20、Cul、CuBr、CuPF6(MeCN)等的銅(I)鹽及例如Cs2C03或NaOtBu的合適堿存在下，在添加或不添加例如l,10-菲咯啉、Chxn-Py-Al、PPh3等的配位體的情況下，在例如吡啶、曱苯、DMF、MeCN等的合適溶劑中用石充酚(8)處理(5-7)得到石充醚(9)。因此，流程l提供制備其中的E為N或NH的式I化合物的通用途徑。49Y為0或S的此類化合物的替代性制備在流程2中顯示。(3)與Y為O或S的試劑(8)的偶合可先于雙環(huán)形成進行，產生(IO)。此反應可容易地通過在室溫或高溫下在有或無微波輻射的情況下，在例如碳酸鉀、碳酸銫或NaH的堿存在下，在例如DMF、THF或二氯甲烷的合適溶劑中用Y為O或S的(8)處理(3)來完成，得到(IO)。優(yōu)選程序涉及于50-70。C下在三乙胺存在下在THF中用試劑(8，丫=0)處理(3)，得到(IO)。接著可如先前所述使用Zn/NH4Cl或SnCl2或多種其它已知程序來完成硝基還原，得到二胺(11)。如先前流程l中所述，可在酸性介質中使用亞硝酸鈉產生三唑(12);使用原曱酸三甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛或甲酸產生咪唑Pd催化劑配位體，-成力口熱或Cu(l)鹽，堿，力口熱50成。i合物(12-14)表示E為N的式;化合物。、流程2E為CH且J為N的式I化合物的制備在流程3中描述?；衔?15)為市售的或易于通過本領域技術人員已知的方法來制備。舉例而言，4,6-二氯-5-甲?；奏?15，X為C1，A及D為N,B為CH)為市售的，而2，4-二氯-3-甲?；拎?15，X為Cl,A為N,B及D為CH)可容易地由2-4-二氯吡啶制備(參見Radinov,R.，等人,J.Org.Chem.,56:4793(1991))。在例如(但不限于)三乙胺、碳酸鉀或碳酸銫的堿存在下，在例如THF、二氯曱烷或DMF的溶劑中用受保護的肼(16)處理(15)得到化合物(19)。該肼(16)可由相應酮(17)及適當單-保護的肼(18)制備，例如(但不限于)當PG為BOC時為肼基甲酸叔丁酯。因此，在脫水條件下(例如通過在甲苯中回流)使(n)與(18)縮合得到腙中間體，其可通過例如(但不限于)硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氬化鈉或氰基硼氫化鈉的多種試劑還原。自(19)移除保護基PG易于完成，例如當PG為BOC時，可通過使用在例如乙醚、THF或二^悉烷的溶1或物1氣效、光等堿D=51劑中的HC1，或通過使用純三氟乙酸或在例如二氯甲烷的溶劑中的三氟乙酸來完成此反應。本領域技術人員將認識到，各種保護基可能用于肼(18)上且各種條件將可用于自(19)移除各種保護基(參見Greene，T.等人，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,NY(1991)及其中的參考文獻)。自(19)移除保護基將釋放出游離胺，其易于自發(fā)地縮合于醛基上，或在脫水條件下，例如通過在有或無例如對甲苯磺酸的酸催化劑的情況下在曱苯中回流及用迪恩-斯達克分水器(Dean-Starktrap)移除水而縮合于醛基上，得到吡唑稠合的雙環(huán)化合物(20)。另外，在有或無例如三乙胺、碳酸鉀或氫氧化鉀的堿的情況下，在例如THF、二氯曱烷、甲醇或DMF的溶劑中，在加熱或不加熱的情況下用肼處理(15)得到吡唑(21)。在例如(但不限于)三乙胺、碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉或碳酸銫的堿存在下，在例如THF、二氯甲烷或DMF的溶劑中，在有或無微波輻射的情況下用溴化物或甲磺酸酯(22)處理(21)得到化合物(20)。在如流程l中所述的多種條件下用試劑(8)處理化合物(20)得到(23),其表示E為CH且J為N的式I。流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>配"f立體，械，力口熱或Cu(l)鹽，堿，力口熱<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>E為CH或CH2且J為CR9或CR9R9(其中一個尺9為H)的式I化合物的制備在流程4中描述。在例如三乙胺、碳酸鉀或碳酸銫的堿存在下在例如DMF、THF或二氯甲烷的溶劑中用胺(2)處理(15)得到(24)。在例如THF或DME的溶劑中用可易于通過用例如n-BuLi或KO-t-Bu的強堿處理而由適當氯化(甲氧基曱基)三笨基4舞產生的甲氧基三苯基磷烷試劑(25)處理(24)得到乙烯基醚中間體，其在例如用稀HCl水溶液或對甲苯磺酸的弱酸水解后產生同系化醛或酮(26)(參見Justus,K.等人，TetrahedronLett,32:5781(1991))?；蛘?，可通過依序在例如THF或DMSO的溶劑中用亞甲基二曱基锍(dimethylsulfonmmmethylide)處理醛(24)以產生環(huán)氧化物中間體，接著在例如THF的溶劑中用例如醚合三氟化硼的劉易斯酸(Lewisacid)處理，得到同系化醛(26,兩個R"勿為H)來將(24)轉化成(26)(參見Hong,C,Y.等人，J.Am.Chem.Soc.，115:11028(1993))?；衔?26)可自發(fā)地進行進一步縮合，或在脫水條件下，例如通過在有或無例如對甲苯磺酸的酸催化劑的情況下在甲苯中回流及用迪恩-斯達克分水器移除水來進行進一步縮合，得到巧l咮稠合化合物(27)。將吲哚(27)還原為吲咮啉(28)可通過本領域技術人員已知的多種程序來完成。舉例而言，在酸性條件下，例如在三氟乙酸存在下用硼氬化鈉或氰基硼氫化鈉處理(27)得到還原產物(28)(Ketcha,D.M.等人，TetrahedronLett"30:6833(i989))?；蛘?，可在三氟乙酸中用三乙基硅烷將吲哚(27)還原為吲哚啉(28)(Magnus,P.等人,J.Am.Chem.Soc.,109:2706(1987))。在如流程l中所述的多種條件下用試劑(8)處理吲哚(27)或吲哚啉(28)分別得到化合物(29)及(30),其表示E為CH或CH2且J為CR9或CR9R9(其中一個R9為H)的式I。本領域技術人員將認識到，在與試劑(8)偶合后，通過上文對于(27)轉化為(28)所述的程序，或通過在例如甲醇或乙醇的溶劑中使用例如披鈀碳作為催化劑的催化氫化，或通過本領域技術人員已知的多種其它程序，也可將吲咮(29)還原為吲哚啉(30)。54流程430(a-單鍵)E為CH2且J為O0的式I化合物的制備在流程5中描述?？赏ㄟ^本領域技術人員熟悉的多種程序將醛(24)同系化為相應酸(34)或酯(35)衍生物(關于方法的概述，參見Katritzky,A.R.等人，Synthesis,1425(1996))。舉例而言，在例如THF的溶劑中用a-(N-曱基笨胺基)乙腈(31)的陰離子處理(24)，接著用例如稀HC1進行的酸性水解，得到酸衍生物(34)(Takahashi，K.等人，J.Org.Chem.,48:3566(1983))。同樣,在例如THF的溶劑中用三甲基硅烷基(曱氧基)苯并三唑-l-基甲烷(32)的鋰陰離子處理(24)，接著在高溫下在例如二噪、烷的溶劑中用溴化鋅(n)及HC1處理，得到酸(34)(Katritzky，A.R.等人，Synthesis,1425(1996)及其中的參考文獻)?；蛘?，在例如THF的溶劑中用2-鋰-2-(三甲基硅烷基)-l，3-二噻烷處理(24)，接著對烯酮硫縮醛中間體進行氯化汞(II)催化的甲醇分解得到酯(35)(Boger,D丄.等人，J.Org,Chem.,49:4050(1984)及其中的參考文獻)。酸(34)及酯(35)可自發(fā)地，或通過在高溫下在有或無例如對甲笨磺酸的酸催化劑的情況下加熱，或通過在脫水條件下(例如通過在有或無例如對甲苯磺酸的酸催化劑的情況下在曱苯中回流同時通過迪恩-斯達克分水器移除水)加熱來進行進一步縮合，得到內酰胺化合物(36)。在如流程l中所述的多種條件下用試劑(8)處理內酰胺(36)得到化合物(37),其表示E為CH2且J為C-0的式I。流程5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>Ph(Me)NCH2CN(31)KH;接著紙HCI(Bt)CH(OMe)SiMe3(32)nBuLi,THF;接著ZnBr2,H30+Li^TMS(33)接著HgCI2l^^JMeOH、CQ2R34(R=H)35(R=Me)力口熱，(-0)或(-ROH)36'G一R2R，-YH(8)R卜,Pd催化劑'YS己^f立^，石成，力口熱iLCu(l)鹽，堿，力口熱37E為CH或CH2且J為CH、CH2或O0的式I化合物的替代性合成在流程6中描述。與流程4及5中所述的方法相比，也可使用更為逐步的過程來完成酪(24)的一個碳的同系化。舉例而言，涉及通過多種氫化物還原劑的任一個(例如硼氫化鈉)還原(24)，例如通過分別用三溴化磷或甲烷磺?；燃袄缛野返膲A處理將所得醇轉化為相應溴化物或曱磺酸酯，接著例如通過在例如DMF或DMSO的溶劑中用氰化鈉或氰化鉀處理來用氰化物替代溴化物或曱磺酸酯的三步驟順序得到腈(38)，其中醛已通過一個碳同系化(參見Haning,H.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett,15:1835(2005);Schubert,U.，Synthesis,364(1978))。腈還原為醛可通過在例如二氯甲烷或THF的溶劑中用氫化二異丁基鋁(DIBAL)處理來完成，得到醛56(26)(參見流程4)，如流程4中所述，其可進行縮合以提供(27)。還原(27)，得到(28)也可如流程4中所述完成。另外，可在高溫下在酸性條件下將腈(38)水解，得到羧酸(34)(參見流程5),如流程5中所述，其可進行縮合以提供(36)?？赏ㄟ^用例如氫化俚鋁、氫化二異丁基鋁或硼烷的試劑處理將內酰胺衍生物(36)還原為(27)或(28)(參見Sirowej，H.等人，Synthesis,84(1972)及Helv,Chim.Acta,73:1719(1990)及其中的參考文獻)。此外，可通過利用例如二甲基二環(huán)氧乙烷或N-溴代丁二酰亞胺的試劑將化合物(27)氧化為內酰胺(36)(參見Zhang，X.等人，J.Am.Chem.Soc.,115:8867(1993)及Deng,H.等人，Org.Lett.,3:3001(2001))。如先前所述，在如流程l中所述的多種條件下用試劑(8)處理化合物(27)、(28)或(36)得到式I化合物，其中E為CH或CH2且J為CH、CH2或C-0。流程6"NaBH42)PBr"MsCI，堿3)NaCNH30+接著閉環(huán)D舊AL,接著閉環(huán)(-H20)D舊AL或硼烷:27)的氣化物(iPrO>3B,LDA;接著過好u酸氫鉀或二甲基二環(huán)氧乙烷或NBS'G-R227(a-雙鍵)幼(a-單鍵)E為0且J為O0或CR9R9的式I化合物可如流程7中所迷制備。化合物(39)容易自商業(yè)來源得到或通過本領域技術人員已知的程序得到。用硝酸及硫酸選擇性硝化醇的鄰位得到硝基化合物(40)。舉例而言，容易在室溫下用硝酸及疏酸硝化2-氯-3-羥基吡啶(A為N，B及D為CH)，得到所需硝基吡啶(40)(參見US2006/0155128A1)。通過例如(但不限于)甲基醚57(PG-曱基)或多種三烷基硅烷基中的任一個(PG=R3Si)保護酚產生(41)?？赏ㄟ^在例如氫化鈉或碳酸鉀的堿存在下在例如THF或DMF的溶劑中用甲基碘處理(40)來制備甲基醚?；蛘撸赏ㄟ^在例如乙腈的溶劑中用三甲基硅烷基重氮甲烷處理(40),得到(41,PG=甲基)來制備甲基醚?？赏ㄟ^在例如三乙胺的堿存在下在例如THF或CH2C12的溶劑中用合適的三烷基硅烷基氯或三氟甲磺酸酯處理(40)來引入三烷基硅烷基保護基。本領域技術人員將認識到其它保護基可用于酚(40)。關于醇及酚保護基的優(yōu)秀參考文獻，參見Greene,T.等人，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiiey&Sons,Inc.,NewYork,NY(1991)及其中的參考文獻。對于(41)轉化為(42)而言，(41)的硝基可通過本領域技術人員所熟知的多種還原劑(例如Zn/NH4Cl或SnCl2)來還原，得到氨基化合物，接著其可在例如三乙酰氧基硼氬化鈉的硼氫化物還原劑存在下與酮(2)進行還原胺化。或者，可在例如對甲苯磺酸的酸催化劑存在下用酮(2)處理氨基化合物，在例如在曱苯中回流同時用迪恩-斯達克分水器移除水后形成亞胺。接著可在例如甲醇或THF的溶劑中用適當硼氫化物還原劑(例如硼氫化鈉)還原所得亞胺。使(42)去保護以釋放盼得到(43)。當PG為甲基時，該去保護可使用三溴化硼、TMSI或本領域技術人員已知的其它方法來完成，以提供酚(43)。本領域技術人員將認識到，當G為氮時且當R2為例如叔丁氧基羰基(BOC)的酸不穩(wěn)定保護基時，在酸性條件下去保護也可引起氮保護基的損失。在這種狀況(G-N，R2-BOC)下，可使用二碳酸二-叔丁酯(BOC20)再保護氮，得到(43)。在PG為三烷基硅烷基的(42)的情況下，可在例如THF的溶劑中使用氟化四丁基銨(TBAF)來完成去保護(參見Greene,T.等人,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,NY(1991)及其中的參考文獻)。在例如三乙胺的堿存在下在例如二氯甲烷或THF的溶劑中用光氣或者例如三光氣或羰基二咪唑的光氣等效物處理(43)得到稠合環(huán)狀氨基甲酸酯(44)。如先前所述，在如流程1中所述的多種條件下用試劑(8)處理化合物(44)得到化合物(45),其表示E為O且J為CK)的式I化合物?；蛘?，可在有或無例如對甲苯磺酸的酸催化劑的情況下且在加熱或不加熱的情況下在例如乙醇或曱苯的溶劑中用醛或酮(46)處理化合物(43),得到化合物(47)。如先前所迷，在如流程1中所述的多種條件下用試劑(8)處理化合物(47)得到化合物(48)，其表示E為0且J為CR9R9的式I化合物。流程7ciOH39HN03H2S04OH成為OPGNaH,Me,(PG=Me)R3SiCI或R;jSiOTf,R3N(PG-SiR3)43O1)Zn細4CI或SnCl22)'G',,R2(17)O'NaBH(OAc)3或pTsOH(-H20);接著NaBH4H+,加熱(46)G-R2光氣或等效物，堿R廣YH(8、pd催化劑:力口熱或Cu(l)鹽，堿，力口熱OPG42OPG成為OHBBr3(PG=Me)TBAF(PG=SiR3)'G一R2R廣YH(8)Pd催化劑，西己4立體，A,力口熱或Cu(l)鹽，堿，力口熱'G-R20、J45(J是C-O)48(J是CRgR9)或者，E為0且J為CO或CR9R9的式I化合物可如流程8中所述制備。對于某些式(I)化合物而言，可將市售或易于通過標準程序制備的例如(49)的適當二氯化合物用作起始物質。在例如三乙胺或碳酸鉀的堿存在下在例如THF或DMF的溶劑中在加熱或不加熱的情況下用胺(2)處理(49)得到化合物(50)。舉例而言，在室溫下在碳酸鉀存在下在DMF中用1當量胺(2)處理市售4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(49,A及D為N,B為CH)得到(50,A及D為N，B為CH)。如流程7中所述，脫甲基反應可用BBr3或TMSI來完成，得到羥基化合物(43)。本領域技術人員將認識到，當G為氮時且當R2為例如叔丁氧基羰基(B0C)的酸不穩(wěn)定保護基時，在酸性條件下去保護也可引起氮保護基的損失。在這種情況(G為N，R2為BOC)下，可使用二碳酸二-叔丁酯(BOC20)再保護氮，得到(43)。如流程7中所述在堿存在下用光氣或者用醛或酮(46)處理(43)，接著如流程1中所述與適當試劑(8)偶合，分別得到化合物(45)及(48)，其表示E為0且J為CK)或CR9R9的式I化合物。流程84943'G'堿OMe501)光氣，堿或(46)O義R9RgH+,力口熱2)R廣YH(8)Pd催化劑，配位體，堿力口熱或Cu(l)鹽，城，力口熱'G一R245(J是C-O)48(J是CRgR9)式I中的R2基團的性質可容易通過本領域技術人員已知的多種程序來改變，例如當G為氮時如流程9中所示。當G為氮時，先前流程中的R2可表示氮保護基，例如(但不限于)BOC或CBZ氨基甲酸酯。當R2為BOC時(51)的去保護可使用HCl或TFA來完成以產生(52)。當Rz為CBZ時，去保護可通過催化氬化來完成，得到(52)。本領域技術人員將認識到，R2可采用多種保護基的形式(參見Greene,T.等人，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,NY(1991)及其中的參考文獻)。在例如三乙胺的堿存在下在例如THF或二氯甲烷的溶劑中用多種氯曱酸烷酯或芳酯處理(52)得到氨基甲酸酯(53)。或者，在例如三乙胺的堿存在下在例如THF或二氯曱烷的溶劑中用酸氯化物處理(52),或在例如(但不限于)l-羥基笨并三唑(HOBT)或六氟磷酸苯并三唑-l-基60氧基叁(p比咯烷基),岸(pyBOP)的合適肽偶合劑存在下在例如THF或二氯曱烷的溶劑中用羧酸處理(52),得到酰胺(54)。有機合成領域技術人員將認識到已知多種程序可用于進行(52)至(53)及(54)的轉化。流程9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>用于改變取代基R2的其它方法在流程10中描述，其中G為氮。在合適的鈀催化劑、配位體及堿存在下用任選被取代的芳基卣化物或三氟甲磺酸芳基酯(55)處理(52)將得到被芳基取代的化合物(56)(參見Yang，B.H.等人，J.Organomet.Chem,,576:125(1999)及其中的參考文獻)。在例如三乙酰氧基硼氫化鈉的還原劑存在下用環(huán)酮(57)處理胺(52)得到祐L環(huán)烷基取代的類似物(59)?；蛘?，在例如碳酸鉀或碳酸銫的堿存在下在例如THF或DMF的溶劑中在加熱或不加熱的情況下用環(huán)狀溴化物或曱磺酸酯(58)處理(52)提供類似物(59)。也可在加熱或不加熱的情況下在例如碳酸鉀或叔丁醇鈉的堿存在下在例如THF或DMF的溶劑中，或者在多種鈀催化的偶合條件下，用多種被卣素取代的5及6元雜環(huán)類似物(60)或(W)(例如^氯嘧啶)處理胺(S2)(參見Yang,B.H.等人，J.Organomet.Chem.，576:125(1999)及其中的參考文獻)，得到被雜芳基取代的類似物(62)。流程IO，、YYi^或yv乂,YHal(61)—fV、J^人廠、N-雜芳基堿,力口熱《52Pd催化劑，堿，加熱62用途及組合A.用途本發(fā)明的化合物具有作為GPRU9受體激動劑的活性，且因此可用于治療與GPR119受體活性相關的疾病。通過GPR119受體的活化，可優(yōu)選使用本發(fā)明的化合物增加胰島素產生或增加GLP-1分泌或這兩者。因此，可將本發(fā)明的化合物投與哺乳動物、優(yōu)選為人類，以用于治療多種病狀及病癥，其包括但不限于治療、預防或減緩糖尿病及相關病狀、與糖尿病相關的微血管并發(fā)癥、與糖尿病相關的大血管并發(fā)癥、心血管疾病、代謝綜合征及其組成病狀、發(fā)炎性疾病及其它疾病的進展。Pd催化劑，堿X=卣素，OTf。=^(57)W(MNaBH(0Ac)3R5X々(58)^f(M堿，力口熱(X-Br,OMs)E5￡62因此，相信可使用本發(fā)明的化合物預防、抑制或治療糖尿病、高血糖癥、葡萄糖耐受性降低、抗胰島素癥、高胰島素血癥、視網膜病、神經病、腎病、創(chuàng)傷愈合、動脈粥樣硬化及其續(xù)發(fā)癥(急性冠狀動脈綜合征、心肌梗塞、心絞痛、外周血管疾病、間歇性減:行、心肌局部缺血、中風、心臟衰竭)、代謝綜合征、高血壓、肥胖、脂代謝紊亂(dislipidemia)、血脂異常、高脂質血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL、高LDL、血管再狹窄、外周動脈疾病、脂質失調、骨病(包括骨質疏松癥)、PCOS、HIV蛋白酶相關脂質營養(yǎng)不良、青光眼及發(fā)炎性疾病(例如牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎及骨關節(jié)炎)及治療由皮質類固醇治療引起的與糖尿病、脂質營養(yǎng)不良及骨質疏松癥有關的副作用。代謝綜合征或"X綜合征"在Ford等人，J.Am.Med.Assoc.,287:356-359(2002)及Arbeeny等人，Curr.Med.Chem.-Imm.,Endoc.&Metab.Agents,1:1-24(2001)中描述。B.組合本發(fā)明在其范疇內包括醫(yī)藥組合物，其包含單獨或與醫(yī)藥載體或稀釋劑組合的治療有效量的至少一種式I化合物作為活性成份。任選地，本發(fā)明的化合物可單獨使用，與本發(fā)明的其它化合物組合或者與一種或多種例如抗糖尿病藥劑或其它醫(yī)藥活性物質的其它治療劑組合使用。本發(fā)明的化合物可與其它GPRU9受體激動劑或一種或多種適用于治療上述病癥的其它合適治療劑組合使用，此類治療劑包括抗糖尿病藥劑、抗高血糖癥藥劑、抗高胰島素血癥藥劑、抗視網膜病藥劑、抗神經病藥劑、抗腎病藥劑、抗動脈粥樣硬化藥劑、抗局部缺血藥劑、抗高血壓藥劑、抗肥胖藥劑、抗血脂異常藥劑、抗高脂質血癥藥劑、抗高甘油三酯血癥藥劑、抗高膽固醇血癥藥劑、抗再狹窄藥劑、抗胰腺藥劑、降脂劑、食欲抑制劑、心臟衰竭的治療、外周動脈疾病的治療及消炎劑。與本發(fā)明的化合物組合使用的合適抗糖尿病藥劑的實例包括胰島素及胰島素類似物(例如，LysPro胰島素、包含胰島素的吸入型制劑)；胰高血糖素樣肽；石黃酰脲及類似物(例如，氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、醋磺環(huán)己脲(acetohexamide)、格列吡嗪(glypizide)、優(yōu)降糖(glyburide)、格列美脲(glimepmde)、瑞格列奈(repaglinide)、美格替耐63(meglitinide));雙胍(例如，二甲雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)、丁福明(buformin));a2-拮抗劑及咪唑啉(例如，咪格列唑(midaglizole)、伊格列味(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、依法克生(efaroxan)、氟洛克生(fluparoxan));其它胰島素促分泌劑(例如，利諾格列(linogliride)、胰島素促生素(insulinotropin)、艾生丁4(exendin-4)、N,N-二曱基-N'-[2-(4-嗎啉基)苯基]胍(E)-2-丁烯二酸鹽(BTS-675820)、(-)-N-(反-4-異丙基環(huán)己烷羰基)-D-苯丙胺酸(A-4166));噻唑烷二酮及PPAR-y激動劑(例如，環(huán)格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone));PPAR-a激動劑(例如，非諾貝特(fenofibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil));PPARa/y雙重激動劑(例如，莫格他唑(muraglitazar)、佩格他唑(peliglitazar));SGLT2抑制劑(例如，3-(苯并[b]呋喃-5-基)-2',6'-二羥基-4'-曱基苯丙酮-2'-0-(6-0-甲氧基羰基)-卩-d-吡喃葡糖苷(T-1095TanabeSeiyaku)、根皮苷(phlorizin)、TS-033(Taisho)、達巾自格列凈(dapagliflozin)(BMS)、舍格列凈(sergliflozin)(Kissei)、AVE2268(Sanofi-Aventis));11-卩-羥基類固醇脫氫酶I型抑制劑(例如，AMG221、INCB13739);二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制劑(例如，薩格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)及丹格列汀(denagliptin));胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)受體激動劑(例如，艾塞那肽(Exenatide)(ByettaTM)、NN2211(利拉糖肽(Limglutide)，NovoNordisk)、AVE0010(Sanofi-Aventis)、R1583(Roche/Ipsen)、SUNE7001(Daiichi/Santory)、GSK-716155(GSK/HumanGenomeSciences)及艾生丁-4(PC-DACTM);醛糖還原酶抑制劑(例如，WO99/26659中所揭示的那些)；RXR激動劑(例如，瑞格列扎(reglitizar)(JTT-501)、5-[[6-[(2-氟苯基)曱氧基]-2-萘基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(MCC-555)、5-[[3-(5,6,7，8-四氫-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)-4-(三氟曱氧基)苯基]亞甲基]-2,4-噻唑烷二酮(MX-6054)、DRF2593、法格列酮(farglitazar)、(士)-5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[(4-三氟甲基)苯基]曱基]苯甲酰胺(KRP-297)、6-[l-(5,6,7,8-四氪-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)環(huán)丙基]-3-吡啶甲酸(1^3100268));脂肪酸氧化抑制劑(例如，氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir);a-葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖(precose)、阿卡波糖(acarbose)、米才各列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)、伏格列波糖(voglibose)、2,6-二脫氧基-2，6-亞氨基-7-0-卩-D-p比喃葡糖基64-D-甘油酰基-L-古洛糖-庚糖醇(MDL-25,637)、卡格列波糖(camiglibose));卩-激動劑(例如，[4-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基]丙基]苯氧基]-乙酸甲酯(BRL35135)、2-[4-[(2S)-2-[[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基〗氨基]丙基]苯氧基]-乙酸(BRL37344)、4-[(3R)-3-[雙[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]氨基]丁基]-苯甲酰胺(Ro16-8714)、2-[4-[2-[[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基]乙氧基]苯氧基]-1^(2-曱氧基乙基)-乙酰胺(ICID7114)、5-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基]丙基]-3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，2-二甲酸二鈉鹽(CL316,243)、TAK-667、AZ40140);cAMP型及cGMP型磷酸二酯酶抑制劑(例如，西地那非(sildenafil)、9-((lS,2R)-2-氟-l-甲基丙基)-2-甲氧基-6-(l-哌嗪基)嘌呤鹽酸鹽(L-686398)、L-386,398);胰淀素激動劑(amylinagonist)(例如，普蘭林肽(pramlintide));月旨肪力口氧酶抑制劑(例如，馬索丙考(mas叩rocal));生長抑素類似物(例如，蘭瑞肽(lanreotide)、司格列肽(seglitide)、奧曲肽(octreotide));升糖素拮抗劑(例如，BAY276-9955);胰島素信號轉導激動劑、胰島素模擬物、PTP1B抑制劑(例如，2-[2-(l,l-二曱基-2-丙烯基)-lH-吲哚-3-基]-3,6-二羥基-5-[7-(3-曱基-2-丁烯基)-lH-吲哚-3-基]-2,5-環(huán)己二烯-1,4-二酮(L-783281)、TER17411、TER17529);葡糖新生抑制劑(例如，GP3034);生長抑素類似物及拮抗劑；抗脂肪分解藥劑(例如，煙堿酸、阿昔莫司(acipimox)、N-環(huán)己基-2'-0-曱基-腺苷(WAG994));葡萄糖轉運刺激劑(例如，4-氯-a-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-苯庚酸(BM-130795));葡萄糖合成酶激酶抑制劑(例如，氯化鋰、CT98014、CT98023);促生長激素神經肽(galanin)受體激動劑；趨化因子受體拮抗劑CCR2/5(例如，NCB3284、MK-0812、INCB8696、嗎拉維諾(maraviroc)(Pfizer)及維克利諾(vicriviroc));甲狀腺受體激動劑(例如，KB-2115(KaroBio));葡糖激酶活化劑(例如，RO-27-4375、RO-28-1675(Roche)、6-[[3-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[(lS)小甲基-2-苯基乙氧基]芐?；鵠氨基]-3"比啶甲酸(GKA-50AstraZeneca));GPR119激動劑(例如，4-[[3-(4-吡啶基)-l，2,4-噁二唑-5陽基〗甲氧基]-l-哌啶甲酸U-二甲基乙酯(PSN-632408OSIProsidion));GDIR激動齊'K例如，APD668(Arena));GPR40調節(jié)劑(例如，(S)-4-(二曱基氨基)-3-(4-((4-甲基-2-對甲苯基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸、6-氯-2-(4-氯千基硫基)-l-(4-(曱氧基曱氧基)苯基)-lH-苯并[d]咪唑)。與本發(fā)明的化合物組合使用的合適降脂劑及抗動脈粥樣硬化藥劑65的實例包括一種或多種MTP/ApoB分泌抑制劑(例如，得洛帕泰(dirlopatide)、N-(2,2，2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[4'-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-2-基〗羰基-]氨基]-l-哌啶基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺、曱烷磺酸酯、CP-741952(Pfizer)、SLx-4090(SurfaceLogix));HMGCoA還原酶抑制劑(例如，阿托伐他汀(atorvastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普4戈4也汀(pravastatin)、洛4戈4也汀(lovastatin)、氟4戈4也汀(fluvastatin));角簠烯合成酶抑制劑、PPARa激動劑及纖維酸衍生物(例如，非諾貝特、吉非羅齊)；ACAT抑制劑；脂肪加氧酶抑制劑；膽固醇吸收抑制劑(例如，依澤替米貝(ezetimibe));甲狀腺受體激動劑(例如，上文所述)；回腸Na+Z膽汁酸共轉運體抑制劑(例如，DrugsoftheFuture,24,425-430(1999)中所揭示的化合物)；LDL受體活性的上調劑(例如，(3R)-3-[(13R)-13-羥基-10-氧代十四烷基]-5,7-二曱氧基-l(3H)-異苯并呋喃酮(TaishoPharmaceuticalCo.Ltd)及(3a,4a,5a)-4-(2-丙烯基)-二氬膽固-3-醇(EliLilly);膽汁酸多價螯合劑(例如，WELCHOL、COLESTID、LOCHOLEST⑧及QUESTRAN;及纖維酸衍生物，例如ATROMID⑧、LOPID及TRICOT);膽固醇酯轉移蛋白抑制劑(例如，托徹普(torcetrapib)及(2R)-3-U3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基H[3-(l,l,2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基}-1，1,1-三氟-2-丙醇)；煙堿酸及其衍生物(例如，煙酸、阿昔莫司(acipimox));PCSK9抑制劑；LXR激動劑(例如，美國專利申請公開案第2003/01814206號、第2005/008011l號及第2005/0245515號中所揭示的那些)；脂肪加氧酶抑制劑(例如，如W097/12615中所揭示的苯并咪唑衍生物、如WO97/12613中所揭示的15-LO抑制劑、如WO96/38144中所揭示的異p塞峻酉同及如Sendobry等人，"Attenuationofdiet-inducedatherosclerosisinrabbitswithahighlyselective15-lipoxygenaseinhibitorlackingsignificantantioxidantproperties",Brit.J.Pharmacology,120:1199-1206(1997)及Cornicelli等人，"15-LipoxygenaseanditsInhibition:ANovelTherapeuticTargetforVascularDisease",CurrentPharmaceuticalDesign,5:11-20(1999)中所揭示的15-LO抑制劑)。優(yōu)選降血脂藥劑為普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿他伐他汀(atavastatin)及羅素他汀。與本發(fā)明的化合物組合使用的合適抗高血壓藥劑的實例包括P腎上腺素能阻斷劑、铞通道阻斷劑(L型及T型；例如，地爾硫革(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)及mybefradil)、利尿劑(例如，氯噻。秦(chlorothiazide)、氫氯噻。秦(hydrochlorothiazide)、氟漆噪(flumethiazide)、氫氟漆噪(hydroflumethiazide)、千氟漆喚(bendroflumethiazide)、曱氯漆。秦(methylchlorothiazide)、三氯。塞口秦(trichloromethiazide)、泊矛Jp塞。秦(polythiazide)、千漆漆(benzthiazide)、依他尼酸替尼酸(ethacrynicacidtricrynafen)、氯蓬酮(chlorthalidone)、吹喃苯胺酸、姆索明(musolimine)、布美j也尼(bumetanide)、三安奇尼(triamtrenene)、氨氯p比脒(amiloride)、螺內酯(spironolactone))、腎素抑制劑(例如，阿利吉侖(aliskiren))、ACE抑制劑(例如，卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、才可仁普利(ceranopril)、西拉普利(cilaz叩ril)、地拉普利(delapril)、噴托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、賴諾普利(lisinopril))、AT-1受體拮抗劑(例如，氯沙坦(losartan)、伊貝沙坦(irbesartan)、纈沙坦(valsartan))、ET受體拮抗劑(例如，西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)及美國專利第5，612,359號及第6,043，265號中所揭示的化合物)、雙重ET/AII拮抗劑(例如，WO00/01389中所揭示的化合物)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)(例如，奧馬曲拉(omapatrilat)及格馬曲拉(gemopatrilat))、硝酸酯、中樞性a激動劑(例如，可樂定(clonidine))、al阻斷劑(例如，哌唑。秦(prazosine))、動脈血管擴張劑(例如，敏樂定(minoxidil))、交感神經抑制劑(例如，resperine)、腎素抑制劑(例如，阿利吉侖(Aliskiren)(Novartis))。與本發(fā)明的化合物組合使用的合適抗肥胖藥劑的實例包括大麻素受體l拮抗劑或反向激動劑(例如，利莫納班(rimonabant)、(4S)-3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4,5-二氫-N'-甲基-4-苯基-lH-吡唑-l-羰酰亞胺酰胺(SLV319)、CP-945598(Pfizer)、蘇利本(Surinabant)(SR-147778，Sanofi-Aventis)、]\[-[(15,23)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-曱基丙基〗-2-甲基-2-([5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基〉丙酰胺(Merck)及Hertzog,D丄.，ExpertOpin.Ther.Patents,14:1435-1452(2004)中所論述的那些)；J33腎上腺素能激動劑(例如，拉法葛隆(rafabegron)(AJ9677，Takeda/Dainippon)、N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-氨基-3-化啶基)氧基]-2-羥基丙基]氨基]乙基]苯67基卜4-(l-曱基乙基)-苯磺酰胺(L750355，Merck)或CP331648(Pfizer)或其它已知P3激動劑，如美國專利第5，541,204號、第5，770，615號、第5，491,134號、第5，776，983號及第5,488，064號中所揭示，其中拉法葛隆(rafabegron)、N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-氨基-3-他啶基)氧基]-2-羥基丙基]氨基]乙基]苯基]-4-(l-曱基乙基)-苯磺酰胺及CP331648為優(yōu)選)；脂肪酶抑制劑(例如，奧利司他(orlistat)或西替利司他(cetilistat)，其中奧利司他為優(yōu)選)；血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如，西布曲明(sibutmmine)(Abbott)及特索芬辛(tesofensine)(Neurosearch),其中西布曲明為優(yōu)選)；多巴胺再攝取抑制劑(例如，丁胺苯丙酮(buproprion),GSK);或5-H丁2c激動劑(例如，氯卡色林鹽酸鹽(lorcaserinhydrochloride)(Arena)、WAY-163909[(7bR,10aR)-l，2,3，4，8，9,10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊-[b][l,4]二氮雜革并[6,7,lhi]吲哚]，其中氯卡色林鹽酸鹽為優(yōu)選)；5-HT6受體拮抗劑(SUVEN,BIOVITRUM，EPIX)、抗癲癇藥托吡酉旨(topiramate)(Johnson&Johnson)及唑尼沙胺(zonisamide)、睫狀神經營養(yǎng)因子激動劑(例如阿索開(axokine)(REGENERON);源自大腦的神經營養(yǎng)因子(BDNF)、阿立新(orexin)拮抗劑、組織胺受體-3(H3)調節(jié)劑、黑色素濃集激素受體(MCHR)拮抗劑(例如，GSK-856464(GlaxoSmithKline)、T-0910792(Amgen));二?；视王；D移酶(DGAT)抑制劑(例如，BAY-74-4113(Bayer));乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑(例如，N-(4-(4-(4-異丙氧基苯氧基)苯基)丁-3-炔-2-基)乙酰胺(A-80040，Abbott)、(R)-蒽-9-基(3-(嗎啉-4-羰基)-l,4'-聯哌啶-l'國基)甲酮(CP-640186，Pfizer))、如Jiang等人，Diabetes2004,53所述的SCD-l抑制劑(abs653-p);胰淀素受體激動劑(例如，WO2005/025504中所揭示的化合物)；甲狀腺受體激動劑(例如，如上文所述)；生長激素促分泌素受體(GHSR)拮抗劑(例如，A-778193(Abbott)、來普汀(leptin)及來普汀沖莫擬物(例如，OB-3(Aegis/AlbanyMedicalCollege)、來普汀類似物A-100及A-200(Amgen)、CBT-001452(CambridgeBiotechnology)、ML-22952(Millennium))、PYY受體激動劑(例如，AC-162352(Amylin)、PYY-3-36(Emishere)、PYY(3-36)NH2(Unigene))、NPY-Y4激動劑(7TMPharmaWO2005/089786(A2,A3-1)、NPY-5拮抗齊'J(例如，NPY5RA-972(AstraZeneca)、GW-594884A(GlaxoSmithKline)、J-104870(Banyu));MTP/apoB分泌抑制劑(如上文所述)和/或厭食藥?？扇芜x地與本發(fā)明的化合物組合使用的厭食藥包括右旋安非他命68(dexamphetamine)、苯丁胺(phentermme)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)或馬吲哚(mazindol),其中以右旋安非他命為優(yōu)選?？膳c本發(fā)明的化合物組合使用的其它化合物包括CCK受體激動劑(例如，SR-27895B);促生長激素神經肽受體拮抗劑；MCR-4拮抗劑(例如，N-乙酰基-L-正亮氨?；?L-谷氨酰胺酰基-L-組氨?；?D-苯丙氨酰基丄-精氨?；?0-色氨?；?甘氨酰胺(11-228));尿皮質素(urocortin)模擬物、CRF拮抗劑及CRF結合蛋白(例如，米非司酮(mifepristone)(RU-486)、尿皮質素)。此外，本發(fā)明的化合物可與包括但不限于REYATAZ⑧及KALETRA⑧的HIV蛋白酶抑制劑組合使用。與本發(fā)明的化合物組合使用的合適的記憶增強劑、抗癡呆藥劑或認知促進劑的實例包括但不限于ARICEPT、RAZADYNE、多奈哌齊(donepezil)、利凡#々的明(rivastigmine)、力口蘭4也敏(galantamine)、美金岡'J(memantine)、4也克林(tacrine)、美曲石舞月旨(metrifonate)、毒萆石成(muscarine)、贊i若美4木(xanomelline)、塞利吉片木(deprenyl)及毒扁豆石咸(physostigmine)。與本發(fā)明的化合物組合使用的合適消炎劑的實例包括但不限于NSAIDS、潑尼松(prednisone)、對乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿斯匹林(aspirin)、可待因(codeine)、芬4也尼(fentanyl)、布洛芬(ibuprofen)、吲p朱美辛(indomethacin)、§同略酸(ketorolac)、口馬叫^(morphine)、奈普生(naproxen)、非那西丁(phenacetin)、p比羅昔康(piroxicam)、舒芬太尼(sufentanyl)、蘇4木酸(sunlindac)、a干擾素、潑尼+》龍(prednisolone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethazone)、氟卡替松(flucatisone)、倍4也米+>(betamethasone)、氬4b可的^(hydrocortisone)、倍氯米松(beclomethasone)、REMICADE、ORENCIA⑧及ENBREL⑧。上述專利及專利申請案是以引用的方式并入本文中。上述其它治療劑在與本發(fā)明的化合物組合使用時可例如以Physician'sDeskReference中，如上文所述的專利中所指出的那些量或如另外由本領域技術人員所確定的那些量來使用。對于本文所述的任何用途而言，式I化合物可以任何合適的方式投藥，例如，例如以片劑、膠嚢、顆?；蛏┑男问浇浛谕端帲唤浬嘞峦端?；經頰投藥；例如通過皮下、靜脈內、肌肉內或胸骨內注射或輸注技術(例如，以無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液形式)非經腸投藥；例如通過吸入噴霧經鼻投藥，包括投藥至鼻膜；例如以乳骨或軟膏的開式局部投藥；或例如以栓劑的形式經直腸投藥；以含有無毒、醫(yī)藥學上可接受的媒劑或稀釋劑的單位劑量制劑形式投藥。在進行用于治療糖尿病及相關疾病的本發(fā)明的方法中，將在有或無與醫(yī)藥媒劑或稀釋劑組合的其它抗糖尿病藥劑和/或抗高脂質血癥藥劑和/或其它類型治療劑的情況下使用含有式I化合物的醫(yī)藥組合物?？墒固砑觿?例如5醫(yī)藥學上可^接受的栽體、賦形劑、黏:劑i其類似物)來;配醫(yī)藥組合物。此類化合物可例如以片劑、膠嚢、珠粒、顆粒或散劑形式經口服途徑投與包括人類、猴子、狗等哺乳動物患者。成人的劑量優(yōu)選介于每日lmg與2,000mg之間，其可以單一劑量形式投與或以個別劑量的形式每日投與l-4次。用于經口投藥的典型膠嚢含有結構I的化合物(250mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸鎂(15mg)。使該混合物通過60目篩且將其裝入l號明膠膠嚢中。通過將250mg結構I的化合物在無菌條件下置于小瓶中，在無菌條件下凍干并密封來制造典型可注射制劑。為了使用，將該小瓶的內含物與2mL生理鹽水混合以制成可注射制劑。GPR119G蛋白-偶合受體活性的檢定如下測定GPR119的體外調節(jié)。HIT-T15cAMP檢定HIT-T15倉鼠胰島素瘤細胞株系購自ATCC,且使其生長于ATCC所推薦的培養(yǎng)基(亦即，生長培養(yǎng)基F12K培養(yǎng)基(hwitrogen21127-022;10。/oD-馬血清；及2.5。/。FBS))中。為進行cAMP檢定，將細胞以每孔約4.5x104個細胞的密度涂于96孔板(例如，BDFalcon:REF353948,黑色側面、透明底部、TC表面)中的生長培養(yǎng)基中，且培養(yǎng)過夜。培養(yǎng)后，從孔中移除該生長培養(yǎng)基，接著用來自HitHuntercAMP試劑盒的檢定緩沖劑(100微升/孔)沖洗一次。沖洗后，將20pl檢定緩沖劑添加至各孔中，接著添加IOpl的3倍濃度的化合物操作溶液。接著將該溶液充分混合?；衔锏淖罱K濃度范圍為約l(T5M至約1CT11M。將反應物在37°。下在5%C02中培養(yǎng)l小時。培70養(yǎng)后，根據制造商的方案使用HitHuntercAMP試劑盒測定cAMP濃度。人類Tet可誘導的cAMP檢定將使用Flp-In-T-REx293四環(huán)素可誘導基因表達系統的細胞抹培養(yǎng)于包含下列組份的培養(yǎng)基中DMEM#11965、10%FBS、2mML-谷氨酰胺、200(ng/ml潮霉素B(HygromycinB)及15pg/ml滅瘟素(blasticidin)。進行cAMP檢定時，將細胞以每孔約4.5x104個細胞的密度涂于96孔板(例如，BDFalcon:REF353948，黑色側面、透明底部、TC表面)中的含有l(wèi).Ong/ml四環(huán)素(1.0mg/ml原料)的生長培養(yǎng)基中。接著將細胞在37。C下培養(yǎng)48小時。培養(yǎng)后，從孔中移除生長培養(yǎng)基，并用HitHuntercAMP試劑盒中所包括的檢定緩沖劑(100微升/孔)沖洗此類孔(一次)。洗滌后，將20Mi檢定緩沖劑添加至各孔中，接著添加IOiLil的3倍濃度的化合物操作溶液。接著混合該溶液?；衔锏淖罱K濃度范圍為約1(T5M至約1(T11M。接著將試劑在37。C下在5。/。C02下培養(yǎng)1小時?？砂凑罩圃焐痰姆桨高M行cAMP測定。該HitHuntercAMP試劑盒方案概述上述HIT-T15cAMP檢定。熒光素酶4企定可將HEK293細胞以約3x104個細胞/孔的密度涂于經聚-D-賴氨酸處理的96孔BD黑色側面/透明底板上的生長培養(yǎng)基中。該生長培養(yǎng)基可包含下列物質具有高葡萄糖及10。/q胎牛血清的D-MEM(目錄號12430)。可使用市售載體(例如，Stratagene)及轉染試劑用包含天然或非天然GPR119序列的載體轉染細胞。可按照標準制造商方案來轉染細胞。轉染后，可移除轉染培養(yǎng)基且將檢定培養(yǎng)基添加至檢定板的孔中。制備檢定板后，可制備化合物稀釋液板。為此，使用在DMSO中稀釋至約lmM的10mM所關注的化合物來制備第一化合物的稀釋液板。接著使用自動液體處理機制備化合物(在DMSO中)的12點半對數(half-log)稀釋液。接著，使用檢定培養(yǎng)基通過將第一板中的孔稀釋十倍(IOx)來制備第二稀釋液板。完成此類板后，最高劑量為約IOpM并且最低劑量為約0.03nM。完成稀釋板后，人們可將約IOnl的10倍化合物稀釋液添加至含有經71檢定培養(yǎng)基瞬間轉染的細胞的檢定板中。輕敲該板以混合試劑，并將板在37。C、95%02及5%C02下在恒溫箱中培養(yǎng)過夜。培養(yǎng)后，可根椐制造商的說明書使用熒光素酶檢定系統(例如，來自Promega的Stead-Glo熒光素酶檢定系統)。完成反應后，立即使用Topcount光度計來量測檢定的讀數。一般而言，已鑒別本發(fā)明的優(yōu)選化合物(例如下列實例中所揭示的特定化合物)在等于或大于IOmM、優(yōu)選5yM、更優(yōu)選lpM且仍然更優(yōu)選0.1(iM的濃度下調節(jié)GPR119G蛋白-偶合受體的功能活性，從而表明本發(fā)明的化合物為GPR119G蛋白-偶合受體的特別有效的調節(jié)劑?？捎嬎阈Яη覍⑵湟訣Cso值表示，且其是指利用上述檢定系統測量的活性?？s寫在實施例中及本文其它地方使用下列縮寫EtOAc二乙酸乙酯DMF-二曱基甲酰胺THF-四氫呔喃K2CO『碳酸鉀Na2CO產碳酸鈉MgS04-硫酸鎂SiO^二氧化硅CH2Cl2-二氯甲烷MeOI^曱醇HCl-鹽酸Cs2CO產碳酸銫KOH-氫氧化鉀DME-l,2-二甲氧基乙烷Pd(dppf)Cl2-[l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(n)t-BuONa-叔丁醇鈉Pd2(dba)3-叁(二亞千基丙酮)二釔(O)BINAP-外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1，1'-聯萘基NaHCO產碳酸氫鈉；SnCl2.2H20-氯化亞錫NaNO產亞確酸鈉min-分鐘h或hr-小時mL或ml-毫升g-克mg-毫克mmol-毫摩爾pM-微摩爾濃度nM-納摩爾濃度LRMS-低分辨率質語法NMR-核磁共振sat或sat'd-飽和aq尸水溶液實施例下列操作實施例用于更好地說明(但非限制)本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方案。除非另有指示，否則使用本文所揭示的方法對其進行制備、分離及表征。本文所使用的縮寫及術語在上文定義?；瘜W符號具有其常用和習慣的意義。實施例l4-(4-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基氨基)-lH-[l，2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-l-基)哌啶-l-甲酸叔丁酯實施例IA.4-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基氨基)哌啶-l-甲酸叔丁酯73OI向2,4-二氯-3-硝基吡啶(0.60g,3.1mmol)在10mL的N,N-二曱基甲酰胺中的溶液中添加碳酸鉀(0.64g，4.65mmol)及4-氨基哌啶-l-曱酸叔丁酯(0.62g,3.1mmol)。完成添加后，將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌3h。此后，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用1NHC1及鹽水洗滌，用MgS04干燥，接著濃縮為黃色油狀物。通過硅膠快速色語法(用l:lEtOAc/己烷洗脫)純化該黃色油狀物，得到0.65g(59。/。)呈黃色固體的實施例lA。&NMR(CDC13):58.01(d,1H,J=6.1Hz),6.64(d,1H,J=6.0Hz),6.48(d，1H,J=6.5Hz)，4.08-3.98(m,2H)，3.60-3.52(m，1H),3.00-2.90(m，2H)，2.05-1.95(m，2H),1.50-1.42(m，2H),1.44(s,9H)。LRMS(ESI):357.1/359,1(M+H)+。實施例1B.4-(3-氨基-2-氯吡啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向實施例1A(97mg，0.27mmol)在4mL甲醇中的混合物中添加氯化銨(73mg,1.4mmol)及鋅粉(353mg,<10p，5.4mmol)。存在輕微放熱，將所得懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌lh。在此時間結束時，將反應混合物用EtOAc稀釋至約5:lEtOAc/甲醇。將所得混合物通過硅膠/CELITE545助濾劑墊過濾，接著濃縮，得到85mg(96。/o)呈淡色固體的實施例lB,其不經進一步純化。!HNMR(CDC13):57.71(d，1H,J-4.9Hz),6.43(d,1H,J=5.5Hz),4.24(寬峰s,1H),4.12-4.02(m，2H),3.49(寬峰s,2H)，3.46-3.40(m，1H),2.95-2.87(m,2H)，2.05-1.98(m,2H)，1.45(s，9H),1.44-1.35(m,2H)。L畫S(ESI):327.1/329.0(M+H)+。實施例IC.4-(4-氯-lH-n，2，3]三唑并[4,5-c]吡啶-l-基)哌啶-l-甲酸叔丁酯向實施例1B(43mg,0.13mmol)在lmL水乙酸中的溶液中添加在0.2mL水中的亞硝酸鈉(14mg，0.20mmol)。完成添加后，將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌lh。此后，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌，用MgS04干燥，通過珪膠墊過濾，接著濃縮，得到43mg(98。/o)呈固體的實施例lC。NMR(CDC13):58.25(d,1H,J=5.5Hz),7.38(d,1H，J=5.5Hz)，4.82-4.77(m,1H),4.35-4.25(m,2H),3.00-2.90(m,2H)，2.30-2.20(m,2H),2.15-2.08(m，2H),1.43(s,9H)。LRMS(ESI):338.1(M+H)+。實施例l.向實施例1C(40mg,0.12mmol)在2mL脫氣甲苯中的溶液中添加2-氟-4-(甲基磺?；?苯胺(23mg，0.12mmol)、(±)-BINAP(4mg,0.006mmol)、t-BuONa(12mg,0.12mmol)及Pd(dppf)Cl2(與CH2Cb的復合物，3mg,0.004mmol)。完成添加后，將反應混合物在密封小瓶中在110°C下攪拌4h。此后，將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用1NHC1、飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌，用MgS04干燥，接著濃縮，得到殘余物。通過硅膠快速色譜法(用l:l己烷/乙酸乙酯洗脫)純化該殘余物，得到固體。將該固體用1:1乙酸乙酯/乙醚，接著用乙醚研磨并接著在真空中干燥，得到15mg(26。/o)呈白色固體的實施例l。^NMR(DMSO-D6):39.80(寬峰s,1H),8.22(dd,1H),8.03(d,1H,J=6.1Hz)，7.82(dd,1H,J-8.8,2.2Hz)，7.75(d，1H,J=8.8Hz),7.37(d，1H，J=6.0Hz)，5.10-5.02(m,IH),4.15-4.07(m,2H)，3.26(s,3H),3.08-2.98(m,2H),2.17-2.11(m，2H),2.07-1.98(m,2H)，1.43(s,9H)。LRMS(ESI):491.0(M+H)+。實施例24_(4.(4_(曱基磺酰基)苯氧基)_111-[1,2,3]三唑并[4,5-(:]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯75實施例2A.4-(2-(4-(甲基磺?；?苯氧基)-3-硝基吡啶-4-基氨基)哌啶-l-甲酸叔丁酯向實施例1A(265mg,0.74mmol)在5mL的DMF中的溶液中添加碳酸鉀(0.15g,1.11mmol)及4-(曱基磺?；?苯酚(0.13g，0.74mmol)。完成添加后，將反應混合物在60。C下攪拌18h。在此時間結束時，將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用1NHC1及鹽水洗滌，用MgS04干燥，接著濃縮，得到黃色固體。將所得固體于溫熱的2:l己烷/乙酸乙酯中攪拌，冷卻，接著過濾，得到固體。將該固體在真空中干燥，得到0.27g(75%)呈淡黃色固體的實施例2A。)HNMR(CDC13):37.95(d，2H,J=8.8Hz),7.80(d，1H,J=6.6Hz)，7.38(d,2H,J=8.8Hz)，7.27(d,1H，J=8.2Hz),6.90(d,1H,J=6.6Hz)，3.95-3.88(m,2H),3.80-3.73(m，1H),3.23(s，3H),2.92-2.82(m，2H),1.86-1.80(m，2H),1,50-1.42(m,2H),1.40(s，9H)。LRMS(ESI):493.0(M+H)+。實施例2B.4-(3-氨基-2-(4-(甲基磺?；?苯氧基)吡啶-4-基氨基)哌啶-l-甲酸叔丁酯向實施例2A(237mg,0.48mmol)在12mL甲醇中的混合物中添加氯76化銨(128mg,2.4mmol)及鋅粉(630mg,<10p，9.6mmol)。存在輕微放熱，將所得懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌2h。將所得混合物用EtOAc稀釋至約5:1EtOAc/甲醇，通過硅膠/CELITE545助濾劑墊過濾，接著濃縮，得到固體。將此物質用溫熱的3:l己烷/EtOAc研磨，過濾，用乙醚洗滌，在真空中干燥，得到160mg(73。/。)呈淡色固體的實施例2B。NMR(CDC13):57.86(d，2H，J-8.8Hz),7.30(d,1H,J-5.5Hz),7.14(d，2H,J=8.8Hz)，6.47(d,1H,J=5.5Hz),5.43(d，1H，J=7,2Hz),4.56(寬峰s,2H),3.98-3.88(m,2H),3.58-3.52(m，1H)，3.17(s,3H),2.96-2.84(寬多重峰,2H)，1.95-1.88(m，2H),1.40(s,9H),1.35-1.25(m,2H)。LRMS(ESI):463.1(M+H)+。向實施例2B(25mg,0.05mmol)在0.5mL水乙酸中的溶液中添加在0.1mL水中的亞硝酸鈉(6mg，0.08mmol)。完成添加后，將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌lh。此后，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌，用MgS04干燥，通過硅膠墊過濾，接著濃縮，得到固體。將該固體用乙醚研磨兩次，再在真空中濃縮，得到16mg(64。/o)呈灰白色固體的實施例2。NMR(DMSO-D6):S8.02(d,2H,J-8.8Hz)，8.01(d,1H,J=6.0Hz),7.74(d，1H，J=6.0Hz),7.58(d,2H,J=8.8Hz)，5.18-5.11(m,1H)，4.15-4.07(m,2H),3.28(s,3H),3.10-3.00(m,2H),2.18-2.12(m,2H),2.08-2.01(m，2H),1.43(s,9H)。LRMS(ESI):474.1(M+H)+。4-(7-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基氨基)-3H-[l,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)實施例2.實施例3哌啶-l-甲酸叔丁都i旨77實施例3A.4-(6-氯-5-硝基嘧啶-4-基氨基)哌啶-l-甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>向4，6-二氯-5-硝基嗜咬(3，88g,20mmol)及4-氨基-l-BOC-哌啶(4.0g，20mmol)在DMF(250mL)中的混合物中添加K2CO3(2.76g,20mmol)。完成添加后，使反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌約16h。此后，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，用MgS04干燥，濃縮，得到殘余物。通過硅膠快速色諳法(用0-50%EtOAc/己烷洗脫)純化該殘余物，得到4.01g(58。/。)呈黃綠色固體的實施例3A。^NMR(400MHz，CDC13):51.48(s,9H)，1.50(m，2H),2.05(dd,2H,J=2.7,7.7Hz),2.95(寬峰s,2H),4.10(m,2H)，4.32(m,1H)，7.40(d,lH,J-7.1Hz),8.38(d,1H,J=7.1Hz)。LRMS(ESI):358.1[M+H〗+。實施例3B.4-(5-氨基-6-氯嘧啶-4-基氨基)哌啶-卜甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>向實施例3A(1.85g，5.2mmol)在THF(100mL)中的溶液中逐份添加SnCl2.2H20(2.44g,10.8mmol)。完成添加后，4吏反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌約6h。此后，將反應混合物過濾，接著濃縮，得到殘余物。通過硅膠快速色譜法(用0-10%MeOH/DCM洗脫)純化該殘余物，得到1.02g(60。/。)呈黃色固體的實施例3B。LRMS(ESI):328.1[M+H]+。實施例3C.4-(7-氯-3H-[l，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)哌啶-l-甲酸叔丁酯向實施例3B(328mg,1.0mmol)在5mL乙酸中的溶液中逐滴添加NaNO2(104mg,1.5mmol,在0.5mL水中)。完成添加后，使反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌30min。在此時間結束時，將反應混合物過濾，接著濃縮，得到殘余物。通過硅膠快速色謙法(用0-100%EtOAc/Hex洗脫)純化該殘余物，得到119mg(60。/。)呈淡色固體的實施例3C。LRMS(ESI):339.1[M+H]+。實施例3.4-(7-(2-氟-4-(曱基磺?；?苯基氨基)-3H-[l，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)哌啶-l-甲酸叔丁酯使用如上文對于實施例1所述類似的方法由實施例3C制備實施例3。通過硅膠快速色譜法(0-75。/o己烷/EtOAc洗脫劑)純化粗殘余物，得到呈固體的實施例3。畫R(400MHz,CDC13):S1.51(s,9H),2.10(m,2H),2.41(m,2H),3.03(m，2H),3.10(s，3H)，4.34(寬峰s，2H),5.01(m,1H),7.80(m,2H),8.37(s,1H),8.72(s，1H),8.15(d,1H)。LRMS(ESI):436.0[M+H-C4H8〗+。實施例44-(6-(4-氰基-2-氟苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶小甲酸叔丁酯實施例4A.4-(6-氯-9H-噪呤-9-基)哌啶-l-甲酸叔丁酯使實施例3B(480mg,1.46mmol)與10mg對甲苯磺酸在5mL原甲酸三乙酯中的混合物在U(TC下攪拌約16h。在此時間結束時，通過硅膠快速色譜法(用0-100。/。EtOAc/Hex洗脫)純化反應物，得到381mg(77。/。)呈白色固體的實施例4A。!HNMR(400固z，CDC13):51.50(s,9H),2.05-2.22(m,4H),2.96(寬峰s，2H)，4.38(寬峰s，2H)，4.71(m，1H)，8.19(s,1H),8.75(d，1H,J-6.0Hz)。LRMS(ESI):338.1[M+H〗+。實施例4.4-(6-(4-氰基-2-氟苯基氨基)-9H-噪呤-9-基)哌啶-l-甲酸叔丁酯通過硅膠快速色諳法(0-75%己烷/EtOAc洗脫劑)純化粗殘余物，得到呈固體的實施例4。'H畫R(400MHz,CDC3):51.51(s,9H),2.05(m,2H),2.21(m,2H),2.96(寬峰s，2H)，4.37(寬峰s，2H),4.67(m，1H),7.44(dd,1H,J=2.2，11.0Hz),7.52(d,1H，J=8.8Hz),7.96(d，1H,J-9.9Hz),8.04(d，1H，J=2.7Hz)，8.62(s,1H),7.44(dd，1H,J=8.0，8.5Hz)。LRMS(ESI):438.1[M+H]+。實施例54-(4-(2-氯-4-氰基苯基氨基)-lH-[l,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-l-基)哌啶小甲酸叔丁酯向實施例1C(143mg，0.42mmol)在8mL脫氣曱苯中的溶液中添加4-氨基-3-氯爺腈(64mg,0.42mmol)、(±)-BINAP(13mg，0.02mmol)、叔丁醇鈉(40mg，0.42mmol)及Pd(dppf)Cl2(與CH2Cl2的復合物，9mg,0.013mmol)。完成添加后，將反應混合物在微波輻射下在110。C下加熱1h。此后，將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，用MgS04干80燥，濃縮，得到殘余物。通過硅膠快速色譜法(用l:l己烷/乙酸乙酯洗脫)純化該殘余物，得到IOOmg(52。/o)呈灰白色固體的實施例5。HNMR(CDC13):59.20(d,1H，J-8.8Hz)，8.64(寬峰s，1H),8.14(d,1H,J=6.0Hz),7.71(d，1H，J=1.7Hz)，7.60(dd,1H,J-8.8,1.6Hz),7.04(d,1H,J=6.0Hz),4.84畫4.77(m,ih),4.38-4.29(m,2h)，3.06-2.96(m,2h),2.32-2.25(m,2h),2.19-2.12(m,2H)，1.49(s,9H)。LRMS(ESI):454.1(M+H)+。實施例64-C7-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基"H-[l，2,3]三唑并[4^-d]嘧啶-3-基)哌啶-l-曱酸異丙酯實施例6A.N-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基)-3-(哌啶-4-基)-3H-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧咬-7-胺鹽酸鹽向在lmlDCM中的實施例3(97mg,0.197mmol)中添加2mL在1，4-二T悉烷中的4MHC1。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，將反應物在真空中蒸發(fā)，得到IOImg呈淡黃色固體的粗實施例6A。L腹S(ESI):392.2[M+H]+。實施例6.4-(7-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-3H-[l,2，3]三唑并[4,5-d〗嘧啶-3-基)哌啶-l-甲酸異丙酯向在DCM(2mL)中的實施例6A(70mg，0.179mmol)及TEA(0.075mL,0.537mmol)中添加氯甲酸異丙酯(lM在甲苯中)(0.18mL,0.18mmol)。將反應物在室溫下攪拌10分鐘。在真空中蒸發(fā)反應物。通過快速色譜法(通過0-100%EtOAc/己烷洗脫)純化殘余物，得到7mg(8。/。)呈淡色固體的實施例6。'HNMR(500MHz,CDC13):S1.22-1.32(m,6H)2.18(d,J=11.00Hz，2H)2.34-2.48(m,2H)2.98-3.12(m，5H)4.38(s,2H)4.90-5.08(m，2H)7.75-7.81(m，1H)7.83(d，J=8.25Hz，1H)8.44(s,1H)8.71(s,1H)9.07-9.16(m,1H)。LRMS(ESI):478.2[M十H]+。實施例74-(7-(2-氯-4-(甲基磺?；?苯基氨基)-3H-[l,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)哌咬-l-曱酸異丙酯實施例7A.4-(7-(2-氯-4-(曱基磺酰基)苯基氨基)-3H-[l,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯其中不同的是用2-氯-4-(甲基磺?；?苯胺替換2-氟-4-(甲基磺?；?苯胺。L腹S(ESI):508.1[M+H]+。82實施例7B.N-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(哌啶-4-基)-3H-[l,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>使用上文對于實施例6A所述的相同方法由實施例7A制備實施例7B。LRMS(ESI):概1[M+H]+。實施例7.4-(7-(2-氯-4-(曱基磺?；?苯基氨基)-3H-[l，2,3]三唑并[4,5-d]嘧咬-3-基)哌啶-1-甲酸異丙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>NMR(500MHz,CDC13):S1.21-1.32(m,6H)218(d,J=11.55Hz,2H)2.35-2,48(m,2H)2.99-3.12(m,5H)4.38(s，2H)4.91-5.09(m,2H)7.93(dd，J=8.80，2.20Hz,1H)8.06(d,J=2.20Hz，1H)8.65-8.73(m,2H)9.18(d,J=8.80Hz,1H)。LRMS(ESI):494,1[M+H]+。實施例8N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-31^[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>將實施例6A(30mg，0.070mmol)、2-溴嘧啶(11.15mg,0.070mmol)及t-BuONa(13.48mg，0.140mmol)在DMF(lmL)中的混合物在100。C下攪拌過夜。通過快速色語法(0-100。/。己烷/EtOAe洗脫劑)純化反應物，得到12mg(36.5。/o)呈固體的實施例8。NMR(500MHz,CDC13):52.72-2.83(m,2H)3,00-3.13(m，5H)4.78(s，2H)4.95(d,J=13.75Hz,2H)5.14-5.24(m,1H)6.58(t，J=4.95Hz,1H)7.78-7.88(m,2H)7.99(d，J=2.20Hz,1H)8.32(s,1H)8.42(d,J-4.95Hz，2H)8.99(d,J=8.80Hz，1H)。LRMS(ESI):470.1[M+H]+。3-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-N-(2-氟-4-(曱基磺?；?苯基)-3H-[l,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺中不同的是用2-氯-5-乙基嘧啶替換2-溴嘧啶。^NMR(500MHz,CDC13):51.29(t,J=7.70Hz,3H)2.42(dd,J-13.75,3.30Hz,2H)2.56(q,J=10.45Hz，2H)2.64(q，J=7.70Hz,2H)3.10(s,3H)3.57(t,J=11.55Hz,2H)4.83(d,J=14.30Hz,2H)5.19-5.29(m，1H)7.75-7.88(m,2H)8.47(s,2H)8.69(s,1H)8.91(s,1H)。LRMS(ESI):498.3[M+H]+。實施例IO4-(6-(2-氟-4-(甲基磺?；?笨基氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶小甲酸異丙酯實施例10A.4-(6-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶小甲酸叔丁酯實施例9使用上文對于實施例l所述的相同方法由實施例4A制備實施例IOA。LRMS(ESI):491.2[M+H]+。實施例10BN-(2-氟-4-(曱基磺酰基)苯基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-6-胺鹽酸鹽使用上文對于實施例6A所述的相同方法由實施例10A制備實施例腦。LRMS(ESI):391.1[M+H]+。實施例IO.4-(6-(2-氟-4-(甲基磧?；?苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-l-曱酸異丙酯使用上文對于實施例6所述的相同方法由實施例10B制備實施例10。NMR(500MHz,CDCI3):51.21-1.30(m，6H)1.99-2.10(m,2H)2.15-2.25(m,2H)2.97(s，2H)3.06(s，3H)4.40(s,2H)4.62-4.72(m,1H)4.90-5.00(m,1H)7.72(dd，J=9.90,2.20Hz,1H)7,78(d,J=8.80Hz，1H)7.96(s，1H)8.07(d，J=3.30Hz，1H)8.62(s,1H)9.09-9.18(m，1H)。LRMS(ESI):477.1[M+H]+。85實施例llN-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基)-9-(l-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-9H-嘌呤-6-胺NMR(500顧z，CDC13):S2.06-2.17(m,2H)2.31(d,J-12.10Hz,2H)3.07(s,3H)3.13(t,J=12.92Hz,2H)4.83(t,J=12.10Hz，1H)5.08(d,J=13.75Hz,2H)6.57(s,1H)7.73(d,J=10.45Hz,1H)7.79(d,J=8.80Hz,1H)7.97(s,1H)8.12(s,1H)8.36(d,J=4.40Hz,2H)8.63(s,1H)9.14(t,J=7.97Hz，1H)。LRMS(ESI):469.2[M+H〗+。實施例124-(4-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基氨基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)哌啶-l-甲酸節(jié)酯實施例12A.4-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)哌啶-l-曱酸千酯o向4-氧代哌啶-卜曱酸爺酯(4.08g，17.5mmol)在50mL甲醇中的溶液中添加肼基甲酸叔丁酯(2.31g,17.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌3h，接著在真空中濃縮，得到白色泡沫狀物。將此殘余物溶解于50mL50%水乙酸中。在室溫下在用力攪拌下向所得懸浮液中逐份添加氰基硼氫化鈉(l.lg,17.5mmol)。完成添加后，將混合物在室溫下攪拌3h。用1NNaOH/固體NaOH中和該混合物，接著用二氯甲烷萃取兩次。將組合的有機物用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，干燥(Na2S04),通過硅膠墊過濾，再在真空中濃縮，得到呈固體的實施例12A，4-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)哌啶-l-甲酸節(jié)酯(6.0g)，其足夠純，可以在不經純化的情況下使用。LRMS(ESI):350.1(M+H)+。實施例12B.4-(4-氯-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基)哌啶-l-甲酸節(jié)酯向4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(1.089g,6.15mmol)及來自實施例12A的4-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)哌啶-1-甲酸芐酯(2.15g,6.15mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加三乙胺(2.144mL，5.38mmol)。使所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌3h。將反應燒瓶置于冷水浴中，接著將在乙醚中的2NHC1緩慢并直接地添加至反應混合物中。攪拌5分鐘，接著用EtOAc稀釋并用1NHC1、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，干燥(MgS04)，通過硅膠墊過濾，再在真空中濃縮，得到呈油狀物的實施例12B,4-(4-氯-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基)哌啶小甲酸芐酯(2.26g),其足夠純，可以在不經純化的情況下使用。LRMS(ESI):372.2(M+H)+。實施例12.4-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1^他唑并[3,4-^嘧啶-1-基)哌啶-l-曱酸千酯向來自實施例12B的4-(4-氯-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)哌啶-l-甲酸87千酯(208mg，0.56mmol)在6mL脫氣甲苯中的溶液中添加2-氟-4-(甲基碌?；?苯胺(106mg，0.56mmol)、(±)-BrNAP(17mg，0.03mmol)、叔丁醇鈉(54mg，0.56mmol)及Pd(dppf)Cl2(與CH2Cl2的復合物，12mg，0.017mmol)。完成添加后，將反應混合物在微波輻射下在UCTC下加熱1h。此后，將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，用MgS04干燥，濃縮，得到殘余物。通過硅膠快速色譜法(用l:l己烷/乙酸乙酯洗脫)純化該殘余物，得到75mg(26。/。)呈灰白色固體的實施例12。^NMR(CDC13):S9.0(t,1H，J=8.3Hz)，8.61(s,1H),8.05(s,1H),7.79(d,1H，J=8.8Hz),7.74(dd，1H,J=10.3,2.2Hz)，7.46(寬峰s,1H),7.37-7.30(m,5H)，5.15(寬峰s,2H),5.00-4.92(m,1H),4.42-4.30(m,2H),3.07(3,3H),3.05-2.95(m，2H),2.30-2.20(m,2H)，2.05-1.95(m,2H)。LRMS(ESI):525.1(M+H)+。實施例134-(4-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基氨基)-11^吡唑并[3,4-￡1]嘧啶-1-基)哌啶-1-曱酸異丙酯實施例13A.N-(2-氟-4-(甲基磺酰基)笨基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]。密"定-4-胺向來自實施例12的4-(4-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-I-基)哌啶-l-甲酸節(jié)酯(250mg，4.8mmol)在20mL無水乙醇中的溶液中添加5%Pd/C催化劑(60mg)。使所得懸浮液排氣并用氫氣沖洗數次，接著在通過氣球維持的l個大氣壓的氫氣下攪拌18h。將混合物通過CELITE⑧545助濾劑墊過濾，再在真空中濃縮，得到呈黃色油狀物的實施例13A(160mg,85%),其足夠純，可以在不經純化的情況下使用。LRMS(ESI):391.2(M+H)+。實施例13.4-(4-(2-氟-4-(曱基磺酰基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-l-甲酸異丙酯向來自實施例13A的N-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基)-l-(哌啶-4-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(54mg,0.14mmol)在4mL二氯甲烷中的溶液中添加三乙胺(0.038niL,0.28mmol)及氯甲酸異丙酯(0.14mL在甲苯中的l.OM溶液，0.14mmo1)。使混合物在室溫下攪拌lh。將反應物用EtOAc稀釋并用1NHC1、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，千燥(MgS04),通過硅膠墊過濾，再在真空中濃縮。通過硅膠快速色語法(用l:l己烷/乙酸乙酯洗脫)純化殘余物，得到30mg(45Q/。)呈灰白色固體的實施例13。NMR(CDC13):S9.0(t，1H,J=8.3Hz),8.61(s，1H),8.05(s,1H),7.79(dd,1H,J=8.8,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=10.2,2.0Hz),7.42(寬峰s,1H),4.98-4.88(m,2H),4.42-4.30(m,2H)，3.07(s,3H)，3.02-2.92(m,2H),2.28-2.18(m，2H),2.05-1.95(m,2H)，1.25(d，6H,J=6.1Hz)。LRMS(ESI):477.2(M+H)+。實施例MN-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基)-1-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并嘧啶-4-胺(52mg,0.13mmol)在2mL的DMF中的溶液中添加2-溴嘧啶(21mg,0.13mmol)及叔丁醇鈉(12.8mg，0.13mmol)。將所得溶液在密封小瓶中在10(TC下攪拌2h。使混合物冷卻并用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗涂，干燥(MgS04),通過硅膠墊過濾，再在真空中濃縮，得到泡沫狀物。將殘余物用乙醚研磨，在真空中干燥，得到30mg(48。/。)呈淺黃色粉末的實施例14。NMR(CDC13)5ppm2.09(dd,J=12.37，2.47Hz，2H)2.29(ddd,J-24.61,12.51,4.12Hz,2H)3.07(s,3H)3.10-3.18(m，2H)4.97(d,J-13.75Hz,2H)5.04-5.15(m,1H)6.49(t,J=4.95Hz,1H)7.38(s,1H)7.74(dd,1H)7.80(d,J=8.80Hz,1H)8.03(s，1H)8.32(d,J=4.95Hz,2H)8.63(s,1H)9.02(t,1H)。L脂S(ESI):469.1(M+H)+。1-(l-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-N-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基)-lH-吡唑向來自實施例13八的^1-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基)小(哌啶-4-基)-11^吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(57mg,0.15mmol)在2mL的DMF中的溶液中添加2-氯-5-乙基嗜啶(0.18mL,0.15mmol)及叔丁醇鈉(14mg,0.15mmo1)。將所得溶液在密封小瓶中在110。C下攪拌6h。使混合物冷卻并用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，干燥(MgS04),通過硅膠墊過濾，再在真空中濃縮，得到泡沫狀物。將殘余物用溫熱的2:1己烷/乙酸乙酯研磨，在真空中干燥，得到13mg(18。/。)呈灰白色固體的實施例15。！H畫R(500MHz,DMSO)3ppm1.14(t,J=7.56Hz，3H)1.93-2.00(m,2H)2.00-2.07(m,J=11.91，3.21Hz,2H)2.44(q,J=7.79Hz，2H)3.09一3.17(m，2H)3.28(s,3H)4.75(d,J=12.83Hz,2H)5.00曙5.07(m,1H)7.79(d,J=8.25Hz,1H)7.88(dd,J=10.08,1.83Hz，1H)8.22(t,J=7.79Hz，1H)8.28(s，2H)8.37(s,1H)8.42(s，1H)。LRMS(ESI):497.2實施例15并[3,4-d]嘧啶-4-胺90(M+H)+。實施例16N-(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基)-l-(l-(5-丙基嘧啶-2-基)咪啶-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺向來自實施例13八的1^(2-氟-4-(甲基磺?；?苯基)-1-(哌啶-4-基)-1&吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(55mg，0.14mmol)在2mL的DMF中的溶液中添加2-氯-5-丙基嘧咬(0.18mL，0.14mmol)及叔丁醇鈉(13.5mg,0.14mmol)。將所得溶液在密封小瓶中在100。C下攪拌18h。使混合物冷卻并用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，干燥(MgS04),通過硅膠墊過濾，再在真空中濃縮，得到泡沫狀物。將殘余物用溫熱的乙醚研磨，在真空中千燥，得到15mg(21。/。)呈灰白色固體的實施例16。!HNMR(500MHz,CDC13)5ppm0.93(t,J=7.42Hz,3H)1.53-1.61(m,2H)2.05-2.11(m,2H)2.24-2.33(m，2H)2.40(s，2H)3.07(s,3H)3.09-3.16(m，2H)3,47(s,1H)4.93(d,J=13.75Hz,2H)5.04-5.12(m,1H)7.73-7.77(m,1H)7.80(d,J-8.80Hz，1H)8.03(s,1H)8.17(s，2H)8.62(s,1H)8.98-9.03(m，1H)。LRMS(ESI):511.2(M+H)+。4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基)哌啶-l-甲酸芐酯向來自實施例12B的4-(4-氯-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)哌啶-l-甲酸實施例17鹽酸鹽91千酯(288mg,0.78mmol)在5mL的DMF中的溶液中添加2-甲基吡啶-3-醇(85mg，0.78mmol)及碳酸鉀(214mg，1.55mol)。將所得混合物在密封小瓶中在I1(TC下攪拌3h。使反應混合物冷卻并用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，干燥(MgS04),再在真空中濃縮，得到油狀物(285mg)。向在l，4-二噁烷(1mL)及乙醚(3mL)中的此殘余物的一部分(18mg,0.04mmol)中添加鹽酸(在乙醚中的2N溶液，0.024mL,0.048mmol)。使反應物在室溫下攪拌10分鐘，此時有固體自溶液中沉淀析出。傾析出溶劑且將固體用乙醚研磨，在真空中干燥，得到呈淺黃色固體的實施例17(10mg，51%)。！HNMR(500固z,DMSO)Sppm1.96-2.01(m,2H)2.06(ddd，J=24.06，12.23,4.40Hz,2H)2.42(s，3H)3.06-3.18(m，2H)4.16(d,J=13.20Hz,2H)5.01-5.08(m,1H)5.11(s,2H)7.30-7.39(m，5H)7.58-7.63(m，1H)8.03(d，J=8.25Hz，1H)8.43(s，1H)8.54(s,1H)8.56(d,J=5.50Hz,1H)。LRMS(ESI):445.2(M+H)+。實施例184-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)哌啶-l-甲酸異丙酯鹽酸鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>實施例18A.4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-l-(哌啶-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>向來自實施例18的4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸千酯(210mg，0.47mmol)在20mL無水乙醇中的溶液中添加5%Pd/C催化劑(50mg)。使所得懸浮液排氣并用氫氣沖洗數次，接著在通過氣球維持的1個大氣壓的氫氣下攪拌4h。將混合物通過CELITE545助濾劑墊過濾，再在真空中濃縮，得到呈油狀物的實施例18A(130mg，89%)，其足夠純，可以在不經純化的情況下使用。LRMS(ESI):311.2(M+H)+。實施例18.4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基)哌啶-l-甲酸異丙酯鹽酸鹽向來自實施例18A的4-(2-曱基吡啶-3-基氧基)-l-(哌啶-4-基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧口定(44mg,0.14mmol)在2mL二氯甲烷中的溶液中添加三乙胺(0.024mL，0.17mmol)及氯甲酸異丙酯(0.14mL在甲苯中的lM溶液，0.14mmol)。使所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，干燥(MgS04),通過硅膠墊過濾，再在真空中濃縮為油狀物。通過硅膠色譜法(12gISCO濾筒，0-100%乙酸乙酯/己烷，15min梯度)純化殘余物，得到4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯游離堿(10mg)。將其溶解于2mL乙醚中，添加2N鹽酸(0.07mL，0.14mmol),濃縮為固體，用己烷研磨，在真空中干燥，得到8mg(14。/。)呈灰白色固體的實施例18。畫R(500MHz,CD3〇D)5ppm1.28(d,J=6.05Hz,6H)2.00陽2.06(m，2H)2.16-2.25(m,2H)2.64(s,3H)3.05畫3.16(m，2H)4.26-4.33(m,2H)4.90-4.94(m,1H)5.06-5.13(m,1H)7.94(dd,J=8.25，5.50Hz，1H)8.36(s,1H)8.47-8.50(m,2H)8.69(d,J=4.40Hz,1H)。LRMS(ESI):397.2(M+H)+。實施例194-(4-(2-氰基吡啶-3-基氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)哌啶-l-甲酸異丙酯實施例19A.4-氧代哌啶-l-曱酸異丙酯向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.0g，20.1mmol)在30mL二氯曱烷中的溶液中添加15mL三氟乙酸。將反應物在室溫水浴中攪拌10min，接著移除該水浴并將反應物在室溫下攪拌18h。將反應物在真空中濃縮，得到油狀物。將此殘余物溶解于60mL二氯甲烷，接著添加三乙胺(8.39mL，60.2mmo1)。將反應燒瓶置在室溫水浴中，接著經約五分鐘通過加料漏斗添加氯甲酸異丙酯(20.08mL在甲苯中的1N溶液，20.08mmol)。使反應物在室溫下攪拌2h。在旋轉蒸發(fā)器上移除大部分溶劑，接著將反應物用乙酸乙酯稀釋，用1NHC1、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，干燥(MgS04)，通過硅膠墊過濾，再在真空中濃縮，得到呈油狀物的實施例19A,其足夠純，可以在不經純化的情況下使用。'HNMR(CDC13)S4.95(m,1H)，3.78-3.70(m,4H),2.48-2.40(m，4H),1.26(d,6H，風6Hz)。實施例19B.4-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)哌啶-1-甲酸異丙酯按照實施例12A中所述的程序，將來自實施例19A的4-氧代哌啶-l-曱酸異丙酯a74g,9.39mmol)轉化為呈白色固體的實施例19B(2.48g,88%),其足夠純，可以在不經純化的情況下使用。LRMS(ESI):246.3(M+H)+。實施例19C.4-(4-氯-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基)哌啶-l-甲酸異丙酯按照實施例12B中所述的程序，將來自實施例19B的4-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)哌啶-1-曱酸異丙酯(1.74g，9.39mmol)轉化為呈油狀物的粗4-(4-氯-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)哌啶-l-甲酸異丙酯。通過硅膠色譜法(80glSCO濾筒，0-100%乙酸乙酯/己烷)純化此油狀物，得到呈淺黃色油狀物的實施例19C(1.58g，65%)，其在靜置后凝固。^NMR(500MHz，CDCI3)5ppm8.72(s,1H)8.12(s,1H)4.98-4.88(m,2H)4.40-4.25(m，2H)3.05-2.92(m,2H)2.28-2.18(m,2H)2.00-1.92(m，2H)1.24(d,J=6.60Hz,6H)。LRMS(ESI):324.2(M+H)+。實施例19.4-(4-(2-氰基吡啶-3-基氧基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基)哌啶-l-甲酸異丙酯向來自實施例19C的4-(4-氯-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基)哌啶-l-曱酸異丙酯(63mg,0.195mmol)在2mL的DMF中的溶液中添加3-羥基吡啶甲腈(23.37mg，0.195mmol)及碳酸鉀(53.8mg，0.389mmol)。使反應物在室溫下攪拌18h。將反應物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，干燥(MgS04),通過硅膠墊過濾，再在真空中濃縮為油狀物。通過硅膠色譜法(12gISCO濾筒，0-90%乙酸乙酯/己烷，15min梯度)純化殘余物，得到呈灰白色固體的實施例19(24mg,29%)。&NMR(500MHz,CDC13)5ppm1.29(d,J=6.05Hz,6H)2.02-2.08(m,2H)2.25-2.35(m,2H)2.98-3.08(m,2H)4.38(s，2H)4.94-505(m,2H)7.68(dd，J=8.52,4.67Hz，1H)7.88(d,J-8.80Hz,1H)8.27(s,1H)8.49(s,1H)8.69(d,J-4.40Hz,1H)。LRMS(ESI):408.3(M+H)+。95實施例的數椐與本發(fā)明的化合物的活性范圍有關的數據包括下表l中的數據。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>權利要求1.下式I的化合物及其對映異構體、非對映異構體及醫(yī)藥學上可接受的鹽式I其中A、B及D各自獨立地選自CR4b或N，其條件是至少一個A、B或D為N；E選自CR9R9、CR9、O、N及NH；G為CH或N；J為CR9R9、CR9、C＝O、C＝S或N；虛線表示任選的雙鍵，其條件是當存在雙鍵時，J不為C＝O、C＝S或CR9R9；Y為-NR3、O或S；n2及n3各自獨立地為0-2；n4為0-3；R1為芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代；R2選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(＝O)R5及-C(＝O)OR5，其中該環(huán)烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被一個或多個R6取代；R3選自氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基；R4在每次出現時獨立地選自烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中該烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被一個或多個R6取代；R4b在每次出現時獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中該烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被一個或多個R6取代；R5選自烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基，其各自可任選被一個或多個R6取代；R6在每次出現時獨立地選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；R8在每次出現時獨立地選自烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基；R9在每次出現時獨立地選自氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基，其中該芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基可各自任選被0-5個R9a取代，且該雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子；R9a在每次出現時獨立地選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(＝O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(＝O)OR10、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2CF3、-C(＝O)R14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O2)R8及芳基烷基；R10在每次出現時獨立地選自烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基，其中該芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基可各自任選被0-5個R10a取代，且該雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子；R10a在每次出現時獨立地選自烷基、鹵烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基雜環(huán)基烷基、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(＝O)NR14S(O)2R9、-S(O)2NR14C(＝O)OR9、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2CF3、-C(＝O)R14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O2)R8及芳基烷基；且R14在每次出現時獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基及芳基。2.權利要求l的化合物，其中A及D各自獨立地為CR4b或N,且B為CR4b,其條件是A及D中的至少一個為N。3.權利要求l的化合物，其中A及D獨立地為CR4b或N且B為CR4b,其條件是A及D中的至少一個為N,且E為N、O或CH。4.權利要求l的化合物，其選自(a)權利要求l的化合物，其中A及D為N,且B為CR化；(b)權利要求l的化合物，其中A及D各自為N，B為CR化且E為N、O或CH;(c)權利要求l的化合物，其中A為N且B及D各自為CR4b;(d)權利要求l的化合物，其中A為N,B及D各自為CR4b,且E為N、O或CH;及(e)權利要求l的化合物，其中G為N。5.權利要求l的化合物，其中J》CR9R9、CR9、CO或N;虛線表示任選的雙鍵，其條件是當存在雙鍵時，J不為CK)或CR9R9;Y為-NR3、O或S;n2及ri3獨立地為l或2;114為0-3;P"為芳基或雜芳基5其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代；R2選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(-0)R5及-C(-0)OR5，其中該環(huán)烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被一個或多個R6取代；R3為氬、烷基或環(huán)烷基；R4在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4卣烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、卣素、-CN、-C(O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、曙OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2CF3、-C(=0)R'。、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-OC(=0)NR9R9、-C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-忖119(:(=0)0118及^1193(02)118,其中該烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被一個或多個R6取代；R4b在每次出現時獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、鹵素、CN、-OH、-ORu)、-SRk)、芳基、雜芳基及雜環(huán)基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被一個或多個R6取代；R5為烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其各自可任選被一個或多個R6取代；R6在每次出現時獨立地選自C卜6烷基、Cl-4卣烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、卣素、-CN、-C(-O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SRio、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(-0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2CF3、-C(=0)R1()、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(-O)Rw、-C(-NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NRMR14、-S(-O)R!。、-S(0)2R1()、-NR9C(=0)OR8及-NR9S(02)R8;Rs在每次出現時獨立地選自烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基；R9在每次出現時獨立地選自氬、Cl-6烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基，其中該芳基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被0-5個R9a取代，且該雜芳基及該雜環(huán)基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子；R9a在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4卣烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、由素、-NH2、-CN、-C(=0)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、-ORw及-OH;R^在每次出現時獨立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基，其中該芳基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被0-5個Ru)a取代，且該雜芳基及雜環(huán)基各自含有卜4個選自N、O及S的雜原子；Ri0a在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、-NH2、-CN、-C(O)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、-ORi4及-OH;且Rw在每次出現時獨立地選自氫、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基及C6-10芳基。6.權利要求l的化合物，其中J》CR9R9、CR9、OO或N;虛線表示任選的雙鍵，其條件是當存在雙鍵時，J不為O0或CR9R9;Y為-NR3、O或S;ri2及n3獨立地為l或2;ri4為0-3;R,為芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代；R2為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(=0)R^1C(=0)0R5，其中該芳基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被一個或多個R6取代；Rs為氫或烷基；R4在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4卣烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、卣素、-CN、-C(-O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)Ri0、-OC(=O)R10、-OC(=0)NR9R9、-C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=0)R1Q、-S(O)2R10、-NR9C(=0)OR8及-NR9S(02)R8，其中該烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被一個或多個Rs取代；R樸在每次出現時獨立地選自氫、Cl-6烷基、Cl-4面烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、卣素、CN、-OH、-ORio及-SRio,其中該烷基、環(huán)烷基及芳基可各自任選被一個或多個R6取代；Rs選自Cl-6烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基，其各自可任選被一個或多個R6取代；R6在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4卣烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、卣素、-NH2、-CN、-N02、-C(K))OH、-C(=O)OR]0、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2CF3、-C(-O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(-O)Ri。、-C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(O)R,o、-S(0)2R1()、-NR9C(=0)OR8及-NR9S(02)R8;Rs在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基；R9在每次出現時獨立地選自氫、Cl-6烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基，其中該芳基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被0-5個R9a取代，且該雜芳基及雜環(huán)基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子；R9a在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、鹵素、-NH2、-CN、-C(-O)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、-ORw及-OH;R,o在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基、雜芳基及雜環(huán)基，其中該芳基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被0-5個R!oa取代，且該雜芳基及雜環(huán)基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子；Rioa在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、鹵素、-NH2、-CN、-C(=0)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、-ORw及-OH;且R!4在每次出現時獨立地選自氬、Cl-6烷基及。6-10芳基。7.權利要求l的化合物，其包括其所有對映異構體、非對映異構體、溶劑合物或鹽，其中J》CR9R9、CR9、C-O或N;虛線表示任選的雙鍵，其條件是當存在雙鍵時，J不為CKD或CR9R9;Y為-NR3、O或S;n2及n3獨立地為l或2;n4為0或2;R!為C6-10芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代；R2為c6-io芳基、雜芳基、-(:(=0)尺5或-(:(=0)0115,其中該芳基及雜芳基可各自任選被一個或多個R6取代；Rs為氫或Cl-4烷基；R4在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、-CN、-C(K))OH、-C(=O)ORl0、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(-0)H、-NR9C(=O)Ri0、-OC(=O)R10、-OC(=0)NR9R9、-C(=NR4)NR9R9、-NHC(-NR14)NR14R14、-S(=0)R1()、-S(0)2R1C)、-NR9C(=0)OR8及-NR9S(02)R8，其中該烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被一個或多個R6取代；R4b在每次出現時獨立地選自氫、Cl-6烷基、Cl-4鹵烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、卣素、CN、-OH、-ORk)及-SR,o，其中該烷基、環(huán)烷基及芳基可各自任選被一個或多個R6取代；Rs為Cl-6烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基或雜芳基，其各自可任選被一個或多個R6取代；R6在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4卣烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、素基、-CN、-C(-O)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-C(=NRM)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(-0)OR^-NR9S(02)R8;R8在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基及雜芳基；R9在每次出現時獨立地選自氬、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基及雜芳基，其中該芳基及雜芳基可各自任選被0-5個R9a取代，且該雜芳基含有1-4個選自N、O及S的雜原子；R&在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、卣素、-NH2、-CN、-C(喝OH、-C(O)0R14、-OCF3、-ORw及-OH;R!o在每次出現時獨立地選自氫、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基及雜芳基，其中該芳基及雜芳基可各自任選被0-5個R^取代，且該雜芳基含有1-4個選自N、O及S的雜原子；Rioa在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、鹵素、-NH2、-CN、-C(-O)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、-ORm及-OH;且R,4在每次出現時獨立地選自氪、C卜6烷基及C6-10芳基。8.權利要求l的化合物，其中J為CR9或N;虛線表示雙鍵；Y為-NR3、O或S;112及113各自獨立地為l或2;n4為0或2;R,為C6-10芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代；R2為雜芳基、-C(=0)R^^-C(=0)OR5，其中該雜芳基可任選被一個或多個R6取代；R3為氫；R4在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4卣烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、卣素、-CN、-C(K))OH、-C(=0)ORJO、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2CF3、-C(-O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(-0)Rk)、-0C(=0)R1()、-OC(=0)NR9R9、-C(=NRi4)NR9R9、-NHC(=NR14)NR14R14、曙S(-O)R!。、-S(O)2R10、-NR9C(=0)OR8及-NR9S(02)R8，其中該烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被一個或多個Re取代；R化在每次出現時獨立地選自氫、Cl-6烷基、C6-10芳基及C3-6環(huán)烷基，其中該烷基、環(huán)烷基及芳基可各自任選被一個或多個R6取代；R5為Cl-6烷基、C6-10芳基或C3-6環(huán)烷基，其各自可任選被一個或多個R6取代；R6在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4卣烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、卣素、-CN、-C(=0)OH、-C(=O)OR!0、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(0)3H、-P(0)3H2、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-NR9S(0)2CF3、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-S(0)2NR9C(=0)NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2CF3、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=O)R10、-C(=NR14)NR9R9、-NHC(=NR4)NR〗4R14、-S(O)R,。、-8(0)211,0、^119(:(=0)0118及^1193(02)118;R8在每次出現時獨立地為C1-6烷基或C6-10芳基；R9在每次出現時獨立地為氫、C卜6烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基或雜芳基，其中該芳基及該雜芳基可各自任選被0-5個R9a取代，且該雜芳基含有1-4個選自N、O及S的雜原子；R9a在每次出現時獨立地選自C卜6烷基、鹵素、-NH2、-CN、-C(-O)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、-ORm及-OH;R,o在每次出現時獨立地選自氫、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基及雜芳基，其中該芳基及雜芳基可各自任選被0-5個Ru)a取代，且該雜芳基含有1-4個選自N、O及S的雜原子；Rioa在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、鹵素、-NH2、-CN、-C(-O)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、-ORm及-OH;且R!4在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基及C6-10芳基。9.權利要求l的化合物，其中J為CR9或N;虛線表示雙鍵；Y為-NR"O或S;n2及n^蟲立地為l或2;R!為C6-10芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代；R2為雜芳基、-C(=0)Ry1UC(=0)0R5，其中該雜芳基可任選被一個或多個R6取代；R3為氫；R4在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4卣烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、卣素、-CN、-C(=0)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR!o、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)Ri0、-OC(=0)NR9R9、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(=0)OR8及-NR9S(02)Rs,其中該烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基可各自任選被一個或多個R6取代；R4b在每次出現時獨立地選自氫、Cl-6烷基及C3-6環(huán)烷基，其中該烷基及環(huán)烷基可各自任選被一個或多個R6取代；Rs為Cl-6烷基、C6-10芳基或C3-6環(huán)烷基，其各自可任選被一個或多個R6取代；R6在每次出現時獨立地選自C卜6烷基、C6-10芳基、C3-6環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、-CN、-C(=0)OH、-C(-O)OR。、-OCF3、-ORio、-OH、-SRI0、-C(K))NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-C(=O)R10、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=0)NR9R9、-S(-O)Ri。、-S(O)2Rl0、^119(:(=0)0118及^1193(02)118;R8在每次出現時獨立地為C1-6烷基或C6-10芳基；R9在每次出現時獨立地為氫、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C6-10芳基，其中該芳基可任選被0-5個R9a取代；R9a在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、鹵素、-NH2、-CN、-C(O)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、腸OR"及-OH;R!o在每次出現時獨立地為氬、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C6-10芳基，其中該芳基可任選被0-5個Roa取代；R,oa在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、鹵素、-NH2、-CN、-C(O)OH、-C(=0)ORi4、-OCF3、-OR"及-OH;且Rw在每次出現時獨立地選自氬、C1-6烷基及C6-10芳基。10.權利要求1的化合物，其包括其所有對映異構體、非對映異構體、溶劑合物或鹽，其中A及D各自獨立地為CH或N，其條件是A及D中的至少一個為N;B為CH;E為CH或N;G為CH或N;J為CR9或N;虛線為雙鍵；Y為-NR3或0;n2及n3為1;n4為0;R!為笨基或雜芳基，其各自可任選被1-5個R4取代；R2為雜芳基、-C(=0)R^^-C(=0)OR5,其中該雜芳基可任選被l-5個R6取代；R3為氫；R4在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4鹵烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、雜芳基、鹵素、-CN、-C(K))OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR!o、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-C(=0)R1G、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、OC(=0)NR9R9、-S(=0)R1()、-S(O)2R10、^1190(=0)0118及^1193(02)118,其中該烷基、苯基及雜芳基可各自任選被1-5個R6取代；R4b在每次出現時獨立地選自氫及Cl-6烷基；Rs為Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基或笨基，其各自可任選被1-5個R6取代；R6在每次出現時獨立地選自C-6烷基、Cl-4卣烷基、C3A環(huán)烷基、苯基、雜芳基、鹵素、-CN、-C(=0)OH、-C(-O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR。、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-C(=0)Rl()、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=0)NR9R9、-S(=O)R10、.S(0)2Rk)、^119(:(=0)0118及^1193(02)118;Rs在每次出現時獨立地為Cl-6烷基或苯基；R9在每次出現時獨立地為氫、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基或苯基，其中該苯基可任選被0-5個R9a取代；R9a在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、卣素、-NH2、-CN、-C(=0)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、-OR14A-OH;Rio在每次出現時獨立地為氫、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基或苯基，其中該苯基可任選被0-5個R^取代；Rioa在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、鹵素、-NH2、-CN、-C(=0)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、.0R!4及-0H;且Ri4在每次出現時獨立地選自氫、Cl-6烷基及苯基。11.權利要求1的化合物，其包括其所有對映異構體、非對映異構體、溶劑合物或鹽，其中A及D獨立地為CH或N,其條件是A及D中的至少一個為N;B為CH;E為CH或N;G為N;J為CR9或N;虛線為雙鍵；Y為-NR3或0;H2及n3為1;ru為0;R,為苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自可任選被1-5個R4取代；R2為-C(-0)ORs或選自嘧啶基、吡啶基、，憑二唑基及苯并噁唑的雜芳基，其中該雜芳基可任選被1-5個R6取代；R3為氫；R4在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4鹵烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、具有具6個原子且此類原子中有l(wèi)-3個選自0、S及N的單環(huán)的雜芳基、卣素、-CN、-C(=0)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、畫SRio、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、-C(=O)Ri0、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=0)NR9R9、-S(=O)R10、-S(O)2R10、-討119(:(=0)0118及^1195(02)118，其中該烷基、苯基及雜芳基可各自任選被1-5個R6取代；R化在每次出現時為氫；Rs為Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基或笨基，其各自可任選被1-5個R6取代；R6在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、Cl-4卣烷基、C3-6環(huán)烷基、笨基、雜芳基、鹵素、-CN、-C(=0)OH、-C(=O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(=0)NR9R9、-NR9R9、-S(0)2NR9R9、-C(=0)NR9S(0)2R9、-S(0)2NR9C(=0)OR9、畫C(-O)R。、-NR9C(=0)H、-NR9C(=O)R10、-OC(=0)NR9R9、-S(-O)R10、-SCO^R,。、-服9(:(=0)0118及-順95(02)118;Rs在每次出現時獨立地為C1-6烷基或苯基；R9在每次出現時獨立地為氫、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基或苯基，其中該苯基可任選被0-5個R"取代；R9a在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、卣素、-NH2、-CN、-C(O)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、-ORw及-OH;Rjo在每次出現時獨立地為選自Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基及苯基，其中該苯基可任選被0-5個R^取代；Rioa在每次出現時獨立地選自Cl-6烷基、鹵素、-NH2、-CN、-C(-O)OH、-C(=0)OR14、-OCF3、-ORm及-OH;且R!4在每次出現時獨立地選自氬及Cl-6烷基。12.權利要求1的化合物，其選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>13.—種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求l的化合物。14.權利要求13的藥物組合物，其進一步包含藥學上可接受的載體。15，權利要求13的藥物組合物，其進一步包含至少一種另外的治療活性劑。16.權利要求15的藥物組合物，其中該另外的治療活性劑為胰高血糖素樣肽-l受體激動劑或其片段。17.—種調節(jié)GPR119G蛋白-偶合受體的活性的方法，其包括向有需要的哺乳動物患者投與治療有效量的至少一種權利要求l的化合物及任選的至少一種其它治療劑。18.—種預防、調節(jié)或治療與GPR119G蛋白偶合受體的活性相關的疾病或病癥的進展或發(fā)作的方法，其包括向需要預防、調節(jié)或治療的哺乳動物患者投與治療有效量的至少一種權利要求1的化合物及任選的至少一種其它治療劑。19.權利要求18的方法，其中此類可預防、調節(jié)或治療的與該GPR119G蛋白-偶合受體的活性相關的疾病或病癥為糖尿病、高血糖癥、葡萄糖耐受性降低、抗胰島素癥、高胰島素血癥、視網膜病、神經病、腎病、創(chuàng)傷愈合延遲、動脈粥樣硬化及其續(xù)發(fā)癥、心臟功能異常、心肌局部缺血、中風、代謝綜合征、高血壓、肥胖、脂代謝紊亂、血脂異常、高脂質血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL、高LDL、非心臟局部缺血、感染、癌癥、血管再狹窄、胰腺炎、神經退化性疾病、脂質失調、認知損傷及癡呆、骨病、HIV蛋白酶相關脂質營養(yǎng)不良及青光眼。20.—種預防、調節(jié)或治療選自糖尿病、高血糖癥、肥胖、血脂異常、高血壓及認知損傷的疾病或病狀的進展或發(fā)作的方法，其包括向需要預防、調節(jié)或治療的哺乳動物患者(例如人類患者)投與治療有效量的至少一種權利要求1的化合物及任選的至少一種其它類型的治療劑。全文摘要提供了一種新的化合物，其為GPR119G蛋白-偶合受體調節(jié)劑。GPR119G蛋白-偶合受體調節(jié)劑適用于治療、預防或減緩需要GPR119G蛋白-偶合受體調節(jié)劑治療的疾病的進展。此類新穎化合物具有如下結構式或其立體異構體或前藥或醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中n₂、n₃、n₄、A、B、D、E、G、J、Y、R₁及R₂如本文中定義。文檔編號C07D471/04GK101668759SQ200880013802公開日2010年3月10日申請日期2008年4月30日優(yōu)先權日2007年5月4日發(fā)明者D·A·瓦克,J·M·菲維格申請人:百時美施貴寶公司