專利名稱：環(huán)己醇衍生物、含有它的冷感劑和冷感性組合物，以及該衍生物的制造方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有清涼作用的新型環(huán)己醇衍生物，以及含有該衍生物的冷感劑和冷感劑組合物。本發(fā)明還涉及制造上述環(huán)己醇衍生物的方法及作為其中間體的新型芐基環(huán)己基醚衍生物。
迄今為止，作為對(duì)皮膚和口腔內(nèi)粘膜能給予生理上冷感的，即具有冷感(清涼)作用的物質(zhì)，已知有薄荷油和作為薄荷油主要成分的l-薄荷醇。將它們作為芳香劑配合到食品、飲料、牙膏、煙草中，以及作為冷感劑(清涼劑)在各種化妝品、外用劑中廣泛使用。
然而，l-薄荷醇雖然具有充分的冷感作用，但由于是結(jié)晶性的，因而存在下述問(wèn)題，即以某種組合物形態(tài)使用時(shí)，特別是配合在敷劑和擦劑中時(shí)由于結(jié)晶化而使其他藥物的釋放性降低，因而必需添加新的溶解劑。而且，眾所周知，l-薄荷醇具有強(qiáng)烈的氣味，配合到化妝品中時(shí)，往往有損于它們的優(yōu)雅香氣。
而且，l-薄荷醇是升華性的，其特異的薄荷味以極少量也會(huì)廣泛傳播，刺激眼睛和鼻粘膜。因此，處理l-薄荷醇的制造工序中，其操作環(huán)境是不太好的。此外，還有近年來(lái)需求者們傾向于介意醫(yī)藥品等具有薄荷味，不喜歡使用l-薄荷醇的問(wèn)題。而且l-薄荷醇是升華性的，在使用中很難保持質(zhì)量穩(wěn)定性。
近年來(lái)，可以看見(jiàn)許多有關(guān)減輕其氣味的l-薄荷醇衍生物及其類似化合物的專利申請(qǐng)。例如，在特開(kāi)昭47-16647號(hào)公報(bào)，47-16649號(hào)公報(bào)，58-88334號(hào)公報(bào)，61-194049號(hào)公報(bào)，特開(kāi)平2-290827號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了薄荷醇衍生物，物開(kāi)昭58-93454號(hào)公報(bào)，58-95194號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了三環(huán)式醇類，特開(kāi)昭60-136544號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了三環(huán)式酰胺類作為冷感劑。然而，這些物質(zhì)從香氣觀點(diǎn)來(lái)看雖然有改善，但是從冷感強(qiáng)度來(lái)看卻比l-薄荷醇差。因此，除了以前的l-薄荷醇冷感劑外，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)既對(duì)冷感劑感覺(jué)靈敏的口腔內(nèi)粘膜給予冷感，作為對(duì)感覺(jué)不靈敏的皮膚的冷感劑又能充分滿足要求的冷感劑。
因此，將上述l-薄荷醇和以前公知的薄荷醇類化合物作為化妝品和醫(yī)藥品的成分配方時(shí)，由于①清涼(冷感)效果、②清涼作用的持續(xù)性、③特異氣味(薄荷味)、④在制劑中的穩(wěn)定性、⑤溶解性等中任何一點(diǎn)都有問(wèn)題，因此不能提供十分滿意的制品。
本發(fā)明的目的是研究出一種以口腔內(nèi)粘膜和皮膚等作為對(duì)象的化妝品、口腔制劑及醫(yī)藥品等各種制劑中使用的①具有充分清涼作用、②沒(méi)有薄荷味、③常溫下不升華、④在基劑中不結(jié)晶化、⑤與各種基劑的相容性良好等優(yōu)良特性的化合物，以及使用該化合物的冷感劑和冷感性組合物。
本發(fā)明者們?yōu)榱诉_(dá)到上述目的進(jìn)行了努力的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用以下結(jié)構(gòu)式表示的新型環(huán)己醇衍生物具有能與l-薄荷醇相比美的冷感作用，不僅對(duì)口腔內(nèi)粘膜而且對(duì)皮膚也有充分的活性，但是與l-薄荷醇或薄荷油相比幾乎是無(wú)氣味等優(yōu)良特性，從而完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，本發(fā)明的環(huán)己醇衍生物用以下通式(1)表示。
(式中，R表示碳原子數(shù)為1-5的直鏈或支鏈烷基)。
上述本發(fā)明的環(huán)己醇衍生物是以前文獻(xiàn)不曾記載的化合物，由本發(fā)明者們初次發(fā)現(xiàn)的，其正式名稱是2-(2-烷氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇。上述化合物有許多立體異構(gòu)體，任何一種異構(gòu)體都具有很強(qiáng)的清涼作用卻幾乎無(wú)嗅味，從冷感的持續(xù)性來(lái)看，最好是下述通式(1a)表示的環(huán)己醇衍生物，也就是(1R，2S，5R，8R)-2-(2-烷氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇。

(式中，R表示碳原子素為1-5的直鏈或支鏈烷基)。
上述通式(1)和(1a)中，作為R表示的碳原子數(shù)為1-5的直鏈或支鏈烷基，可例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基等，優(yōu)選甲基、乙基、異丙基、叔丁基、正戊基，最好是甲基。
以下對(duì)本發(fā)明的冷感劑及冷感劑組合物加以說(shuō)明。
本發(fā)明的冷感劑含有由上述通式(1)表示的環(huán)己醇衍生物。也就是說(shuō)，上述本發(fā)明的環(huán)己醇衍生物其自身就可起冷感劑作用，因此，本發(fā)明的冷感劑既可以僅由上述環(huán)己醇衍生物構(gòu)成，也可以與其它公知的冷感劑組合而成。此外，上述環(huán)己醇衍生物，既可單獨(dú)使用許多立體異構(gòu)體中任何一種，也可以將它們多種混合使用。最好是單獨(dú)使用上述通式(1a)表示的環(huán)己醇衍生物。
如上所述，上述本發(fā)明的環(huán)己醇衍生物，作為冷感劑廣泛用于醫(yī)藥品、醫(yī)藥外用品、食品、化妝品等許多用途，含有這種衍生物的各種冷感性組合物可按照本發(fā)明制得。也就是說(shuō)，本發(fā)明的冷感性組合物含有上述通式(1)表示的環(huán)己醇衍生物。
具體地說(shuō)，作為本發(fā)明的冷感性組合物，可例舉以上述環(huán)己醇衍生物作為冷感劑配制而成的具有清涼作用的、①軟膏、乳油、凝膠、洗劑、成形泥敷劑、擦劑、內(nèi)服劑等醫(yī)藥品，②粉、養(yǎng)發(fā)劑、香波、口紅等化妝品，③牙膏等口內(nèi)洗潔劑、④口香糖、糖果、冷點(diǎn)心、清涼飲料等食品。
本發(fā)明冷感性組合物中使用的其它成分，沒(méi)有特別的限定，可以與公知的基劑、藥劑并用合適地配制。此外，只要不損害上述環(huán)己醇衍生物的清涼作用，在本發(fā)明之冷感組合物中還可配合防腐劑、抗氧化劑、香料、著色料、表面活性劑等。另外，本發(fā)明的冷感性組合物在醫(yī)藥品、化妝品等各種制劑的情況下，作為藥效成分，還可適當(dāng)配合公知的藥劑。
在本發(fā)明冷感性組合物中，上述環(huán)己醇衍生物的含量沒(méi)有特別限制，但在使用時(shí)優(yōu)選范圍為0.001-10重量%。
本發(fā)明的環(huán)己醇衍生物具有上述①-⑤的全部?jī)?yōu)良特性，因此含有這種衍生物的本發(fā)明的冷感劑及冷感性組合物都對(duì)皮膚有清涼作用而不會(huì)有薄荷氣味，而且，在其作用的持續(xù)性和速效性方面也很優(yōu)良。
以下，對(duì)上述本發(fā)明環(huán)己醇衍生物的制造方法進(jìn)行說(shuō)明。
本發(fā)明的環(huán)己醇衍生物，例如，可以異蒲勒醇(isopulegol)作為原料，按以下反應(yīng)式合成。

(式中，R表示碳原子數(shù)為1-5的直鏈或支鏈烷基)。
也就是說(shuō)，將異蒲勒醇(2)和硼氫化鈉溶解在選自二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚的溶劑中，再滴加三氟化硼合乙醚制得混合物。1小時(shí)-2小時(shí)后，在上述混合物中加水，繼而加氫氧化鈉水溶液及過(guò)氧化氫水溶液，充分?jǐn)嚢琛⑺梅磻?yīng)物用醚等萃取。然后蒸除溶劑，獲得二醇(7)。
然后，將二醇(7)溶解在選自二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二甲氧基乙烷、四氫呋喃的溶劑中，添加選自氫化鈉、氧化銀、氧化鋇、氫氧化鈉、三乙胺、碳酸鉀、氨基鈉等的堿后，按等摩爾滴加相應(yīng)的鹵代烷，于-10℃～100℃溫度范圍內(nèi)反應(yīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)十小時(shí)，則可獲得目標(biāo)的環(huán)己醇衍生物(1)。
而且，通過(guò)在上述方法中適當(dāng)組合柱分離等分離手段和/或選擇初始原料等方法，不僅可以數(shù)種立體異構(gòu)體的混合物形式，還可以任何一種立體異構(gòu)體的單一體形式獲得本發(fā)明的環(huán)己醇衍生物。
然而，柱分離等方法相當(dāng)費(fèi)事，作為工業(yè)化生產(chǎn)不是個(gè)很好的方法，因此，本發(fā)明者們確立了一種新方法，即僅僅選擇性地且有效地制造本發(fā)明環(huán)己醇衍生物中特別好的上述通式(1a)表示的(1R，2S，5R，8R)-2-(2-烷氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的方法。
也就是說(shuō)，本發(fā)明者們?yōu)榱颂峁┕I(yè)規(guī)模有利于僅僅合成上述通式(1a)表示的環(huán)己醇衍生物的方法進(jìn)行了努力地研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以(-)-異蒲勒醇為初始原料而且按特定反應(yīng)過(guò)程就可制得高純度，高收率且價(jià)廉的上述衍生物。
以下，對(duì)通式(1a)表示的環(huán)己醇衍生物的本發(fā)明制造方法進(jìn)行說(shuō)明。
本發(fā)明方法中的反應(yīng)，用以下反應(yīng)式表示。

(式中，R表示碳原子數(shù)為1-5的直鏈或支鏈烷基)。
也就是說(shuō)，首先將(-)-異蒲勒醇(2a)和金屬鈉或氫化鈉置于甲苯、二甲苯這類苯系溶劑中，經(jīng)過(guò)在回流溫度下反應(yīng)3-24小時(shí)從而形成鹽類。加熱下向其中滴加芐基鹵。滴加結(jié)束后保持1～12小時(shí)回流溫度，結(jié)束反應(yīng)。將上述反應(yīng)液冷卻后，加水?dāng)嚢柚?，分離有機(jī)相后，回收溶劑，減壓蒸餾后獲得化合物(3a)。在該反應(yīng)中使用的上述溶劑量最好是，相對(duì)于(-)-異蒲勒醇，為1-10重量倍左右。此外，金屬鈉或氫氧化鈉以及芐基鹵的使用量最好是，各自相對(duì)于(-)-異蒲勒醇，為1-2倍摩爾左右。
所得之化合物(3a)，可在本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的各種條件下通過(guò)硼氫化反應(yīng)一過(guò)氧化氫氧化反應(yīng)得到化合物(4a，4b)。也就是說(shuō)，通過(guò)乙硼烷(甲硼烷·THF配位化合物，甲硼烷·甲基硫配位化合物等)、二異松莰苯基甲硼烷(ヅィンピノカンフエニルボラン)、9-甲硼烷二環(huán)[3、3、1]壬烷(9-BBN)、二戊基甲硼烷等)，使化合物(3a)內(nèi)部烯烴上加成B-H鍵，用過(guò)氧化氫氧化，則可以高收率獲得作為新型化合物的目的化合物(4a，4b)。
最好是在反應(yīng)體系的內(nèi)部或外部，使硼氫化鈉和各種酸類(例如，三氟化硼合乙醚配合物、氯化鋁、硫酸、硫酸二甲酯等)，在選自THF、二乙醚、二甲氧基乙烷等的有機(jī)溶劑中反應(yīng)，產(chǎn)生上述乙硼烷。也就是說(shuō)，將化合物(3a)溶解在0.5～20重量倍，優(yōu)選1-10重量倍的有機(jī)溶劑(最好是四氫呋喃)中，在體系內(nèi)或體系外，使用相對(duì)于化合物(3a)最好為1-1.5倍摩爾量的硼氫化鈉，和相對(duì)于硼氫化鈉最好為1-1.5倍摩爾量的酸類，產(chǎn)生乙硼烷。將容器內(nèi)的溫度保持不超過(guò)40℃連續(xù)攪拌，產(chǎn)生乙硼烷的反應(yīng)終止后再充分?jǐn)嚢?-3小時(shí)。繼而，在上述反應(yīng)中添加相對(duì)于化合物(3a)最好為1-2重量倍的3M氫氧化鈉水溶液，然后在保持容器內(nèi)溫度不超過(guò)40℃的條件下，緩慢地添加同等數(shù)量的30%過(guò)氧化氫水溶液。滴加終止后，于室溫將反應(yīng)液攪拌0.5-3小時(shí)，分離有機(jī)相。然后用四氫呋喃將反應(yīng)生成物從水相中萃取出來(lái)，加到原先分離出的有機(jī)相中。將有機(jī)相干燥后，蒸餾出溶劑，獲得結(jié)晶性化合物(4a)和液狀化合物(4b)。
在上述反應(yīng)中，化合物(4a)相對(duì)于化合物(4b)優(yōu)先生成，而且化合物(4b)是結(jié)晶化的，而化合物(4b)是液體，因此用己烷這種不溶性的溶液洗滌，就能很容易獲得作為單一物的化合物(4a)。
化合物(4a)，在有機(jī)溶劑中堿存在下，通過(guò)甲基化劑等烷基化劑衍生成化合物(5a)。作為有機(jī)溶劑，例如可使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等;其使用量，相對(duì)于化合物(4a)，最好為1-20重量倍左右，更優(yōu)選2-10重量倍左右。另外，作為堿，最好是氫化鈉，叔丁氧基-鉀，如果進(jìn)行烷基化，其種類不限制。作為烷基化劑，最好是烷基碘、烷基氯、烷基溴、硫酸二烷基酯等;其使用量，相對(duì)于1摩爾的化合物(4a)，為1-2摩爾左右為宜。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)生成物注入水中，中和，用適當(dāng)?shù)娜軇┹腿『?，水洗有機(jī)層，干燥后濃縮，就可獲得以前文獻(xiàn)尚未記載的新型化合物(5a)。如果希望，例如還可用減壓蒸餾或柱色譜法等手段將化合物(5a)提純。
從化合物(5a)到化合物(1a)的反應(yīng)，是在選自乙醇、甲醇、乙酸、二噁烷、環(huán)己烷等的溶劑中，將鈀碳這類脫芐基化劑作為催化劑，將硫酸、鹽酸、乙酸、高氯酸等酸類作為助催化劑，與化合物(5a)接觸進(jìn)行加氫(脫芐基化反應(yīng))，就可獲得通式(1a)表示的本發(fā)明環(huán)己醇衍生物。所用溶劑的使用量，相對(duì)于化合物(5a)，可為1-20重量倍左右，優(yōu)選2-5重量倍左右。酸濃度最好是0.1-2N的濃度，如果不到此下限，則反應(yīng)傾向于不能加速進(jìn)行，如果超過(guò)此上限，則容易產(chǎn)生目的反應(yīng)之外的副反應(yīng)。脫芐基化劑的使用量，相對(duì)于化合物(5a)，最好為1-10重量%。此外，反應(yīng)可在常壓下進(jìn)行，也可以在2-5kg/cm2左右的加壓下進(jìn)行。
此外，按照上述本發(fā)明方法制備通式(1a)表示的本發(fā)明環(huán)己醇衍生物時(shí)，上述通式(4a)及(5a)表示的化合物作為中間體的有效新型化合物也由本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)了。因此，本發(fā)明也涉及用于制備環(huán)己醇衍生物的中間體。以下，對(duì)本發(fā)明的新型芐基環(huán)己醚衍生物進(jìn)行說(shuō)明。
本發(fā)明的芐基環(huán)己醚衍生物用下述通式(6a)表示。
(式中，X表示H或碳原子數(shù)為1-5的直鏈或支鏈烷基)。
上述通式(6a)中的X是氫原子或與上述通式(1)中R相同的烷基，X是氫原子時(shí)的化合物相當(dāng)于上述化合物(4a)，X是烷基時(shí)的化合物相當(dāng)于上述化合物(5a)。本發(fā)明的芐基環(huán)己醚衍生物，如上所述，在以工業(yè)規(guī)模高效率地制造通式(1a)表示的本發(fā)明環(huán)己醇時(shí)作為中間體是十分有用的。
以下，根據(jù)實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限制。
參考例1(1R，2S，5R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的合成在1升的三口長(zhǎng)頸燒瓶中安裝有冷卻管、滴加漏斗、溫度計(jì)、磁力攪拌器，其中加入硼氫化鈉5.1g(0.13mol)、二甘醇二甲醚700ml，以及(-)-異蒲勒醇50.0g(0.32mol)。水浴上在上述長(zhǎng)頸燒瓶中加三氟化硼合乙醚23.0ml(0.18mol)。將內(nèi)容物充分?jǐn)嚢?5分鐘(沉淀物生成)。繼而，將上述內(nèi)容物于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用水50ml分解過(guò)剩的氫氧化物。在30-50℃的水浴上，將40ml的3摩爾濃度氫氧化鈉水溶液加到由上述反應(yīng)生成的有機(jī)硼烷中，繼而添加40ml的30%過(guò)氧化氫水溶液，充分?jǐn)嚢?0分鐘。用1l的乙醚從上述反應(yīng)液中萃取反應(yīng)生成物，用等量的冷水洗滌5次以去除二甘醇二甲醚。然后，將其乙醚相用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑，獲得(1R，2S，5R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的白色結(jié)晶45.0g(收率80.8%)(參考文獻(xiàn)Helv.Chim.Acta.，50(21)，153(1967))。
參考例2(1R，2S，5R，8R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的合成將參考例1制得的化合物30.0g用氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1的溶液經(jīng)柱分離后，蒸去溶劑，獲得(1R，2S，5R，8R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的白色結(jié)晶24.7g(收率82.3%)。
實(shí)施例1(1R，2S，5R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的合成將參考例1制得的(1R，2S，5R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇20.0g(0.12mol)溶解在二甲基甲酰胺100ml中，繼而添加氫化鈉3.3g(0.14mol)。將上述混合物攪拌30分鐘后，滴加甲基碘19.8g(0.14mol)，于室溫繼續(xù)攪拌24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)液中添加水300ml攪拌后，用乙醚萃取反應(yīng)生成物。然后，將其乙醚相用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑，獲得(1R，2S，5R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的無(wú)色液體19.5g(收率87.4%)。以下示出所得化合物的質(zhì)量分析數(shù)據(jù)和NMR數(shù)據(jù)。
MS(M/e)187(M+1)NMR(CDCl3，ppm)0.84～1.01(8H;3-Hax，4-Hax，7-CH3，9-CH3)1.09～1.68(5H;2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax)1.92～2.06(2H;6-Heq，8-H)3.26～3.71(6H;1-H，-OCH2-，-OCH3)實(shí)施例2(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的合成將實(shí)施例1制得的化合物18.0g用乙酸乙酯氯仿∶己烷＝1∶1∶2混合液經(jīng)柱分離后，蒸去溶劑，獲得(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的無(wú)色液體14.3g(收率79.7%)。以下示出所得化合物的立體結(jié)構(gòu)式、質(zhì)量分析數(shù)據(jù)及NMR數(shù)據(jù)。

MS(M/e)187(M+1)NMR(CDCl3，ppm)0.80～1.01(8H;7-CH3，9-CH3，3-Hax，4-Hax)1.07～1.69(5H;2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax)1.92～2.04(2H;8-H，6-Heq)3.27～3.45(6H;-OCH2-，-OCH3，1-H)3.72(1H;-OH)實(shí)施例3(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的合成除將參考例2制得的(1R，2S，5R，8R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇20.0g(0.12mol)作為初始原料使用外，其余操作均與實(shí)施例1相同，制得(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的無(wú)色液體19.6g(收率90.5%)。所得化合物和由實(shí)施例2制得的化合物相同。
實(shí)施例4(1R，2S，5R)-2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的合成將(1R，2S，5R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇20.0g(0.12mol)溶解在二甲基甲酰胺100ml中，繼而添加氫化鈉3.3g(0.14mol)。將上述混合物攪拌30分鐘后，滴加乙基碘21.8g(14mol)，于室溫繼續(xù)攪拌24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)液中加水300ml攪拌后，用乙醚萃取反應(yīng)生成物。然后，將其乙醚相用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑，獲得(1R，2S，5R)-2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的無(wú)色液體20.1g(收率86.4%)。以下示出所得化合物的質(zhì)量分析數(shù)據(jù)和NMR數(shù)據(jù)。
MS(M/e)201(M+1)NMR(CDCl3，ppm)0.81～1.03(8H;3-Hax，4-Hax，7-CH3，9-CH3)1.11～1.69(8H;2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax，-OCH2CH3)1.90～2.03(2H;6-Heq，8-H)3.23～3.68(5H;1-H，-OCH2CH-，-OCH2CH3)實(shí)施例5(1R，2S，5R，8R)-2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的合成將實(shí)施例3制得的化合物18.0g用乙酸乙酯∶氯仿∶己烷＝1∶1∶2混合液經(jīng)柱分離后，蒸去溶劑，獲得(1R，2S，5R，8R)-2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的無(wú)色液體14.9g(收率82.7%)。以下示出所得化合物的立體結(jié)構(gòu)式，質(zhì)量分析數(shù)據(jù)和NMR數(shù)據(jù)。

MS(M/e)201(M+1)NMR(CDCl3，ppm)0.81～1.01(8H;3-CH3，9-CH3，3-Hax，4-Hax)1.10～1.68(8H;2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax，-OCH2CH3)1.89～2.03(2H;6-Heq，8-H)3.32～3.55(5H;1-H，-OCH2-，-OCH2CH3)4.14(1H;-OH)實(shí)施例6(1R，2S，5R)-2-(2-異丙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的合成將(1R，2S，5R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇20.0g(0.12mol)溶解在二甲氧基乙烷100ml中，繼而添加氫化鈉3.3g(0.14mol)。將上述混合物經(jīng)30分鐘攪拌后，滴加異丙基碘23.7g(0.14mol)，于室溫繼續(xù)攪拌24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)液中添加水300ml攪拌后，用乙醚萃取反應(yīng)生成物。然后，將其乙醚相用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑，獲得(1R，2S，5R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的無(wú)色液體18.3g(收率73.6%)。以下示出所得化合物的質(zhì)量分析數(shù)據(jù)和NMR數(shù)據(jù)。
MS(M/e)215(M+1)NMR(CDCl3，ppm)
0.85～1.05(8H;3-Hax，4-Hax，7-CH3，9-CH3)1.13～1.70(11H;2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax，-OCH(CH3)2)1.95～2.11(2H;6-Heq，8-H)3.19～3.75(4H;1-H，-OCH2-，-OCH(CH3)2)實(shí)施例7(1R，2S，5R，8R)-2-(2-異丙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的合成將實(shí)施例5制得的化合物15.0g用乙酸乙酯∶氯仿∶己烷＝1∶1∶2混合液經(jīng)柱分離后，蒸去溶劑，獲得(1R，2S，5R，8R)-2-(2-異丙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的無(wú)色液體12.5g(收率83.1%)。以下示出所得化合物的立體結(jié)構(gòu)式、質(zhì)量分析數(shù)據(jù)和NMR數(shù)據(jù)。
MS(M/e)215(M+1)NMR(CDCl3，ppm)0.80～1.03(8H;7-CH3，9-CH3，3-Hax，4-Hax)1.11～1.68(11H;-OCH(CH3)2，2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax)1.85～2.02(2H;6-Heq，8-H)3.33～3.65(4H;1-H，-OCH2-，-OCH(CH3)2)4.39(1H;-OH)
參考例3芐基(1R，2S，5R)-2-異丙烯基-5-甲基環(huán)己基醚(化合物(3a))的合成將甲苯230ml、(-)-異蒲勒醇77.0g(0.5mol)及金屬鈉12.7g(0.55mol)混合加熱，在回流溫度保持19小時(shí)，生成鹽。然后，在上述混合物中于1小時(shí)內(nèi)滴加芐基氯82.3g(0.65mol)，繼而在回流溫度反應(yīng)2小時(shí)。冷卻容器及其內(nèi)容物，加水300ml后，分離有機(jī)相。隨后，用食鹽水洗滌其有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，回收甲苯，減壓下蒸餾，獲得化合物(3a)108.6g(收率89%)。以下表示所得化合物的立體結(jié)構(gòu)式、沸點(diǎn)、質(zhì)量分析數(shù)據(jù)和NMR數(shù)據(jù)。
b.p.＝118～121℃/3mmHgMS(M/e)244(M+)NMR(CDCl3，ppm)0.82～1.05(5H;3-Hax，4-Hax，7-CH3)1.21～1.71(7H;9-CH3，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax)2.02～2.21(2H;2-H，6-Heq)3.22～3.35(1H;1-H)
4.39～4.82(4H;-OCH2C6H5，C＝CH2)7.18～7.35(5H;苯環(huán))實(shí)施例8芐基(1R，2S，5R，8R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己基醚(化合物(4a))的合成將參考例3制得的化合物(3a)61g(0.25mol)和硼氫化鈉9.5g(0.25mol)溶解在無(wú)水THF100ml中，繼而在保持內(nèi)溫不超過(guò)40℃的條件下滴加硫酸二甲酯31.5g(0.25mol)，再于室溫?cái)嚢?小時(shí)。其后，冰冷卻反應(yīng)液，滴加水100ml。滴加后，在上述反應(yīng)液中滴加3M NaOH水溶液100ml，然后在保持內(nèi)溫不超過(guò)40℃的條件下添加30%過(guò)氧化氫水溶液100ml，隨后攪拌30分鐘。然后，分離有機(jī)相，隨后用正己烷500ml從水相中萃取反應(yīng)生成物，加到有機(jī)相中。用水和飽和食鹽水洗滌其有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑。用正己烷洗滌由此生成的結(jié)晶，獲得化合物(4a)47.8g(收率73%)。以下示出所得化合物的立體結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)、質(zhì)量分析數(shù)據(jù)和NMR數(shù)據(jù) m.p.＝82.5～83.5℃MS(M/e)262(M+)
NMR(CDCl3，ppm)0.82～0.99(8H;3-Hax，4-Hax，7-CH3，9-CH3)1.12～1.94(6H;2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax，8-H)2.24(1H;6-Heq)2.59(1H;-OH)3.22～3.54(3H;1-H，-OCH2OH)4.36～4.70(2H;-OCH2C6H5)7.24～7.36(5H;苯環(huán))實(shí)施例9芐基(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己基醚(化合物(5a))的合成在氫化鈉9.2g(230mmol，60%于油中)的DMF溶液40ml中，冰冷卻下滴加在實(shí)施例8中所得化合物(4a)40g(153mmol)的DMF溶液80ml。滴加結(jié)束后，將反應(yīng)液攪拌1小時(shí)后，冰冷卻下于30分鐘內(nèi)滴加甲基碘32.6g(220mmol)。然后于室溫將反應(yīng)液攪拌3小時(shí)后，將其注入冰水中并注意達(dá)到一定深度，用己烷萃取反應(yīng)生成物。分離有機(jī)相后，用食鹽水洗滌，繼而用無(wú)水硫酸鎂干燥后，回收溶劑。將由此生成的殘?jiān)跍p壓下蒸餾則獲得化合物(5a)42.1g(收率90%)。以下示出所得化合物的立體結(jié)構(gòu)式，沸點(diǎn)，質(zhì)量分析數(shù)據(jù)和NMR數(shù)據(jù)。

b.p.＝188～191℃/3mmHgMS(M/e)276(M+)NMR(CDCl3，ppm)0.79～1.72(13H;2-H，3-Hax，3-Heq，4-Hax，4-Heq，5-H，6-Hax，7-CH3，9-CH3)2.13～2.32(2H;6-Heq，8-H)3.13～3.36(6H;1-H，-CH2OCH3，-OCH3)4.38～4.68(2H;-OCH2C6H5)7.21～7.37(5H;苯環(huán))實(shí)施例10(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基-5-甲基環(huán)己醇(化合物(1a))的合成將實(shí)施例9制得的化合物(5a)45.0g(163mmol)，在耐壓玻璃容器中，溶解于1N鹽酸-乙醇混合液120ml中，然后注意深度添加5%鈀碳2.25g(5重量%)。在反應(yīng)容器中用氫氣加壓至3kg/cm2，于室溫?cái)嚢?。確認(rèn)氫的吸收，3小時(shí)后將反應(yīng)容器回到常壓，結(jié)束反應(yīng)，將催化劑濾除，濃縮溶劑后，用乙醚500ml萃取反應(yīng)生成物，用1N氫氧化鈉溶液500ml洗滌。從其萃取液中蒸去乙醚后，減壓下蒸餾，獲得(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇(化合物(1a))27.9g(收率92.0%)。
配合例1洗劑(重量％)
乙醇 59.0蒸餾水 35.0丙二醇 5.0(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇1.0調(diào)制上述組成的洗劑，將該洗劑用于皮膚，則可獲得爽快的像薄荷醇一樣的清涼感。
配合例2養(yǎng)發(fā)劑(重量％)乙醇52.0ホホバ油0.4聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯1.2丙二醇1.22，4，4＇－三氯－2＇－羥基二苯醚0.1色素微量(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環(huán)己醇 0.5蒸餾水余量將上述各成分混合并均勻化，制成養(yǎng)發(fā)劑。將該養(yǎng)發(fā)劑涂在頭皮上，由于乙醇蒸發(fā)引起的冷卻效果結(jié)束后，可留下爽快的清涼感。
配合例3皮膚洗劑(重量％)
乙醇20.0丙二醇5.0甘油4.5對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.1香料0.2蒸餾水70.0(1R,2S,5R)-2-(2-乙氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環(huán)己醇 0.2將上述各成分混合，制成皮膚洗劑。將它用于皮膚上時(shí)沒(méi)有刺激，給皮膚一種爽快的清涼感。
配合例4牙膏(重量％)磷酸氫鈣50.0羧甲基纖維素1.0月桂基硫酸鈉2.0甘油25.0糖精0.2香料0.8(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環(huán)己醇 0.1蒸餾水余量將上述各成分混合，制成牙膏。使用它時(shí)口中散布一種爽快的清涼感。
配合例5香波(重量％)月桂基硫酸鈉12.0精制水87.5(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環(huán)己醇 0.5將上述各成分?jǐn)嚢璺稚?，制成香波。使用該香波時(shí)，用后可在頭皮上留下爽快的清涼感。
配合劑6雪花膏(重量％)液體石蠟10.0中鏈脂肪酸甘油三酯5.0單硬脂酸聚乙二醇3.0甘油5.0羧基乙烯基聚合物1.0二異丙醇胺0.4對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.2(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環(huán)己醇 2.0蒸餾水余量將上述各成分混合，制成雪花膏。將它用于皮膚時(shí)，留下爽快的清涼感。
配合例7軟膏(重量％)白色凡士林76.0單硬脂酸甘油酯10.0牛脂10.0硅油1.0(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環(huán)己醇 3.0將上述各成分?jǐn)嚢杌旌现瞥绍浉?。將它用于皮膚時(shí)，有類似于薄荷醇的清涼感。
配合例8泥敷劑(重量％0明膠5.0山梨糖醇10.0羧甲基纖維素3.5甘油25.0高嶺土7.0聚丙烯酸鈉3.0(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環(huán)己醇 0.5蒸餾水46.0將上述各成分加熱混合，在基布上涂抹延展膏糊狀上述物質(zhì)，制成泥敷劑。這種物質(zhì)對(duì)皮膚具有薄荷醇同樣的冷感。
配合例9泥敷劑(重量％)明膠6.0聚乙烯醇3.5甲氧基乙烯馬來(lái)酸酐共聚物2.5甘油30.0高嶺土5.0聚丙烯酸鈉2.0(1R,2S,5R)-2-(2-異丙氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環(huán)己醇 0.5蒸餾水50.0將上述各成分加熱混合，在基布不涂抹延展膏糊狀上述物質(zhì)，制成泥敷劑。這種物質(zhì)對(duì)皮膚具有薄荷醇同樣的冷感。
配合例10 洗劑(重量％)乙醇 59.0蒸餾水 35.0丙二醇 5.0(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環(huán)己醇1.0調(diào)制上述組成的洗劑，將該洗劑用于皮膚，則可獲得爽快的像薄荷醇一樣的清涼感。
配合例11養(yǎng)發(fā)劑(重量％)
乙醇52.0ホホバ油0.4聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯 1.2丙二醇1.22，4，4＇－三氯－2－＇羥基二苯醚0.1色素微量(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環(huán)己醇0.5蒸餾水余量將上述各成分混合并均勻化，制成養(yǎng)發(fā)劑。將該養(yǎng)發(fā)劑涂在頭皮上，由于乙醇蒸發(fā)引起的冷卻效果結(jié)束后，可留下爽快的清涼感。
配合例12皮膚洗劑(重量％)乙醇20.0丙二醇5.0甘油4.5對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.1香料0.2蒸餾水70.0(1R,2S,5R,8R)-2-(2-乙氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環(huán)己醇 0.2
將上述各成分混合、制成皮膚洗劑。將它用于皮膚時(shí)沒(méi)有刺激，給皮膚一種爽快的清涼感。
配合例13 牙膏(重量％)磷酸氫鈣50.0羧甲基纖維素1.0月桂基硫酸鈉2.0甘油25.0糖精0.2香料0.8(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環(huán)己醇 0.1蒸餾水余量將上述各成分混合，制成牙膏。使用它時(shí)口中散布一種爽快的清涼感。
配合例14香波(重量％)月桂基硫酸鈉12.0蒸餾水87.5(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環(huán)己醇0.5將上述各成分?jǐn)嚢璺稚?，調(diào)制成香波。在使用該香波后，頭皮上留下一種爽快的清涼感。
配合例15雪花膏(重量％)液體石蠟 10.0中鏈脂肪酸甘油三酯 5.0單硬脂酸聚乙二醇 3.0甘油 5.0羧基乙烯基聚合物 1.0二異丙醇胺 0.4對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.2(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－甲基乙基)－5－甲基環(huán)己醇2.0蒸餾水余量將上述各成分混合，調(diào)制成雪花膏，將該雪花膏施用于皮膚上時(shí)，皮膚上留下一種爽快清涼感。
配合例16軟膏(重量％)白色凡士林76.0單硬脂酸甘油酯10.0牛脂10.0硅油1.0(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環(huán)己醇3.0將上述各成分?jǐn)嚢杌旌现瞥绍浉?。將它用于皮膚時(shí)，有類似于薄荷醇的清涼感。
配合例17泥敷劑(重量％)明膠5.0山梨糖醇10.0羧甲基纖維素3.5甘油25.0高嶺土7.0聚丙烯酸鈉3.0(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環(huán)己醇 0.5蒸餾水46.0將上述各成分加熱混合，在基布上涂抹延展膏糊狀上述物質(zhì)，制成泥敷劑。這種物質(zhì)對(duì)皮膚具有與薄荷醇同樣的冷感。
配合例18泥敷劑(重量％)明膠 6.0聚乙烯醇 3.5甲氧基乙烯馬來(lái)酸酐共聚物 2.5甘油 30.0高嶺土 5.0聚丙烯酸鈉 2.0(1R,2S,5R,8R)-2-(2-異丙氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環(huán)己醇 0.5蒸餾水50.0將上述各成分加熱混合，在基布上涂抹延展膏糊狀上述物質(zhì)，制成泥敷劑。這種物質(zhì)對(duì)皮膚具有與薄荷醇一樣的冷感。
配合例19泥敷劑(重量％)明膠 6.0聚乙烯醇 3.5甲氧基乙烯馬來(lái)酸酐共聚物 2.5甘油 30.0高嶺土 5.0聚丙烯酸鈉 2.0(1R,2S,5R,8R)-2-(2-乙氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環(huán)己醇0.5蒸餾水 50.0將上述各成分加熱混合，在基布上涂抹延展膏糊狀上述物質(zhì)、制成泥敷劑。這種物質(zhì)對(duì)皮膚具有與薄荷醇同樣的冷感。
比較例1泥敷劑(重量%)明膠5.0山梨糖醇10.0羧甲基纖維素3.5甘油25.0
高嶺土7.0聚丙烯酸鈉3.0l-薄荷醇0.5克羅他米通(Crotamiton)1.0蒸餾水45.0將上述各成分加熱混合，在基布上涂抹延展膏糊狀上述物質(zhì)，制成泥敷劑。在本比較例中，使用克羅他米通作為l-薄荷醇的溶解劑。
比較例2泥敷劑(重量%)明膠5.0山梨糖醇10.0羧甲基纖維素3.5甘油25.0高嶺土7.0聚丙烯酸鈉3.0l-薄荷醇0.5蒸餾水46.0將上述各成分加熱混合，在基布上涂抹延展膏糊狀上述物質(zhì)，制成泥敷劑。本比較例組合物，除了不用作為l-薄荷醇溶解劑的克羅他米通外，其余均與實(shí)施例1相同。
比較例3雪花膏(重量%)
液體石蠟10.0中鏈脂肪酸甘油三酯5.0單硬脂酸聚乙二醇3.0甘油5.0羧基乙烯基聚合物1.0二異丙醇胺0.4對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.2l-薄荷醇2.0蒸餾水余量將上述各成分混合，制成雪花膏。本比較例除了用l-薄荷醇代替(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇外，其它均與配合例15相同。
試驗(yàn)例1對(duì)10名健康成年男子進(jìn)行試驗(yàn)，分別在舌尖和前腕內(nèi)側(cè)涂覆2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的0.01%石油醚溶液，調(diào)查其生理學(xué)上的清涼作用。作為對(duì)比基準(zhǔn)，使用l-薄荷醇的0.01%石油醚溶液。結(jié)果示于表1。清涼感按以下基準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
+++感到非常強(qiáng)的清涼感。
++感到強(qiáng)的清涼感。
+感到清涼感。
-感覺(jué)不到清涼感。
表1
從表1示出的結(jié)果可清楚地看出，本發(fā)明的2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇與l-薄荷醇一樣，不僅對(duì)舌尖而且對(duì)皮膚也給予充分的冷感。
試驗(yàn)例2對(duì)26名健康成年男子進(jìn)行試驗(yàn)，將配合例8、17、18、19和比較例1制得的泥敷劑貼在前腕表皮側(cè)面，比較研究其生理學(xué)的清涼作用和香味。按以下項(xiàng)目試驗(yàn)，進(jìn)行評(píng)判。結(jié)果示于表2。評(píng)判方法是在各試驗(yàn)項(xiàng)目中按下述點(diǎn)數(shù)由被驗(yàn)者報(bào)告該試驗(yàn)結(jié)果。甲)冷感的強(qiáng)度冷感強(qiáng)……3冷感不足……2沒(méi)有冷感……1乙)冷感的持續(xù)性3小時(shí)以上……33小時(shí)以下……21小時(shí)以下……1丙)冷感的速效性5分鐘以內(nèi)……35-10分鐘以內(nèi)……2
10分鐘以上……1丁)香味的強(qiáng)度香味強(qiáng)……3香味弱……2沒(méi)有香味……1對(duì)以上4個(gè)項(xiàng)目，統(tǒng)計(jì)各被驗(yàn)者回答的點(diǎn)數(shù)表2示出涉及每個(gè)項(xiàng)目的26人的平均值。
表2
由表2示出的結(jié)果可清楚地看出，含有本發(fā)明2-(2-烷氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的泥敷劑具有能與含l-薄荷醇的泥敷劑相比美的冷感作用，但刺激性的香味都幾乎沒(méi)有。
試驗(yàn)例3將配合例8、18、19和比較例2制得的泥敷劑在5℃保存，觀察結(jié)晶化隨時(shí)間變化的情況。結(jié)果示于表3。
表3
○看不到結(jié)晶化。
×看到有結(jié)晶化。
從表3所示結(jié)果可清楚地看出，在將l-薄荷醇作為冷感劑而且不添加溶解劑的比較例2的泥敷劑中，l-薄荷醇隨時(shí)間增加結(jié)晶化了。與此相反，本發(fā)明的2-(2-烷氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇獨(dú)自穩(wěn)定地溶解存在于基劑中，因此含有本發(fā)明冷感劑的泥敷劑即使沒(méi)有溶解劑也能長(zhǎng)期穩(wěn)定。
試驗(yàn)例4將配合例15和比較例3的雪花膏適量涂抹在20名被驗(yàn)者的臉面上，比較研究其生理上的清涼作用和香味，按下述項(xiàng)目試驗(yàn)并進(jìn)行評(píng)判。結(jié)果示于表4。評(píng)判方法是在各試驗(yàn)項(xiàng)目中按下述5階段的點(diǎn)數(shù)由被驗(yàn)者報(bào)告試驗(yàn)結(jié)果。甲)冷感的強(qiáng)度有感到疼痛的冷感……5有強(qiáng)冷感……4有適度的冷感……3有弱冷感……2沒(méi)有冷感……1乙)冷感的持續(xù)性
1小時(shí)以上……530分鐘以上……410分鐘以上……35分鐘以上……2僅僅在開(kāi)始時(shí)有冷感……1丙)香味的強(qiáng)度刺激眼睛的強(qiáng)烈香味……5有很強(qiáng)的香味……4有香味……3有微弱的香味……2無(wú)香味……1對(duì)以上4個(gè)項(xiàng)目，統(tǒng)計(jì)各被驗(yàn)者回答的點(diǎn)數(shù)，表4示出涉及每個(gè)項(xiàng)目的26人的平均值。
表4
由表4示出的結(jié)果可清楚地看出，含有本發(fā)明(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的雪花膏，其冷感程度與含有l(wèi)-薄荷醇的雪花膏大致相同，但持續(xù)性和減輕香味刺激性方面卻非常優(yōu)良。
本發(fā)明的2-(2-烷氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇，不僅對(duì)口腔內(nèi)粘膜而且對(duì)皮膚也能給予充分的冷感，而且與l-薄荷醇相比幾乎無(wú)嗅味，不需要溶解劑就能穩(wěn)定地溶解在基劑中，具有優(yōu)良特性。
因此，通過(guò)使用上述本發(fā)明的環(huán)己醇衍生物，可獲得能夠給予皮膚等以很好的清涼作用卻幾乎不會(huì)帶來(lái)薄荷味，而且其作用的持續(xù)性和速效性都很優(yōu)良的本發(fā)明冷感劑。
進(jìn)而，將上述本發(fā)明的環(huán)己醇衍生物，配合到軟膏、雪花膏、凝膠、洗劑、成形泥敷劑、擦劑、內(nèi)服劑等醫(yī)藥品、粉、養(yǎng)發(fā)劑、香波、口紅等化妝品，牙膏等口腔清潔劑、口香糖、糖果、冷點(diǎn)心、清涼飲料等食品中，就可獲得無(wú)嗅味且具有爽快清涼作用的本發(fā)明冷感組合物。
此外，按照本發(fā)明方法，以(一)-異蒲勒醇作為初始原料，就可以簡(jiǎn)短的工序高效率地制出本發(fā)明環(huán)己醇衍生物中最好的(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環(huán)己醇的單一物。因此本發(fā)明方法，作為工業(yè)規(guī)模的本發(fā)明環(huán)己醇衍生物的制造方法是極其有利的。
此外，按照本發(fā)明方法可有效地制出本發(fā)明的環(huán)己醇衍生物，而且，本發(fā)明的芐基環(huán)己醚衍生物是極有用的中間體。
權(quán)利要求
1.下述通式(1)表示的環(huán)己醇衍生物 (式中，R表示碳原子數(shù)為1-5的直鏈或支鏈烷基)。
2.含有權(quán)利要求1所述的環(huán)己醇衍生物的冷感劑。
3.含有權(quán)利要求1所述的環(huán)己醇衍生物的冷感性組合物。
4.下述通式(1a)表示的環(huán)己醇衍生物 (式中，R表示碳原子數(shù)為1-5的直鏈或支鏈烷基)。
5.下述通式(1a)表示的環(huán)己醇衍生物的制造方法， (式中，R表示碳原子數(shù)為1-5的直鏈或支鏈烷基)，該方法的特征是在金屬鈉或氫化鈉存在下使下述通式(2a)表示的(-)-異蒲勒醇和芐基鹵反應(yīng)，形成下述通式(3a)表示的化合物， 將該化合物(3a)通過(guò)硼氫化反應(yīng)形成下述通式(4a)表示的化合物， (4a)在堿存在下，將該化合物(4a)通過(guò)烷基化劑烷基化，形成下述通式(5a)表示的化合物， (式中，R表示碳原子數(shù)為1-5的直鏈或支鏈烷基)，在脫芐基化劑存在下將該化合物(5a)催化加氫而制得。
6.下述通式(6a)表示的芐基環(huán)己醚衍生物， (式中，X表示H或碳原子數(shù)為1-5的直鏈或支鏈烷基)。
全文摘要
公開(kāi)了下述通式(1)，最好是通式(1a)表示的環(huán)己醇衍生物。上述環(huán)己醇衍生物不僅對(duì)口腔內(nèi)粘膜而且對(duì)皮膚能給予充分的冷感，同時(shí)幾乎無(wú)氣味，使用這種環(huán)己醇衍生物，可制得幾乎無(wú)氣味的冷感劑和各種冷感性組合物。(式中，R表示碳原子數(shù)為1-5的直鏈或支鏈烷基)。
文檔編號(hào)C07C43/13GK1105011SQ9311478
公開(kāi)日1995年7月12日 申請(qǐng)日期1993年11月18日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月18日
發(fā)明者中川晃, 平野宗彥, 小田英志, 栗林滿, 田上義洋 申請(qǐng)人:久光制藥株式會(huì)社