一種殼聚糖水凝膠及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及到一種殼聚糖水凝膠及其制備方法與應(yīng)用，屬于生物醫(yī)學(xué)材料技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 凝膠是溶液中的高分子在一定條件下形成的空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，溶液作為填充介質(zhì)分 散在其中。水凝膠，顧名思義是以水為介質(zhì)的凝膠，它物理性質(zhì)柔軟，能吸收大量各種結(jié)合 形態(tài)的水，溶脹后形成的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，由于水分含量多還能使高分子材料有部分流體的 性質(zhì)，這一點(diǎn)與人體組織相類(lèi)似，因此高分子水凝膠有良好的生物組織相容性，同時(shí)高分子 水凝膠具有組織親和性。綜合上述特性，高分子水凝膠在生物組織工程和組織修復(fù)領(lǐng)域得 到了廣泛的應(yīng)用。
[0003] 水凝膠的種類(lèi)很多，根據(jù)其原料來(lái)源的不同，可以分為天然/半天然水凝膠和人 工合成高分子水凝膠兩類(lèi)。天然和半天然水凝膠以其來(lái)源廣泛，容易獲取并且有一定的生 物相容性等原因，在生物醫(yī)用高分子中較為常見(jiàn)，比如纖維素類(lèi)，殼聚糖類(lèi)，海藻酸類(lèi)以及 多糖等。但是天然/半天然水凝膠仍然存在著一些問(wèn)題，主要表現(xiàn)為分子結(jié)構(gòu)不可控，原料 的差異會(huì)導(dǎo)致不同批次產(chǎn)品性能的波動(dòng)。另外，來(lái)自動(dòng)物機(jī)體的原料可能有免疫原效應(yīng)，而 且天然材料的機(jī)械強(qiáng)度低、降解速率快也限制了其應(yīng)用的廣泛性。人工合成的高分子水凝 膠，因?yàn)榉肿咏Y(jié)構(gòu)可以設(shè)計(jì)控制，性質(zhì)更加穩(wěn)定，在人體內(nèi)存在時(shí)間也會(huì)更長(zhǎng)。但是與天然 高分子凝膠相比，其生物相容性不好。為了更好的綜合人工合成聚合物和天然高分子的優(yōu) 點(diǎn)，可以將活性分子修飾到人工合成的高分子上，提高其相容性。
[0004] 甲殼素提取于甲殼類(lèi)動(dòng)物的外殼，在自然界中廣泛存在，含量?jī)H次于纖維素。其脫 乙酰產(chǎn)物殼聚糖是一種具有良好生物組織相容性與血液相容性、能直接被微生物降解、且 無(wú)毒性的天然高分子材料。由于其具有以上特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于傷口愈合、藥物釋放體系等 方面。
[0005] 然而，由于殼聚糖力學(xué)性能差、脆性較大、水溶性差等缺點(diǎn)成為其應(yīng)用于外科創(chuàng)傷 輔料的主要阻礙因素。PEG是一種生物組織相容性和水溶性良好的生物材料，被廣泛應(yīng)用于 蛋白、多肽類(lèi)生物材料的改性中。酪胺是一種低分子的生物胺，對(duì)人體有重要的生理作用。 該化合物具有升高血壓的藥理作用，常被用于作為生化試劑或者制造醫(yī)藥中間體。將PEG 和酪胺依次嫁接到殼聚糖上，可以有效提高殼聚糖的水溶性和力學(xué)強(qiáng)度。
[0006] 鑒于水凝膠的重要應(yīng)用價(jià)值，以及綜合考慮現(xiàn)有材料以及制備方法的優(yōu)缺點(diǎn)，本 發(fā)明將活性小分子接枝到天然高分子材料上，提高其力學(xué)性能、水溶性，增強(qiáng)其組織相容 性，以此來(lái)制造出更好的水凝膠，能夠安全、高效的應(yīng)用于傷口組織的修復(fù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 發(fā)明目的：本發(fā)明的目的在于提供一種理化性能和生物性能好、組織相容性好、環(huán) 保無(wú)毒的水凝膠及其制備方法，以此來(lái)制造出更好的水凝膠，能夠安全、高效的應(yīng)用于傷口 組織的修復(fù)。
[0008] 技術(shù)方案：本發(fā)明提供一種殼聚糖水凝膠，其結(jié)構(gòu)單元如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種殼聚糖水凝膠，其結(jié)構(gòu)單元如下：
其中，m取值為400~700中的任意自然數(shù)，n的取值為30~100中的任意自然數(shù)。
2. -種權(quán)利要求1所述的殼聚糖水凝膠的制備方法，其特征在于：它包括以下步驟： (1)PNC-PEG-PNC(III)的制備：將聚乙二醇⑴溶于有機(jī)溶劑中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加 入4-二甲氨基吡啶和三乙醇胺，室溫下攪拌10~20min;再滴加溶于有機(jī)溶劑中的對(duì)硝 基苯氯甲酸酯（II)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)、室溫下反應(yīng)12~54h;反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸濃縮，向濃縮液 中加入無(wú)水乙醚，得固體沉淀，固體沉淀用無(wú)水乙醚多次洗滌，真空干燥得固體粉末，即得 PNC-PEG-PNC(III)； (2)PNC-PEG-TA(V)的制備：將步驟（1)得到的PNC-PEG-PNC(III)溶解于有機(jī)溶劑中， 然后加入溶于有機(jī)溶劑中的酪胺（IV)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)、室溫下，攪拌反應(yīng)2~12h，旋蒸濃縮得 到黃色固體，即得到PNC-PEG-TA(V); (3) 殼聚糖-聚（乙二醇）_酪胺共軛物（VII)的制備：將步驟⑵得到的 PNC-PEG-TA(V)加入到溶于反應(yīng)溶劑中的殼聚糖（VI)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)、室溫下，攪拌反應(yīng)12~ 72h后，將反應(yīng)液加入透析袋中，在去離子水中透析4~7d后，將透析袋中的液體凍干，即得 到殼聚糖-聚（乙二醇）_酪胺共軛物（VII); (4) 殼聚糖水凝膠（VIII)的制備：將聚合物殼聚糖-聚（乙二醇）-酪胺共軛物（VII) 溶于緩沖液中，再加入交聯(lián)試劑，攪拌10~70s使凝膠化，即得殼聚糖水凝膠（VIII)，其中， 所述交聯(lián)試劑為質(zhì)量比為（IXKT3~4XKT3) :1的辣根過(guò)氧化物酶和雙氧水混合溶液。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種殼聚糖水凝膠的制備方法，其特征在于：步驟（1)中，聚 乙二醇（I)溶于有機(jī)溶劑中，使得溶質(zhì)聚乙二醇（I)的濃度為60~150g/L;對(duì)硝基苯氯甲 酸酯溶解于有機(jī)溶劑中，使得溶質(zhì)對(duì)硝基苯氯甲酸酯的濃度為25~50g/L。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種殼聚糖水凝膠的制備方法，其特征在于：步驟（1)中， 聚乙二醇（I)、對(duì)硝基苯氯甲酸酯、4-二甲氨基吡啶和三乙醇胺的摩爾比為1 : (3~ 6) : (3 ~6) : (3 ~6)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種殼聚糖水凝膠的制備方法，其特征在于：步驟（2)中， PNC-PEG-PNC(III)溶于有機(jī)溶劑中，使得溶質(zhì)PNC-PEG-PNC(III)的濃度為40~120g/L; 酪胺溶于有機(jī)溶劑中，使得溶質(zhì)酪胺的濃度為2~8g/L。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種殼聚糖水凝膠的制備方法，其特征在于：步驟（2)中， PNC-PEG-PNC(III)與酪胺（IV)的摩爾比為 2 : (1 ~L 5)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種殼聚糖水凝膠的制備方法，其特征在于：步驟（1)和（2) 中，有機(jī)溶劑為二氯甲烷或二甲基亞砜或四氫呋喃。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種殼聚糖水凝膠的制備方法，其特征在于：步驟（3)中，殼 聚糖（VI)溶于反應(yīng)溶劑中，使得溶質(zhì)殼聚糖（VI)的濃度為0. 33~0. 99g/L。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種殼聚糖水凝膠的制備方法，其特征在于：步驟（3)中，聚 合物PNC-PEG-TA(V)與殼聚糖（VI)的摩爾比為1 : (300~800)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種殼聚糖水凝膠的制備方法，其特征在于：步驟（3) 中，反應(yīng)溶劑為體積比（80~120) : 1的二甲基亞砜與醋酸混合溶液或者體積比（80~ 120) : 1的二甲基亞砜與鹽酸的混合溶液。
11. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種殼聚糖水凝膠的制備方法，其特征在于：步驟（4)中， 聚合物殼聚糖-聚（乙二醇）_酪胺共軛物（VII)和交聯(lián)試劑的質(zhì)量比為（0.1~0.15) : 1。
12. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種殼聚糖水凝膠的制備方法，其特征在于：步驟（3)中， 所述緩沖溶液為PH 7. 2~7. 6的磷酸緩沖液。
13. 根據(jù)權(quán)利要求2~12任意一項(xiàng)方法制備得到的殼聚糖水凝膠。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1或者權(quán)利要求13所述的殼聚糖水凝膠在組織創(chuàng)傷修復(fù)中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種殼聚糖水凝膠，其所具有的結(jié)構(gòu)單元如下，其中，m取值為400～700中的任意自然數(shù)，n的取值為30～100中的任意自然數(shù)。本發(fā)明還公開(kāi)了上述殼聚糖水凝膠的制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明將聚乙二醇和酪胺分子接枝到殼聚糖分子鏈中，得到水溶性良好的殼聚糖衍生物，在交聯(lián)試劑的作用下，得到殼聚糖水凝膠。制備方法工藝簡(jiǎn)單，制得的殼聚糖水凝膠理化性能和生物性能好、組織相容性好、環(huán)保無(wú)毒，可安全、有效的應(yīng)用于傷口組織的修復(fù)。其中，m取值為400～700中的任意自然數(shù)，n的取值為30～100中的任意自然數(shù)。
【IPC分類(lèi)】C08L5-08, C08J3-075, A61L15-28, A61L15-44, A61L15-42, C08J3-24, A61P17-02, C08J9-28, C08G81-00, C08G65-48, A61K31-722, C08B37-08, A61K9-06
【公開(kāi)號(hào)】CN104710653
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510046502
【發(fā)明人】蘇賢斌, 沈冬健, 王園園, 李金科
【申請(qǐng)人】南京工業(yè)大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年6月17日
【申請(qǐng)日】2015年1月28日