專利名稱：一種醫(yī)用共聚水凝膠及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用高分子材料技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
為恢復(fù)因疾病而受影響的人體器官的功能或整容的需要，用于填充人體缺損部位的填充材料在不斷的發(fā)展。由于最初的硅膠，聚四氟乙烯糊，牛膠原等。直至今天看好的交聯(lián)聚丙烯酰胺水凝膠，如中國專利申請公開94195147.2<生物相容性水凝膠>；法國專利申請公開10631289951<軟組織植入物及用途和應(yīng)用此植入物的水凝膠>。植入人體的方法也從切口埋入的方式發(fā)展到用注射器注入的方式。如蘇聯(lián)發(fā)明證書所公開的SU1697756A1，<在聲韌帶粘膜下注射3％的聚丙酰胺凝膠>。
雖然用于人體的填充材料不斷更新，但并非完美無缺。與本發(fā)明最接近的也就是當(dāng)前最受推崇的交聯(lián)聚丙烯酰胺水凝膠，在為適應(yīng)人體不同部位而調(diào)整相應(yīng)軟硬程度時，會使強(qiáng)度和彈性變差。人體具有很復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，人體的各個組織其功能迥然不同，因此，盡管人體的軟組織結(jié)構(gòu)成份十分相近，但由于不同部位的功能不同，力學(xué)狀態(tài)不一樣，軟組織的性能干差萬別，這樣，作為軟組織替代材料的水凝膠也應(yīng)具有和不同部位相匹配的物理性能，如軟、硬度、濕態(tài)強(qiáng)度、彈性等。這一點(diǎn)，現(xiàn)有的交聯(lián)聚丙烯酰胺水凝膠就顯出了不足。這種水凝膠的軟硬調(diào)整，靠的是調(diào)整水凝膠的含水率和改變交聯(lián)度的辦法。提高含水率能有效的提高水凝膠的柔軟性，但植入人體后凝膠體積會有所收縮，勢必影響治療效果，減少交聯(lián)度也可以提高水凝膠的柔軟性，但凝膠的強(qiáng)度、彈性下降，也影響治療效果。反之，在提高這種水凝膠的硬度時就需要增加丙烯酰胺的殘留量和增加交聯(lián)度。增加丙酰胺的單體含量的辦法會使水凝膠中丙烯酰胺單體含量上升，較徹底去除凝膠中丙烯酰胺單體并非易事，由此導(dǎo)致水凝膠的生物相容性不理想，植入人體后副反應(yīng)明顯增高。同時，植入人體后替代組織的彈性效果還要下降，這在臨床是不希望看到的。提高交聯(lián)度在一定范圍內(nèi)能提高這種水凝膠的硬度，但會使水凝膠變脆、彈性下降，在注射時，特別是針頭較細(xì)時，常發(fā)生膠粒破裂，影響植入后的使用效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種有調(diào)整軟硬，同時具有理想的強(qiáng)度與彈性，又不降低其他性能的水凝膠及其制備方法，克服現(xiàn)有的用丙烯酰胺一種單體聚的水凝膠的上述的不足。
本發(fā)明的水凝膠是由丙烯酰胺Caciylamide)和甲基丙烯酸羥乙酯(hy-dmyerhyl methaerylate)二種單體與交聯(lián)劑N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺(N，N’-ethylene-Bis-acrylamide)或N，N’二烯丙基酒石酸二酰胺的溶液經(jīng)自由基聚合反應(yīng)的共聚物。
其結(jié)構(gòu)式為 其中A丙烯酰胺反應(yīng)后結(jié)構(gòu)為 B甲基丙烯酸羥乙酯反應(yīng)后結(jié)構(gòu)為 CNN＝亞甲基雙丙烯酰胺
其中主要單體是丙烯酰胺，甲基丙烯酸羥乙酯為共聚單體。交聯(lián)劑N，N’亞甲基雙丙烯酰胺的作用是使二種單體共聚后形成體型的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使聚合物保持水凝膠狀態(tài)，具有一定彈性與一定的吸水性而不溶于水。
本發(fā)明的水凝膠的制備方法包括以下內(nèi)容將丙烯酰胺和甲基丙烯酸羥乙酯溶于無菌、無熱源二次蒸餾水與醫(yī)用乙醇混合的劑中。引發(fā)體系用摧化劑，加速劑，促進(jìn)劑三元組成，反應(yīng)中總固體含量為2.5-8Wt/％，其中丙烯酰胺與甲基丙烯酸羥乙酯的分子比為1∶0.01-1∶0.40摧化劑用量為單體總重量的0.01-2.0％。加速劑為單體總重量的0.001-1.0％。促進(jìn)劑為單體總重量的0.001-0.1％。交聯(lián)劑為單體總重量的0.001-5.0％，其余成分為溶劑。其中的催化劑可使用過硫酸銨或過硫酸鉀。加速劑可以是亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸鈉。促進(jìn)劑包括三乙醇胺或三乙胺及其含取代基的N，N乙二胺類。交聯(lián)劑為N，N一亞甲基雙丙烯酰胺或N，N二烯丙基酒石酸二酰胺，用量為單體總重量的0.001-5.0％。
聚合反應(yīng)在氮?dú)鈿夥障?0-30℃條件下進(jìn)行，反應(yīng)時間4-30小時。
反應(yīng)結(jié)束后得到的水凝膠經(jīng)無菌、無熱原二次蒸餾水浸泡、洗滌，得本發(fā)明的水凝膠。若需提高純度，可用醫(yī)用乙醇萃取，過濾萃取物，將濾出的固體低溫干燥，粉碎，用生理鹽水或緩沖溶液配制成醫(yī)用水凝膠。
本發(fā)明的依據(jù)和積極效果聚甲基丙烯酸羥乙酯作為一種醫(yī)用水凝膠有優(yōu)異的生物相溶性。從六十年代開始在醫(yī)學(xué)上應(yīng)用。主要應(yīng)用有接觸眼鏡、義齒基托軟墊底、眼內(nèi)軟性人工晶體、人工腎吸附劑的包膜材料、固定化酶的基材、噴霧型燒傷敷料、眼科的其他材料如角膜等。作為體內(nèi)植入物，用量較大，使用人數(shù)較多的是軟性眼內(nèi)人工晶體公開的文獻(xiàn)有Chehade-M.et alfntraocular lens materials and stylesareview.Aust-N-Z-J-Ophthalmol，1997，25(4).255-263和俞夢孫等主編，<中國生物醫(yī)學(xué)工程的今天與明天>，第七章人工晶體進(jìn)展天津科技翻譯出版公司，1998，80-87。其安全性已被臨床所肯定。公開的文獻(xiàn)有Lanis9Kct alLens epithckal growth on theanterior Surface of hydrogel lolls.An in vivostudy.Acta-0phthalmol-Scand，1998，76184和Percival-s.etalPlve-year follow-up of a prospective study comparinghydrogel with PMMA single piecc Lenses，Eur-J-Implant-Ref-Surg.1994，610-13。美國及歐共體已批準(zhǔn)美國Storz等眼科器材公司生產(chǎn)的甲基丙烯酸羥乙酯水凝膠眼內(nèi)人工晶體上市銷售。我國也有應(yīng)用的研究報(bào)告。公開文獻(xiàn)有杜冰、林振德、鄒玉平，水凝膠折疊人工晶體植入人眼1年后的臨床觀察，<透析與人工器官>雜志201，12(1)40-43。與聚丙烯酰胺水凝膠相比，聚甲基丙烯酸羥乙酯具有強(qiáng)度(可達(dá)40kg/cm)是前者的10倍以上，吸水后富有彈性，能耐高溫滅菌等特點(diǎn)。單一的丙烯酰胺聚合水凝膠用作人體入物已被廣泛使用。同時丙烯酰胺與甲基丙烯酸羥乙酯有很好的共聚性能。公開的文獻(xiàn)有羅致誠主編<中國醫(yī)學(xué)百科全書>生物醫(yī)學(xué)工程，上海科學(xué)技術(shù)出版社，1989，150-151。所以用兩種單體共聚在化學(xué)反應(yīng)上可行的。
兩種單體共聚的水凝膠較單一丙烯酰胺水凝膠分子結(jié)構(gòu)的變化是聚丙烯酰胺水凝膠，主要的特征基團(tuán)是酰胺基，紅外光譜中可看到在1650cm處有強(qiáng)的吸收峰為C-O伸縮。
加入甲基丙烯酸羥乙酯后，聚丙烯酰胺共聚水凝膠中出現(xiàn)聚丙烯酰胺水凝膠中沒有的特征基團(tuán)羥基(OH)，紅外光譜中可以發(fā)現(xiàn)在3640cm、1050cm處有中至強(qiáng)的吸收峰為0H伸縮及C-O伸縮。
共聚水凝膠較聚丙烯酰胺水凝膠物理性能的變化。
以總固體含量5％交聯(lián)劑0.8％(與單體總量相比)的凝膠為例5cm×5cm×5cm凝膠，若是聚丙烯酰胺水凝膠，承壓強(qiáng)度為550g，共聚水凝膠(丙烯酰胺與甲基丙烯酸羥乙酯的克分子比為3∶1)，承壓能力提高到850克。在200克負(fù)載下，縱向形變聚丙烯酰胺水凝膠為12％，共聚水凝膠為5％。
上述數(shù)據(jù)說明共聚對改善水凝膠的強(qiáng)度與彈性是有效的。
本發(fā)明的產(chǎn)品所達(dá)到的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及如下1、外觀透明(無色)肉眼見無雜質(zhì)的凝膠；2、PH7.0±0.5；3、重金屬含量以鉛計(jì)小于0.1mg/l；4、熱穩(wěn)定性250℃DSC差熱分析未發(fā)現(xiàn)變化；5、細(xì)胞毒性不大于一級；6、無致敏反應(yīng)；
7、無皮膚刺激；8、無全身急性毒性；9、溶血率小于5％；10、無遺傳毒性。
彈性與變形測定方法1.5％總固體含量，交聯(lián)劑0.8％(與單體總量相比)反應(yīng)制備的凝膠。切成5cm×5cm×5cm的立方體。上面放一塊200％g重薄不銹鋼板，記錄試壓前后縱向高度(ho-hl)。
在上述不銹鋼板上加上砝碼，每次增加50g，直至凝膠破碎。此時。法碼重量-200g為凝膠的承壓能力。
本發(fā)明給出以下制造方法實(shí)施例實(shí)施例1、低濃度醫(yī)用共聚水凝膠的制備將30.0g丙烯酰胺與0.5g甲基丙烯酸羥乙酯溶于800ml克分子比為1∶0.05的無菌、無熱原蒸餾水與醫(yī)用乙醇的混合劑中，經(jīng)5μm及0.2μm過濾器過濾。加入經(jīng)0.2m過濾器濾過的10ml 0.5％N，N亞甲基雙丙烯酰胺無菌、無熱原雙蒸水溶液以及10ml 0.5％的過濾硫酸胺、8ml 0.45的亞硫酸氫鈉、8ml 0.2％三乙醇胺的無菌、無熱原雙蒸水溶液，再用上述混合溶劑稀釋至1000ml。在25-35℃條件下充純氮去除溶液中的氧氣并攪拌溶液，保溫24小時。形成的凝膠經(jīng)過無菌，無熱原蒸溜水充分，反復(fù)浸泡，洗滌，即得本發(fā)明的水凝膠，若需進(jìn)一步提高純度，可接著用醫(yī)用乙醇萃取，過濾萃取物，將濾出的固體低溫干燥，進(jìn)一步粉碎，再用生理鹽水或磷酸氫鈉平衡緩沖液配制成3.05％的交聯(lián)共聚水凝膠。
實(shí)施例2、高濃度醫(yī)用共聚水凝膠的制備將27.5g丙烯酰胺與2.5g甲基丙烯酸羥乙酯溶于200g克分子比1∶0.05的無菌、無熱原蒸餾水與醫(yī)用乙醇的混合溶劑中，經(jīng)5μm及0.2μm過濾器過濾。加入經(jīng)0.2μm過濾器過濾的15ml 0.8N，N亞甲基雙丙酰胺及12ml 0.6的過硫酸鈉、10ml 0.4％亞硫酸氫鈉、10ml 0.2％二乙醇胺的無菌、無熱原雙蒸餾水溶液，同時用上述混合溶液稀釋至350ml，在30-50℃條件下充純氮去除溶液中氧氣并攪拌溶液，保溫24小時，形成水凝膠后的后處理步驟同實(shí)施例1。最終配制成8.6％的共聚水凝膠。
實(shí)施例3、中濃度醫(yī)用共聚水凝膠制備將40g丙烯酰胺與5.0g甲基丙烯酸羥乙酯溶于800g克分子比為1∶0.1的滅菌、無熱原蒸餾水與醫(yī)用乙醇混合溶劑中，經(jīng)5.0μm及0.2μm過濾器過濾，加入經(jīng)0.2μm過濾器過濾的20ml 0.5％N，N亞甲基比丙烯酰胺無菌、無熱原雙蒸水溶液以及15ml 1％的過硫酸胺10ml 0.4％亞硫酸氫鈉、10ml 0.2％四甲基乙二胺的滅菌、無熱原雙蒸水溶液，用上述混合溶劑稀釋至1000ml其他步驟同實(shí)施例2。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)用共聚水凝膠，其特征是該水凝膠為丙烯酰胺和甲基丙烯酸羥乙酯二種單體與交聯(lián)劑N，N亞甲基雙丙烯酰胺或N，N二烯丙基酒石酸胺的共聚物，其結(jié)構(gòu)式為 其中A丙烯酰胺反應(yīng)后結(jié)構(gòu)為 B甲基丙烯酸羥乙酯反應(yīng)后結(jié)構(gòu)為 CNN＝亞甲基雙丙烯酰胺
2.一種醫(yī)用共聚水凝膠的制法，其特征是將丙烯酰胺和甲基丙烯酸羥乙酯溶于無菌、無熱原蒸餾水與醫(yī)用乙醇混合的劑中，引發(fā)體系用摧化劑，加速劑，促進(jìn)劑三元組成，反應(yīng)中總固體含量為2.5-8Wt/％，其中丙烯酰胺與甲基丙烯酸羥乙酯的分子比為1∶0.01-1∶0.40催化劑用量為單體總重量的0.01-2.0％，加速劑為單體總重量的0.001-1.0％，促進(jìn)劑為單體總重量的0.001-0.1％，交聯(lián)劑為單體總重量的0.001-5.0％，其余成分為溶劑，其中的催化劑可使用過硫酸銨或過硫酸鉀，加速劑可以是亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸鈉，促進(jìn)劑包括三乙醇胺或三乙胺及其含取代基的N，N乙二胺類，交聯(lián)劑為N，N一亞甲基雙丙烯酰胺或N，N二烯丙基酒石酸二酰胺，用量為單體總重量的0.001-5.0％，聚合反應(yīng)在氮?dú)鈿夥障?0-30℃條件下進(jìn)行，反應(yīng)時間4-30小時，結(jié)束后得到的水凝膠經(jīng)無菌、無熱原二次蒸餾水浸泡、洗滌，得醫(yī)用水凝膠。
全文摘要
一種醫(yī)用共聚水凝膠及制法。本發(fā)明的水凝膠是丙烯酰胺甲基丙烯酸羥乙酯的共聚物，其制法是丙烯酰胺和甲基丙烯酸羥乙酯二種單體與交聯(lián)劑N，N亞甲基雙丙烯酰胺在無熱原水溶液中經(jīng)自由基聚合反應(yīng)而得到的共聚物。本發(fā)明的共聚物除保留現(xiàn)有技術(shù)中單一的丙烯酰胺聚合而制成的水凝膠的有益性能外，提高了水凝膠的強(qiáng)度與彈性，便于使用中為適應(yīng)人體不同部位的軟、硬程度的調(diào)整。
文檔編號C08F220/00GK1467234SQ0214046
公開日2004年1月14日 申請日期2002年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月11日
發(fā)明者曹孟君 申請人:吉林富華醫(yī)用高分子材料有限公司