凝膠組合物的制作方法
【專利說明】凝膠組合物
[0001] 本發(fā)明涉及聚卡波非、聚乙烯基吡咯烷酮、甘油和丙二醇的組合，其由于特定重量 百分比和比例而是凝膠形成劑以及膜形成劑。本發(fā)明還涉及藥物組合物和獸藥組合物并且 涉及包含本發(fā)明的組合的醫(yī)療器械。
【背景技術(shù)】
[0002] 活性成分的局部給藥有利地允許成分的最大濃度直接接近生物相并且同時避免 其分散進入組織可導致的毒性或不耐受性的不必要風險。
[0003] 組合物在應用部位的停留時間受組合物的稠度（consistency)嚴重影響。因此， 在藥物組合物的特殊情況下，非最佳化介質(zhì)可對這類組合物的治療功效產(chǎn)生負面影響。
[0004] 在皮膚給藥的情況下，高粘度的組合物需要更強的擴散，如果組織被刺激或損傷 其會導致燒傷或疼痛；而無粘性組合物可從應用部位快速消除。
[0005] 在局部藥物組合物的特殊情況下，經(jīng)常專注于活性成分的緩釋。就此而言，活性成 分的緩釋包括由于擴散離開聚合物或通過隨時間稀釋聚合物而通常以控制速率釋放藥物 的聚合物。藥物的局部給藥改變藥物進入組織的速率和藥物的藥代動力學，因此正確設(shè)計 的材料可通過控制藥物釋放速率而使治療效果最佳化。
[0006] 因此，仍長期和不斷需要允許活性成分的合適遞送的材料。
[0007] 除了上述之外，當配制局部藥物組合物時，由于其中包含的活性成分的性質(zhì)技術(shù) 人員還面臨其他技術(shù)缺點?，F(xiàn)有技術(shù)已知的一些活性成分在水中具有低的溶解度或者在疏 水溶劑體系中幾乎完全不溶。
[0008] 因此，難于制備包含充分溶解的濃度的活性成分的局部制劑以使活性成分發(fā)揮其 完全作用并且也難于使進入皮膚的化合物的流量最佳化。
[0009] 除了容易釋放之外，還重要的是藥物活性化合物的任何制劑應長時間穩(wěn)定，不應 失去它的效能，不應脫色或形成不溶物質(zhì)或復合物，并且還不應過度刺激皮膚或粘膜。
[0010] 盡管進行努力，但仍亟需提供具有適合的生物粘附性、穩(wěn)定性并且提高其中所包 含的活性成分的生物利用度的局部組合物。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 本發(fā)明人嘗試開發(fā)具有適合的生物粘附性質(zhì)的凝膠組合物，發(fā)現(xiàn)通過選擇特定量 和重量比的特定賦形劑解決上述問題的組合。
[0013] 出人意料地，發(fā)現(xiàn)包含特定重量百分比和比例的聚卡波非、聚乙烯基吡咯烷酮、甘 油、丙二醇和氨基丁三醇或其鹽的組合能夠形成生物粘附凝膠，而不需要結(jié)合任何凝膠形 成劑。
[0014] 因此，在第一方面中，本發(fā)明提供了包含下列成分的組合：
[0015] -聚卡波非，其所包含的量為1至5重量％，
[0016] -聚乙烯基吡咯烷酮，其所包含的量為4至8重量％，
[0017] -甘油，其所包含的量為1至10重量％，且
[0018] -丙二醇，其所包含的量為20至40重量％，其中：
[0019] 聚乙烯基吡咯烷酮：聚卡波非的重量比為I : 1至4 : 1，
[0020] 甘油：聚卡波非的重量比為I : 1至2 : 1，且
[0021] 丙二醇：聚卡波非的重量比為8 : 1至20 : 1。
[0022] 發(fā)現(xiàn)當將它沉積在人體組織上時，本發(fā)明的組合能夠形成膜。
[0023] 值得注意的是現(xiàn)有技術(shù)并不已知作為凝膠形成劑的形成本發(fā)明第一方面的組合 的賦形劑。實際上，已知聚卡波非作為生物粘附劑；已知聚乙烯基吡咯烷酮作為崩解劑、助 懸劑、粘度-增加劑和片劑粘合劑；已知甘油作為濕潤劑；且已知丙二醇作為乳化劑、助懸 劑和粘度-增加劑。
[0024] 迄今為止，已經(jīng)確定任何凝膠組合物需要結(jié)合至少一種現(xiàn)有技術(shù)已知的凝膠形成 劑以獲得這種性質(zhì)。一種最廣泛使用的凝膠形成劑為卡波姆。熟知的是包含諸如卡波姆的 凝膠形成劑，除了提供這種凝膠性質(zhì)之外，還增加所產(chǎn)生的組合物的粘度。由于其是本領(lǐng)域 技術(shù)人員熟知的，組合物粘度的增加可負面影響試劑擴散（其必須發(fā)揮預期的作用）通過 基質(zhì)和/或組合物在特定區(qū)域中的應用，其二者負面影響活性成分的生物利用度，因此負 面影響組合物的功效。
[0025] 出人意料地，諸如在本發(fā)明第一方面中提及的組合允許凝膠的形成而不需要包含 諸如卡波姆的凝膠形成劑。本發(fā)明的組合可被容易地涂覆，并且此外，表現(xiàn)適合的粘度以并 非不利地影響其中包含的試劑的生物利用度。在后者中，如在下文示例的，本發(fā)明的組合的 最顯著的有利特征之一在于其中包含的活性成分具有高生物利用度，由此獲得的高功效、 減少的劑量和/或減少的產(chǎn)品應用的數(shù)量的優(yōu)點。表征包含本發(fā)明組合的組合物的這種高 的生物利用度至少是由于本發(fā)明第一方面的凝膠基質(zhì)組合的合適粘度。
[0026] 除了上述之外，通過本發(fā)明第一方面的組合形成的凝膠表現(xiàn)出生物粘附性質(zhì)。如 在下文所表示的，當將包含本發(fā)明第一方面的組合和活性成分的組合物涂覆在特定區(qū)域中 時，在皮膚中觀察到高濃度的活性成分，并觀察到這種成分從凝膠基質(zhì)擴散到皮膚以將其 滲透并發(fā)揮其治療應用，而不產(chǎn)生全身循環(huán)。為了獲得這種特性，本發(fā)明的組合粘附于涂 覆其的人體組織，形成薄膜（其為使用本發(fā)明的組合時所觀察到的高生物粘附性的形成原 因）。由于凝膠基質(zhì)的該強生物粘附力和物理-化學環(huán)境性質(zhì)（由形成本發(fā)明的組合的賦 形劑、百分比和比例確定的），活性成分從凝膠基質(zhì)擴散并滲透皮膚。
[0027] 本發(fā)明的組合的其他優(yōu)點在于當將其應用在上皮細胞上即皮膚和粘膜（黏膜 (mucosa))時，沒有觀察到刺激或腐蝕（如使用下文所包括的皮膚刺激/腐蝕試驗所確認 的）。
[0028] 鑒于上述提及的生物粘附性、生物利用度和無毒性的優(yōu)點，本發(fā)明第一方面的組 合成為了配制藥物組合物或獸藥組合物的良好介質(zhì)。
[0029] 因此，在第二方面中，本發(fā)明提供了藥物組合物或獸藥組合物，其包含上述定義的 組合，連同：(a)治療有效量的活性成分或其藥物可接受的或獸藥學可接受的鹽；和（b)其 他適合的藥物可接受的或獸藥學可接受的賦形劑和/或載體。
[0030] 許多商業(yè)凝膠藥物組合物或獸藥組合物的特征在于事實上將活性成分（其具有 預期的作用）沉積在基質(zhì)中。該沉積，其可由于缺乏在凝膠基質(zhì)中的穩(wěn)定性而不利地影響 活性成分的生物利用度。
[0031] 出人意料地，包含本發(fā)明的組合的第二方面的藥物組合物或獸藥組合物為透明 的，在凝膠基質(zhì)中未檢測到任何沉積。不受理論束縛，人們認為本發(fā)明的組合以沒有沉積產(chǎn) 生的方式提供凝膠基質(zhì)，其具有允許添加的活性成分的穩(wěn)定性的適合的物理-化學環(huán)境。 因此，以本發(fā)明第一方面的規(guī)定比例和百分比包含這種賦形劑的組合提高其中包含的親水 性活性成分的生物利用度。就此而言，還發(fā)現(xiàn)具有特定的重量百分比和比例的氨基丁三醇 有助于在基質(zhì)中溶解活性成分。
[0032] 本發(fā)明的藥物組合物或獸藥組合物，由于親水活性成分的更好的生物利用度而具 有提高的功效。因此，獲得期望治療效果所需的組合物的劑量更低和/或可減少獲得期望 效果所需的應用數(shù)量。
[0033] 在現(xiàn)有技術(shù)中，具有許多制備凝膠藥物組合物或獸藥組合物的方法。由于技術(shù)人 員已知，當制備這種制劑時，最關(guān)鍵的問題之一是獲得沒有凝塊（grume)的組合物。目前已 知的許多方法提供具有凝塊的凝膠組合物（其可為視覺觀察到的）。從藥學觀點出來看，這 種具有凝塊的組合物是不可接受的，因此，制造商必須花費時間和金錢尋找嘗試解決它們 的其他步驟/技術(shù)。
[0034] 本發(fā)明的發(fā)明人開發(fā)了制備在本發(fā)明的第二方面中定義的藥物組合物或獸藥組 合物的適合的方法。
[0035] 因此，在第三方面中，本發(fā)明提供了制備上述定義的藥物組合物或獸藥組合物的 方法，所述方法包括下列步驟：(a)在攪拌下將活性成分或其藥物的鹽或獸藥學的鹽與丙 二醇混合；(b)添加聚乙烯基吡咯烷酮；（C)添加甘油；（d)添加聚卡波非；和（e)添加其他 適合的藥物可接受的或獸藥學可接受的賦形劑和/或載體。
[0036] 使用這種方法，在獲得這種無凝塊組合物中克服了凝塊、時間消耗和大量資金的 倒轉(zhuǎn)（inversion)問題。
[0037] 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)方法的兩個方面對于獲得這種不含凝塊的組合物是關(guān)鍵的：（1)在組 合的膠凝之前添加活性成分（其在存在所有四種賦形劑的情況下發(fā)生，即在進行步驟（d) 之后）；和（2)活性成分與丙二醇的混合必須在攪拌下進行。
[0038] 由于沒有沉積物和凝塊，因此本發(fā)明的藥物組合物或獸藥組合物為透明的。
[0039] 此外，本發(fā)明的組合物還是穩(wěn)定的。
[0040] 如在下面詳細說明的，可以幾種形式給予藥物組合物或獸藥組合物。在它們之中， 可以試劑盒的形式制備本發(fā)明第二方面的組合物。
[0041] 因此，在第四方面中，本發(fā)明提供了包含在本發(fā)明第一方面中定義的組合的試劑 盒或在本發(fā)明的第二方面中定義的組合物和支持體。
[0042] 如在上面深刻討論的，本發(fā)明的組合由于特殊選擇的賦形劑、重量百分比和比例 而充當凝膠形成劑。
[0043] 因此，在第五方面中，本發(fā)明提供了本發(fā)明第一方面的組合作為凝膠形成劑的用 途。
[0044] 此外，如在上面說明的，當將本發(fā)明的組合涂覆在人體組織（例如皮膚、粘膜等） 上時，它在接觸后立即形成膜。不受理論束縛，據(jù)信是當將本發(fā)明的組合涂覆在人體組織上 時。
[0045] 因此，在第六方面中，本發(fā)明提供了上述定義的組合作為膜形成劑的用途，其通過 將組合沉積在人體組織上，從而從組織中吸收水分，并在人體組織的表面上形成膜。
[0046] 最后，在第七方面中，本發(fā)明提供了用作藥物的上述定義的藥物組合物或獸藥組 合物。
[0047] 附圖簡述
[0048] 圖1表示在2、6、IOh和24h的時間，在制劑1 (黑色條）或?qū)φ战M合物（灰色條） 的5次涂覆之后，人皮膚樣本中的阿昔洛韋（％)的總量。當應用本發(fā)明的組合物時，觀察 到"累積效應"，與應用對照組合物時可用的阿昔洛韋的濃度比較，阿昔洛韋的濃度高出5 或21倍。Y-軸：mg阿昔洛韋；X-軸：采集樣本的時間（以小時表示）。
[0049] 圖2表示在2、6、IOh和24h的時間，在制劑1 (黑色條）或?qū)φ战M合物（灰色條） 的5次涂覆之后，受體體液中的阿昔洛韋（％)的總量。Y-軸：mg阿昔洛韋；X-軸：采集樣 本的時間（以小時表示）。
[0050] 發(fā)明詳述
[0051] 如上所述，本發(fā)明提供了特定重量和比例的聚卡波非、聚乙烯基吡咯烷酮、甘油和 丙二醇的組合。
[0052] 術(shù)語"重量（％)百分比"是指相對于總重量，組合的各個成分的百分比。
[0053] 術(shù)語"重量比"是指聚卡波非：聚乙烯基吡咯烷酮和甘油：丙二醇的重量關(guān)系。
[0054] 在本發(fā)明中，術(shù)語"聚卡波非"應被理解為與通式（I)的二乙烯基乙二醇交聯(lián)的高 分子量丙烯酸聚合物。
[0055]
[0056] 它被廣泛地用于增強活性成分遞送至各個粘膜。
[0057] 在本發(fā)明中，術(shù)語"聚乙烯基吡咯烷酮"和分子式（C6H9N0)η應被理解為從單體 N-乙烯基吡咯烷酮制備的水溶性聚合物：
[0058]
[0059] 并且具有CAS號9003-39-8。終止聚合反應的機理使其可能產(chǎn)生幾乎任何分子 量的可溶性聚乙烯基吡咯烷酮。不同鏈長度產(chǎn)生不同粘度。通常，聚合程度由K值表征，