阿伐那非的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及阿伐那非（avanafil)(其為一種PDE5抑 巧驚U，即5型磯酸二醋酶抑制劑）的制備方法，還涉及制備過程中提供的新化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿伐那非（avanafil)是由日本田邊H菱制藥株式會(huì)社授權(quán)美國Vivus公司開發(fā)的 用于治療男性勃起功能障礙巧D)的高選擇性磯酸二醋酶-5 (PDE-5)抑制劑，于2012年4 月27日經(jīng)美國抑A批準(zhǔn)在美國上市，商品名為Sten化a。該藥具有與其他PDE-5抑制劑相 同的作用機(jī)制，但具有獨(dú)特的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)特性，其優(yōu)勢在于口服吸收更快，許多邸患 者在使用本品后0. 5小時(shí)內(nèi)即能成功進(jìn)行性生活，等效或優(yōu)于目前市場上的其他PDE-5抑 巧驚U，如西地那非（商品名：偉哥）、伐地那非（商品名：艾力達(dá)）、他達(dá)拉非（商品名：西 力± )等，偉哥和艾力達(dá)服用后的起效時(shí)間約為30分鐘，西力±為2小時(shí)，因此，阿伐那非 的速效優(yōu)勢會(huì)令它更受邸患者的青睞。而阿伐那非的高選擇性則致使其副作用較其他同 類產(chǎn)品更少，其背痛和視聽障礙等發(fā)生率較低。
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成阿伐那非的方法，所述制備方法為下列方法之一： 方法一： 5-尿嘧啶羧酸酯（X)經(jīng)鹵代反應(yīng)生成2, 4-二鹵代-5-嘧啶羧酸酯（XI); 化合物XI與3-氯-4-甲氧基芐胺（II)或其鹽發(fā)生取代反應(yīng)，生成2-鹵 代-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺基）-5-嘧啶羧酸酯（XII)，其可以進(jìn)行分離純化，也可不分離 直接用于下一步； 化合物XII與L-脯氨醇（VI)進(jìn)行進(jìn)一步取代生成化合物VII， 化合物VII與2-嘧啶乙胺（IX)或其鹽發(fā)生氨解反應(yīng)得到阿伐那非（I);或者， 化合物VII先水解得到酸（VIII)，再與2-嘧啶乙胺（IX)或其鹽進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到 阿伐那非（I)， 合成路線如反應(yīng)式2所示： 反應(yīng)式2 :
其中， R選自Cl~C6的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選Cl~C4的直鏈或支鏈烷基，最優(yōu)選甲基、乙基 或叔丁基； X選自鹵素，優(yōu)選為氯或溴； 方法二： 5-尿嘧啶羧酸（XIII)與2-嘧啶乙胺（IX)或其鹽進(jìn)行酰胺化反應(yīng)或者5-尿嘧啶羧酸 酯（X)與2-嘧啶乙胺（IX)或其鹽進(jìn)行氨解反應(yīng)得到化合物XIV ; 化合物XIV經(jīng)鹵代反應(yīng)得到鹵代物XV ; 鹵代物XV與3-氯-4-甲氧基芐胺（II)或其鹽發(fā)生取代反應(yīng)生成化合物XVI ; 化合物XVI與L-脯氨醇（VI)進(jìn)行取代反應(yīng)得到阿伐那非（I)， 合成路線如反應(yīng)式3所示： 反應(yīng)式3 :
其中， R選自Cl~C6的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選Cl~C4的直鏈或支鏈烷基，最優(yōu)選甲基、乙基 或叔丁基； X選自鹵素，優(yōu)選為氯或溴； 方法二： 5-尿嘧啶羧酸（XIII)經(jīng)鹵代和羧酸活化反應(yīng)生成化合物XVII ; 化合物XVII與2-嘧啶乙胺（IX)或其鹽進(jìn)行氨解反應(yīng)生成化合物XV ; 化合物XV與3-氯-4-甲氧基芐胺（II)或其鹽進(jìn)一步取代生成化合物XVI ; 化合物XVI與L-脯氨醇（VI)進(jìn)行取代反應(yīng)得到阿伐那非（I)， 合成路線如反應(yīng)式4所示： 反應(yīng)式4 :
其中，X選自鹵素，優(yōu)選為氯或溴。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述取代反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，其中，所述堿可 以選自無機(jī)堿、有機(jī)堿和其組合；優(yōu)選地，所述無機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鍶、 氫氧化鋰、氫氧化鋇、氫氧化鈣、氫氧化銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鍶、碳 酸銫、硫化鈉、鈉氫和其組合；所述有機(jī)堿選自醇鈉、醇鉀、丁基鋰、1，8-二氮雜環(huán)[5, 4, 0] 十一烯_7、吡啶、哌啶、吡咯烷、嗎啉、N-甲基嗎啉、喹啉、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二乙胺、 三正丁胺、三丙基胺、二異丙基胺、二異丙基乙胺和其組合；更優(yōu)選地，所述堿選自氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、 吡啶、哌啶、吡咯烷、嗎啉、N-甲基嗎啉、三乙胺、二乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙胺和其組 合；所述取代反應(yīng)的反應(yīng)溶劑選自芳烴類溶劑、醚類溶劑、鹵代烴類溶劑和其他溶劑；優(yōu)選 地，所述芳烴類溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯和其組合；所述醚類溶劑選自四氫 呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、二氧六環(huán)和其組合；所述鹵代 烴類溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和其組合；所述其他溶劑選自N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈、 乙酸乙酯和其組合；優(yōu)選地，所述取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-30°C~300°C，更優(yōu)選-KTC~ 150°C ;優(yōu)選地，所述取代反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為1~12小時(shí)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中， 所述的水解反應(yīng)在酸存在下進(jìn)行；優(yōu)選地，所述酸選自有機(jī)酸、無機(jī)酸或其組合，優(yōu)選 為選自硫酸、鹽酸、氯化氫氣體、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、甲酸、醋酸、三氯乙酸、三氟乙 酸、高氯酸中的一種或幾種；或者 所述水解反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行；優(yōu)選地，所述堿選自無機(jī)堿、有機(jī)堿和其組合；優(yōu)選 地，所述無機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鍶、氫氧化鋰、氫氧化鋇、氫氧化鈣、氫氧化 銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鍶、碳酸銫和其組合；所述有機(jī)堿選自醋酸 鉀、醋酸鈉、1，8-二氮雜環(huán)[5, 4, 0] 十一烯_7、吡啶、喹啉、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二乙 胺、三正丁胺、三丙基胺、二異丙基胺、二異丙基乙胺和其組合；優(yōu)選地，所述堿選自氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉和其組合；優(yōu)選地，所述水解反應(yīng)的溶劑為選自水、 C1~C5醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)、 嗎啉、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、乙二醇二甲醚、二乙二