專利名稱：：具有抗乙型肝炎病毒活性的核苷的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療乙型肝炎病毒(也稱為“HBV”)的方法，包括將有效量的一種或多種β-L-(2’或3’-疊氮基)-2’，3’-二脫氧-5-氟胞嘧啶施給需要治療的宿主。乙型肝炎病毒在世界范圍內(nèi)達(dá)到了流行的程度。在2-6個(gè)月潛伏期(在此時(shí)宿主并未意識(shí)到受到了感染)以后，HBV感染能夠?qū)е录毙愿窝准案螕p傷，其引起腹痛、黃膽及血液中某些酶水平的提高。HBV能夠引起爆發(fā)性的肝炎，這是一種急進(jìn)型且常常是致命性的疾病，其中大部分肝被破壞?；颊咭话隳軌驈募毙圆《拘愿窝卓祻?fù)。但對(duì)于某些患者，高水平的病毒抗原長(zhǎng)時(shí)間或不定周期地存在于血液中，從而引起慢性感染。慢性感染能夠?qū)е逻w延性肝炎，在發(fā)展中國(guó)家，感染慢性遷延性HBV的患者極為普遍。到1991年中期，僅亞洲就有大約2.25億HBV慢性攜帶者，全世界大約有300百萬(wàn)攜帶者。慢性遷延性肝炎能夠引起疲勞、肝硬化、肝細(xì)胞癌和原發(fā)性肝癌。在西方工業(yè)化國(guó)家，HBV感染高危人群包括和HBV攜帶者或其血液樣品接觸的人。HBV的流行病學(xué)實(shí)際上十分似于后天免疫缺陷綜合癥，這就是為什么HBV感染通常出現(xiàn)在患有AIDS或HIV相關(guān)感染的患者之中的原因。但是，HBV比HIV更容易接觸傳染。每天使用干擾素(一種基因工程蛋白)進(jìn)行的治療很有前途。也已開(kāi)發(fā)出從人血清得到的使患者免患HBV的疫苗。疫苗通過(guò)基因工程產(chǎn)生。雖然發(fā)現(xiàn)疫苗是有效的，但是因?yàn)閬?lái)自慢性攜帶者的人血清的供應(yīng)有限且提純方法冗長(zhǎng)并且費(fèi)錢(qián)，所以生產(chǎn)疫苗十分麻煩。另外，每一批從不同血清制備的疫苗必須用黑猩猩進(jìn)行試驗(yàn)以保證安全。此外，疫苗也不能幫助已經(jīng)感染了病毒的患者。許多合成的表現(xiàn)出抗HBV活性的核苷已經(jīng)被鑒定。BCH-189(2’，3’-二脫氧-3’-硫雜胞苷)的(-)-對(duì)映體也稱為3TC(如授權(quán)給Liotta，etal.的USP5,539,116所要求)，其目前正處于乙型肝炎治療的臨床試驗(yàn)階段。參見(jiàn)EPA0494119Al(由BioChemPharma，Inc.申請(qǐng))。β-2-羥甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-噁噻戊環(huán)(oxathiolane)(“FTC”)(如授權(quán)給Liotta，etal.的USP5,814,639和5,914,331所要求)顯示了抗HBV的活性。參見(jiàn)Furman，etal.，“順-5-氟-1-[2-(羥甲基)-1，3-噁噻戊環(huán)-5-基]-胞嘧啶的(-)和(+)對(duì)映體的抗乙型肝炎病毒活性，細(xì)胞毒性及合成代謝概述”(“TheAnti-HepatitisBVirusActivities，CytotoxicitiesandAnabolicProfilesofthe(-)and(+)Enantiomersofcis-5-Fluoro-1-[2-(Hydroxymethyl)-1，3-oxathiolane-5-yl]-Cytosine”)，抗微生物試劑和化療(AntimicrobialAgentsandChemotherapy.)1992年12月，P.2686-2692及Cheng，etal.，生物化學(xué)雜志(JournalofBiologicalChemistry)，vol.267(20)，13938-13942(1992)。USP5,565,438；5,567,688和5,587,362(Chu，etal.)公開(kāi)了使用2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯呋喃糖尿苷(L-FMAU)治療乙型肝炎病毒和EB病毒。噴昔洛韋(Penciclovir)(2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)丁基]-6H-嘌呤-6-酮；PCV)具有抗乙型肝炎病毒的活性，參見(jiàn)USP5,075,445和5,684,153。Adefovir(9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤，也稱為PMEA或[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基膦酸)也具有抗乙型肝炎病毒的活性，例如參見(jiàn)USP5,641,763和5,142,051。耶魯大學(xué)和喬治亞大學(xué)研究基金會(huì)公司在WO92/18517中公開(kāi)了使用L-FDDC(5-氟-3’-硫雜-2’，3’-二脫氧胞苷)治療乙型肝炎病毒。公開(kāi)的治療HBV的其它藥物包括阿糖腺苷、胸腺素、無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，膦酰甲酸酯、齊多夫定，(+)氰化醇、阿的平和2’-氟阿糖基-5-碘代尿嘧啶。USP5,444,063和5,684,010(授權(quán)給EmoryUniversiry)公開(kāi)了對(duì)映體純的β-D-1，3-二氧戊環(huán)嘌呤核苷用于治療乙型肝炎。WO96/40164(由EmoryUniversiry、UABResearchFoundation和CentreNationaldelaRechercheScientfique申請(qǐng))公開(kāi)了許多β-L-2’，3’-二脫氧核苷用于治療乙型肝炎。WO95/07287(也由EmoryUniversiry，UABResearchFoundation和CntreNationaldelaRechercheScientfique申請(qǐng))公開(kāi)了2’或3’脫氧或2’，3’-二脫氧-β-L-呋喃戊糖核苷用于治療HIV病毒。WO96/13512(由GenencorInternationalInc.和Lipitek，Inc申請(qǐng))公開(kāi)了作為抗腫瘤劑和殺病毒劑L-呋喃核糖核苷的制備。WO95/32984公開(kāi)了核苷單硫酸酯的類脂酯類作為免疫抑制性藥物。DE4224737公開(kāi)了胞嘧啶核苷和它們的藥物用途。Tsai等(Biochem.Pharmacol.48(7)，P.1477-81，1994)公開(kāi)了抗HIV的2’-β-D-F-2’，3’-二脫氧核苷類似物對(duì)于線粒體DNA在細(xì)胞中的含量的影響及乳酸鹽的生產(chǎn)。Galvez(J.Chem.Inf.Comput.Sci.(1994)35(5)，1198-203)公開(kāi)了β-D-3’-疊氮基-2’，3’-二脫氧-5-氟胞苷的分子計(jì)算結(jié)果。Mahmoudian(Pharm.Research8(1)，43-6，1991)公開(kāi)了對(duì)HIV藥物如β-D-3’-疊氮基-2’，3’-二脫氧-5-氟胞苷的定量構(gòu)效關(guān)系的分析。USP5,703,058公開(kāi)了(5-羧亞胺或5-氟)-(2’，3’-不飽和或3’-修飾的)嘧啶核苷用于治療HIV或HBV。Lin等(J.Med.Chem.31(2)，336-340，1988)公開(kāi)了各種β-D-核苷的3’-疊氮類似物的合成及抗病毒活性。嘌呤和嘧啶核苷抗病毒性疾病的作用模式中的關(guān)鍵(特別是抗HBV和HIV)，是它們通過(guò)細(xì)胞和病毒激酶產(chǎn)生單、二或三磷酸酯衍生物的代謝活性。很多核苷的生物學(xué)活性形式是三磷酸酯形式，它抑制DNA聚合酶或逆轉(zhuǎn)錄酶或者引起鏈終止。已開(kāi)發(fā)出的治療HBV和HIV的核苷衍生物已經(jīng)用于以未磷酸化的形式對(duì)宿主給藥，盡管事實(shí)上核苷在發(fā)揮其抗病毒效果之前必須在細(xì)胞中磷酸化，其原因是三磷酸酯形式一般或者在達(dá)到細(xì)胞之前被去磷酸化、或者很少被細(xì)胞吸收。通常核苷酸不能有效地穿過(guò)細(xì)胞膜，并且在體外一般不怎么有效。修飾核苷酸以提高核苷酸的吸收及效果的試驗(yàn)記載于抗病毒研究(AntiviralResearch)，27(1995)1-17(R.Jones和N.Bischofberger)?？紤]到事實(shí)上乙型肝炎病毒在全世界已經(jīng)達(dá)到流行的程度且對(duì)被感染的患者產(chǎn)生嚴(yán)重的且常常是災(zāi)難性的影響，因此非常需要提供一種新的有效藥物來(lái)治療感染了病毒的人類，并且這種藥物對(duì)于宿主具有低毒性。本發(fā)明的目的是提供用于治療感染了HBV的人類患者或其它宿主的化合物、組合物及方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性化合物是下式表示的β-L-(2’-疊氮基)-2’，3’-二脫氧-5-氟胞嘧啶(L-2’-A-5-FddC)或其可藥用酯、鹽或前藥其中R是H、酰基、單磷酸酯、雙磷酸酯或三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)；R’是H、酰基或烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，活性化合物是下式表示的β-L-(3’-疊氮基)-2’，3’-二脫氧-5-氟胞嘧啶(L-3’-A-5-FddC)或其可藥用酯、鹽或前藥其中R是H、?；瘟姿狨?、雙磷酸酯或三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)；R’是H、?；蛲榛Ｋ_(kāi)的核苷或其可藥用前藥、酯或鹽或者含有上述化合物的可藥用制劑有效用于預(yù)防和治療HBV感染及其它有關(guān)的疾病，例如抗HBV的抗體陽(yáng)性和HBV陽(yáng)性的疾病、HBV引起的慢性肝炎、肝硬化、急性肝炎、暴發(fā)性肝炎、慢性遷延性肝炎和疲勞。上述化合物或制劑預(yù)防學(xué)上也可預(yù)防性地應(yīng)用于避免或延緩個(gè)體臨床病癥的發(fā)展，所述個(gè)體是呈抗HBV抗體陽(yáng)性或HBV抗原陽(yáng)性或者是接觸了HBV。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療感染了HBV的人的方法，包括將已具體公開(kāi)的L-(2’或3’)-A-5-FddC核苷的HBV治療有效量的前藥給藥。此處所述的前藥是指已具體公開(kāi)的核苷的可藥用衍生物，它在體內(nèi)給藥時(shí)轉(zhuǎn)化為核苷，或者其本身具有活性。非限制性的實(shí)例是活性化合物的5’和N4-胞嘧啶?；蛲榛难苌?，以及5’-單磷酸酯、雙磷酸酯、三磷酸酯衍生物、其它磷酸酯或穩(wěn)定的核苷酸前藥，以下將更詳細(xì)描述。例如核苷以制劑中的單磷酸酯、雙磷酸酯或三磷酸酯提供，這防止化合物脫磷酸化。制劑包括脂質(zhì)體、脂球、微球體及毫微球體(其中后三者能夠靶向感染的細(xì)胞)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種活性化合物可以交替地或聯(lián)合一種或多種其它抗HBV的藥物給藥，以提供有效的抗HBV治療。能夠用于交替或聯(lián)合療法的抗HBV藥物的實(shí)例包括但不限于順-2-羥甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-噁噻戊環(huán)，優(yōu)選實(shí)質(zhì)上是其(-)-旋光異構(gòu)體的形式(“FTC”參見(jiàn)，WO92/14743)；順-2-羥甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-噁噻戊環(huán)的(-)-對(duì)映體(3TC)；β-D-1，3-二氧戊環(huán)嘌呤核苷(如USP5,444,063和5,684,010所述)；carbovir、干擾素、噴昔洛韋和泛昔洛韋(famciclovir)?？梢允褂萌魏谓惶娣椒ㄓ糜谥委熁颊?，交替治療方法的非限制性實(shí)例包括將一種有效量的藥物給藥1-6周，再用有效量的另一種抗HBV藥劑給藥1-6周。交替治療的時(shí)間安排可包括非治療期。聯(lián)合治療通常包括將兩種或多種抗HBV藥物按照有效比例同時(shí)給藥?？紤]到經(jīng)常在抗HIV的抗體呈陽(yáng)性或HIV抗原呈陽(yáng)性的患者，或者接觸了HIV的患者中發(fā)現(xiàn)HBV，可在適當(dāng)?shù)那闆r下將此處公開(kāi)的活性抗HBV的化合物或者其衍生物或前藥與抗HIV藥物聯(lián)合或交替給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療HIV的第二種抗病毒劑可以是逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑(“RTI”)，它可以是合成的核苷(“NRTI”)或者是除核苷以外的化合物(“NNRTI”)；在另一實(shí)施方案中，在HIV情況下，第二種(或第三種)抗病毒劑可以是蛋白酶抑制劑；在其他實(shí)施方案中，第二種(或第三種)化合物可以是焦磷酸酯類似物或融合連結(jié)的抑制劑。在體外和體內(nèi)收集的對(duì)各種抗病毒化合物的抗藥性的資料的匯編表記載于“與抗藥性相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因的突變”(“Mutationsinretroviralgenesassociatedwithdrugresistance”)(InternationalAntiviralNews，Vol.1(4)，(Schinazo等，InternationalMedicalPress，1996)。用于和本文公開(kāi)的治療HBV的化合物聯(lián)合給藥或交替給藥的抗病毒劑的優(yōu)選實(shí)例包括2-羥甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-噁噻戊環(huán)(FTC)；2-羥甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-噁噻戊環(huán)的(-)-對(duì)映體(3TC)；carbovir；無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷；干擾素；L-FMAU和β-D-二氧戊環(huán)核苷如β-D-二氧戊環(huán)基-鳥(niǎo)嘌呤(DXG)-β-D-二氧戊環(huán)基-2，6-二氨基嘌呤(DAPD)和β-D-二氧戊環(huán)基-6-氯嘌呤(ACP)，L-FDDC(5-氟-3’-硫雜-2’，3’-二脫氧胞苷)、3’-氟-修飾的β-2’-脫氧核糖核苷-5’-三磷酸酯的L-對(duì)映體、泛昔洛韋、噴昔洛韋、bis-Pom-PMEA(adefovir、dipivoxil)；lobucavir、更昔洛韋和病毒唑。活性的抗HBV藥物也可以和抗生素、其它抗病毒化合物、抗真菌劑或其它治療二次感染的藥物聯(lián)合給藥。圖2說(shuō)明立體有擇合成2’-取代的β-L-二脫氧核苷的一般反應(yīng)歷程。圖3說(shuō)明制備β-L-(3’-疊氮基)-2’，3’-二脫氧-5-氟胞嘧啶(L-3’-A-5-FddC)的一種方法。圖4說(shuō)明制備β-L-(2’-疊氮基)-2’，3’-二脫氧-5-氟胞嘧啶(L-2’-A-5-FddC)的一種方法。發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“實(shí)質(zhì)上”(例如“實(shí)質(zhì)上不存在”或“實(shí)質(zhì)上沒(méi)有”)是指核苷組合物含有至少約95％、優(yōu)選約97％、98％、99％或100％的所述核苷的單一對(duì)映體。除了另有說(shuō)明以外，本文使用的術(shù)語(yǔ)烷基是指C1-C10的飽和直鏈、支鏈或環(huán)狀的伯、仲或叔烴基、特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基、戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。烷基也可以被選自羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選取代，如本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知，這些基團(tuán)可以是未保護(hù)的或必要時(shí)是被保護(hù)的，例如參見(jiàn)Greene等人所述(“有機(jī)合成中的保護(hù)基”(“ProtectireGroupsinOrganicSynthesis”)，JohnWileyandSons，第二版，1991)。除了另有說(shuō)明以外，本文使用的術(shù)語(yǔ)低級(jí)烷基是指C1-C4的乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基或叔丁基。本文使用的術(shù)語(yǔ)?；唧w地包括但是不限于C(O)烷基、C(O)芳基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊?；?-甲基丁?；溏晁狨?、3-氯苯甲酸酯、苯甲?；?、乙?；?、新戊酰基、甲磺酸酯、丙酰基、戊酰基、己?；⑿刘；⒐秕；⒃鹿瘐；⑷舛罐Ⅴ；?、棕櫚酰基、硬脂?；陀王；蛘甙被岵糠值臍埢?。本文使用的術(shù)語(yǔ)芳基除了另有說(shuō)明以外是指苯基、聯(lián)苯基或萘基，優(yōu)選苯基。芳基也可以被選自羥基、氨基、烷基氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的，這些基團(tuán)可以是未保護(hù)的或必要時(shí)是被保護(hù)的，例如Greene等人所述(“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，JohnWileyandSons，第二版，1991)。本文使用的術(shù)語(yǔ)氨基酸包括天然和非天然氨基酸，且包括但是不限于丙氨?；?、纈氨酰基、亮氨酰基、異亮氨?；?、脯氨?；?、苯丙氨?；?、色氨酰基、甲硫氨?；⒏拾滨；?、絲氨?；⑻K氨?；?、半胱氨酰基、酪氨?；?、天冬酰胺?；?、谷氨酰胺?；?、天冬氨酰基、谷氨?；?、賴氨?；?、精氨酰基和組氨?；１疚氖褂玫男g(shù)語(yǔ)前藥是指具體公開(kāi)的核苷的可藥用衍生物，體內(nèi)給藥后它們轉(zhuǎn)化為核苷，或者它們本身具有活性。非限制性的實(shí)例是上述活性化合物的5’和N4-胞嘧啶?；幕蛲榛难苌铮约?’-單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯衍生物、其它磷酸酯或穩(wěn)定的核苷酸前藥，或者是如以下所述的5’-醚類脂。例如核苷以制劑中的單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯提供，這防止化合物脫磷酸化。制劑包括脂質(zhì)體、脂球體、微球體和毫微球體(后三者能夠靶向被感染的細(xì)胞)。本發(fā)明包括用于在人和其它宿主動(dòng)物中以同樣的方式治療HBV感染和其它病毒復(fù)制的方法和組合物，包括將HBV治療有效量的一種或多種上述化合物或其生理學(xué)上可接受的衍生物、生理學(xué)上可接受的鹽給藥，其中任選包括藥用載體。本發(fā)明的化合物具有抗HBV的活性或者可以代謝為具有抗HBV活性的化合物。活性核苷的結(jié)構(gòu)和制備立體化學(xué)因?yàn)楹塑盏奶?以下通常稱為糖的部分)的1’和4’碳是手性的，所以其非氫取代基(分別是CH2OR和嘧啶堿基或嘌呤堿基)對(duì)于糖的環(huán)狀體系可以是順式(同側(cè))或反式(異側(cè))。因此用以下構(gòu)型表示這四個(gè)旋光異構(gòu)體(當(dāng)把糖的環(huán)狀體系放在水平面時(shí)，在C1’和C4’之間的“一級(jí)”氧原子位于背后)“β”或“順式”(兩個(gè)基團(tuán)“向上”，相當(dāng)于天然存在的核苷的構(gòu)型，即D構(gòu)型)；“β”或“順式”(兩個(gè)基團(tuán)“向下”，相當(dāng)于非天然存在的構(gòu)型，即L構(gòu)型)；“α”或“反式”(C2的取代基“向上”，C5的取代基“向下”)和“α”或“反式”(C2的取代基“向下”，C5的取代基“向上”)本發(fā)明的活性核苷是β-L-構(gòu)型且所述疊氮基處于核糖的構(gòu)型中。前藥制劑本文公開(kāi)的核苷能夠以任何衍生物給藥，所述衍生物能夠根據(jù)對(duì)個(gè)體的給藥而直接或間接地提供母體活性化合物或者其本身具有活性。在一個(gè)實(shí)施方案中，5’-OH基團(tuán)的氫可以被以下取代基取代，這些基團(tuán)是C1-C20烷基；酰基(包括其中酯基的非羰基部分選自直鏈、支鏈或環(huán)狀的C1-C20烷基、苯基或芐基的?；?；天然存在或非天然存在的氨基酸；5’-醚類脂或5’-磷醚類脂；烷氧烷基，包括甲氧甲基；芳烷基，包括芐基；芳氧烷基，如苯氧甲基；芳基，包括被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基任選取代的苯基；二元羧酸，如琥珀酸；磺酸酯如烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；?；或單、二或三磷酸酯。嘌呤或嘧啶堿基上的氨基的一個(gè)或兩個(gè)氫可以被以下取代基取代，這些基團(tuán)是C1-C20的烷基；?；?其中酯基的非羰基部分選自直鏈、支鏈或環(huán)狀的C1-C20烷基、苯基或芐基；烷氧烷基，包括甲氧甲基；芳烷基，包括芐基；芳氧烷基，如苯氧甲基；芳基，包括被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基任選取代的苯基?；钚院塑找材軌蛞?’-醚類脂提供，如以下參考文獻(xiàn)所述Kucera，L.S.，N.lyer，E.Leake，A.Raben，ModestEJ.，D.W.，和C.Piantadosi.1990.新的膜活性的醚類脂類似物，它抑制傳染性HIV-1的生成和誘發(fā)缺陷病毒的形成(Novelmembrane-interactiveetherlipidanalogsthatinhibitinfectionsHIV-1productionandinducedefectivevirusformation)AIDSResHumRetroviruse，6491-501；Piantadosi，C.，J.MarascoC.JS，L.Morris-Natschke，K.L.Meyer，F(xiàn).Gumus，J.RSurles.K.S.Ishaq，L.S.Kucera，N.Iyer，C.A.Wallen，S.Piantadosi，andEJModest.1991，新的抗HBV活性的醚類脂核苷偶聯(lián)物的合成和評(píng)價(jià)(Synthesisandevaluationofnoveletherlipidnucleosideconjugatesforanti-HIVactivity)。J.Med.Chem.341408-1414；Hostetler，K.Y.，D.D.Richman，D.A.Carson，L.M.Stubmiller，G.M.T.vanWijk，和H.vandenBosch，1992.，3’-脫氧胸苷的類脂前藥-3’-脫氧胸苷二磷酸酯二肉豆蔻基甘油對(duì)在CEM和HT4-6C細(xì)胞中1型人免疫缺陷病毒復(fù)制的大大增強(qiáng)的抑制作用(Greatlyenhancedinhibitionofhumanimmunodeficiencyvirustype1replicationinCEMandHT4-6Ccellsby3’deoxythymidinediphosphatedimyristoylglycerol，alipidprodrugof3-deoxythymidine)；AntimicrobAgentsChemother362025-2029；Hostetler，K.Y.，L.M.Stuhmiller，H.B.Lenting，H.vandenBosch，和D.D.Richman，1990.，疊氮基胸苷和其它抗病毒核苷的磷類脂類似物的合成和抗病毒活性(Synthesisandantiretroviralactivityofphospholipidanalogsofazidothymidineandotherantiviralnucleosides)，J.Biol.Chem.2656112-7。穩(wěn)定的核苷酸本文所述的任何核苷衍生物能夠以核苷酸前藥或磷脂前藥給藥，以便提高活性、生物利用度和穩(wěn)定性，另外也可以改變核苷的性質(zhì)。許多核苷酸前藥配基是公知的。通常進(jìn)行核苷酸的單、二或三磷酸酯的烷基化、?；蛘咂渌H脂性修飾能夠提高核苷酸的穩(wěn)定性。能夠置換磷酸酯部分的一個(gè)或多個(gè)氫原子的取代基的實(shí)例是烷基、芳基、甾族化合物、碳水化合物如糖類、1，2-二?；视秃痛?。一些記載于R.Jones和N.Bischofberger，AntiviralResearch，27(1995)1-17。它們中的任何一個(gè)都可以和所述核苷聯(lián)合應(yīng)用以便達(dá)到需要的效果。核苷酸前藥的非限制性實(shí)例記載于以下文獻(xiàn)。Ho，D.H.W.(1973)，1b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的激酶和脫氨基酶在人和小鼠的組織和肌肉中的分布(DistributionofKinaseanddeaminaseof1b-D-arabinofuranosylcytosineintissuesofmanandmuse)，CancerRes.33，2816-2820；Holy，A.(1993)等極性磷修飾的核苷酸類似物(Isopolarphosphorous-modifiednucleotideanalogues)。InDeClercq(Ed.)，抗病毒藥物設(shè)計(jì)的進(jìn)展(AdvancesinAritiviralDrugDesign)，Vol.I，JAIPress，pp.179-231；Hong，C.I.，Nechaev，A.，和West，C.R.(1979a)，氫化可的松和可的松的1b-D-阿拉伯呋喃糖胞嘧啶偶聯(lián)物的合成和抗腫瘤活性(Synthesisandantitumoractivityof1b-D-arabinofuranosylcytosineconjugatesofcortisolandcortisone)，Biochem.Biophys.Rs.Commun.88，1223-1229；Hong，C.I.，Nechaev，A.，Kirisits，A.J.Buchheit，D.J.和West，C.R.(1980)，核苷偶聯(lián)物作為潛在的抗腫瘤劑.3.皮質(zhì)甾類和所選親脂性醇的1b-D-阿拉伯呋喃糖胞嘧啶偶聯(lián)物的合成和抗腫瘤活性(Nucleosideconjugatesaspotentialantitumoragents.3.Synthesisandantitumoractivityof1-(b-D-arabinofuranosyl)cytosineconjugatesofcorticosteriodsandselectedlipophilicalcohols)，J.Med.Chem.28，171-177；Hostetler，K.Y.，Stubmiller，L.M.，Lenting，H.B.M.vandenBosch，H.和Richman，D.D.(1990)，疊氮基胸苷和其它抗病毒核苷的磷脂類似物的合成和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性(Synthesisandantiretrioviralactivityofphospholipidanalogsofazidothymidineandotherantiviralnucleosides)，J.Biol.Chem.265，6112-6117；Hostetler，K.Y.，Carson，D.A.和Richman，D.D.(1991)；磷脂酰疊氮胸苷在CEM細(xì)胞中抗逆轉(zhuǎn)錄病毒作用的機(jī)理(PhosphatidylazidothymidinemechanismofantiretroviralactioninCEMcells)，J.Biol.Chem.266，11714-11717；Hostetler，K.Y.，Korba，B.Sridhar，C.，Gardener，M.(1994a)，磷脂酰二脫氧胞苷在乙型肝炎感染的細(xì)胞中的抗病毒活性和在小鼠中增加的肝攝取率(Antiviralactivityofphosphatidyl-dideoxycytidineinhepatitisB-infectedcellsandenhancedhepaticuptakeinmice)，AntiviralRes.24，59-67；Hostetler，K.Y.，Richman，D.D.，Sridhar，C.N.Feegner，P.L，F(xiàn)eegner，J.，Ricci，J.，Gardener，M.F.Selleseth，D.W.和Ellis，M.N.(1994b)，磷脂酰胸苷和磷脂酰ddC對(duì)于在小鼠淋巴樣組織中的攝取和在被人免疫缺陷病毒感染的細(xì)胞中及在被rauscher白血病病毒感染的小鼠中的抗病毒活性的評(píng)價(jià)(Phosphatidylazidothymidineandphosphatidyl-ddCAssessmentofuptakeinmouselymphoidtissuesandantiviralactivitiesinhumanimmunodeficiencyvirus-infectedcellsandinrauscherleukemiavirus-infectedmice)，AntimicrobialAgentsChemother.38，2792-2797；Hunston，R.N.，Jones，A.A.McGuigan，C.，Walker，R.T.，Balzarini，J.，和DeClercq，E.(1984)，由2’-脫氧-5-氟尿苷得到的某些環(huán)狀磷酸三酯的合成和生物學(xué)性質(zhì)(Synthesisandbiologicalpropertiesofsomecyclicphosphotriestersderivedfrom2’-deoxy-5-fluorouridine)，J.Med.Chem.27，440-444；Ji，Y.H.Moog，C.，Schmitt，G.，Bischoff，P.和Luu，B.(1990)，7b-羥基膽甾醇和嘧啶核苷的單磷酸二酯作為潛在的抗腫瘤劑合成和抗腫瘤活性的初步評(píng)價(jià)(Monophosphoricaciddiestersof7b-hydroxycholesterolandofpyrimidinenucleosidesaspotentialantitumoragentssynthesisandpreliminaryevaluationofantitumoractivity)，J.Med.Chem.33，2264-2270；Jones，A.S.，McGuigan，C.，Walker；R.T.，Balzarini，J.和DeClercq，E.(1984)，某些核苷環(huán)狀氨基磷酸酯的合成、性質(zhì)和生物學(xué)活性(Synthesis，properties，andbiologicalactivityofsomenucleosidecyclicphosphoramidates)，J.Chem.Soc.PerkinTrans.I，1471-1474；JuodkaB.A.和Smrt，J.(1974)ditribonucleosidephosph(PRN)氨基酸衍生物的合成(Synthesisofditribonucleosidephosph(PN)aminoacidderivatives)，CoIl.CzechChem.Comm39，363-968；Kataoka，S.，Imai，J.，Yamaji，N.，Kato，M.，Saito，M.，Kawada，T.和Imai，S.(1989)，烷基化的cAMP衍生物；選擇性合成和生物學(xué)活性(AlkylactedcAMPderivatives；selectivesynthesisandbiologicalactivities)，NucleicAcidsRes.Sym.Ser.，21，1-2；Kataoka，S.，Uchida，R.和Yamaji，N.(1991)，腺苷3’，5’環(huán)狀磷酸酯(cAMP)芐基和甲基三酯的方便的合成方法(Aconvenientsynthesisofadenosine3’，5’-cyclicphosphate(cAMP)benzylandmethytriesters)，Heterocycles32，1351-1356；Kinchington，D.，Harvey，J.J.，O′Connor，T.J.，Jones，B.C.N.M.，Devine，K.G.，Taylor-Robinson，D.，Jeffries，D.J.和McGuigan，C.(1992)，zidovudine氨基磷酸酯和二氨基磷酸酯衍生物在體外抗HIV和ULV的抗病毒效果的比較(ComparisonofantiviraleffectsofzidovudinephosphoramidateandphosphorodiamidatederivatiyesagainstHIVandULVinvitro)，AntiviralChem.Chemother.3，107-112；Kodama，K.，Morozumi，M.，Saitoh，K.I.，Kuninaka，H.，Yoshino，H.和Saneyoshi，M.(1989)，1-b-D-阿拉伯呋喃糖胞苷-5-硬脂酰磷酸酯的抗腫瘤活性和藥理學(xué)；1-b-D-阿拉伯呋喃糖胞苷的口服活性衍生物(Antitumoractivityandpharmacologyof1-b-D-arabinofuranosylcytosine-5’-stearylphosphate；anorallyactivederivativeof1-b-Darabinofuranosylcytosine)，Jpn.J.CancerRes.80，679-685；Korty，M.和Engels，J.(1979)，腺苷和鳥(niǎo)苷-3’，5’-磷酸和酸性芐基酯對(duì)豚鼠心室肌的作用(Theeffectsofadenosine-andguanosine3’，5’phosphoricandacidbenzylestersonguinea-pigventricularmyocardium)，Naunyn-Schmiedeberg′sArch.Pharmacol.310，103-111；Kumar，A.，Goe，P.L.，Jones，A.S.Walker，R.T.Balzarini，J.和DeClercq，E.(1990)，某些環(huán)狀氨基磷酸酯核苷衍生物的合成和生物學(xué)評(píng)價(jià)(Synthesisandbiologicalevaluationofsomecyclicphosphoramidatenucleosidederivatives)，J.Med.Chem.33，2368-2375；LeBec，C.，和Huynh-Dinh，T.(1991)，5-氟尿苷和阿糖胞苷親脂性磷酸三酯衍生物作為抗癌前藥的合成(Synthesisoflipophilicphosphatetriesterderivativesof5-fluorouridineandarabinocytidineasanticancerprodrugs)，TetrahedronLett.32，6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GT)FAB＞0m/z811(3M＋H)+，725(2M＋2G＋H)+，633(2M＋G＋H)+，541(2M＋H)+，363(M＋G＋H)+，271(M＋H)+，142(S)+，130(BH2)+；FAB＜0m/z647(2M＋T－H)-，539(2M－H)-，377(M＋T－H)-，269(M－H)-，128(B)-；[α]D20＝-31(c，0.90DMSO)；Anal.(C9H11FN6O3)C，H，N，F(xiàn).分析數(shù)據(jù)實(shí)施例2β-L-(2’-疊氮基)-2’，3’-二脫氧-5-氟胞嘧啶的制備使用的一般步驟和裝置已經(jīng)記載于實(shí)施例1中的合成3’-異構(gòu)體(3’-N3-β-L-FddC)的實(shí)驗(yàn)記錄部分。1-(2-O-乙?；?3-脫氧-5-O-苯甲?；?β-L-赤-呋喃戊糖基)-5-氟尿嘧啶135-氟尿嘧啶(5.15g，39.6mmol)的懸浮液用六甲基二硅氮烷(HMDS，257ml)和催化量的硫酸銨處理，回流18小時(shí)。冷卻到室溫后，減壓蒸發(fā)混合物，得到的殘留物為無(wú)色油狀物，將其用無(wú)水1，2-二氯乙烷稀釋(290ml)。往得到的溶液中加入在無(wú)水1，2-二氯乙烷中的1，2-二-O-乙?；?3-脫氧-5-O-苯甲酰基-L-赤-呋喃戊糖12(8.5g，26.4mmo)[參考Mathe，C.，Ph.D.Dissertation，UniversitedeMontpellierII-SciencesetTechniquesduLanguedoc，Montpellier(France)，September13，1994；Gosselin，G.；Mathe，C.；Bergogne，M.-C.；Aubertin，A.M.；Kim，A.；Sommadossi，J.P.；Schinazi，R.F.；Imbach，J.L.，“2’-和/或3’-脫氧-β-L-呋喃戊糖基核苷衍生物立體有擇合成和抗病毒活性”，Nucleosides&Nucleotides，1994，14(3-5)，611-617]，然后加入三甲代甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(TMSTf，9.6ml，52.8mmol)。氬氣氛下室溫?cái)嚢枞芤?小時(shí)，用氯仿稀釋(200ml)，用同樣體積的飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用水洗滌(2×300ml)。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。得到的粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜法提純[洗脫；二氯甲烷中的甲醇(0-6％)階式梯度洗脫]，得到純的13(8.59g，產(chǎn)率83％)，產(chǎn)品從甲苯中重結(jié)晶mp＝65-68℃；UV(乙醇)λmax228nm(ε11200)268nm(ε14000)，λmin242nm(ε7800)；1HNMR(DMSO-d6)δ11.9(brs，1H，NH)，8.0-7.5(m，6H，C6H5CO和H-6)，5.8(m，1H，H-1’)，53(m，1H，H-2’)，4.6-4.5(m，3H，H-4’，H-5’和H-5”)，2.4-2.3(m，1H，H-3’)，2.1-2.0(m，4H，H-3”和CH3CO)；MS(基質(zhì)GT)FAB＞0m/z393(M＋H)+，263(S)+，105(C6H5CO)+；FAB＜0m/z391(M－H)-，331(M-[CH3CO2H]－H)-，129(B)-，121(C6H5CO2)-；[α]D20＝-8(c，1.00DMSO)；Anal.(C18H17FN2O7；2/3C7H8)C，H，N，F(xiàn).1-(3-脫氧-5-O-苯甲酰基-β-L-赤-呋喃戊糖基)-5-氟尿嘧啶14往13(5.90g，15.0mmol)的四氫呋喃(THF，175ml)溶液中加入甲醇鈉(2.84g，52.6mmol)。室溫?cái)嚢杷脩腋∫?小時(shí)，然后通過(guò)加入Dowex50W×2(H+型)中和。過(guò)濾樹(shù)脂，用溫?zé)岬募状枷礈?，將合并的濾液蒸發(fā)至干。殘留物用硅膠柱色譜法提純[洗脫二氯甲烷中的甲醇(0-8％)階式梯度洗脫]，得到14(4.11g，78％)，產(chǎn)品從二氯甲烷/甲醇混合物中重結(jié)晶mp＝154-156℃；UV(乙醇)λmax226nm(ε23000)，268nm(ε16000)，λmin246nm(ε8900)；1HNMR(DMSO-d6)δ11.8(brs，1H，NH)，8.0-7.5(m，6H，C6H5CO和H-6)，5.6(brs，2H，H-1’和OH-2’)，4.5(m，3H，H-4’，H-5’和H-5”)，4.3(m，1H，H-2’)，2.1-2.0(m，1H，H-3’)，1.9(m，1H，H-3”)；MS(基質(zhì)GT)FAB＞0m/z701(2M＋H)+，351(M＋H)+，221(S)+，131(BH2)+，105(C6H5CO)+；FAB＜0m/z1049(3M－H)-，699(2M－H)-，441(M＋G－H)-，349(M－H)-，129(B)-，121(C6H5CO2)-；[α]D20＝-3(c，1.04DMSO)；Anal.(C16H15FN2O6)C，H，N，F(xiàn).1-(3-脫氧-5-O-苯甲?；?β-L-蘇-呋喃戊糖基)-5-氟尿嘧啶15將二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，3.53g，17.1mmol)和二氯乙酸(0.235ml，2.56mmol)加入到14(2.00g，5.71mmol)的無(wú)水苯(50ml)、DMSO(35ml)和吡啶(0.46ml)溶液中。于氬氣氛下所得溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)，用乙酸乙酯(300ml)稀釋。加入溶解于甲醇(4.6ml)中的草酸(1.54g，17.1mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)，過(guò)濾除去沉淀的二環(huán)己基脲(DCU)。濾液用鹽水(3×300ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×300ml)洗滌，最后水洗(3×200ml)，硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。所得殘留物和絕對(duì)乙醇共蒸發(fā)數(shù)次，并溶解在絕對(duì)乙醇(31ml)和無(wú)水苯(15ml)的混合物中。所得溶液冷卻到0℃，加入硼氫化鈉(NaBH4，0.32g，8.56mmol)。于氬氣氛下室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋(300ml)，過(guò)濾。濾液用飽和氯化鈉水溶液(3×300ml)和水(2×200ml)洗滌，然后用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法提純[洗脫氯仿中的甲醇(0-6％)階式梯度洗脫]，得到純的15(1.10g，55％)，為白色泡沫，mp＝171-172℃；UV(乙醇)λmax228nm(ε14700)270nm(ε9100)，λmin248nm(ε5000)；1HNMR(DMSO-d6)δ11.8(brs，1H，NH)，8.0-7.5(m，6H，C6H5CO和H-6)，5.90(dd，1H，H-1’，J1’-2’＝4.1Hz和J1’-F5＝1.8Hz)，5，5(brs，1H，OH-2’)，4.7(brq，1H，H-4’，J＝11.7Hz和J＝7.0Hz)，4.4-4.3(m，3H，H-2’，H-5’和H-5”)，2.4(m，1H，H-3’)，1.9-1.8(m，1H，H-3”)；MS(基質(zhì)GT)FAB＞0m/z701(2M＋H)+，351(M＋H)+，221(S)+，131(BH2)+，105(C6H5CO)+；FAB＜0m/z1049(3M－H)-，699(2M－H)-，349(M－H)-，129(B)-，121(C6H5CO2)-；[α]D20＝-101(c，0.70DMSO)1-(2-O-乙酰基-3-脫氧-5-O-苯甲?；?β-L-蘇-呋喃戊糖基)-5-氟尿嘧啶16乙酸酐(0.88ml，9.28mmol)于氬氣氛下加入到15(2.50g，7.14mmol)的無(wú)水吡啶(50ml)溶液中，室溫?cái)嚢杷没旌衔?2小時(shí)。然后加入乙醇，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法提純[洗脫二氯甲烷中的甲醇(0-2％)階式梯度洗脫]，得到純的16(2.69g，96％)，為白色泡沫；mp＝68-70℃(泡沫)；UV(乙醇)λmax＝239nm(ε＝15000)267nm(ε＝8800)，λmin＝248nm(ε＝5600)；1HNMR(DMSO-d6)δppm11.9(brs，1H，NH)，8.1-7.5(m，6H，C6H5CO和H-6)，6.10(d，1H，H-1’，J1’-2’＝4.3Hz)，5.4(m，1H，H-2’)，4.6-4.4(m，3H，H-4’，H-5’和H-5”)，2.6(m，1H，H-3’)，2.03(m，1H，H-3”)，1.86(s，3H，CH3CO)；MS(基質(zhì)GT)FAB＞0m/z785(2M＋H)+，393(M＋H)+，263(S)+，131(BH2)+，105(C6H5CO)+，43(CH3CO)+；FAB＜0m/z391(M－H)-，129(B)-，121(C6H5CO2)-，59(CH3CO2)-；[α]D20＝-81(c，0.95DMSO).1-(2-O-乙?；?3-脫氧-5-O-苯甲酰基-β-L-蘇-呋喃戊糖基)-4-硫代-5-氟尿嘧啶17Lawesson氏試劑(1.9g，4.69mmol)于氬氣氛下加入到16(2.63g，6.70mmol)的無(wú)水1，2-二氯乙烷(165ml)溶液中，反應(yīng)混合物回流攪拌過(guò)夜。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法提純[洗脫二氯甲烷中的甲醇(0-3％)階式梯度洗脫]，得到4-硫代衍生物17(2.65g，產(chǎn)率96％)，為黃色泡沫；mp＝78-79℃(泡沫)；UV(乙醇)λmax＝230nm(ε＝15900)334nm(ε＝15600)，λmin＝288nm(ε＝3200)；1HNMR(DMSO-d6)δppm13.2(brs，1H，NH)，8.1-7.5(m，6H，C6H5CO和H-6)，6.08(d，1H，H-1’，J1’-2’＝4.3Hz)，5.4(m，1H，H-2’)，4.7-4.4(m，3H，H-4’，H-5’和H-5”)，2.6(m，1H，H-3’)，2.0(m，1H，H-3”)，1.84(s，3H，CH3CO)；MS(基質(zhì)GT)FAB＞0m/z409(M＋H)+，263(S)+，147(BH2)+，105(C6H5CO)+，43(CH3CO)+；FAB＜0m/z407(M－H)-，145(B)-，121(C6H5CO2)-，59(CH3CO2)-；[α]D20＝-155(c，1.00DMSO).1-(3-脫氧-β-L-蘇-呋喃戊糖基)-5-氟胞嘧啶184-硫代衍生物17(0.86g，2.19mmol)的甲醇氨溶液(預(yù)先在-10℃飽和，密封)(44ml)于100℃在不銹鋼彈中加熱3小時(shí)，然后冷卻到0℃。溶液于減壓下蒸發(fā)至干，殘留物和甲醇一起共蒸發(fā)數(shù)次。粗產(chǎn)品溶解于水中，所得溶液用二氯甲烷洗滌4次。減壓下蒸發(fā)水層，殘留物用硅膠柱色譜法提純[洗脫氯仿中的甲醇(3-12％)階式梯度洗脫]。最后，將合適的部分減壓蒸發(fā)，用甲醇稀釋，并通過(guò)MillerHV-4(0.45μm，Millipore)過(guò)濾，得到18(0.46g，產(chǎn)率86％)，產(chǎn)品從二氯甲烷/甲醇混合物中重結(jié)晶；mp＝137-138℃；UV(乙醇)λmax＝240nm(ε＝8300)284nm(ε＝8100)，λmin＝226nm(ε＝7300)263nm(ε＝5500)；1HNMR(DMSO-d6)δppm8.34(d，1H，H-6，J6-F5＝7.5Hz)，7.7-7.4(brpd，2H，NH2)，5.83(dd，1H，H-1’，J1’-2＝4.4Hz，J1’-F5＝1.9Hz)，5.22(d，1H，OH-2’，JOH.2’＝5.1Hz)，5.15(t，1H，OH-5’，JOH-5’＝JOH-5”＝4.8Hz)，4.3(m，1H，H-2’)，4.0(m，1H，H-4’)，3.6-3.5(m，2H，H-5’和H-5”)2.2(m，1H，H-3’)，1.7(m，1H，H-3”)；MS(基質(zhì)GT)FAB＞0m/z491(2M＋H)+，246(M＋H)+，130(BH2)+；FAB＜0m/z244(M－H)-，128(B)-；[α]D20＝-135(c，0.89DMSO).元素分析，C9H12FN3O4，1/2H2O；Calc.C＝42.52；H＝5.15；N＝16.53；F＝7.47；實(shí)測(cè)值C＝43.16；H＝5.32；N＝16.97；F＝6.921-(3-脫氧-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-β-L-蘇-呋喃戊糖基)-5-氟胞嘧啶19于氬氣氛下往18(1.38g，5.63mmol)的無(wú)水吡啶(30ml)溶液中滴加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.10g，7.32mmol)，室溫?cái)嚢杌旌衔?0小時(shí)。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中(100ml)，用氯仿萃取(3×150ml)。合并的萃取液用水洗滌(2×200ml)，硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)至干。殘留物用硅膠柱色譜法提純[洗脫二氯甲烷中的甲醇(2-10％)階式梯度洗脫]，得到純的19(l.74g，產(chǎn)率86％)，為白色固體mp＝202-204℃；UV(乙醇)λmax241nm(ε7800)，284nm(ε7800)，λmin226nm(ε6600)，263nm(ε5400)；1HNMR(DMSO-d6)δ7.77(d，1H，H-6，J6-F5＝7.1Hz)，7.7-7.3(brd，2H，NH2)，6.88(dd，1H，H-1’，J1’-2’＝4.9Hz和J1’-F5＝1.9Hz)，5.24(d，1H，OH-3’，JOH-3’＝4.6Hz)，4.4(m，1H，H-2’)，4.0(m，1H，H-4’)，3.8-3.7(m，2H，H-5’和H-5”)，2.2(m，1H，H-3’)，1.7(m，1H，H-3”)，0.84(s，9H，(CH3)3C-Si)，0.06(s，6H，(CH3)2Si)；MS(基質(zhì)GT)FAB＞0m/z1437(4M＋H)+，1078(3M＋H)+，719(2M＋H)+，360(M＋H)+，231(S)+，130(BH2)+，115(TBDMS)+；FAB＜0m/z1076(3M－H)-，717(2M－H)-，358(M－H)-，128(B)-；[α]D20＝-107(c，0.88DMSO).1-(3-脫氧-2-O-甲磺?；?5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-β-L-蘇-呋喃戊糖基)-5-氟胞嘧啶2019(1.70g，4.73mmol)的無(wú)水吡啶(80ml)懸浮液于氬氣氛下攪拌并冷卻到0℃。滴加甲基磺酰氯(MsCl，1.21ml，15.6mmol)，反應(yīng)混合物于0℃攪拌5小時(shí)。然后將混合物倒入冰/水中(300ml)，用氯仿萃取(3×300ml)。合并的萃取液用5％的碳酸氧鈉水溶液(300ml)洗滌，再用水洗滌(2×300ml)，硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法提純[洗脫甲苯中的甲醇(8-12％)階式梯度洗脫]，得到純的20(1.41g，產(chǎn)率68％)，為白色固體mp＝75-76℃；UV(乙醇)λmax243nm(ε8100)，282nm(ε7300)，λmin225nm(ε6000)，265nm(ε6000)；1HNMR(DMSO-d6)δ7.9-7.6(brd，2H，NH2)，7.85(d，1H，H-6，J6-F5＝7.0Hz)，6.08(dd，1H，H-1’，J1’-2’＝5.2Hz和J1’-F5＝1.6Hz)，5.4(m，1H，H-2’)，4.1(m，1H，H-4’)，3.9(m，1H，H-5’)，3.7(m，1H，H-5”)，3.11(s，3H，CH3SO2)，2.47(m，1H，H-3’)，2.0(m，1H，H-2”)，0.85(s，9H，(CH3)3C-Si)，0.05(s，6H，(CH3)2Si)；MS(基質(zhì)GT)FAB＞0m/z1312(3M＋H)+，875(2M＋H)+，438(M＋H)+，309(S)+，130(BH2)+；FAB＜0m/z1310(2M－H)-，873(2M－H)-，436(M－H)-，128(B)-，95(CH3SO3)-；[α]D20＝-84(c，0.84DMSO).1-(2，3-二脫氧-2-疊氮基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-β-L-赤-呋喃戊糖基)-5-氟胞嘧啶21往20(442mg，1.01mmol)的無(wú)水二甲基甲酰胺(12ml)溶液中加入用10％甲醇潤(rùn)濕的疊氮化鋰(265mg，4.87mmol)。在100℃攪拌反應(yīng)混合物2.5小時(shí)，然后倒入冰/水中(200ml)，用氯仿萃取(3×100ml)。合并的萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100ml)洗滌，再用水洗滌(5×100ml)，然后硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法提純[洗脫氯仿中的甲醇(4％)洗脫]，得到純的21(291mg，產(chǎn)率75％)，為白色固體mp＝147-148℃；UV(乙醇)λmax242nm(ε7700)，283nm(ε7400)，λmin226nm(ε6600)，264nm(ε5800)；1HNMR(DMSO-d6)δ8.05(d，1H，H-6，J6-F5＝7.0Hz)，7.9-7.4(brd，2H，NH2)，5.7(brs，1H，H-1’)，4.37(d，1H，H-2’，J2’-3’＝5.5Hz)，4.3(m，1H，H-4’)，4.(m，1H，H-5’)，3.7(m，1H，H-5”)，2.0(m，1H，H-3’)，1.8(m，1H，H-3”)，0.88(s，9H，(CH3)3C-Si)，0.05(s，6H，(CH3)2Si)；MS(基質(zhì)GT)FAB＞0m/z769(2M＋H)+，385(M＋H)+，130(BH2)+；FAB＜0m/z1151(3M－H)-，767(2M－H)-，383(M－H)-，128(B)-；[α]D20＝+25(c，0.95DMSO).1-(2，3-二脫氧-2-疊氮基-β-L-赤-呋喃戊糖基)-5-氟胞嘧啶22(2’-N3-β-L-5-FddC)往21(480mg，1.25mmol)的無(wú)水THF(8ml)溶液中加入1M的四丁基銨三氟化物的四氫呋喃溶液(TBAF/THF，1.90m1，1.90mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1.5小時(shí)，減壓蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法提純[洗脫氯仿中的甲醇(4-8％)階式梯度洗脫]。最后，將合適的部分在減壓下蒸發(fā)，用甲醇稀釋，并通過(guò)MillexHV-4(0.45μm，Millipore)過(guò)濾。得到純的22(304mg，產(chǎn)率90％)，產(chǎn)品從乙醇中重結(jié)晶mp＝219-221℃；UV(乙醇)λmax241nm(ε7700)，284nm(ε7300)，λmin225nm(ε6500)，263nm(ε5400)；1HNMR(DMSO-d6)δ8.31(d，1H，H-6，J6-F5＝7.4Hz)，7.9-7.4(brd，2H，NH2)，5.65(m，1H，H-1’)，5.32(brs，1H，OH-5’)，4.35(d，1H，H-2’，J2’-3’＝5.6Hz)，4.2(m，1H，H-4’)，3.8(m，1H，H-5’)，3.6(m，1H，H-5”)，2.1(m，1H，H-3’)，1.8(m，1H，H-2”)；MS(基質(zhì)GT)FAB＞0m/z541(2M＋H)+，363(M＋G＋H)+，271(M＋H)+，130(BH2)+；FAB＜0m/z539(2M－H)-，269(M－H)-，128(B)-；[α]D20＝+29(c，0.85DMSO)；Anal.(C9H11FN6O3)C，H，N，F(xiàn).分析數(shù)據(jù)抗HBV活性β-L-(2’或3’-疊氮基)-2’，3’-二脫氧-5-氟胞嘧啶化合物抑制HBV在宿主中復(fù)制的能力按照任何公知的方法評(píng)價(jià)，包括以下方法抗病毒評(píng)價(jià)在細(xì)胞的兩個(gè)獨(dú)立的世代、每個(gè)世代兩個(gè)培養(yǎng)物(共4個(gè)培養(yǎng)物)上進(jìn)行，平板中的所有孔以同樣的密度同時(shí)接種。由于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外HBVDNA水平的固有變化，只有比這些HBVDNA型在未處理細(xì)胞中的平均水平大3.0倍(對(duì)于HBV病毒體DNA)或2.5倍(對(duì)HBVDNA復(fù)制中間體)的抑制通常才被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義[P＜0.05]，(KorbaandGerin，AntiviralRes.1955-70，1992)。每個(gè)細(xì)胞DNA制備物中完整HBVDNA的水平(在這些試驗(yàn)中在每個(gè)細(xì)胞基準(zhǔn)上是不變的)被用來(lái)計(jì)算細(xì)胞內(nèi)整合HBVDNA的水平，因此消除了在印跡雜交試驗(yàn)中固有的技術(shù)性偏差。未處理細(xì)胞中的細(xì)胞外HBV病毒體DNA的一般值范圍是50-150pg/ml培養(yǎng)基(平均約76pg/ml)。未處理細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)HBVDNA復(fù)制中間體的范圍是50-100pg/μg細(xì)胞DNA(平均約74pg/μg細(xì)胞DNA)。通常，和HBV病毒體DNA的抑制相比，由抗病毒化合物的處理導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)HBVDNA水平的下降是較不明顯的且出現(xiàn)較慢。作為參照，針對(duì)這些試驗(yàn)進(jìn)行的雜交分析的方法導(dǎo)致約1.0pg細(xì)胞內(nèi)HBVDNA/μg細(xì)胞DNA等價(jià)于2-3個(gè)基因組拷貝細(xì)胞，及1.0pg細(xì)胞外HBVDNA/ml培養(yǎng)基等價(jià)于3×105病毒顆粒/ml。進(jìn)行毒性分析是為了評(píng)價(jià)任何觀察到的抗病毒效果是否歸因于對(duì)細(xì)胞生存能力的一般作用。這能夠通過(guò)中性紅染料的攝取來(lái)評(píng)價(jià)，中性紅染料的攝取為廣泛用于評(píng)價(jià)在各種病毒-宿主體系(包括HSV(單純皰疹病毒)和HIV)中細(xì)胞生存能力的標(biāo)準(zhǔn)方法。以DMSO儲(chǔ)備溶液的形式(在干冰中冷凍)使用試驗(yàn)化合物。制備按日等份的試驗(yàn)樣品并且于-20℃冷凍，從而使每份進(jìn)行單獨(dú)的冷凍-融化循環(huán)。將日等份試驗(yàn)樣品熔化，于室溫懸浮到培養(yǎng)基中，然后立即加入到細(xì)胞培養(yǎng)物中，結(jié)果見(jiàn)表1。表1和拉夫米定(lamivudine)及L-5-FddC相比β-L-2’-和3’-疊氮基-5-FddC的抗HBV活性及細(xì)胞毒性實(shí)施例3化合物的毒性評(píng)價(jià)了活性化合物抑制病毒在2.2.15細(xì)胞培養(yǎng)物(用肝炎病毒體轉(zhuǎn)化的HepG2細(xì)胞)中生長(zhǎng)的能力。從表1看出，對(duì)于任何試驗(yàn)化合物在濃度為100mM時(shí)沒(méi)有觀察到明顯的毒性(對(duì)在未處理的細(xì)胞中觀察到的染料攝取水平，有大于50％的抑制)。毒性分析試驗(yàn)在96孔平底組織培養(yǎng)板上進(jìn)行。培養(yǎng)用于毒性分析的細(xì)胞，以和抗病毒評(píng)價(jià)同樣的方式用試驗(yàn)化合物對(duì)其進(jìn)行處理。每種化合物平行三份的培養(yǎng)物中以4個(gè)濃度進(jìn)行試驗(yàn)，用中性紅染料的攝取來(lái)確定毒性的相對(duì)水平。將進(jìn)入內(nèi)部的染料在510nM處的吸收(A510)用于定量分析。用與試驗(yàn)化合物保留在同一96孔板中的未處理細(xì)胞的9個(gè)獨(dú)立培養(yǎng)物的平均A510值(±標(biāo)準(zhǔn)偏差)的百分?jǐn)?shù)來(lái)表示定量分析結(jié)果值。在板40上的9個(gè)對(duì)照培養(yǎng)物中的染料攝取百分?jǐn)?shù)是100±3。在這些試驗(yàn)中，一般觀察到在150-190μMβ-D-ddC的情況中染料攝取降低2倍(與在未處理培養(yǎng)物中觀察到的水平相比)(KorbaandGerin，AntiviralRes，55-70，1992)。實(shí)施例4通過(guò)骨髓克隆源性試驗(yàn)評(píng)價(jià)抗HBV的β-L-脫氧胞苷類似物對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)的影響。通過(guò)骨髓克隆源性試驗(yàn)評(píng)價(jià)的抗HBVβ-L-脫氧胞苷類似物對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)的影響示于表2。表2藥物組合物的制備本文公開(kāi)的化合物及其可藥用鹽、前藥和衍生物有效用于預(yù)防和治療HBV感染及其它有關(guān)的疾病，例如抗HBV的抗體陽(yáng)性和HBV陽(yáng)性的疾病、由HBV引起的慢性肝炎、肝硬化、急性肝炎、暴發(fā)性肝炎、慢性遷延性肝炎和疲勞。這些化合物或制劑也可預(yù)防性地用于防止或延緩個(gè)體臨床疾病的進(jìn)展，所述個(gè)體是抗HBV抗體或HBV抗原陽(yáng)性或接觸過(guò)HBV?；既魏紊鲜黾膊〉娜丝梢酝ㄟ^(guò)將任選置于可藥用載體或稀釋劑中的有效HBV治療量的一種本文所述活性化合物或其混合物、或者其可藥用衍生物或鹽對(duì)患者給藥來(lái)得到治療?；钚晕锟梢酝ㄟ^(guò)任何適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥，例如以液體或固體形式經(jīng)口服、腸道外、靜脈、皮內(nèi)、皮下或局部給藥?；钚曰衔锇诳伤幱幂d體或稀釋劑中，所述化合物量足以將治療有效量供給患者，同時(shí)不會(huì)在受治患者中引起嚴(yán)重的毒性作用。對(duì)所有上述提到的疾病，活性化合物的優(yōu)選劑量范圍是每天約1-60mg/kg體重，優(yōu)選1-20mg/kg體重，更一般是每天0.1-約100mg/kg患者體重?？伤幱醚苌锏挠行┝糠秶梢愿鶕?jù)被給藥的母體核苷的重量計(jì)算。假如衍生物本身顯示活性，則有效劑量可以使用衍生物的重量如上述那樣估計(jì)，或者通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它方法估計(jì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性化合物的給藥如產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)或Physician’sDeskReference中用于HIV適應(yīng)癥的3’-疊氮基-3’-脫氧胸苷(AZT)、2’，3’-二脫氧次黃嘌呤核苷(DDI)、2’，3’-二脫氧胞苷(DDC)或2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫胸苷(D4T)的部分所述。化合物可以任何適當(dāng)?shù)膯挝粍┬徒o藥，包括但是不限于每單位劑型含有7-3000mg、優(yōu)選70-1400mg的活性成份?？诜┝客ǔＪ?0-1000mg?；钚曰衔锏睦硐虢o藥應(yīng)該使活性化合物的血漿峰濃度達(dá)到約0.2-70mM，優(yōu)選約1.0-10mM。例如可以通過(guò)靜脈注射0.1-5％的活性成份(任選在鹽水中)溶液，或者以活性成份的大丸劑給藥，來(lái)實(shí)現(xiàn)理想給藥?；钚曰衔锬軌蛞钥伤幱名}的形式提供。本文所使用的術(shù)語(yǔ)可藥用鹽或絡(luò)合物是指核苷的鹽或絡(luò)合物，它們保留了母體化合物的所要求的生物學(xué)活性并且表現(xiàn)出最小的不希望存在的毒理學(xué)作用(如果存在)。這種鹽的非限制性實(shí)例是(a)和無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成鹽；和有機(jī)酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、pamoicacid、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的鹽；(b)和陽(yáng)離子(如鈉、鉀、鋅、鈣、鉍、鋇、鎂、鋁、銅、鈷、鎳、鉻、鈉、鉀等)或者和有機(jī)陽(yáng)離子(來(lái)自N，N-二芐基乙二胺、銨或乙二胺)形成的堿加成鹽；或(c)(a)和(b)的結(jié)合；例如鋅單寧酸鹽等?；钚曰衔锏母男?，特別是在N6或N4和5’-O位置上的改性能夠影響活性化合物的生物利用度和代謝速度，因此可以對(duì)活性化合物的傳遞進(jìn)行控制。活性化合物在藥物組合物中的濃度依賴于藥物的吸收、失活和排泄的速度以及本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它因素。應(yīng)該注意，劑量值還隨有待減輕的疾病的嚴(yán)重程度而變化。還應(yīng)該明白，對(duì)于任何具體的患者，具體的劑量方案應(yīng)該按照個(gè)體的需要及給藥或監(jiān)督給藥人員的專業(yè)判斷來(lái)隨時(shí)調(diào)節(jié)。本文提出的濃度范圍僅僅作為舉例，并不限制所要求的組合物的范圍或?qū)嵺`?；钚猿煞菘梢砸淮谓o藥，或者以不定的時(shí)間間隔分成數(shù)次小劑量給藥。優(yōu)選的活性化合物給藥方式是口服?？诜M合物通常包括惰性稀釋劑和可以食用的載體。它們可以包封在明膠膠囊中或壓成片狀。為用于口服，活性化合物可以與賦形劑混合，并且以片劑、錠劑或膠囊的形式使用。藥學(xué)上相容的粘合劑和/或佐劑可以作為組合物的一部分包括在其中。片劑，丸劑，膠囊和錠劑等可以含有任何以下成份或具有相似特性的化合物粘合劑如微晶纖維素、黃耆膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑如膠體二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；或者調(diào)味劑如薄荷、水楊酸甲酯或橙味劑。當(dāng)劑型是膠囊時(shí)，除了上述材料以外它還可含有液體載體如脂肪油。此外，劑型可以含有對(duì)劑量單元的物理形式進(jìn)行改進(jìn)的其它材料，如糖衣、蟲(chóng)膠或其它腸內(nèi)吸收劑?；钚曰衔锘蚱淇伤幱名}或衍生物也能夠作為酏劑、懸浮液、糖漿、水劑、咀嚼膠等的成分給藥。除了活性化合物以外，糖漿還可以含有蔗糖作為甜味劑及某些防腐劑、染料、著色劑和調(diào)味劑?；钚曰衔锘蚱淇伤幱名}或衍生物也可以和不減弱所需活性的其他活性物質(zhì)或補(bǔ)充所需活性的其它物質(zhì)混合，后者例如有抗生素、抗真菌劑、消炎藥或其它抗病毒劑(包括抗HBV劑、抗細(xì)胞巨化病毒劑或抗HIV劑)。用于腸道外、皮內(nèi)、皮下或局部給藥的溶液或懸浮液包括以下成份無(wú)菌稀釋劑，如注射用水、鹽溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑，如芐醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸酯；以及調(diào)節(jié)張力的試劑，如氯化鈉或葡萄糖。腸道外制品可以封裝于安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料做的多劑量小瓶中。假如是靜脈給藥，優(yōu)選的載體是生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽溶液(PBS)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性化合物和防止化合物從體內(nèi)迅速消除的載體一起制備，例如控釋制劑，包括植入物和微囊包封的給藥系統(tǒng)；也可以使用可生物降解的生物相容性的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚羥基乙酸、膠原蛋白、聚原酸酯、聚乳酸。制備上述制劑的方法對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯然的。材料也能夠從AlzaCorporation和NovaPharmaceuticals，Inc.購(gòu)買(mǎi)到。脂質(zhì)體懸浮液(包括利用針對(duì)病毒抗原的單克隆抗體靶向感染細(xì)胞的脂質(zhì)體)也優(yōu)選作為可藥用載體。它們可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備，例如按照USP4,522,811所述的方法制備。例如，通過(guò)將適當(dāng)?shù)念愔?硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰膽堿、花生四烯酰磷脂酰膽堿和膽甾醇)溶解在無(wú)機(jī)溶劑中，然后蒸發(fā)，在容器表面留下干燥的類脂薄膜，然后將活性化合物或其單磷酸酯、二磷酸酯和/或三磷酸酯衍生物的水溶液加入到容器中。之后用手振動(dòng)容器，以使類脂物質(zhì)從容器壁上脫落并分散類脂聚集物，由此形成脂質(zhì)體懸浮液。參考其優(yōu)選的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述。由于有本發(fā)明的上述詳細(xì)描述，本發(fā)明的變更和改進(jìn)對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將是很明顯的，所有上述的變更和改進(jìn)都包括在附加的權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.治療宿主的乙型肝炎病毒感染的方法，包括施給有效量的用下式所示的β-L-(2’-疊氮基)-2’，3’-二脫氧-5-氟胞嘧啶化合物或其可藥用酯、鹽或前藥其中R是H、?；?、單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)，R’是H、?；蛲榛?.按照權(quán)利要求1的方法，其中R是H。3.按照權(quán)利要求1的方法，其中R是?；?。4.按照權(quán)利要求1的方法，其中R是單磷酸酯。5.按照權(quán)利要求1的方法，其中R是二磷酸酯。6.按照權(quán)利要求1的方法，其中R是三磷酸酯。7.按照權(quán)利要求1的方法，其中R是穩(wěn)定的磷酸酯衍生物。8.治療宿主的乙型肝炎病毒感染的方法，包括施給有效量的用下式所示的β-L-(3’-疊氮基)-2’，3’-二脫氧-5-氟胞嘧啶化合物或其可藥用酯、鹽或前藥其中R是H、?；瘟姿狨?、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)，R’是H、?；蛲榛?。9.按照權(quán)利要求8的方法，其中R是H。10.按照權(quán)利要求8的方法，其中R是?；?。11.按照權(quán)利要求8的方法，其中R是單磷酸酯。12.按照權(quán)利要求8的方法，其中R是二磷酸酯。13.按照權(quán)利要求8的方法，其中R是三磷酸酯。14.按照權(quán)利要求8的方法，其中R是穩(wěn)定的磷酸酯衍生物。15.下式所示的β-L-(2’-疊氮基)-2’，3’-二脫氧-5-氟胞嘧啶化合物或其可藥用酯、鹽或前藥其中R是H、?；?、單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)，R’是H、酰基或烷基。16.按照權(quán)利要求15的化合物，其中R是H。17.按照權(quán)利要求15的化合物，其中R是酰基。18.按照權(quán)利要求15的化合物，其中R是單磷酸酯。19.按照權(quán)利要求15的化合物，其中R是二磷酸酯。20.按照權(quán)利要求15的化合物，其中R是三磷酸酯。21.按照權(quán)利要求15的化合物，其中R是穩(wěn)定的磷酸酯衍生物。22.下式所示的β-L-(3’-疊氮基)-2’，3’-二脫氧-5-氟胞嘧啶化合物或其可藥用酯、鹽或前藥其中R是H、?；?、單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)，R’是H、?；蛲榛?3.按照權(quán)利要求22的化合物，其中R是H。24.按照權(quán)利要求22的化合物，其中R是?；?。25.按照權(quán)利要求22的化合物，其中R是單磷酸酯。26.按照權(quán)利要求22的化合物，其中R是二磷酸酯。27.按照權(quán)利要求22的化合物，其中R是三磷酸酯。28.按照權(quán)利要求22的化合物，其中R是穩(wěn)定的磷酸酯衍生物。29.治療宿主的乙型肝炎病毒感染的藥物組合物，它包括有效量的下式所示的β-L-(2’-疊氮基)-2’，3’-二脫氧-5-氟胞嘧啶化合物或其可藥用酯、鹽或前藥及可藥用載體其中R是H、?；?、單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)，R’是H、?；蛲榛?。30.按照權(quán)利要求29的組合物，其中R是H。31.按照權(quán)利要求29的組合物，其中R是?；?。32.按照權(quán)利要求29的組合物，其中R是單磷酸酯。33.按照權(quán)利要求29的組合物，其中R是二磷酸酯。34.按照權(quán)利要求29的組合物，其中R是三磷酸酯。35.按照權(quán)利要求29的組合物，其中R是穩(wěn)定的磷酸酯衍生物。36.治療宿主的乙型肝炎病毒感染的藥物組合物，它包括有效量的下式所示的β-L-(3’-疊氮基)-2’，3’-二脫氧-5-氟胞嘧啶化合物或其可藥用酯、鹽或前藥及可藥用載體其中R是H、酰基、單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)，R’是H、?；蛲榛?7.按照權(quán)利要求36的組合物，其中R是H。38.按照權(quán)利要求36的組合物，其中R是?；?。39.按照權(quán)利要求36的組合物，其中R是單磷酸酯。40.按照權(quán)利要求36的組合物，其中R是二磷酸酯。41.按照權(quán)利要求36的組合物，其中R是三磷酸酯。42.按照權(quán)利要求36的組合物，其中R是穩(wěn)定的磷酸酯衍生物。43.下式所示的β-L-(2’-疊氮基)-2’，3’-二脫氧-5-氟胞嘧啶化合物或其可藥用酯、鹽或前藥在治療人或其它宿主動(dòng)物的乙型肝炎病毒感染中的用途其中R是H、?；?、單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)，R’是H、?；蛲榛?。44.下式表示的β-L-(3’-疊氮基)-2’，3’-二脫氧-5-氟胞嘧啶化合物或其可藥用酯、鹽或前藥在治療人或其它宿主動(dòng)物的乙型肝炎病毒感染中的用途其中R是H、?；瘟姿狨?、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)，R’是H、?；蛲榛?。45.下式所示的β-L-(2’-疊氮基)-2’，3’-二脫氧-5-氟胞嘧啶化合物或其可藥用酯、鹽或前藥在制備治療人或其它宿主動(dòng)物的乙型肝炎病毒感染的藥物中的用途其中R是H、?；?、單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)，R’是H、?；蛲榛?。46.下式表示的β-L-(3’-疊氮基)-2’，3’-二脫氧-5-氟胞嘧啶化合物或其可藥用酯、鹽或前藥在制備治療人或其它宿主動(dòng)物的乙型肝炎病毒感染的藥物中的用途其中R是H、?；?、單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)，R’是H、?；蛲榛?。47.按照權(quán)利要求1或8的方法，其中的R是H且R’是H。48.按照權(quán)利要求1或8的方法，其中的R是?；襌’是H。49.按照權(quán)利要求1或8的方法，其中的R是單磷酸酯且R’是H。50.按照權(quán)利要求1或8的方法，其中的R是二磷酸酯且R’是H。51.按照權(quán)利要求1或8的方法，其中的R是三磷酸酯且R’是H。52.按照權(quán)利要求1或8的方法，其中的R是穩(wěn)定的磷酸酯衍生物且R’是H。53.按照權(quán)利要求1或8的方法，其中的R是H且R’是烷基。54.按照權(quán)利要求1或8的方法，其中的R是?；襌’是烷基。55.按照權(quán)利要求1或8的方法，其中的R是單磷酸酯且R’是烷基。56.按照權(quán)利要求1或8的方法，其中的R是二磷酸酯且R’是烷基。57.按照權(quán)利要求1或8的方法，其中的R是三磷酸酯且R’是烷基。58.按照權(quán)利要求1或8的方法，其中的R是穩(wěn)定的磷酸酯衍生物且R’是烷基。59.按照權(quán)利要求1或8的方法，其中的R是H且R’是?；?0.按照權(quán)利要求1或8的方法，其中的R是?；襌’是?；?。61.按照權(quán)利要求1或8的方法，其中的R是單磷酸酯且R’是?；?2.按照權(quán)利要求1或8的方法，其中的R是二磷酸酯且R’是?；?。63.按照權(quán)利要求1或8的方法，其中的R是三磷酸酯且R’是酰基。64.按照權(quán)利要求1或8的方法，其中的R是穩(wěn)定的磷酸酯衍生物且R’是?；?5.按照權(quán)利要求15或22的化合物，其中的R是H且R’是H。66.按照權(quán)利要求15或22的化合物，其中的R是?；襌’是H。67.按照權(quán)利要求15或22的化合物，其中的R是單磷酸酯且R’是H。68.按照權(quán)利要求15或22的化合物，其中的R是二磷酸酯且R’是H。69.按照權(quán)利要求15或22的化合物，其中的R是三磷酸酯且R’是H。70.按照權(quán)利要求15或22的化合物，其中的R是穩(wěn)定的磷酸酯衍生物且R’是H。71.按照權(quán)利要求15或22的化合物，其中的R是H且R’是烷基。72.按照權(quán)利要求15或22的化合物，其中的R是?；襌’是烷基。74.按照權(quán)利要求15或22的化合物，其中的R是單磷酸酯且R’是烷基。75.按照權(quán)利要求15或22的化合物，其中的R是二磷酸酯且R’是烷基。76.按照權(quán)利要求15或22的化合物，其中的R是三磷酸酯且R’是烷基。77.按照權(quán)利要求15或22的化合物，其中的R是穩(wěn)定的磷酸酯衍生物且R’是烷基。78.按照權(quán)利要求15或22的化合物，其中的R是H且R’是?；?。79.按照權(quán)利要求15或22的化合物，其中的R是?；襌’是酰基。80.按照權(quán)利要求15或22的化合物，其中的R是單磷酸酯且R’是?；?1.按照權(quán)利要求15或22的化合物，其中的R是二磷酸酯且R’是?；?。82.按照權(quán)利要求15或22的化合物，其中的R是三磷酸酯且R’是?；?。83.按照權(quán)利要求15或22的化合物，其中的R是穩(wěn)定的磷酸酯衍生物且R’是酰基。84.按照權(quán)利要求29或36的組合物，其中的R是H且R’是H。85.按照權(quán)利要求29或36的組合物，其中的R是酰基且R’是H。86.按照權(quán)利要求29或36的組合物，其中的R是單磷酸酯且R’是H。87.按照權(quán)利要求29或36的組合物，其中的R是二磷酸酯且R’是H。88.按照權(quán)利要求29或36的組合物，其中的R是三磷酸酯且R’是H。89.按照權(quán)利要求29或36的組合物，其中的R是穩(wěn)定的磷酸酯衍生物且R’是H。90.按照權(quán)利要求29或36的組合物，其中的R是H且R’是烷基。91.按照權(quán)利要求29或36的組合物，其中的R是?；襌’是烷基。92.按照權(quán)利要求29或36的組合物，其中的R是單磷酸酯且R’是烷基。93.按照權(quán)利要求29或36的組合物，其中的R是二磷酸酯且R’是烷基。94.按照權(quán)利要求29或36的組合物，其中的R是三磷酸酯且R’是烷基。95.按照權(quán)利要求29或36的組合物，其中的R是穩(wěn)定的磷酸酯衍生物且R’是烷基。96.按照權(quán)利要求29或36的組合物，其中的R是H且R’是?；?7.按照權(quán)利要求29或36的組合物，其中的R是?；襌’是?；?。98.按照權(quán)利要求29或36的組合物，其中的R是單磷酸酯且R’是?；?。99.按照權(quán)利要求29或36的組合物，其中的R是二磷酸酯且R’是?；?00.按照權(quán)利要求29或36的組合物，其中的R是三磷酸酯且R’是?；?01.按照權(quán)利要求29或36的組合物，其中的R是穩(wěn)定的磷酸酯衍生物且R’是?；?。全文摘要本發(fā)明提供具有抗乙型肝炎病毒活性的化合物及藥物組合物,提供治療人類和其它宿主動(dòng)物的乙型肝炎病毒感染的方法,包括施給有效量的式(Ⅰ)所示的β－L－(2’或3’－疊氮基)－2’,3’－二脫氧－5－氟胞嘧啶,其中R是H、?；瘟姿狨?、二磷酸酯、三磷酸酯或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥),并且R’是H、酰基或烷基。文檔編號(hào)A61K31/7052GK1329618SQ99814189公開(kāi)日2002年1月2日申請(qǐng)日期1999年11月5日優(yōu)先權(quán)日1998年11月5日發(fā)明者吉勒·戈瑟蘭,讓－路易斯·因巴赫,讓-皮埃爾·索馬多西,雷蒙德·F·斯基納齊申請(qǐng)人:法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心,Uab研究基金會(huì),愛(ài)莫里大學(xué)