一種達比加群酯的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及醫(yī)藥合成及純化技術領域，具體設及一種達比加群醋的制備合成方 法。
【背景技術】
[0002] 達比加群脂（Pradaxa)是德國勃林格殷格翰公司研發(fā)生產的口服直接凝血酶抑 制劑，它是達比加群值油igatran)的前體藥物，屬非膚類的凝血酶抑制劑?？诜浳改c吸 收后，在體內轉化為具有直接抗凝血活性的D油igatran。D油igatran結合于凝血酶的纖維 蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網絡的最后步 驟及血栓形成。Dabigatran可W從纖維蛋白一凝血酶結合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用。 此藥于2008年4月首次在德國和英國上市。達比加群具有直接抗凝血活性，與其他藥物作 用少，可直接口服，無需進行凝血測試，也不用改變飲食習慣，是預防中風的推薦藥物。2008 年歐盟獲準用于全髓或全膝關節(jié)置換術后靜脈血栓的預防，2010年抑A批準用于降低非瓣 膜性房顫患者預防血栓和腦卒中的發(fā)生。甲橫酸達比加群醋是及華法林之后50年來首個 上市的全新口服直接抗凝血藥物，是抗凝血治療領域和潛在致死性血栓領域的一項重大突 破。
[0003] 因合成達比加群脂各中間體的工藝與純化步驟繁瑣，特別是是采用柱層析的方法 進行純化，在工業(yè)生產中不易操作，成本昂貴，難于產業(yè)化推廣。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術中的不足，提供一種達比加群醋的合成方法。
[0005] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用技術方案為：
[0006] 一種達比加群醋的合成方法，W N-(4-氯基苯基）甘氨酸和3-[ (3-氨基-4-甲 胺基苯甲酯基）（化晚-2-基）氨基]丙酸己醋為原料，經脫水縮合反應，而后將反應物在 己醇溶液中依次通入氯化氨和氨氣，再加入氯甲酸正己醋，進行縮合反應，反應后進行重結 晶，即得純度99的達比加群醋。
[0007] 具體反應式如下，
[000引
【主權項】
1. 一種達比加群酯的合成方法，其特征在于：以N-(4-氰基苯基）甘氨酸和3-[ (3-氨 基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯為原料，經脫水縮合反應，而后將 反應物在乙醇溶液中依次通入氯化氫和氨氣，再加入氯甲酸正己酯，進行縮合反應，反應后 進行重結晶，即得純度99的達比加群酯。
2. 按權利要求1所述的達比加群酯的合成方法，其特征在于：反應式如下，
1) 將3-[(3_氨基-4-甲胺基苯甲?；ㄟ拎?2-基）氨基]丙酸乙酯（1)加入到 二氯甲烷中，攪拌使其溶解，溶解后緩慢滴加至N-(4-氰基苯基）甘氨酸（2)中；30-35? 下攪拌過夜，過夜處理后將溶劑蒸干，蒸干后加入乙酸乙酯和水進行萃取，靜止分層取乙酸 乙酯層，將其干燥、過濾，過濾后，加入過量乙酸，加熱80-85°C回流2-3小時，回流處理后調 節(jié)反應體系至堿性，調節(jié)后再經乙酸乙酯和水進行萃取，取有機層干燥，過濾，蒸干溶劑；加 入乙酸乙酯溶解，降溫至〇-5°C，待析出固體后攪拌1-2小時，得到3-({2-[ (4-氰基-苯亞 胺）_亞甲基]-1-亞甲基-IH-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亞胺）丙酸乙酯（3); 2) 將上述所得3- ({2-[ (4-氰基-苯亞胺）-亞甲基]-1-亞甲基-IH-苯并咪唑-5-羰 基}_吡啶-2-亞胺）丙酸乙酯（3)加入到過量的無水乙醇中，攪拌20min，降溫至0-5°C，通 入98%氯化氫氣體至飽和，而后再持續(xù)通氯化氫氣體1-2小時，室溫攪拌反應12-14小時， 蒸去過量的氯化氫和乙醇，重新溶于無水乙醇溶液中，降溫至〇_5°C，再通入98%氨氣至飽 和，室溫下攪拌12-14小時，過濾后蒸干溶劑，加入乙酸乙酯和乙醇按照體積比9-10 :1的 混合溶液，攪拌2-3小時，過濾后干燥，得到3-[[[2-[[(4_脒基苯基）氨基]甲基]-1-甲 基-IH-苯并咪唑-5-基](吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯（4); 3) 將上述3-[[[2-[[(4-脒基苯基）氨基]甲基]-1-甲基-IH-苯并咪唑-5-基](吡 啶-2-基）氨基]丙酸乙酯（4)溶于三氯甲烷中，緩慢滴加三乙胺，室溫下攪拌30-40分 鐘，而后再滴加溶有質量分數(shù)10-15%的氯甲酸正己酯的三氯甲烷溶液，滴畢室溫繼續(xù)攪拌 過夜，加入飽和的氯化鈉水溶液，攪拌均勻，待清晰分層后，將有機層干燥處理，再過濾后減 壓蒸去溶劑得粗品，粗品中加入乙酸乙酯，加熱到60-70°C，攪拌溶解，過濾后，降溫進行重 結晶，過濾，即得到純度99%的達比加群酯（6)。
3. 按權利要求2所述的達比加群酯的合成方法，其特征在于：所述步驟I) 3-[ (3-氨 基-4-甲胺基苯甲?；ㄟ拎?2-基）氨基]丙酸乙酯（1)、二氯甲烷以及N-(4-氰基苯 基）甘氨酸⑵之間的摩爾比為I丄2-L 3 :40-45。
4. 按權利要求2所述的達比加群酯的合成方法，其特征在于： 所述步驟3) 3- [[ [2- [[ (4-脒基苯基）氨基]甲基]-1-甲基-IH-苯并咪唑-5-基] (吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯、三氯甲烷和三乙胺之間的摩爾比為I :40-45 :4-4. 2。
5. 按權利要求2所述的達比加群酯的合成方法，其特征在于： 所述步驟3)重結晶是將粗品與乙酸乙酯按質量體積比為I :10-15的比例混合，緩慢升 溫至加熱到60-70°C，攪拌溶解，過濾后，梯度降溫進行重結晶，在0_5°C攪拌2小時而后過 濾即得到純度99%的達比加群酯。
6. 按權利要求2所述的達比加群酯的合成方法，其特征在于： 所述N-(4-氰基苯基）甘氨酸的制備是對氰基苯甲醛加入到二氯甲烷中，攪拌10-15 分鐘后降溫至0-5°C，加入N，N-羰基二咪唑，攪拌20-30分鐘后加入1-(3-二甲氨基丙 基）-3-乙基碳二亞胺鹽，繼續(xù)攪拌1-2小時，緩慢升至室溫，即可。
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成及純化技術領域，具體涉及一種達比加群酯的制備合成方法。以N-(4-氰基苯基)甘氨酸和3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯為原料，經脫水縮合反應，而后將反應物在乙醇溶液中依次通入氯化氫和氨氣，再加入氯甲酸正己酯，進行縮合反應，反應后進行重結晶，即得純度99％的達比加群酯。本發(fā)明簡單，安全，易操作，反應周期短，雜質易除，收率與純度較高，且純化無需進行柱層析分離，適于進行工業(yè)生產。
【IPC分類】C07D401-12
【公開號】CN104650037
【申請?zhí)枴緾N201410842469
【發(fā)明人】劉志達, 李常青, 魯大東, 陳曉濤, 王寶超, 張姍, 高永吉
【申請人】青島黃海制藥有限責任公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2014年12月30日