亚洲狠狠干,亚洲国产福利精品一区二区,国产八区,激情文学亚洲色图

含有中和乙型肝炎病毒的人抗體的藥物制劑的制作方法

文檔序號(hào):1292883閱讀:362來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:含有中和乙型肝炎病毒的人抗體的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及含有穩(wěn)定的中和乙型肝炎病毒(HBV)的人抗體的藥物液體制劑。
背景技術(shù)
由于例如在長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程中,特別是當(dāng)?shù)鞍妆恢瞥梢后w組合物時(shí)可溶的/不溶的 顆粒的形成,蛋白藥物傾向于降解、沉淀或構(gòu)象的改變。為了防止這樣的問(wèn)題,就目的蛋白 藥物的物理性質(zhì)已經(jīng)開(kāi)發(fā)各種技術(shù)以保存蛋白的功能性基團(tuán)和與蛋白活性相關(guān)的結(jié)構(gòu)。為了保存抗體藥物,通常使用冷凍干燥方法(W0 98/22136)。但是,在使用前儲(chǔ)存 冷凍干燥產(chǎn)品的過(guò)程可以帶來(lái)嚴(yán)重的不可再生性的問(wèn)題。相反,主要使用液體制劑是因?yàn)?其使用的方便性。歐洲專利號(hào)73371公開(kāi)了可靜脈內(nèi)注射的液體制劑,其含有維持在pH 3. 5-5. 0的 免疫球蛋白。但是,當(dāng)注射時(shí),這樣的具有低PH的制劑可以產(chǎn)生不想要的作用。美國(guó)專利號(hào)6,171,586公開(kāi)了水質(zhì)抗體制劑,其含有pH 4. 48-5. 5的乙酸鹽緩沖 液、表面活性劑和多元醇。這一不含等滲控制劑的制劑也可以產(chǎn)生有害的副作用。韓國(guó)專利公開(kāi)號(hào)2006-110305公開(kāi)了水質(zhì)藥物制劑,其含有針對(duì)上皮生長(zhǎng)因子受 體(EGF受體)的抗體,且所述制劑含有增強(qiáng)抗體長(zhǎng)期儲(chǔ)存穩(wěn)定性的功能的氨基酸。另外,韓國(guó)專利公布號(hào)2006-7016023公開(kāi)了含有抗EGFR抗體的高濃縮的液體制 劑,但是該制備制劑的方法包括通過(guò)超濾濃縮制劑的步驟,這使得該過(guò)程非常不經(jīng)濟(jì)。

發(fā)明內(nèi)容
因此本發(fā)明的目的是提供一種藥物制劑,其可以在長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程中穩(wěn)定分散在液 相中的中和乙型肝炎病毒(HBV)的人抗體。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面,提供了一種藥物制劑,其含有用于預(yù)防或治療乙型肝炎 的中和乙型肝炎病毒(HBV)的人抗體、緩沖液、等滲調(diào)節(jié)劑和表面活性劑。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的制劑含有中和乙型肝炎病毒(HBV)的人抗體、緩沖液、等滲調(diào)節(jié)劑和表 面活性劑。本發(fā)明的液體制劑的一部分溶劑可以是水。中和HBV的人抗體可以是重組抗體,優(yōu)選地是從細(xì)胞系HBAb_49(登錄號(hào) (Accession No.) :KCLRF-BP-00054)中產(chǎn)生的針對(duì)HBV表面抗原Ofepabig基因)的抗體。另外,抗體優(yōu)選是人抗體,其包含具有SEQ ID NO :1的氨基酸序列的重鏈可變區(qū) (Vh)和具有SEQ ID NO 2的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)(Vl)。本發(fā)明的制劑的抗體濃度范圍為0. l-50mg/ml,優(yōu)選地為2-lOmg/ml,最優(yōu)選為 5mg/mlο緩沖液可以是具有生理性藥物耐受性和pH控制能力的任何材料,例如檸檬酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽或其游離酸或堿的形式或其混合物。本文中的術(shù)語(yǔ)“混合物”包括由不同酸 衍生的鹽的混合物例如檸檬酸鹽和乙酸鹽的混合物;以及由一個(gè)酸衍生的不同鹽的混合物 例如不同檸檬酸鹽的混合物。優(yōu)選地,緩沖液可以是檸檬酸鹽、乙酸鹽或其游離酸。檸檬酸 鹽的游離酸可以包括檸檬酸、檸檬酸鹽一水合物、無(wú)水檸檬酸三鈉和檸檬酸鉀一水合物,乙 酸的游離酸可以包括乙酸、乙酸鈉和三水合乙酸鈉。在本發(fā)明的制劑中,緩沖液的濃度范圍 為 10-100mmol/l,優(yōu)選地為 2-50mmol/l,最優(yōu)選地為 20mmol/l。等滲調(diào)節(jié)劑可以是具有生理性藥物耐受性的鹽,如氯化鈉或氯化鉀,優(yōu)選地為氯 化鈉。在本發(fā)明的制劑中,等滲調(diào)節(jié)劑的范圍為20-250mmol/l,優(yōu)選地為100-200mmol/l。表面活性劑可以是通常用于藥物制劑的任何表面活性劑,優(yōu)選為聚氧乙烯失水山 梨糖醇酐脂肪酸酯(Tween 80),例如聚氧乙烯失水山梨醇月桂酸酯(polyoxyethylene sorbitan monolaurate)、聚氧乙煉山梨糖醇野單掠推 1 酸酉旨(polyoxyethylene sorbitan monopalmitate)、聚氧乙;I;希山梨醇野單硬月旨酸酉旨(polyoxyethylene sorbitan monostearate)或聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酉旨(polyoxyethylene sorbitan monooleate),優(yōu)選為聚氧乙烯失水山梨醇月桂酸酯或或聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯,最 優(yōu)選為聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。在本發(fā)明的制劑中,表面活性劑的濃度范圍為0.001-1. 0重量%。當(dāng)聚氧乙烯失 水山梨糖醇酐脂肪酸酯用作制劑中的表面活性劑時(shí),其濃度范圍為0. 005-0. 1重量%,優(yōu) 選為約0. 05重量%。另外,為了增強(qiáng)對(duì)胃腸外給藥的耐受性,本發(fā)明的藥物制劑具有的克分子滲透壓 濃度范圍為250-350m0smOl/kg。因此,可無(wú)遭受疼痛地將制劑直接給予至靜脈或動(dòng)脈、皮下 組織或肌肉。制劑的PH可以是4. 0-7.0,優(yōu)選地為5. 0-6.0,最優(yōu)選為5.5。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施例中,藥物制劑含有10,000單位(5mg/ml)H印abig基 因、20mmol/l乙酸鹽緩沖液(pH 5. 5) U50mmol/1氯化鈉和0. 05重量%的聚氧乙烯失水山 梨醇單油酸酯。根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑可以通過(guò)將含有抗體或另一個(gè)氯化鈉溶液的乙酸鹽緩沖 液(pH5. 5)與作為補(bǔ)充物的其余成分混合而制備??梢詫⑻囟▌┝康暮醒a(bǔ)充物的儲(chǔ)存溶液加入含有特定抗體量的溶液中,如果需 要,可以用水或緩沖溶液稀釋混合物至預(yù)定的濃度。另外,可以將固體形式的補(bǔ)充物加至含 有抗體的起始溶液中。另外,當(dāng)抗體是固體形式時(shí),例如冷凍干燥的產(chǎn)品,本發(fā)明的制劑可 以通過(guò)將抗體溶解于水中或含有至少一種成分的溶液中,然后以需要量加入含有該成分、 固體補(bǔ)充物和/或水的儲(chǔ)存溶液而制備。另外,抗體可以直接溶于含有所有成分的溶液中。在重組抗體制備的過(guò)程中或在最后的步驟中可以可選地加入本發(fā)明的藥物制劑 的至少一種成分。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中,在最后純化步驟中將H印abig基因直接溶于 含有至少一種成分或所有成分的溶液中。另外,本發(fā)明的制劑可以可選地包括小量的具有 生理性藥物耐受性的另外的補(bǔ)充物例如抗氧化劑如抗壞血酸和谷胱甘肽;防腐劑如苯酚、 間甲酚、甲基-或?qū)αu基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇、硫柳汞和苯扎氯銨、聚乙二醇(PEG)如 PEG 400,PEG 3000,PEG 3500,PEG 4000和PEG 6000 ;二糖如海藻糖和蔗糖;或環(huán)糊精如羥 丙基-β -環(huán)糊精、磺丁基乙基-β -環(huán)糊精(sulfobutylethyl- β -cyclodextrin)、a_ 環(huán)糊 精和Y-環(huán)糊精。最優(yōu)選地,在用于抗體制備的純化的最后步驟中將另外的補(bǔ)充物直接溶于含有所有成分的溶液中。另外,當(dāng)含有抗體和其它成分的溶液不具有想要的PH時(shí),可以 通過(guò)加入酸或堿,優(yōu)選已經(jīng)存在于緩沖液中的酸或堿而調(diào)整PH。另外,調(diào)整了 PH的溶液可 以進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾。本發(fā)明的藥物制劑可以容易地被制備并具有優(yōu)異的生理性藥物耐受性、高給藥準(zhǔn) 確性和穩(wěn)定性從而使其將儲(chǔ)存過(guò)程中的降解產(chǎn)品和聚集體的形成最小化。本發(fā)明的制劑當(dāng) 儲(chǔ)存在2-8°C時(shí)能夠維持抗體穩(wěn)定性1年或更長(zhǎng),或當(dāng)儲(chǔ)存在25°C和60%的相對(duì)濕度時(shí)能 夠維持3個(gè)月或更長(zhǎng)。本發(fā)明的藥物制劑可以用于預(yù)防或治療乙型肝炎,優(yōu)選用于通過(guò)中和HBV的肝移 植或慢性乙型肝炎的治療。下列實(shí)施例是為了說(shuō)明本發(fā)明而不限制其范圍。比較性實(shí)施例IA =Hepabig基因制劑的制備將10,000單位的!fepabig基因(Greencross,Korea)和麥芽糖溶于蒸餾水至濃度 分別為5mg/ml和10重量%。向其中加入HCl以調(diào)整pH至4. 0。將所得溶液無(wú)菌過(guò)濾,將 濾液儲(chǔ)存在25°C和60%的相對(duì)濕度下。比較性實(shí)施例IB =Hepabig基因制劑的制備重復(fù)比較性實(shí)施例IA的過(guò)程,除了將溶液儲(chǔ)存在5°C。比較性實(shí)施例2A =Hepabig基因制劑的制備制備含有10,000單位(5mg/ml)的Hepabig基因、10mmol/l磷酸鈉緩沖液(1. 2g/ 1磷酸二氫鈉)(PH 7. 2)和150mmol/l氯化鈉的溶液,進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾。將濾液儲(chǔ)存在25°C 和60%的相對(duì)濕度下。比較性實(shí)施例2B =Hepabig基因制劑的制備重復(fù)比較性實(shí)施例2A的過(guò)程,除了將溶液儲(chǔ)存在5°C。比較性實(shí)施例3A =Hepabig基因制劑的制備制備含有10,000單位(5mg/ml)的!fepabig基因、25mmol/l檸檬酸鹽緩沖液(包 括7. 3525g/l 二水合檸檬酸三鈉)(pH 6. 5)和150mmol/l氯化鈉的水溶液,進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾。 將濾液儲(chǔ)存在25°C和60%的相對(duì)濕度下。比較性實(shí)施例3B =Hepabig基因制劑的制備重復(fù)比較性實(shí)施例3A的過(guò)程,除了將溶液儲(chǔ)存在5°C。比較性實(shí)施例4A =Hepabig基因制劑的制備制備含有10,000單位(5mg/ml)的!fepabig基因、20mmol/l乙酸鹽緩沖液(包括 2. 7216g/l三水合乙酸鈉)(pH 5. 5)和150mmol/l氯化鈉的水溶液,并進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾。將濾 液儲(chǔ)存在25°C和60%的相對(duì)濕度下。比較性實(shí)施例4B =Hepabig基因制劑的制備重復(fù)比較性實(shí)施例4A的過(guò)程,除了將溶液儲(chǔ)存在5°C。實(shí)施例IA =Hepabig基因制劑的制備制備含有10,000單位(5mg/ml)的Ifepabig基因、10重量%的麥芽糖和0. 05重 量%的聚氧乙烯(80)失水山梨醇單油酸酯的水溶液,將其pH調(diào)整至4.0。將所得溶液無(wú)菌 過(guò)濾,將濾液儲(chǔ)存在25°C和60%的相對(duì)濕度下。實(shí)施例IB =Hepabig基因制劑的制備
5
重復(fù)實(shí)施例IA的過(guò)程,除了將溶液儲(chǔ)存在5°C。實(shí)施例2A =Hepabig基因制劑的制備制備含有10,000單位(5mg/ml)的Hepabig基因、10mmol/l磷酸鈉緩沖液(1. 2g/ 1磷酸二氫鈉)(pH 7. 2)、150mmol/l氯化鈉和0. 05重量%的聚氧乙烯(80)失水山梨醇單 油酸酯的水溶液,并進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾,將濾液儲(chǔ)存在25°C和60%的相對(duì)濕度下。實(shí)施例2B =Hepabig基因制劑的制備重復(fù)實(shí)施例2A的過(guò)程,除了將溶液儲(chǔ)存在5°C。實(shí)施例3A =Hepabig基因制劑的制備制備含有10,000單位(5mg/ml)的Ifepabig基因、25mmol/l檸檬酸鹽緩沖液 (7. 3525g/l 二水合檸檬酸三鈉)(pH 6. 5)、150mmol/l氯化鈉和0. 05重量%的聚氧乙烯 (80)失水山梨醇單油酸酯的水溶液,并進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾,將濾液儲(chǔ)存在25°C和60%的相對(duì)濕 度下。實(shí)施例3B =Hepabig基因制劑的制備重復(fù)實(shí)施例3A的過(guò)程,除了將溶液儲(chǔ)存在5°C。實(shí)施例4A =Hepabig基因制劑的制備制備含有10,000單位(5mg/ml)的!fepabig基因、20mmol/l乙酸鹽緩沖液 (2. 7216g/l三水合乙酸鈉)(pH 5. 5)、150mmol/l氯化鈉和0. 05重量%的聚氧乙烯(80)失 水山梨醇單油酸酯的水溶液,并進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾。將濾液儲(chǔ)存在25°C,60%的相對(duì)濕度下。實(shí)施例4B =Hepabig基因制劑的制備重復(fù)實(shí)施例4A的過(guò)程,除了將溶液儲(chǔ)存在5°C。測(cè)試實(shí)施例1 制劑的穩(wěn)定性測(cè)試實(shí)施例IA至4B以及比較性實(shí)施例IA至4B的每種溶液的老化特征通過(guò)測(cè)定老 化前和老化后的蛋白的量而確定,其通過(guò)下列方法測(cè)定目測(cè)評(píng)估、吸收度測(cè)定(280nm)、 通過(guò)ELISA的滴度測(cè)定、HPLC尺寸排阻色譜法(SEC)、還原的和非還原的電泳分析 (SDS-PAGE), western印跡、等電聚集(IEF)分析和pH測(cè)定。結(jié)果顯示于表1和2中。(1)目測(cè)評(píng)估室溫在白色熒光燈下目測(cè)檢查含有樣品制劑的每個(gè)小瓶以評(píng)估溶液的顏色、外觀 和透明度。(2)蛋白的量將每個(gè)溶液稀釋5-10倍、15-30倍或更多,用分光光度計(jì)測(cè)定其吸光度(280nm)以 通過(guò)測(cè)定1. 40 (HigAiir1Cnr1的吸收系數(shù)確定蛋白的濃度。(3)滴度測(cè)定根據(jù)[ShinYW 等人,Antiviral Research, 75, pi 13-120,2007]中描述的方法測(cè)
定每個(gè)樣品的滴度。(4)通過(guò)SEC的聚集體和片段的測(cè)定使用柱(TSKG3000 SWXL , 7. 8 X 300mm), Gi 1 son 321 泵和 UV/VIS-155 系統(tǒng)進(jìn)行 尺寸排阻色譜(SEC)。用流動(dòng)相(50mmol/l MES, 150mmol/l氯化鈉,1. 5mole/l L-精氨酸鹽 酸鹽;pH 6. 0)稀釋樣品溶液至lmg/ml的濃度,以0. 5ml/分鐘等強(qiáng)度洗脫(isocratically eluted)30分鐘(注射體積50μ 1)。檢測(cè)在280nm的洗脫溶液的吸光度,使用GilsonTrillution LC 1. 4軟件進(jìn)行積分。(5)電泳(SDS-PAGE)在緩沖液中在70°C加熱樣品溶液5分鐘,將5μ g所得蛋白加載至蛋白電泳凝膠 (Invitrogen, USA)上。用考馬斯將所得凝膠染色和脫色以觀察得到的條帶。(6) Western 印跡在緩沖液中在70°C加熱樣品溶液5分鐘,將1 μ g所得蛋白加載至蛋白電泳凝膠 (Invitrogen, USA)上。將凝膠上的蛋白電轉(zhuǎn)移至硝酸纖維素(NC)膜上,所述膜用5%脫 脂奶粉/PBS封閉1小時(shí),與山羊抗人IgG過(guò)氧化物酶反應(yīng),并用PBST洗滌3次。在此處理 TMB膜底物(KPL,USA)而使條帶顯影。(6)等電聚焦(IEF)使用Ampholine PAGplate 凝膠(pH 3. 5 9. 5)和 Multiphor II 系統(tǒng)(GE healthcare, Sweden)進(jìn)行等電聚焦分析。(7) DH 泖丨定根據(jù)韓國(guó)Pharmacopoeia (第8版)通用測(cè)試方法“pH測(cè)定方法”進(jìn)行樣品溶液的 PH測(cè)定。分析在25°C和60%的相對(duì)濕度下儲(chǔ)存達(dá)6個(gè)月的實(shí)施例IA至4A和比較性實(shí)施 例IA至4A的藥物制劑。另外,在儲(chǔ)存在5°C的制劑中,在達(dá)6個(gè)月的儲(chǔ)存期中觀察不含表面活性劑的比較 性實(shí)施例IB至4B的制劑。在達(dá)12個(gè)月的儲(chǔ)存期中觀察含有所有成分的實(shí)施例IB至4B 的制劑。表1 比較性實(shí)施例 表2:實(shí)施例 如在表1和2中顯示的儲(chǔ)存在25°C和60%的相對(duì)濕度下的實(shí)施例IA至4A,特別 是實(shí)施例4A的制劑顯示出優(yōu)異的穩(wěn)定性。另外,在不含表面活性劑并儲(chǔ)存在5°C的比較性實(shí)施例IB至4B的制劑中,形成了 顆粒和沉淀,含有所有成分的實(shí)施例IA至4A的制劑維持穩(wěn)定性達(dá)12個(gè)月。因此,當(dāng)抗體儲(chǔ)存在液相中時(shí),本發(fā)明的制劑可以長(zhǎng)期維持抗體的穩(wěn)定性。測(cè)試實(shí)施例2 制劑安全性的測(cè)試為了測(cè)定本發(fā)明的制劑在給予人體時(shí)的安全性,通過(guò)使制劑與猴或人的血反應(yīng)而確定其溶血的可能性。具體地用相同體積的猴或人的血處理下列物質(zhì)中的每一種實(shí)施例4A(1,5或 10mg/ml)的制劑、從制劑中去除抗體的液體組合物(20mM乙酸鈉,150mM氯化鈉和0. 05 % Tween 80 ;pH 5. 5)、1 %皂角苷(陽(yáng)性對(duì)照)和猴血漿(陰性對(duì)照)或人血漿(陰性對(duì)照)。 將從此獲得的化合物離心,分離上清液并通過(guò)用分光光度計(jì)測(cè)定發(fā)生溶血的紅細(xì)胞的血紅 蛋白濃度而分析上清液。結(jié)果顯示于表3中。表3:溶血的可能性 如表3中顯示的,當(dāng)用猴或人血處理時(shí),本發(fā)明的抗體不顯示溶血。另外,為了檢查本發(fā)明的制劑與血漿的相容性,將實(shí)施例4A的制劑(1,5或IOmg/ ml)或從制劑中去除抗體的液體組合物與相同體積的猴或人血漿混合,評(píng)估得到的混合物 從而判斷聚集或沉淀是否作為結(jié)果而發(fā)生。結(jié)果顯示于表4中。
表4 血漿相容性 如在表4中顯示的,本發(fā)明的制劑不與猴或人的血漿顯示任何的不相容性。因此, 本發(fā)明的制劑是安全的制劑,其不使猴或人的血溶血。測(cè)試實(shí)施例3 制劑的安全性測(cè)試為了檢查本發(fā)明的制劑在給予人時(shí)的安全性,將樣品制劑通過(guò)靜脈內(nèi)、靜脈周和 動(dòng)脈內(nèi)注射進(jìn)入16周大的雄性新西蘭(New Zealand)白兔(Hra (NZW) SPF兔)從而評(píng)估 局部區(qū)域的耐受性。具體地,如表5中所列,兔被分成組1和組2。對(duì)于組1中的每只兔,將1. 0ml和0. 21ml 的實(shí)施例4A的制劑(5mg/ml(10,000單位))分別注射進(jìn)入左耳的靜脈(測(cè)試區(qū)C)和靜脈周(測(cè) 試區(qū)D),對(duì)于對(duì)照組中的每只兔,將1. 0ml和0. 21ml的從制劑中去除抗體的液體組合物(20mM 乙酸鈉,150mM氯化鈉和0. 05% Tween 80 ;pH 5. 5)分別注射進(jìn)入右耳的靜脈(測(cè)試區(qū)A)和靜 脈周(測(cè)試區(qū)B)。對(duì)于組2中的兔,將實(shí)施例4A的制劑(5mg/ml (10,000單位))和從制劑中去 除抗體的液體組合物(20mM乙酸鈉,150mM氯化鈉和0. 05% Tween 80 ;pH5. 5)的每種中的0. 5ml 分別注射進(jìn)入左耳的靜脈(測(cè)試區(qū)F)。在各種時(shí)間點(diǎn)(注射前,注射后4小時(shí)、2天和3天), 觀察3只兔的水腫或紅斑的出現(xiàn),具有水腫或紅斑的兔的數(shù)目列在表6-9中。表5:局部耐受性測(cè)試 表6 注射前局部耐受性測(cè)試 表7 注射后4小時(shí)的局部耐受性測(cè)試 表8 注射后2天的局部耐受性測(cè)試 表9 注射后3天的局部耐受性測(cè)試 如表6-9中顯示的,在靜脈內(nèi)、靜脈周和動(dòng)脈內(nèi)注射后本發(fā)明的制劑不顯示任何 嚴(yán)重的副作用。雖然已經(jīng)就上面的特定具體實(shí)施方式
描述了本發(fā)明,應(yīng)該理解的是可以做出各種 修飾和改變,所述修飾和改變也落入本發(fā)明的范圍內(nèi),如接下來(lái)的權(quán)利要求所限定的。
權(quán)利要求
一種藥物制劑,其含有中和乙型肝炎病毒(HBV)的人抗體、緩沖液、等滲調(diào)節(jié)劑和表面活性劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其中抗體是從細(xì)胞系HBAb-49(登錄號(hào) KCLRF-BP-00054)獲得的針對(duì)HBV表面抗原Ofepabig基因)的抗體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其中抗體的濃度范圍是0.l-50mg/ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其中緩沖液是檸檬酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽或其游離 酸或堿的形式,或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物制劑,其中緩沖液是乙酸鹽或乙酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其中緩沖液的濃度范圍是lO-lOOmmol/1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其中等滲調(diào)節(jié)劑是氯化鈉或氯化鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其中等滲調(diào)節(jié)劑的濃度范圍是20-250mmol/l。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其中表面活性劑是聚氧乙烯失水山梨糖醇酐脂肪 酸酯.
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物制劑,其中表面活性劑是聚氧乙烯失水山梨醇月桂酸 酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯或聚氧乙烯失水山梨 醇單油酸酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其中表面活性劑的濃度范圍是0.001-1.0重量%。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其進(jìn)一步含有具有生理性藥物耐受性的補(bǔ)充物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物制劑,其中補(bǔ)充物是抗氧化劑、防腐劑、聚乙二醇 (PEG)、二糖或環(huán)糊精。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其具有范圍為250-350m0smOl/kg的克分子滲透 壓濃度和4. 0-7. 0的pH。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑,其中pH是5.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有中和乙型肝炎病毒(HBV)的人抗體、緩沖液、等滲調(diào)節(jié)劑和表面活性劑的藥物制劑,本發(fā)明的液體制劑適合于胃腸外給藥并能夠在長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程中維持抗體的活性。
文檔編號(hào)A61K39/395GK101896199SQ200880118407
公開(kāi)日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2008年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月30日
發(fā)明者吳宣姃, 奉紀(jì)兌, 崔真設(shè), 張基奐, 徐東赫, 柳憬桓, 洪廣元, 辛庸源, 辛龍男, 金世鎬, 金判勁 申請(qǐng)人:株式會(huì)社綠十字
網(wǎng)友詢問(wèn)留言 已有0條留言
  • 還沒(méi)有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊!
1