一種海藻酸水凝膠敷料的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種水凝膠敷料的制備方法，特別是一種海藻酸水凝膠敷料的制備方法，屬于醫(yī)用敷料的制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的制備方法通過合成馬來?；Ｔ逅徕c，經(jīng)溶解、紫外光照射、凍干、浸泡等工藝，形成光交聯(lián)與離子交聯(lián)同時存在的雙交聯(lián)三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、其中離子交聯(lián)部分網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)可解離的海藻酸水凝膠敷料。本發(fā)明的制備方法充分發(fā)揮化學交聯(lián)和離子交聯(lián)的協(xié)同效應(yīng)，賦予敷料具有良好的濕態(tài)強度、韌性和彈性。該制備方法制得的海藻酸水凝膠敷料生物相容性好，貼敷創(chuàng)面時不會對創(chuàng)面造成任何的損害，有利于創(chuàng)面的愈合。
【專利說明】
一種海藻酸水凝膠敷料的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種水凝膠敷料的制備方法，特別是一種海藻酸水凝膠敷料制備方法，屬于醫(yī)用敷料的制備技術(shù)領(lǐng)域?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]水凝膠敷料是一種性能優(yōu)于傳統(tǒng)紗布敷料的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)高分子凝膠，主要由親水性高分子通過物理或化學作用交聯(lián)形成，作用于創(chuàng)面時，起到清創(chuàng)、吸收創(chuàng)面滲出液、提供濕性愈合環(huán)境以加快創(chuàng)面愈合的作用。海藻酸鈉水凝膠敷料，是基于天然高分子海藻酸形成的水凝膠敷料，除具備水凝膠敷料的優(yōu)點外，還充分發(fā)揮了海藻酸的優(yōu)良特性，如天然無毒、止血、抑菌、促進創(chuàng)面愈合等。
[0003]目前，海藻酸水凝膠敷料常用的制備方法是離子交聯(lián)法，主要利用金屬離子(Ca2+、 Zn2+、A13+等)與海藻酸鈉分子鏈上羧基之間的絡(luò)合作用，形成不溶于水的海藻酸鹽，從而發(fā)生凝膠化形成水凝膠敷料。中國專利公開號CN105079863A，【公開日】為2005年11月25日，發(fā)明名稱為“一種蘆薈/海藻酸鈉雙層水凝膠敷料的制備方法”公開了海藻酸水凝膠敷料的制備方法，該方法采用CaCl2交聯(lián)海藻酸鈉溶液制備得到水凝膠敷料。這種方法，一方面會由于單一鈣離子交聯(lián)使得形成的水凝膠變脆易碎，另一方面水凝膠中交聯(lián)形成的海藻酸鈣，在與血液或創(chuàng)面滲出液接觸時，鈣離子會與血液或創(chuàng)面滲出液中的鈉離子發(fā)生離子交換，其水凝膠會由于海藻酸鈣變成水溶性的海藻酸鈉而重新溶解，敷料的完整性被破壞，甚至破碎，不利于創(chuàng)面換藥和處理。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]針對上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種濕態(tài)強度好、生物相容性好、制備工藝簡單的海藻酸水凝膠敷料的制備方法。
[0005]為了實現(xiàn)上述目的，其技術(shù)方案如下。
[0006]—種海藻酸水凝膠敷料的制備方法，制備方法按以下步驟進行:
[0007]a.馬來?；Ｔ逅徕c的制備
[0008]將海藻酸鈉粉末和馬來酸酐置于非質(zhì)子溶劑中，海藻酸鈉與非質(zhì)子溶劑質(zhì)量體積比為1:10?200,海藻酸鈉分子鏈上羥基與馬來酸酐的酸酐基摩爾比為1:0.1?10,室溫下攪拌均勻，在25?90°C條件下反應(yīng)，反應(yīng)時間為12?48小時，反應(yīng)結(jié)束后，在海藻酸鈉、馬來酸酐、非質(zhì)子溶劑形成的混合溶液中加入無水丙酮至混合溶液無沉淀析出為止，收集沉淀物，沉淀物在室溫下真空干燥2天，得到摩爾取代度為0.03?0.8的馬來?；Ｔ逅徕c。
[0009]b.將經(jīng)步驟a得到的馬來?；Ｔ逅徕c，按質(zhì)量體積比為1:10?100溶解于去離子水中，形成馬來?；Ｔ逅徕c溶液，在馬來?；Ｔ逅徕c溶液中加入光引發(fā)劑，光引發(fā)劑和馬來?；Ｔ逅徕c的質(zhì)量比為0.05?1:1，在紫外光下照射1?20min，形成馬來?；Ｔ逅徕c水凝膠，紫外光波長為320-480nm，光強為5?100mW/cm2 〇[〇〇1〇] c.將經(jīng)步驟b得到的馬來?；Ｔ逅徕c水凝膠，-75°C條件下，凍干48h，形成馬來?；Ｔ逅徕c海綿。
[0011]d.將經(jīng)步驟C形成的馬來?；Ｔ逅徕c海綿，置于0.1?lmol/L的金屬鹵化物的去離子水溶液中，室溫下靜置〇.1?5h，形成平衡溶脹度為0.01?0.2的馬來酰化海藻酸鈉水凝膠，經(jīng)去離子水洗滌3?5遍，得到海藻酸水凝膠敷料。
[0012]所述非質(zhì)子溶劑為二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或二甲基亞砜中的一種。
[0013]所述光引發(fā)劑為2-羥基-2-甲基-1-對羥乙基醚基苯基丙酮或1-羥基環(huán)己基苯基甲酮或2,2_二甲氧基-苯基苯乙酮中的一種。
[0014]所述金屬鹵化物為氯化鈣或氯化鋅或氯化銅或氯化鋁中的一種。
[0015]由于采用以上技術(shù)方案，本發(fā)明的海藻酸水凝膠敷料的制備方法，其有益技術(shù)效果是:
[0016](1)本發(fā)明的制備方法采用紫外光固化和靜置交聯(lián)技術(shù)相結(jié)合，充分發(fā)揮化學交聯(lián)和離子交聯(lián)的協(xié)同效應(yīng)，形成雙交聯(lián)的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、其中離子交聯(lián)部分網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)可解離的海藻酸水凝膠敷料，賦予敷料具有良好的濕態(tài)強度、韌性和彈性。[〇〇17]⑵本發(fā)明的制備方法制得的海藻酸水凝膠敷料，當用于出血性創(chuàng)面時，敷料中的鈣離子會迅速與創(chuàng)面滲出液及血液中的鈉離子發(fā)生離子交換，釋放出鈣離子，啟動凝血機制，加速血凝塊的形成，從而達到迅速止血的目的。
[0018](3)該制備方法制得的海藻酸水凝膠敷料，生物相容性好，貼敷創(chuàng)面時不會對創(chuàng)面造成任何的損害，有利于創(chuàng)面的愈合?！揪唧w實施方式】
[0019]下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明海藻酸水凝膠敷料制備方法作進一步詳細描述。
[0020]—種海藻酸水凝膠敷料的制備方法，制備方法按以下步驟進行:
[0021]a.馬來?；Ｔ逅徕c的制備[〇〇22]將海藻酸鈉粉末和馬來酸酐置于非質(zhì)子溶劑中，海藻酸鈉與非質(zhì)子溶劑質(zhì)量體積比為1:10?200,海藻酸鈉分子鏈上羥基與馬來酸酐的酸酐基摩爾比為1:0.1?10,室溫下攪拌均勻，在25?90°C條件下反應(yīng)，反應(yīng)時間為12?48小時，反應(yīng)結(jié)束后，在海藻酸鈉、馬來酸酐、非質(zhì)子溶劑形成的混合溶液中加入無水丙酮至混合溶液無沉淀析出為止，收集沉淀物，沉淀物在室溫下真空干燥2天，得到摩爾取代度為0.03?0.8的馬來酰化海藻酸鈉;所述非質(zhì)子溶劑為二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或二甲基亞砜中的一種。
[0023]海藻酸鈉是又名褐藻酸鈉、海帶膠、藻酸鹽，是從海帶、馬尾藻等褐海藻中分離得到的一種天然多糖，是由不同比例的0-L-甘露糖醛酸(M單元)和a-D-古羅糖醛酸(G單元)通過1，4-糖苷鍵連接的線性共聚物，由不同的GG、匪、GM片段組成。海藻酸鈉由于具有優(yōu)越的生物相容性和生物組織相似性，使其作為生物醫(yī)用材料在創(chuàng)傷敷料、藥物控制釋放以及組織工程支架等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。本發(fā)明中，利用海藻酸鈉分子鏈上羥基與馬來酸酐基團之間的?；磻?yīng)，得到帶有羧基和碳碳雙鍵基團的馬來?；Ｔ逅徕c。馬來?；Ｔ逅徕c分子鏈上的羧基能與非一價金屬離子之間進行離子交聯(lián)反應(yīng);碳碳雙鍵可以進行自由基聚合反應(yīng)形成共價交聯(lián)。為保證馬來酰化海藻酸鈉分子鏈上有足夠含量的雙鍵進行自由基聚合反應(yīng)，通過試驗優(yōu)化，選擇合適的摩爾比為:1:0.1?10;選擇合適的反應(yīng)條件為:溫度25?90 °C，反應(yīng)時間12?48小時。這里的非質(zhì)子溶劑是該?；磻?yīng)的促進劑和良溶劑，可促進該反應(yīng)的進行以及反應(yīng)產(chǎn)物的溶解。
[0024]b.將經(jīng)步驟a得到的馬來?；Ｔ逅徕c，按質(zhì)量體積比為1:10?100溶解于去離子水中，形成馬來?；Ｔ逅徕c溶液，在馬來?；Ｔ逅徕c溶液中加入光引發(fā)劑，光引發(fā)劑和馬來酰化海藻酸鈉的質(zhì)量比為0.05?1:1，在紫外光下照射1?20min，形成馬來?；Ｔ逅徕c水凝膠，紫外光波長為320-480nm，光強為5?100mW/cm2;所述光引發(fā)劑為2-羥基-2-甲基-1-對羥乙基醚基苯基丙酮或1-羥基環(huán)己基苯基甲酮或2,2_二甲氧基-苯基苯乙酮中的一種。
[0025]步驟b中采用的是紫外光聚合的方法，該方法具有反應(yīng)條件溫和，釋放的反應(yīng)熱低，交聯(lián)固化時間短等特點。馬來?；Ｔ逅徕c分子鏈上的光活性基團碳碳雙鍵在紫外光的照射下發(fā)生光引發(fā)聚合，形成一定程度三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的水凝膠。這里的紫外光交聯(lián)是化學交聯(lián)。通過控制單體與引發(fā)劑配比、曝光時間、光強指標，來控制得到的水凝膠交聯(lián)程度處于輕度交聯(lián)的水平，對應(yīng)的平衡溶脹度指標在0.4?4。本發(fā)明中用到的光引發(fā)劑2-羥基-2-甲基-1-對羥乙基醚基苯基丙酮或1-羥基環(huán)己基苯基甲酮或2,2_二甲氧基-苯基苯乙酮， 均是生物相容性良好的光引發(fā)劑，文獻中已經(jīng)有報道。[〇〇26] c.將經(jīng)步驟b得到的馬來?；Ｔ逅徕c水凝膠，_75°C條件下，凍干48h，形成馬來酰化海藻酸鈉海綿；
[0027] d.將經(jīng)步驟c形成的馬來?；Ｔ逅徕c海綿，置于0.1?lmo 1/L的金屬鹵化物的去離子水溶液中，室溫下靜置〇.1?5h，形成平衡溶脹度為0.01?0.2的馬來?；Ｔ逅徕c水凝膠，經(jīng)去離子水洗滌3?5遍，得到海藻酸水凝膠敷料。所述金屬鹵化物為氯化鈣或氯化鋅或氯化銅或氯化鋁中的一種。[〇〇28]步驟d中采用的是二價至三價金屬離子交聯(lián)的方法。海藻酸的G片段上羧基在室溫下對二價及其以上的金屬離子具有較高的親和力。在二價及其以上的金屬離子的水溶液中，海藻酸分子鏈能快速的發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)形成凝膠，其中反向的兩個相鄰的G片段上羧基與一個二價及以上金屬離子發(fā)生反應(yīng)，形成一個多配位基結(jié)構(gòu)，然后形成眾所周知的蛋盒模型。本發(fā)明中正是利用二價及其以上金屬離子與馬來?；Ｔ逅徕c分子鏈上的羧基之間的離子交聯(lián)反應(yīng)，使得已化學交聯(lián)的馬來?；Ｔ逅徕c分子鏈進一步交聯(lián)，進一步限制了分子鏈鏈段的運動，形成化學交聯(lián)與離子交聯(lián)雙交聯(lián)的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明中，將化學交聯(lián)與物理交聯(lián)結(jié)合起來形成雙交聯(lián)的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的水凝膠。步驟b中的紫外光交聯(lián)，屬于化學交聯(lián)，提供馬來酰化海藻酸鈉水凝膠敷料足夠的濕態(tài)強度。步驟d中金屬離子與羧酸根的絡(luò)合作用形成的離子交聯(lián)，即物理交聯(lián)，一方面進一步提升馬來?；Ｔ逅徕c水凝膠敷料的濕態(tài)強度，更為重要的是，該離子交聯(lián)形成的絡(luò)合物中金屬離子在一定條件下，例如當與創(chuàng)面滲出液接觸時，絡(luò)合物中的金屬離子會與滲出液中鈉離子發(fā)生離子交換，金屬離子可以游離出來，而馬來?；Ｔ逅徕c分子鏈物理交聯(lián)點由于金屬離子的游離，離子交聯(lián)作用減弱甚至完全消除，使得被限制運動的分子鏈段被解離出來，運動性提高，由此賦予馬來?；Ｔ逅徕c水凝膠敷料足夠的韌性和彈性。兩種交聯(lián)協(xié)同作用，賦予馬來酰化海藻酸鈉水凝膠敷料足夠濕態(tài)強度的同時，具有足夠的韌性和回復彈性，柔軟，與創(chuàng)面的順應(yīng)性強，能緊密貼敷于創(chuàng)面，不會引起創(chuàng)面的疼痛感。[〇〇29]具體實施例 [〇〇3〇] 實施例1
[0031] 稱取海藻酸鈉粉末5g、馬來酸酐0.5g，加入到50mL二甲基甲酰胺中，室溫下攪拌均勻，在25°C條件下反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，加入無水丙酮至無沉淀析出為止，收集沉淀物， 室溫下真空干燥2天，得到摩爾取代度為0.03的馬來?；Ｔ逅徕c。[〇〇32]稱取馬來?；Ｔ逅徕c5g，置于50mL去離子水中，攪拌至完全溶解，加入2-羥基-2-甲基-1-對羥乙基醚基苯基丙酮0.25g，在波長為320-480nm、光強為5mW/cm2紫外光下照射lmin，得到馬來?；Ｔ逅徕c水凝膠，在-75°C條件下，凍干48h，形成馬來?；Ｔ逅徕c海綿，將海綿置于0.lmol/L的CaCl2溶液中，室溫下靜置0.lh，形成平衡溶脹度為0.2的馬來酰化海藻酸鈉水凝膠，經(jīng)去離子水洗滌3遍，得到海藻酸水凝膠敷料。
[0033] 實施例2[〇〇34] 稱取海藻酸鈉粉末5g、馬來酸酐50g，加入到1000mL二甲基乙酰胺中，室溫下攪拌均勻，在90°C條件下反應(yīng)48小時，反應(yīng)結(jié)束后，加入無水丙酮至無沉淀析出為止，收集沉淀物，室溫下真空干燥2天，得到摩爾取代度為0.8的馬來?；Ｔ逅徕c。[〇〇35]稱取馬來酰化海藻酸鈉5g，置于500mL去離子水中，攪拌至完全溶解，加入1-羥基環(huán)己基苯基甲酮5g，在波長為320-480nm、光強為100mW/cm2紫外光下照射20min，得到馬來?；Ｔ逅徕c水凝膠，在-75°C條件下，凍干48h，形成馬來酰化海藻酸鈉海綿，將海綿置于 lmol/L的ZnCl2溶液中，室溫下靜置5h，形成平衡溶脹度為0.01的馬來?；Ｔ逅徕c水凝膠，經(jīng)去離子水洗滌5遍，得到海藻酸水凝膠敷料。
[0036] 實施例3[〇〇37]稱取海藻酸鈉粉末5g、馬來酸酐5g，加入到500mL二甲基亞砜中，室溫下攪拌均勻， 在60°C條件下反應(yīng)24小時，反應(yīng)結(jié)束后，加入無水丙酮至無沉淀析出為止，收集沉淀物，室溫下真空干燥2天，得到摩爾取代度為0.2的馬來酰化海藻酸鈉。[0〇38]稱取馬來酰化海藻酸鈉5g，置于250mL去離子水中，攪拌至完全溶解，加入2,2-二甲氧基-苯基苯乙酮2.5g，在波長為320-480nm、光強為50mW/cm2紫外光下照射10min，得到馬來酰化海藻酸鈉水凝膠，在-75 °C條件下，凍干48h，形成馬來?；Ｔ逅徕c海綿，將海綿置于0.5mol/L的CuCl2溶液中，室溫下靜置lh，形成平衡溶脹度為0.1的馬來?；Ｔ逅徕c水凝膠，經(jīng)去離子水洗滌4遍，得到海藻酸水凝膠敷料。
[0039] 實施例4[〇〇4〇]稱取海藻酸鈉粉末5g、馬來酸酐5g，加入到500mL二甲基亞砜中，室溫下攪拌均勻， 在60°C條件下反應(yīng)24小時，反應(yīng)結(jié)束后，加入無水丙酮至無沉淀析出為止，收集沉淀物，室溫下真空干燥2天，得到摩爾取代度為0.2的馬來?；Ｔ逅徕c。[0〇41]稱取馬來?；Ｔ逅徕c5g，置于250mL去離子水中，攪拌至完全溶解，加入2,2-二甲氧基-苯基苯乙酮2.5g，在波長為320-480nm、光強為50mW/cm2紫外光下照射10min，得到馬來?；Ｔ逅徕c水凝膠，在-75 °C條件下，凍干48h，形成馬來?；Ｔ逅徕c海綿，將海綿置于0.5mol/L的A1C13溶液中，室溫下靜置lh，形成平衡溶脹度為0.06的馬來?；Ｔ逅徕c水凝膠，經(jīng)去離子水洗滌4遍，得到海藻酸水凝膠敷料。
【主權(quán)項】
1.一種海藻酸水凝膠敷料的制備方法，其特征在于，所述制備方法按以下步驟進行:a.馬來?；Ｔ逅徕c的制備將海藻酸鈉粉末和馬來酸酐置于非質(zhì)子溶劑中，海藻酸鈉與非質(zhì)子溶劑質(zhì)量體積比為 1:10?200,海藻酸鈉分子鏈上羥基與馬來酸酐的酸酐基摩爾比為1:0.1?10,室溫下攪拌 均勻，在25?90°C條件下反應(yīng)，反應(yīng)時間為12?48小時，反應(yīng)結(jié)束后，在海藻酸鈉、馬來酸 酐、非質(zhì)子溶劑形成的混合溶液中加入無水丙酮至混合溶液無沉淀析出為止，收集沉淀物， 沉淀物在室溫下真空干燥2天，得到摩爾取代度為0.03?0.8的馬來酰化海藻酸鈉；b.將經(jīng)步驟a得到的馬來酰化海藻酸鈉，按質(zhì)量體積比為1:10?100溶解于去離子水 中，形成馬來?；Ｔ逅徕c溶液，在馬來?；Ｔ逅徕c溶液中加入光引發(fā)劑，光引發(fā)劑和馬 來?；Ｔ逅徕c的質(zhì)量比為0.05?1:1，在紫外光下照射1?20min，形成馬來酰化海藻酸鈉 水凝膠，紫外光波長為320-480nm，光強為5?100mW/cm2;c.將經(jīng)步驟b得到的馬來?；Ｔ逅徕c水凝膠，-75°C條件下，凍干48h，形成馬來?；?海藻酸鈉海綿；d.將經(jīng)步驟c形成的馬來?；Ｔ逅徕c海綿，置于0.1?lmol/L的金屬鹵化物的去離子 水溶液中，室溫下靜置0.1?5h，形成平衡溶脹度為0.01?0.2的馬來?；Ｔ逅徕c水凝膠， 經(jīng)去離子水洗滌3?5遍，得到海藻酸水凝膠敷料。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的海藻酸水凝膠敷料的制備方法，其特征在于:所述非質(zhì)子溶劑 為二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或二甲基亞砜中的一種。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述海藻酸水凝膠敷料的制備方法，其特征在于:所述光引發(fā)劑為2-羥基-2-甲基-1-對羥乙基醚基苯基丙酮或1-羥基環(huán)己基苯基甲酮或2,2-二甲氧基-苯基苯 乙酮中的一種。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述海藻酸水凝膠敷料的制備方法，其特征在于:所述金屬齒化物為 氯化鈣或氯化鋅或氯化銅或氯化鋁中的一種。
【文檔編號】C08L5/04GK105999391SQ201610499663
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月29日
【發(fā)明人】周應(yīng)山, 董齊, 張燦, 殷先澤, 楊紅軍, 柏自奎, 顧紹金, 陶詠真, 徐衛(wèi)林
【申請人】武漢紡織大學