一類具有激酶抑制活性的化合物、制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，涉及一類具有激酶抑制活性的化合物、制備方 法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤分子靶向治療是基于對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的關(guān)鍵蛋白，通過(guò)化學(xué)手段 選擇性作用于信號(hào)蛋白，殺傷腫瘤細(xì)胞的一種治療方法。靶向治療的特點(diǎn)為:特異性高，選 擇性強(qiáng)，毒副作用相對(duì)于傳統(tǒng)化療藥物低;聯(lián)合用藥時(shí)，可加強(qiáng)傳統(tǒng)化療的療效;靶向抑制 劑藥物臨床上容易產(chǎn)生耐藥而使治療藥物失效。
[0003] 肺癌是全世界發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，5年生存率僅為16.8%，2010年 肺癌的發(fā)病率和病死率居我國(guó)所有惡性腫瘤之首。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占所有肺癌病 理類型中的85%，非小細(xì)胞肺癌病因復(fù)雜，多基因、多靶點(diǎn)調(diào)控且易突變產(chǎn)生耐藥。非小細(xì) 胞肺癌治療藥物主要有傳統(tǒng)化療藥物鉑類、紫杉醇類，抗體類，新生血管抑制劑和靶向抑制 劑等，但是隨著臨床上還是有大量的突變引起的耐藥病人出現(xiàn)，因此發(fā)現(xiàn)和尋找抗耐藥的 非小細(xì)胞肺癌治療藥物仍是目前工業(yè)界的一個(gè)熱門領(lǐng)域。近年來(lái)，美國(guó)F D A相繼批準(zhǔn)了 多個(gè)A LK抑制劑，如克唑替尼、色瑞替尼等，以及目前正處于臨床后期階段的第三代EG F R抑制劑，如A Z D9291，C 01686等，但是目前這類藥物仍然存在療效不佳，或者選擇 性不高等問(wèn)題，因此迫切需要發(fā)現(xiàn)和尋找一類具有較高選擇性，并且對(duì)耐藥突變具有較高 活性的新型作用機(jī)制的治療藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題之一是提供一種新型的激酶抑制劑，用于制備腫瘤治 療藥物。
[0005] 解決上述技術(shù)問(wèn)題的方案如下： 具有式I所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體、溶劑化物、多晶型物或前藥，
式中： Rl，R2各自獨(dú)立地選自下組:氫、鹵素，氰基、取代羰基、取代或未取代的C1-C6烷基，C3- C8環(huán)烷基;優(yōu)選地，R1為氫，氟，氯，三氟甲基，氰基；R2為氫，氟，氰基； R3選自下組:氫、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基;優(yōu)選為氫； R4、R5、R6和R7分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基， 并且其中任意兩個(gè)基團(tuán)可以形成3-10元的環(huán)系；優(yōu)選地，R4，R5，R6，R7獨(dú)立地選自氫， 甲基； M1、M2各自獨(dú)立地選自：CRa或N，并且其中至少有一個(gè)為N;Ra為H、鹵素、氰基、取代或未 取代的C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基;優(yōu)選地，R a為Η ; L選自下組:無(wú)或連接基團(tuán)； W選自下組:取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6鏈烯基或鏈炔基、取代 或未取代的C3-C8環(huán)烷基、取代或未取代的4-8元雜環(huán)基、5-10元的芳香基或雜芳基、取代羰 基、取代磺?；?、取代或未取代的氨基，其中，所述的雜環(huán)包含1-3個(gè)選自下組的雜原子:Ν、 0、S、Ρ或Β;優(yōu)選地，W為哌啶基，哌嗪基，吡唑基，高哌嗪基等； 上述的任一"取代"指基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自下組的取代基取代:鹵素、ΟΗ、 NH2、CN、未取代或鹵代的C1-C8烷基、未取代或鹵代的C3-C8環(huán)烷基、未取代或鹵代的C1-C8 烷氧基、未取代或鹵代的C2-C6烯基、未取代或鹵代的C2-C6炔基、未取代或鹵代的C2-C6酰 基、未取代或鹵代的5~8元芳基、未取代或鹵代的5~8元雜芳基、未取代或鹵代的4~8元飽 和雜環(huán)或碳環(huán);其中，所述的雜芳基包含1-3個(gè)選自下組的雜原子:N、0或S，所述的雜環(huán)包含 1-3個(gè)選自下組的雜原子:N、0或S。
[0006] 本發(fā)明的另一目的是提供一種治療腫瘤的藥物組合物。實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案 如下： 一種治療腫瘤的藥物組合物，其由上述通式（I)所示的二取代芳香氨基吡啶或嘧啶類 化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、 多晶型物或前藥與藥學(xué)上可接受的載體組成。
[0007] 本發(fā)明的另一目的是提供一種上述化合物的用途。實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案如 下： 所述通式(I)所示的二取代芳香氨基吡啶或嘧啶類化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、或 其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、多晶型物或前藥在制備預(yù)防或治療 抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0008] 所述腫瘤為非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺 癌、肝癌、皮膚癌、上皮細(xì)胞癌、胃腸道間質(zhì)瘤、白血病、淋巴癌、鼻咽癌等中的任一種。
[0009] 本發(fā)明涉及具有通式（I)結(jié)構(gòu)特征的化合物，可以抑制多種腫瘤細(xì)胞，尤其是能選 擇性作用于EGFR L858R/T790M等突變和ALK陽(yáng)性的肺癌細(xì)胞，并且比對(duì)野生型EGFR肺癌細(xì) 胞作用強(qiáng)10-100倍，是一類全新作用機(jī)制的肺癌治療藥物。
[0010]應(yīng)理解、在本發(fā)明范圍內(nèi)中、本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合、從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅、在 此不再一一累述。
[0011]
【具體實(shí)施方式】
[0012] 本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期而深入的研究，制備了一類具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物，并發(fā)現(xiàn) 其具有較好的EGFR突變體及ALK激酶抑制活性。且所述的化合物在極低濃度（可低至< 100nmol/L)下，即對(duì)一系列EGFR突變體及ALK激酶產(chǎn)生抑制作用，抑制活性相當(dāng)優(yōu)異，因而 可以用于治療與EGFR激酶突變或ALK融合蛋白引起的相關(guān)疾病如腫瘤?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，發(fā)明 人完成了本發(fā)明。
[0013] 術(shù)語(yǔ) 除非另有定義，否則本文所有科技術(shù)語(yǔ)具有的涵義與權(quán)利要求主題所屬領(lǐng)域技術(shù)人員 通常理解的涵義相同。除非另有說(shuō)明，本文全文引用的所有專利、專利申請(qǐng)、公開材料通過(guò) 引用方式整體并入本文。
[0014] 應(yīng)理解，上述簡(jiǎn)述和下文的詳述為示例性且僅用于解釋，而不對(duì)本發(fā)明主題作任 何限制。在本申請(qǐng)中，除非另有具體說(shuō)明，否則使用單數(shù)時(shí)也包括復(fù)數(shù)。必須注意，除非文中 另有清楚的說(shuō)明，否則在本說(shuō)明書和權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式包括所指事物的復(fù)數(shù)形 式。還應(yīng)注意，除非另有說(shuō)明，否則所用"或"、"或者"表示"和/或"。此外，所用術(shù)語(yǔ)"包括"以 及其它形式，例如"包含"、"含"和"含有"并非限制性。
[0015] 可在參考文獻(xiàn)（包括Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED. 〃 Vols. A (2000) and B (2001)，Plenum Press, New York)中找到對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)術(shù)語(yǔ) 的定義。除非另有說(shuō)明，否則采用本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的常規(guī)方法，如質(zhì)譜、NMR、IR和UV/VIS 光譜法和藥理學(xué)方法。除非提出具體定義，否則本文在分析化學(xué)、有機(jī)合成化學(xué)以及藥物和 藥物化學(xué)的有關(guān)描述中采用的術(shù)語(yǔ)是本領(lǐng)域已知的?？稍诨瘜W(xué)合成、化學(xué)分析、藥物制備、 制劑和遞送，以及對(duì)患者的治療中使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。例如，可利用廠商對(duì)試劑盒的使用說(shuō)明， 或者按照本領(lǐng)域公知的方式或本發(fā)明的說(shuō)明來(lái)實(shí)施反應(yīng)和進(jìn)行純化。通?？筛鶕?jù)本說(shuō)明書 中引用和討論的多個(gè)概要性和較具體的文獻(xiàn)中的描述，按照本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法實(shí)施上 述技術(shù)和方法。在本說(shuō)明書中，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇基團(tuán)及其取代基以提供穩(wěn)定的結(jié) 構(gòu)部分和化合物。
[0016] 當(dāng)通過(guò)從左向右書寫的常規(guī)化學(xué)式描述取代基時(shí)，該取代基也同樣包括從右向左 書寫結(jié)構(gòu)式時(shí)所得到的在化學(xué)上等同的取代基。舉例而言，-CH20-等同于-0CH2-。
[0017] 本文所用的章節(jié)標(biāo)題僅用于組織文章的目的，而不應(yīng)被解釋為對(duì)所述主題的限 制。本申請(qǐng)中引用的所有文獻(xiàn)或文獻(xiàn)部分包括但不限于專利、專利申請(qǐng)、文章、書籍、操作手 冊(cè)和論文，均通過(guò)引用方式整體并入本文。
[0018] 在本文中定義的某些化學(xué)基團(tuán)前面通過(guò)簡(jiǎn)化符號(hào)來(lái)表示該基團(tuán)中存在的碳原子 總數(shù)。例如，C1-6烷基是指具有總共1至6個(gè)碳原子的如下文所定義的烷基。簡(jiǎn)化符號(hào)中的碳 原子總數(shù)不包括可能存在于所述基團(tuán)的取代基中的碳。
[0019] 除前述以外，當(dāng)用于本申請(qǐng)的說(shuō)明書及權(quán)利要求書中時(shí)，除非另外特別指明，否則 以下術(shù)語(yǔ)具有如下所示的含義。
[0020] 在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)"鹵素"是指氟、氯、溴或碘。
[0021] "羥基"是指-OH基團(tuán)。
[0022] "羥基烷基"是指被羥基(-OH)取代的如下文所定義的烷基。
[0023] "羰基"是指-C(=0)_基團(tuán)。
[0024] "硝基"是指-N02。
[0025] "氰基"是指-CN。
[0026] "氨基"是指-NH2。
[0027] "取代的氨基"是指被一個(gè)或兩個(gè)如下文所定義的烷基、烷基羰基、芳烷基、雜芳烷 基取代的氣基，例如，單烷基氣基、^烷基氣基、烷基醜氣基、芳烷基氣基、雜芳烷基氣基。
[0028] "羧基"是指-C00H。
[0029] 在本申請(qǐng)中，作為基團(tuán)或是其它基團(tuán)的一部分(例如用在鹵素取代的烷基等基團(tuán) 中），術(shù)語(yǔ)"烷基"意指僅由碳原子和氫原子組成、不含不飽和鍵、具有例如1至12個(gè)(優(yōu)選為1 至8個(gè)，更優(yōu)選為1至6個(gè))碳原子且通過(guò)單鍵與分子的其余部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基 團(tuán)。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙