專利名稱：丁炔二醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)新穎的具有結(jié)構(gòu)式(I)的丁炔二醇衍生物以及它們作為活性成分在制備藥物復(fù)合制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及到該化合物的合成工藝及包含一種或多種具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的藥物復(fù)合制劑，尤其是它們作為抗內(nèi)雌酮素受體的應(yīng)用。
內(nèi)雌酮(ET-1、ET-2、ET-3)是由21-氨基酸肽生成的，在幾乎所有的組織中都具有活(Yanagisawa M et al.Nature(1998)322411)。內(nèi)雌酮是潛在的血管收縮劑和心的、腎的、內(nèi)分泌和免疫功能等的重要介體。(McMillen MA et al.J Am CollSurg(1995)180621)。它們參與支氣管收縮、調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞素的分泌、炎癥細(xì)胞的活化、纖維化、細(xì)胞增殖和細(xì)胞分化(Rubanyi GM et al.Pharmcol Rev(1994)46328)。
兩種內(nèi)雌酮受體已經(jīng)在哺乳動(dòng)物中進(jìn)行無(wú)性繁殖和表征(ETA、ETB)(Arail H etal.Nature(1990)348730；Sakurai T et al.Nature(1990)348732)。ETA受體以對(duì)ET-1和ET-2比對(duì)ET-3表現(xiàn)出更高的親和性為特征。在血管光滑肌肉細(xì)胞中及調(diào)節(jié)血管收縮和增殖反應(yīng)中表現(xiàn)特別顯著(Ohlstein EH et al.Drug Dev Res(1993)29108)。相反，ETB受體對(duì)第3雌酮同肽和對(duì)線性雌酮、四-丙酸雌酮、sarafotoxin S6C具有同樣的親和性(Ogawa Y et al.BBRC(1991)178248)。這種受體位于血管內(nèi)皮和光滑肌肉中，尤其大量分布在肺和腦中。由內(nèi)雌酮分泌的ETB受體可以調(diào)節(jié)暫時(shí)的血管擴(kuò)張，響應(yīng)ET-1和ET-3通過(guò)釋放一氧化碳和/或環(huán)前列腺素，然而由光滑肌肉細(xì)胞分泌的ETB受體執(zhí)行血管收縮任務(wù)(Sumner MJ et al.Brit JPharmacol(1992)107858)。ETA和ETB受體在結(jié)構(gòu)上非常相似，它們屬于G-蛋白質(zhì)與受體結(jié)合的超科。
ET-1的藥理角色是基于在各種疾病狀態(tài)下它對(duì)血漿和組織水平的提高，如高血壓、敗血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、腎衰竭、偏頭痛、哮喘等。因此，抗內(nèi)雌酮受體素作為有潛力的制劑已經(jīng)被深入研究?？箖?nèi)雌酮受體素在各種疾病中已經(jīng)表現(xiàn)出潛在的和/或臨床的功效，如腦痙攣引起的視網(wǎng)膜出血、心力衰竭、肺部及系統(tǒng)高血壓、神經(jīng)炎、腎衰竭、心肌衰竭等。
目前，市場(chǎng)上還沒(méi)有抗雌酮素受體素銷售，有幾例在臨床上使用。然而，這些分子擁有許多缺點(diǎn)，如合成復(fù)雜、低溶解性、高分子量、不良藥物性精神病等安全性問(wèn)題(如活性酶增加)。此外，不同的ETA/ETB受體阻塞對(duì)臨床的貢獻(xiàn)還不清楚。因此，合適的物理化學(xué)性和藥理學(xué)性，以及對(duì)給定臨床表現(xiàn)對(duì)每種抗體的選擇性是強(qiáng)制的。我們發(fā)現(xiàn)了一種新型丁炔二醇衍生物(其結(jié)構(gòu)如下)，發(fā)現(xiàn)它們能符合上述丁炔二醇衍生物特定條件。
具有化學(xué)式I的化合物對(duì)內(nèi)雌酮受體的抑制活性可以通過(guò)以下描述的測(cè)試過(guò)程來(lái)進(jìn)行演示。
為了評(píng)價(jià)具有化學(xué)式I的化合物的潛在功效，采用如下測(cè)試1)禁止攜帶有人類ET受體的CHO細(xì)胞膜與內(nèi)雌酮結(jié)合對(duì)于競(jìng)爭(zhēng)鍵合研究，利用表現(xiàn)人類再結(jié)合ETA或ETB受體的CHO細(xì)胞膜。從再結(jié)合CHO細(xì)胞準(zhǔn)備微神經(jīng)膜，鍵合化驗(yàn)同以前的描述(Breu V.，et al.FEBS Lett1993；334210)。
化驗(yàn)在200微升50mM Trid/HCL PH為7.4的緩沖液中(包括25mM Mncl2(二氯化錳)，1mM EDTA(乙二胺四醋酸)和0.5％(w/v)BSA)在聚丙烯微量滴定盤內(nèi)進(jìn)行。將含0.5微克蛋白質(zhì)的膜在20℃和8PM[125]ET-1(4000cpm)的條件下保溫2小時(shí)，增加未標(biāo)明抗體的濃度。分別在不含ET-1和ET-1為100nM情況下檢測(cè)了鍵合的最大值和最小值。2個(gè)小時(shí)后，在含有GF/C濾膜的過(guò)濾盤中，對(duì)微神經(jīng)膜進(jìn)行過(guò)濾(過(guò)濾盤從瑞士蘇黎世的Canberra Packard公司進(jìn)口)。對(duì)每一試樣，加入50微升的閃爍雞尾酒(scintillation cocktail)(瑞士蘇黎世的Canberra Packard公司的microscint20)和過(guò)濾盤在微盤計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)(TopCount，瑞士蘇黎世的CanberraPackard公司)。
將所有的測(cè)試化合物溶解、稀釋和加入DMSO中?；?yàn)在2.5％DMSO存在下進(jìn)行，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它顯著影響鍵合效果。IC50作為抗體濃度被計(jì)算，此抗體抑制與ET-1有特定鍵合的50％。作為參考化合物，以下IC50值被發(fā)現(xiàn)ETA細(xì)胞對(duì)ET-1，IC50值為0.075nM(n＝8)，對(duì)ET-3，IC50值為118nM(n＝8)；ETB細(xì)胞對(duì)ET-1，IC50值為0.067nM(n＝8)，對(duì)ET-3，IC50值為0.092nM(n＝3)。
獲得具有化學(xué)式I的化合物的IC50值如表I所示。表1
2)抑制由內(nèi)雌酮引發(fā)的鼠動(dòng)脈環(huán)形試樣(ETA受體)收縮和鼠氣管環(huán)形試樣(ETB受體)收縮抗內(nèi)雌酮素的潛在抑制功能的評(píng)價(jià)是通過(guò)它們抑制由內(nèi)雌酮-1引發(fā)的鼠動(dòng)脈環(huán)形試樣(ETA受體)收縮和由sarafotoxin S6c引發(fā)的鼠氣管環(huán)形試樣(ETB受體)收縮來(lái)進(jìn)行的。對(duì)Wistar成鼠實(shí)施麻醉、放血處理。胸部大動(dòng)脈或氣管被切除、解剖和切成3-5毫米的環(huán)形試樣。通過(guò)輕輕摩擦內(nèi)表面以除去內(nèi)皮/上皮細(xì)胞。將每一個(gè)環(huán)形試樣分別懸掛在充滿Kerbs-Hemseleit溶液的10ml有機(jī)器皿中，放置在37℃和95％氧氣5％二氧化碳的氣氛中。Kerbs-Hemseleit溶液的組成如下(以mM計(jì))NaCl115，KCl4.7，MgSO41.2，KH2PO41.5，NaHCO325，CaCl22.5，葡萄糖10。環(huán)形試樣與力傳感器相聯(lián)，等容積應(yīng)力被記錄下來(lái)(EMKA Technologies SA，Paris，F(xiàn)rance)。環(huán)形試樣被拉伸到3克靜止張力(對(duì)大動(dòng)脈)或2克靜止張力(對(duì)氣管)。試樣在測(cè)試化合物或其載體中培育10分鐘后ET-1(對(duì)大動(dòng)脈)試劑或sarafotoxin S6c(對(duì)氣管)試劑被依次加入。測(cè)試化合物的潛在抑制功能通過(guò)計(jì)算濃度率來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。如由不同測(cè)試化合物濃度引起的EC50的變化。EC50是表示達(dá)到最大收縮的50％所需要的內(nèi)雌酮的濃度，pA2是抗內(nèi)雌酮素濃度的負(fù)對(duì)數(shù)(它導(dǎo)致EC50值移動(dòng)了兩個(gè)數(shù)量級(jí))。
獲得具有化學(xué)式I的化合物的pA2值如表2所示。表2
由于所描述的化合物具有抑制內(nèi)雌酮鍵合的能力，所以它們可以由于治療由于內(nèi)雌酮引起的血管收縮、增殖或發(fā)炎等相關(guān)疾病。如高血壓、冠心病、心力不足、腎和心肌供血不足、腎衰竭、腦部供血不足、癡呆、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下出血、雷諾(Raynaud)綜合癥、門靜脈高血壓和肺部高血壓等。它們還可以由于治療動(dòng)脈硬化癥，用于預(yù)防血管重建術(shù)后的再狹窄、發(fā)炎、胃和十二指腸潰瘍、癌癥、前列腺肥大、隆起功能障礙、聽力喪失、青光盲、慢性支氣管炎、敗血癥、休克、鐮狀細(xì)胞貧血癥、血管球、腎痛、青光眼等，治療和預(yù)防糖尿病并發(fā)癥、血管或心臟手術(shù)并發(fā)癥、器官移植后的并發(fā)癥、環(huán)狀袍子處理并發(fā)癥以及其它現(xiàn)在還未知的與內(nèi)雌酮有關(guān)的疾病。
該化合物可以口服、注射、灌腸等方式使用，例如靜脈、肌肉、皮下、胸內(nèi)或皮膚使用或舌下、眼藥或作為汽霧劑使用。使用的例子有膠囊、片劑、口服液、栓劑、注射液、眼藥、藥膏或汽霧劑等。
建議使用方式為靜脈注射、肌肉注射、口服或眼藥。使用劑量根據(jù)特定活性成分、病人的年齡和要求以及使用種類。通常，使用劑量為每天單位體重0.1-50mg/kg?；衔锏闹苽渲锌梢院卸栊曰蚧钚缘乃幬镔x形劑。例如，片劑或顆?？梢院Y(jié)合劑、填充賦形劑、載體或稀釋劑。
本專利有關(guān)的丁炔二醇衍生物的通用化學(xué)式I如下 通式I這里R1代表苯基；苯基、鹵素、羥基、低碳烷基、低鏈烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亞烷基或低亞烯基或低亞烷氧基或低亞烷二氧基與苯環(huán)形成的一個(gè)五或六元環(huán)、羥基-低碳烷基、羥基-低鏈烯基、羥基-低碳炔基、低烷氧基-低碳烷基、低烷氧基-低烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)烷基、羥基-環(huán)烷基單、雙或三取代苯基；雜環(huán)基；含有一個(gè)或兩個(gè)N、S或O原子(可能被鹵素、低碳烷基、低烷氧基、羥基-低碳烷基、鹵素、三氟甲基單或雙取代)的五元雜芳環(huán)；2-吡啶基；5-取代基-用低碳烷基、低烷氧基取代的2-吡啶基；苯基；用苯基、鹵素、羥基、低碳烷基、低鏈烯基、低炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亞烷基或低亞烯基或低亞烷氧基或低亞烷二氧基與苯環(huán)形成一個(gè)五或六元環(huán)、羥基-低碳烷基、羥基-低鏈烯基、羥基-低碳炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)烷基、羥基-環(huán)烷基，單、雙或三取代苯基；含有一個(gè)或兩個(gè)N、S、O原子的五元雜芳環(huán)；芳香基；雜環(huán)芳香基；
R2代表羥基；低碳烷基；三氟甲基；苯基、鹵素、羥基、低碳烷基、低鏈烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亞烷基或低亞烯基或低亞烷氧基或低亞烷二氧基與苯環(huán)形成的一個(gè)五或六元環(huán)、羥基-低碳烷基、羥基-低鏈烯基、羥基-低碳炔基、低烷氧基-低碳烷基、低烷氧基-低烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)烷基、羥基-環(huán)烷基單、雙或三取代苯基；雜環(huán)基；含有一個(gè)或兩個(gè)N、S或O原子(可能被鹵素、低碳烷基、低烷氧基單或雙取代)的五元雜芳環(huán)；苯基；苯基、鹵素、羥基、低碳烷基、低鏈烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亞烷基或低亞烯基或低亞烷氧基或低亞烷二氧基與苯環(huán)形成的一個(gè)五或六元環(huán)、羥基-低碳烷基、羥基-低鏈烯基、羥基-低碳炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)烷基、羥基-環(huán)烷基單、雙或三取代苯基；2-嘧啶基；低碳烷基、低烷氧基、羥基-低碳烷基、鹵素、三氟甲基、含有一個(gè)或兩個(gè)N、S、O原子的五元芳雜環(huán)；芳香基；雜芳基；雜環(huán)基；化學(xué)式為-C(A)-B-Ra的一族官能團(tuán)這里A代表O或S；B代表NH或單鍵；Ra代表低碳烷基；環(huán)烷基；三氟甲基；苯基；苯基、鹵素、羥基、低碳烷基、低鏈烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亞烷基或低亞烯基或低亞烷氧基或低亞烷二氧基與苯環(huán)形成的一個(gè)五或六元環(huán)、羥基-低碳烷基、羥基-低鏈烯基、羥基-低碳炔基、低烷氧基-低碳烷基、低烷氧基-低烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)烷基、羥基-環(huán)烷基單、雙或三取代苯基；雜環(huán)基；含有一個(gè)或兩個(gè)N、S或O原子(可能被鹵素、低碳烷基、低烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基單或雙取代)的五元雜芳環(huán)；含有一個(gè)或兩個(gè)N原子(可能被鹵素、低碳烷基、低烷氧基、三氟甲基、單或雙取代)的六元雜環(huán)；)R3代表羥基、低碳烷基、苯基；低碳烷基、低鏈烯基、低碳炔基、低烷氧基、氨基、低烷基氨基、氨基-低碳烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、硫代低碳烷基、羥基、羥基-低碳烷基、氰基、羰基、低碳烷?；?、甲?；鶈?、雙或三取代苯基；苯呋喃基；雜芳基；低碳烷基、低鏈烯基、低碳炔基、低烷氧基、氨基、低烷基氨基、三氟甲基、鹵素、羥基、羥基-低碳烷基、氰基、羰基單或雙三取代雜芳基；R4代表羥基、鹵素、三氟甲基、低碳烷基、低環(huán)烷基、低烷氧基、低環(huán)烷氧基、硫代低碳烷基、硫代低碳烷基-低碳烷基、羥基-低碳烷基、低碳烷基-氧-低碳烷基、羥基-低碳烷基-氧-低碳烷基、氨基-低碳烷基、低碳烷基-氨基-低碳烷基、氨基、低碳烷基氨基、雙低碳烷基氨基；苯基；苯基、鹵素、羥基、低碳烷基、低烷氧基、低亞烷基或低亞烯基或低亞烷氧基或低亞烷二氧基與苯環(huán)形成的一個(gè)五或六元環(huán)、低鏈烯基、低鏈烯氧基、三氟甲基、環(huán)烷基、羥基-環(huán)烷基單、雙或三取代苯基；芳香基；芳香基-氨基；硫代低碳烷基；芳環(huán)氧基、芳香基-低碳烷基；雜芳基；雜環(huán)基；X代表Q、S、NH或單鍵；和純對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體與外消旋非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、外消旋非對(duì)映異構(gòu)體以及藥理上可以接受的鹽類等的混合物。
在對(duì)化學(xué)式I的定義中，若無(wú)特別說(shuō)明，低表示含有1到7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，尤其是指1到4個(gè)碳原子。例如低碳烷基和低碳烷氧基是指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，戊基、己基、庚基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。低碳二氧基指亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、亞丙基二氧基、亞丁基二氧基。低碳烷?；侵敢阴；?、丙?；?、丁?；５玩溝┗偷吞既不侵敢蚁┗?、丙烯基、丁烯基、三丁烯(2-甲基-丙基)和乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、2-甲基丙炔基。低鏈烯氧基是指烯丙氧基、乙烯氧基、丙烯氧基等。環(huán)烷基是表示含有3-6碳原子的飽和環(huán)烷基，如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷，它們可以被低碳烷基、羥基低碳烷基、氨基低碳烷基、低烷氧基低碳烷基、炔基低鏈烯基所取代。雜環(huán)基是指飽和或不飽和(但非芳環(huán))含有一個(gè)或兩個(gè)氮、氧或硫等相同或不同的5、6、7元環(huán)，此雜環(huán)可以被低碳烷基、氨基、鹵素、氮、氫、低烷氧基所取代，如吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、1，4-二惡嗪基、吡啶啉基、四氫呋喃基、二氫吡咯、二氫咪唑、二氫吡唑、吡唑烷基等由這些雜環(huán)取代派生的取代如上所述。雜芳基是指含有一個(gè)到四個(gè)氮原子的六元芳香環(huán)、含有一個(gè)到三個(gè)氮原子的苯并六元芳香環(huán)、含有一個(gè)氧原子或一個(gè)氮原子或一個(gè)硫原子的五元芳香環(huán)、含有一個(gè)氧原子或一個(gè)氮原子或一個(gè)硫原子的五元苯并芳香環(huán)、含有含有一個(gè)氧原子或一個(gè)氮原子的五元芳香環(huán)及苯并衍生物、含有一個(gè)氮原子或一個(gè)硫原子的五元芳香環(huán)及苯并衍生物、含有三個(gè)氮原子的五元芳香環(huán)及苯并衍生物或四唑基環(huán)。如糠基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、惡唑基、異惡唑基等。同時(shí)這些環(huán)可以被低碳烷基、氨基、氨基-低碳烷基、鹵素、羥基、低碳烷氧基、三氟代甲氧基、三氟代甲基取代。芳基表示被1，2，3取代的6到10個(gè)碳原子的芳香環(huán)如苯基或萘基，同時(shí)它們可以被芳基、鹵素、羥基、低碳烷氧基、低碳烷基、三氟甲基、低碳烯氧基、三氟甲氧基、環(huán)丙基、羥基-環(huán)丙基、低碳亞烷氧基或低碳亞烷二氧基。
從藥理上可以接受的鹽類包括無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽如氫鹵酸(氯化氫、溴化氫)、硫酸、磷酸、硝酸、檸檬酸、蟻酸、乙酸、馬來(lái)酸、酒石酸、甲基磺酸、對(duì)甲苯磺酸等等或者具有化學(xué)式1的化合物本質(zhì)上帶有無(wú)機(jī)基團(tuán)如堿或土堿等，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等，是酸性的。
具有化學(xué)式1的化合物可能有一個(gè)或更多的不對(duì)稱碳原子，因此可以是純的對(duì)映異構(gòu)體或純的非對(duì)映異構(gòu)體或兩者的混合物、純的外消旋非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋非對(duì)映異構(gòu)體混合物。本發(fā)明包括所有這些結(jié)構(gòu)?；旌衔锟梢砸运姆椒ㄟM(jìn)行分離，如柱色譜法、層色譜法、高壓液相色譜法、結(jié)晶分離等。
由于它們有抑制內(nèi)雌酮鍵合的能力，因此所描述具有化學(xué)式1的化合物和它們從藥理上能被接受的鹽類可以用于治療由內(nèi)雌酮引起的血管收縮、增殖或發(fā)炎等相關(guān)疾病。如高血壓、冠心病、心力不足、腎和心肌供血不足、腎衰竭、腦部供血不足、癡呆、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下出血、雷諾(Raynaud)綜合癥、門靜脈高血壓和肺部高血壓等。它們還可以用于治療動(dòng)脈硬化癥，用于預(yù)防血管重建術(shù)后的再狹窄、發(fā)炎、胃和十二指腸潰瘍、癌癥、前列腺肥大、隆起功能障礙、聽力喪失、青光盲、慢性支氣管炎、敗血癥、休克、鐮狀細(xì)胞血癥、血管球、腎痛、青光眼等，治療和預(yù)防糖尿病并發(fā)癥、血管或心臟手術(shù)并發(fā)癥、器官移植后的并發(fā)癥、環(huán)狀袍子處理并發(fā)癥以及其它現(xiàn)在還未知的與內(nèi)雌酮有關(guān)的疾病。
該復(fù)合制劑可以外用或口服，如片劑、糖丸、膠囊、乳液、溶液或懸浮液，對(duì)鼻腔可作成汽霧劑或直接以栓劑的形式使用。這些制劑還可以以肌肉注射、靜脈注射等注射溶液形式使用。
這些藥物復(fù)合制劑含有化學(xué)式1的化合物和它們?cè)谒幚砩峡梢越邮艿柠}類，這些鹽類與無(wú)機(jī)和/或有機(jī)賦形劑結(jié)合。在制藥工業(yè)中通常用的賦形劑有乳糖、玉米或它們的派生物、滑石、硬脂酸或硬脂酸鹽。
制備膠囊，可以利用植物油、蠟、脂肪、液體或半液體多羥基化合物。制備溶液和糖漿，可以利用水、多羥基化合物、蔗糖、葡萄糖等。制備注射液可以用水、多羥基化合物、酒精、甘油、植物油、卵磷脂、脂質(zhì)體等。制備栓劑可以用天然的或氫化的油、蠟、脂肪酸、液體或半液體多羥基化合物等。
復(fù)合制劑可能含有添加的防腐劑、穩(wěn)定劑、改善或調(diào)節(jié)粘度劑、促溶劑、甜味劑、干燥劑、口味調(diào)節(jié)劑、改變滲透壓的鹽類、緩沖劑、抗氧劑等。
具有化學(xué)式1的化合物可以結(jié)合一種或多種其它的治療有用的物質(zhì)一起使用，如α-阻斷藥，β-阻斷藥，象芬妥胺、苯氧芐胺、阿托安、心得安、噻嗎心安、美多心安、喹酮心安等；血管舒張藥象肼酞嗪、長(zhǎng)壓定、氯甲苯噻嗪、氟司喹南等?？光}化劑如硫氮卓酮、硝吡胺甲酯、硝苯吡酯、異搏定、利心平等。ACE抑制劑西拉普利、卡普多普瑞爾、苯酯丙脯酸、白血霉素等。鉀活性劑如比那地爾等。
血管緊縮素II抗劑利尿劑如雙氫克尿塞、氯噻嗪、乙酰胺、丁苯氧酸、利尿磺胺、甲苯喹唑酮、氯噻嗪等?？菇桓猩窠?jīng)劑如甲基多巴、氯壓定、氯壓胍、利血平等；其他的治療藥物應(yīng)用于高血壓或心臟紊亂。
劑量可以在寬的范圍內(nèi)變化，但應(yīng)適合于特定情況。通常，對(duì)于體重為70公斤成年人，口服劑量應(yīng)為每日3mg-3g之間，更可取的是在10mg-1g之間，最可取的是在5mg-300mg之間，每天應(yīng)分1-3次按等分量服用。對(duì)于兒童，應(yīng)與體重和年齡相適應(yīng)，服用小劑量。
建議化合物的化學(xué)式為表達(dá)式I這里R1、R2、R4的定義同上；R3表示苯基；低碳烷基、低碳烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素取代的苯基；X表示O或單鍵；和藥理上可以接受的鹽類。
另一類建議的化合物的結(jié)構(gòu)式為化學(xué)式II 化學(xué)式II其中R2、R3、R4和X的定義同化學(xué)式I，R5表示低碳烷基，和藥理上可以接受的鹽類。另一類建議的化合物結(jié)構(gòu)為化學(xué)式III 其中R1、R3、R4和X的定義同化學(xué)式I，R6、R7和R8分別表示羥基、低碳烷基、低碳烷基、低鏈烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硫代低碳烷基；和藥理上可以接受的鹽類。
還建議化合物的化學(xué)式為表達(dá)式IV 這里R1、R3、R4、Ra和X的定義同化學(xué)式1相同和藥理上可以接受的鹽類。
另一類建議的化合物結(jié)構(gòu)為化學(xué)式I，其中R1、R3、R4和X的定義同化學(xué)式I相同，R2為低碳烷基；和藥理上可以接受的鹽類。
另一類建議的化合物是下面給出的例1至例96中描述的最終產(chǎn)品，和藥理上可以接受的鹽類。
結(jié)構(gòu)為化學(xué)式I的化合物以結(jié)構(gòu)為化學(xué)式V的化合物為原料，通過(guò)下面描述的兩種方法中的一種制得?；衔颲I與化合物R2-Y(這里Y表示一個(gè)反應(yīng)性離去基團(tuán)如氯、溴、砜、硫酸鹽等)反應(yīng)或當(dāng)R2為式C(A)-NH-Ra的化合物時(shí)與化合物Ra-N＝C＝A(Ra和A定義同通式I)反應(yīng)。
結(jié)構(gòu)為化學(xué)式VII的化合物利用2-丁基-1，4-二醇與R2-Y在堿存在下反應(yīng)(如氫氧化堿金屬、堿金屬醇鹽、氫化鈉等)在溶劑中如DMSO、DMF、THF、嘧啶、水等(如Tetrahedron Letters 38(1997)，7887-7890；Bull.Chem.Socc.Jpn.28(1995)，80-82；J.Org.Chem.188(1953)，1601-1606)。結(jié)構(gòu)為化學(xué)式VII的化合物還可以用合適的羥基保護(hù)的1-氯-4＝羥基-2-丁烷與醇鹽反應(yīng)，接著如文獻(xiàn)描述的那樣分離保護(hù)基團(tuán)(如Bull.Chem.Soc.1955，502；J.Org.Chem.USSR(Engl.Transl.)12(1976)，505-507；J.Org.Chem.63(1998)，4291-4298)。 化合物V由相應(yīng)的二氯代化合物VIII制備(Bioorg.Med.Chem.Letters7(1997).2223-2228，Chimia50(1996)，519-524，以及這里引用的參考文獻(xiàn))。 在室溫下，用過(guò)量的磺胺鉀鹽在有或無(wú)堿存在下于溶劑(如DMF、DMSO)中處理化合物VIII制備期望的化合物V。磺胺鉀鹽的準(zhǔn)備可參照相關(guān)文獻(xiàn)，如Bioorg.Med.Chem.Letters7(1997).2223-2228。
在升溫(30-120℃)條件下，用氯化劑如POCl3、PCl5或它們的混合物，分別在有或無(wú)堿(如N，N-二烷基苯胺或芐基三乙基氯化氨)處理化合物IX(或它的互變體)制備化合物VIII。(Bioorg.Med.Chem.Letters7(1997).2223-2228；J.Med.Chem.，41(1998)，3793-3803；J.Chem.Soc.1959，2214；Bull.Soc.Chim.Fr.1959，741-742)。 在Pinner描述的標(biāo)準(zhǔn)方法中(為了熟悉，請(qǐng)看例子Pyrimidines，by D.J.Brown，Wiley Interscience，New York1970，)在室溫下，用合適的丙二酯衍生物在烷氧鈉存在下，于溶劑(如甲醇、乙醇等)中濃縮相應(yīng)的X脒(離析的鹽酸鹽類)得到化合物XI(如Bull.Soc.Chim.Fr.1960，1648) 在甲醇中用甲基化鈉處理XII腈化物之后加入氯化胺制得X脒或用六甲基二硅氮烷處理XII腈化物之后往異丙醇中加入鹽酸(Advanced Organic Chemistry，by J.March，3rdedtion，Wiley1985，p.803 and references citd therein)。 丙二酯衍生物XI可以購(gòu)買，也可以按照文獻(xiàn)描述的步驟制備(如J.Am.Chem.Soc.62(1940)，1154，1155；ibid.74(1952)，4466；J.Chem.Soc.Perkin 1，1979，2383-2386；Collect.Czech.Chem.Comm.55(1990)，1278-1289；J.med.Chem.Chim.Ther.26(1991).599-604；Bull.Soc.Chim.Fr.1973，2065-2071)作為例子可能是將具有一個(gè)或多個(gè)光學(xué)活性碳原子的化合物以公認(rèn)的方式溶解在純的對(duì)映異構(gòu)體中、純的非對(duì)映異構(gòu)體中、二者的混合物中、外旋非對(duì)映異構(gòu)體中或外旋非對(duì)映異構(gòu)體的混合物中，如果希望，以公認(rèn)的方式將合成的具有化學(xué)式I的化合物轉(zhuǎn)化成藥理上的可以接受的鹽類。將具有一個(gè)或多個(gè)光學(xué)活性碳原子的化合物以公認(rèn)的方式溶解在純的對(duì)映異構(gòu)體中、純的非對(duì)映異構(gòu)體中、二者的混合物中、外旋非對(duì)映異構(gòu)體中或內(nèi)旋非對(duì)映異構(gòu)體中。實(shí)施例下面的例子說(shuō)明了本發(fā)明，但不局限在這樣的范圍內(nèi)。所有的溫度都以℃為單位。
下面給出的化合物按照以上描述的步驟來(lái)制備。所有的化合物用1H-NMR(300MHz)來(lái)表征，有的用13C-NMR(75MHz)來(lái)表征(Varian Oxford，300MHz；化學(xué)上與溶液有關(guān)的變化以ppm表示；多樣性s＝單，d＝雙，t＝三，m＝多)，通過(guò)液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用來(lái)進(jìn)行表征(Waters Micromass；ZMD-platform with ESI-probe withAlliance2790HT；柱子2X3mm，Gromsil ODS4，3um，120A；成分在水中0-100％乙腈，6分鐘，用0.05％甲酸，流量0.45ml/min；tf以分鐘給出，在tf時(shí)的分子質(zhì)量分?jǐn)?shù))，通過(guò)薄層色譜法TLC表征(Merck產(chǎn)薄層色譜盤，硅膠60F254)；有寸通過(guò)測(cè)定熔點(diǎn)表征?？s寫DCM＝二氯甲烷，MeOH＝甲醇，DMF＝N，N二甲基甲酰胺，THF＝四氫呋喃，DMSO＝二甲基亞砜，DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四羥基-2(1氫)-嘧啶酮，DMAP＝4-二甲基氨基嘧啶，DBU＝1，8＝二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，min＝分鐘，h＝小時(shí)。例1a)0.23g鈉放入甲醇中制成溶液，在室溫下，往其中加入10.62g的4-氰基嘧啶。連續(xù)攪拌6小時(shí)，之后加入5.9g的氯化胺再連續(xù)攪拌10小時(shí)。接著加入120ml的二乙醚，30分鐘后將沉淀物過(guò)濾掉，每次用20ml二乙醚洗滌。產(chǎn)品在高真空下干燥。得到14.95g的白色粉末4-氨基-嘧啶氯化胺。
b)70.8g碳酸鉀放入480ml丙酮中配制成懸浮液，將48ml2-甲氧基-苯酚緩慢加入攪拌的懸浮液中，之后加熱到45℃。接著將63.2ml二甲基氯丙二酸加入丙酮中得到的溶液在20分鐘內(nèi)加入。反應(yīng)混合物被逆流加熱16小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物放入水中，用DCM蒸餾。將結(jié)合的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥和蒸發(fā)。將油狀物從甲基-3-丁基-醚中結(jié)晶出來(lái)。得到86g二甲基-(鄰-甲氧基苯酚)丙二酸。
c)9.7g甲基化鈉放入100ml甲醇中制成溶液，21.7g二甲基-(鄰-甲氧基苯酚)丙二酸放入50ml甲醇中制成溶液，將后者在15分鐘內(nèi)加入攪拌的前者溶液中，并連續(xù)攪拌30分鐘，之后加入15g4-氨基-嘧啶氯化胺，接著在室溫下連續(xù)攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空下濃縮。固體殘余物與乙醚一起攪拌。將得到的粉末狀物質(zhì)過(guò)濾出來(lái)，溶于300ml水中。加入乙酸至PH＝4。將沉淀產(chǎn)品過(guò)濾出，用水洗滌并在真空中于50℃下干燥。得到20.1g白色粉末狀物質(zhì)5-(鄰-甲氧基苯酚)-4，6-二羥基-2-(4-吡啶基)-嘧啶(也可能是它的互變體5-(鄰-甲氧基苯酚)-4，6-二羥基-2-(4-吡啶基)-四氫嘧啶-4，6-二酮。
d)10g5-(鄰-甲氧基苯酚)-4，6-二羥基-2-(4-吡啶基)-嘧啶，11.2gN-乙基二異丙基胺，11g四乙基氯化胺和13.8g五氯化磷溶解在25ml氯氧化磷中，并逆流加熱3小時(shí)。在真空下蒸發(fā)混合物，加入甲苯，并再次蒸發(fā)混合物。將殘余物放入DCM中，倒在冰/水上。發(fā)生分層現(xiàn)象，油狀層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥蒸發(fā)。從丙酮中重結(jié)晶后，得到6.52g 4，6-二氯-5-(鄰-甲氧基苯酚)-2-(4-吡啶基)-嘧啶。
e)依照專利EP 0713875 A1和Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，7(1997)，2223-2228中介紹的步驟制備5-異丙基嘧啶-2-磺胺。
f)1g 4，6-二氯-5-(鄰-甲氧基苯酚)-2-(4-吡啶基)-嘧啶和1.43g5-異丙基嘧啶-2-磺胺鉀鹽懸浮在20ml干燥的DMF中。混合物在室溫下于氬氣中攪拌，在幾小時(shí)內(nèi)變清。在室溫下16小時(shí)后，在低壓下蒸發(fā)移去大部分溶劑。將殘余物取出放入20ml水中，加入1ml左右的乙酸調(diào)節(jié)PH到4-5。形成沉淀物，將其過(guò)濾出來(lái)，用水洗滌，干燥。用柱狀色譜法在硅膠上進(jìn)一步純化黃色粉末，首先用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗滌，接著用DCM∶甲醇＝10∶1洗滌。得到1.43g淡黃色粉末5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.00min，[M+1]+＝512.19，[M-1]-＝510.26。
g)0.7g氫化鈉放入30ml干DMF和5ml DMPU中配置成漿狀物，在0-5℃下，將5.04g2-丁基-1，4-二酮分批加入攪拌著的漿狀物中。連續(xù)攪拌直至氣體被蒸發(fā)干凈。在室溫下，往得到的懸浮液中加入1.5g5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺，在95℃下攪拌混合物24小時(shí)。最后，漿狀物被冷卻到室溫，接著倒在100ml10％的檸檬酸水溶液上，用150ml乙酸乙酯萃取兩次。結(jié)合有機(jī)層用50ml水洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。剩余的深棕色油狀物用柱狀色譜法在80g硅膠上用含有0-5％甲醇的DCM洗滌。得到0.82g的淺黃色固體物5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.39min，[M+1]+＝562.29，[M-1]-＝560.41。例2a)15.2g4-三丁基苯基磺?；热芙庠?50ml THF中，用冰槽冷卻。將15.2ml的25％氨水溶液滴入。加入完畢后，在室溫下干燥15分鐘。在真空下除去溶劑。殘余物在溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌兩次。將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥、蒸發(fā)。得到的14.8g白色粉末溶解在75ml甲醇中，加入7.5g三丁基鉀。在室溫下，稍加攪拌和蒸發(fā)。將得到的殘余物仔細(xì)干燥，得到16.3g4-三丁基苯基磺?；淃}。
b)6.1g4，6-二氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-嘧啶(見例1的a)到d))溶解在100ml干DMF中，室溫下加入8.8g4-三丁基苯基磺酰基鉀鹽。將溶液加入到150ml水和100ml二乙酸乙酯的混合液中，加入乙酸調(diào)節(jié)PH到5。收集形成的沉淀物。用水和二乙酸乙酯洗滌。得到的粉末懸浮在沸騰的乙基乙酸中。在冰槽中冷卻。最后，收集、干燥得到的固體狀物質(zhì)，得到6.6g米色晶體4-三丁基-N-[6-氯--5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-嘧啶苯基磺胺。LC-MStR＝5.80min，[m+1]+＝525.31，[m-1]-＝523.48。
c)0.96g氫化鈉放入25ml干DMF和5ml干DMPU中配置成漿狀物，在室溫下，將6.9g2-丁基-1，4-二酮分批加入攪拌著的漿狀物中。連續(xù)攪拌直至氣體被蒸發(fā)干凈。在室溫下，往得到的懸浮液中加入2.1g4-三丁基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯酚)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-苯基磺胺，在90℃下攪拌混合物48小時(shí)。最后，在低壓下蒸發(fā)溶劑，殘余的油狀物用150ml10％乙酸水溶液處理。深色溶劑用150ml DCM萃取。有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鎂上干燥、蒸發(fā)。得到深棕色油狀物進(jìn)一步用柱狀色譜法在硅膠上進(jìn)行純化，用甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1到1∶4洗滌。得到米色泡沫1.28g4-三丁基-N-[6-(羥基-2丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-嘧啶]苯基磺胺。LC-MStR＝4.87min，[M+1]+＝575.32，[M-1]-＝573.45。例3a)室溫下，將200ml25％氯化氫水溶液加入到70g2-溴-5-甲基嘧啶在500ml水中制成的懸浮液中。往清澈的溶液中加入68g硫脲，逆流加熱混合物。4小時(shí)后另加34g硫脲，18小時(shí)后再加17g硫脲。24小時(shí)后，溶液在冰槽上冷卻，加入360ml4N的氫氧化鈉溶液。加入600ml DCM再溶液形成的沉淀物。分離有機(jī)層，用500ml水洗滌。用氫氯酸將水相酸化到PH＝3，用DCM反復(fù)萃取。結(jié)合有機(jī)層在低壓下于硫酸鎂上干燥、蒸發(fā)。從沸騰的乙醇中重結(jié)晶出46.9g黃色固體，得到37.6g塊狀5-甲基-2-硫-嘧啶，它在168℃軟化，在179-190℃逐漸熔化。1H-NMR(CDCl3，300MHz)2.17(s，3H)；7.24(dd，J＝2.0，8.8，1H)；7.41(t，J＝1.0，1H)；7.47(d，J＝8.8，1H)；14.03(sbr，1H)。
b)往100ml25％氫氯酸水溶液和250mlDCM的混合液中加入18g5-甲基-2-硫-嘧啶。在劇烈攪拌混合物的同時(shí)，保持在-10℃仔細(xì)加入含有13％次氯酸鈉的水溶液。加入完畢后，連續(xù)攪拌10分鐘。分離有機(jī)層。往水層中加入250ml DCM，如前所述用250ml漂白劑進(jìn)一步處理混合物。用200ml DCM萃取5次。收集有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥、蒸發(fā)。將得到的油狀物溶解在125ml達(dá)到THF中，冷卻到-20℃。緩慢加入25ml飽和的氨水溶液。加入氫氯酸中和過(guò)量的氨，在真空下除去THF。剩下的水溶液用150ml乙酸乙酯萃取三次。結(jié)合有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，溶劑被蒸發(fā)。從沸騰的乙酸乙酯中再結(jié)晶出剩余的固體物，得到13.35g米色晶體5-甲基-2--嘧啶-硫胺。1H-NMR(D6-DMSO，300MHz)2.17(s，3H)；7.36(s，2H)；7.78-7.85(m，2H)；8.53(s，1H)；LC-MStR＝2.32min，[M+1]+＝173.04，[M-1]-＝171.10。
c)18.54g5-甲基-2--嘧啶-硫胺溶于400ml甲醇中，12.08g三丁基鉀加入其中。在室溫下攪拌溶液5分鐘，在低壓下移去溶劑，殘留物在高真空中干燥得到22.64g米色固體5-甲基-2--嘧啶-磺胺鉀鹽。
d)在氬氣氣氛中，將4g的4，6-二氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-嘧啶(見例1的a)到d))溶解在40ml干DMF中，在2.95mlHunig堿基之后加入3.62g5-甲基-2--嘧啶-磺胺鉀鹽。深色溶液在室溫下攪拌22小時(shí)。再加入0.75g5-甲基-2--嘧啶-磺胺鉀鹽，連續(xù)攪拌18個(gè)小時(shí)。反應(yīng)混合物倒在150ml10％的檸檬酸水溶液上，用150ml乙酸乙酯萃取4次。結(jié)合的有機(jī)相用水洗滌，在硫酸鎂上干燥、蒸發(fā)。得到的殘余物懸浮在20ml甲醇和20ml丙酮上。收集沉淀物用甲醇∶二乙酸乙酯＝1∶1的溶液洗滌。得到4.56g米色粉末5-甲基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.38min，[M+1]+＝484.58，[M-1]-＝482.51。
e)0.99g氫化鈉放入25ml干DMF和5mlDMPU中配置成漿狀物，在室溫下，將8.0g2-丁基-1，4-二酮分批加入攪拌著的漿狀物中。連續(xù)攪拌直至氣體被蒸發(fā)干凈。在室溫下，往得到的懸浮液中加入2.0g4-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-苯基磺胺，在90℃下攪拌混合物16小時(shí)。最后，漿狀物被冷卻到室溫，接著倒在200ml10％的檸檬酸水溶液和200ml乙酸乙酯組成的混合液上。形成細(xì)的沉淀物。濾去沉淀物，用水和乙酸乙酯洗滌。分離有機(jī)層，用乙酸乙酯萃取水層兩次。結(jié)合的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，溶劑被除去大概10ml。收集形成的細(xì)的沉淀物，用乙酸乙酯洗滌，結(jié)合從水層中分離出來(lái)的沉淀物。得到1.65g的淺黃色粉末5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝3.81min，[M+1]+＝534.63，[M-1]-＝532.54。例4
a)4，6-二羥基-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶(或它的互變體5-(鄰-甲氧基苯氧基)--2-(2-嘧啶基)-四氫嘧啶-4，6-二酮按照專利EP 0 526 708 A1的描述由2-脒-嘧啶和二甲基-(鄰-甲氧基苯氧基)丙二酸制得。
b)4，6-二氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶按照專利EP 0 526 708A1的描述由4，6-二羥基-5-(鄰-甲氧基苯酚)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶(或它的互變體5-(鄰-甲氧基苯酚)--2-(2-嘧啶基)-四氫嘧啶-4，6-二酮)制得。
c)3.5g4，6-二氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶和4.98g5-異丙基-2-吡啶磺胺鉀鹽溶于40ml DMSO中，在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物倒在水上，用二乙酸乙酯萃取兩次。水層用乙酸酸化。收集形成的沉淀物，用水和二乙酸乙酯洗滌，干燥，得到5.1g白色固體5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.87min，[M+1]+＝513.32，[M-1]-＝511.26。
d)從600ml5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺按例1g的步驟制備273ml5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.31min，[M+1]+＝563.71，[M-1]-＝561.59。例5a)4-三丁基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶]-苯基磺胺按照專利EP 0 526 708 A1描述的步驟由4，6-二氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶和對(duì)-三丁基苯基磺胺鉀鹽制得。LC-MStR＝5.50min，[M+1]+＝526.29，[M-1]-＝524.43。
b)295mg米色泡沫狀物質(zhì)4-三丁基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶]-苯基磺胺由1.4g4-三丁基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶]-苯基磺胺按例1g的步驟制備。LC-MStR＝5.06min，[M+1]+＝576.36，[M-1]-＝574.45。例6a)4，6-二氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶(例4b)和2.65g5-甲基-2--嘧啶-磺胺鉀鹽(例3c)加入40ml DMF中形成懸浮液，往其中加入10mlDMSO?；旌衔镒兊们宄?，在室溫下連續(xù)攪拌16小時(shí)。將混合物倒在50ml10％的檸檬酸水溶液上，形成白色沉淀物。收集沉淀物，用水和乙酸乙酯洗滌、干燥。得到2.67g白色粉末5-甲基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.23min，[M+1]+＝485.56，[M-1]-＝483.48。
b)347mg淡黃色泡沫狀物質(zhì)5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺由1g 5-甲基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺按照例1g的步驟制得。LC-MStR＝3.90min，[M+1]+＝535.66，[M-1]-＝533.55。例7a)10g二甲基-(鄰-甲氧基苯氧基)丙二酸(例1b)加入80g干甲醇中制成溶液，冷卻到0℃。分批加入6.71g甲基化鈉。再加入2.84g丙酮脒氯化氫，在室溫下整晚上攪拌混合物。在低壓下移去溶劑，將殘留物懸浮在100ml二乙酸乙酯中，溶解在50ml水中。加入25ml冰的乙酸調(diào)節(jié)PH為4。過(guò)濾形成的白色沉淀物，用水洗滌干燥得到5.17g白色粉末5-(鄰-甲氧基苯氧基)-4，6-二羥基-2-甲基-嘧啶(或互變體)。
b)10.9g的5-(鄰-甲氧基苯氧基)-4，6-二羥基-2-甲基-嘧啶(或互變體)加入150ml POCl3制成溶液，在50℃下攪拌72小時(shí)。將過(guò)量的POCl3蒸發(fā)，加入甲苯共蒸發(fā)微量的POCl3。最后，往殘留物中仔細(xì)加入冰∶水混合物，用3N的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH到8。用300ml水進(jìn)一步稀釋混合物，用500mlDCM萃取。分離有機(jī)層，用300ml水洗滌，在硫酸鈉上干燥蒸發(fā)。殘留物再次溶解在DCM中，通過(guò)一片硅膠過(guò)濾，用DCM洗滌。在真空下除去溶劑。將得到的殘留物干燥得到8.7g米色粉末4，6-二氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-嘧啶。
c)2.15g4，6-二氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-嘧啶加入40mlDMSO中制成溶液，往其中加入3.59g5-異丙基-2-吡啶磺胺鹽。在室溫下攪拌72小時(shí)。用350ml水稀釋溶液，用200ml二乙酸乙酯萃取兩次。結(jié)合水層用5ml乙酸酸化到PH為4，用DCM萃取兩次。用水洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥。用活性炭處理，在Celite上過(guò)濾、蒸發(fā)。殘余物懸浮在30ml二乙酸乙酯中，過(guò)濾、干燥得到3.15g淡米色粉末5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝5.18min，[M+1]+＝49.25，[M-1]-＝447.31。
d)440mg米色泡沫狀物質(zhì)5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺由600mg5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺按照例1g的步驟制備，但反應(yīng)混合物在95℃攪拌48小時(shí)。LC-MStR＝4.74min，[M+1]+＝449.25，[M-1]-＝497.33。例8a)2g4，6-二氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-嘧啶(例7b)溶于30mlDMSO中，在室溫下，往其中加入2.95g5-甲基-2--嘧啶-磺胺鉀鹽(例3c)。在室溫下攪拌48小時(shí)，然后倒在水上。水溶液用200ml二乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用水萃取和水層結(jié)合用3ml乙酸酸化到PH為4。加入100ml飽和的氯化鈉使產(chǎn)物中沉淀物增多，將混合物冷卻到0℃。最后，將沉淀物過(guò)濾出，用冷水洗滌，在高度真空下干燥得到2.26g米色粉末5-甲基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.79min，[M+1]+＝421.42，[M-1]-＝519.46。
b)584mg米色粉末5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺由950mg5-甲基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺按照例1g的步驟制備，但反應(yīng)混合物在95℃攪拌72小時(shí)。LC-MStR＝4.32min，[M+1]+＝471.57，[M-1]-＝469.40。例9a)32.75g二甲基-(鄰-甲氧基苯氧基)丙二酸(例1b)溶解在250ml甲醇中制成溶液，冷卻到0℃。分批加入20.0g甲基化鈉，等加入完成后，在室溫下攪拌6小時(shí)。然后加入25.0g嗎啉甲脒溴化氫，連續(xù)攪拌72小時(shí)。蒸發(fā)米色懸浮液的溶劑，用150ml二乙酸乙酯洗滌兩次殘留物。剩余的粉末溶解在200ml水中。用50ml乙酸調(diào)節(jié)PH到4，形成沉淀物。收集沉淀物，用水洗滌，并在真空下干燥得到17.07g淡米色粉末5-(鄰-甲氧基苯氧基)-4，6-二羥基-2-(N-嗎啉基)-嘧啶(或互變體)。
b)0℃下將50ml POCl3仔細(xì)加入到27.5ml的Hünig堿中。往其中分批加入17g5-(鄰-甲氧基苯氧基)-4，6-二羥基-2-(N-嗎啉基)-嘧啶。將得到的混合物在130℃下整夜攪拌。將過(guò)量的試劑蒸發(fā)，用甲苯共蒸發(fā)除去微量的POCl3黑色的殘留物用50mlDCM和50ml水∶冰混合物處理。攪拌15分鐘后，用400ml水和400mlDCM洗滌混合物。分離有機(jī)層，用300ml水洗滌。用400mlDCM萃取水層。結(jié)合DCM層在硫酸鈉上干燥。移去溶劑至體積為100ml左右。剩余的溶劑在50g硅膠上過(guò)濾用DCM洗滌。蒸發(fā)過(guò)濾物。得到的殘余物懸浮在50ml二乙酸乙酯上。過(guò)濾掉固體物，干燥得到13.85g白色晶體狀粉末4，6-二氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉基)-嘧啶。
c)4g4，6-二氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉基)-嘧啶加入60mlDMSO中制成懸浮液。往其中加入5.32g5-異丙基-2-吡啶-磺胺鉀鹽(例3c)和0.98ml Hunig堿。將混合物在65℃下攪拌72小時(shí)。深色溶液倒在500ml水上，通過(guò)celite迅速過(guò)濾。濾液用500ml和250ml二乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用100ml水洗。水層被結(jié)合，用3.5ml乙酸酸化，冷卻到0℃。將形成的沉淀物收集，用冷水洗滌，在高度真空下干燥，得到4.94g的棕色粉末5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶啶基]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝5.46min，[M+1]+＝520.22，[M-1]-＝518.36。
d)0.55g氫化鈉放入30ml干DMF和7mlDMPU中配置成漿狀物，在0-5℃下，將3.97g2-丁基-1，4-二酮分批加入攪拌著的漿狀物中。連續(xù)攪拌直至氣體被蒸發(fā)干凈。在室溫下，往得到的懸浮液中加入1.2g5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺，在95℃下攪拌混合物6天。最后，漿狀物被冷卻到室溫，接著倒在100ml10％的檸檬酸水溶液上，用150ml乙酸乙酯萃取兩次。結(jié)合有機(jī)層用75ml水洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)。殘余的棕色油狀物用柱狀色譜法在120g硅膠上用含有0-2％甲醇的DCM純化。收集、蒸發(fā)含有目標(biāo)化合物的碎片，用二乙酸乙酯∶己烷再結(jié)晶進(jìn)一步純化殘留物。得到327mg的無(wú)色晶體(熔點(diǎn)為196-197.5℃)5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.89min，[M+1]+＝570.30，[M-1]-＝568.43。此外，494mg初始原料恢復(fù)成米色泡沫狀物質(zhì)。例10a)18.9g二甲基-(鄰-甲氧基苯氧基)丙二酸(例1b)加入450ml甲醇中制成溶液，在5℃下，往其中加入12.7g甲基化鈉。添加完成后，在室溫下連續(xù)攪拌30分鐘，之后加入6g甲脒氯化氫。在室溫下連續(xù)攪拌混合物72小時(shí)。最后在低壓下除去溶劑，殘余物懸浮在二乙酸乙酯上。過(guò)濾掉固體物質(zhì)，溶解在100ml水中。用濃的氫氯酸酸化溶液。形成白色沉淀物。收集沉淀物，用水洗滌，干燥得到白色粉末15.1g5-(鄰-甲氧基苯氧基)-4，6-二羥基-嘧啶(或互變體)。
b)7.5g5-(鄰-甲氧基苯氧基)-4，6-二羥基-嘧啶加入90ml POCl3中制成溶液，往其中加入24ml N，N-二甲基苯胺?；旌衔锛訜岬?60℃，攪拌25小時(shí)。將過(guò)量的POCl3在低壓下蒸餾掉，用甲苯與微量POCl3共蒸發(fā)。用冰∶水混合物處理剩余的油狀物，用1N的氫氯酸酸化，并用二乙酸乙酯萃取兩次。結(jié)合的有機(jī)層用稀釋的氫氯酸水溶液洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。殘留物用甲醛水洗、干燥。得到4.75g淡黃色粉末4，6-二氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-嘧啶。
c)2g4，6-二氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-嘧啶加入40mlDMSO中制成溶液，往其中加入3.7g 4-三丁基苯基磺胺鉀鹽。在室溫下攪拌20小時(shí)。最后，將混合物到在400ml水上，用200ml二乙酸乙酯洗滌兩次。有機(jī)層用200ml水萃取。結(jié)合水層用濃鹽酸酸化。將混合物冷卻到0℃，加入100ml鹽水。收集形成的沉淀物、干燥得到2.7g白色粉末4-三丁基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.80min，[M+1]+＝448.17，[M-1]-＝46.21。
d)0.7 9g氫化鈉放入45mlDMF和15mlDMPU中配置成漿狀物，在10℃下，將5.68g 2-丁基-1，4-二酮加入漿狀物中。連續(xù)攪拌直至氣體被蒸發(fā)干凈。在室溫下，往其中加入1.48g4-三丁基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶]-苯基磺胺，在90℃下攪拌混合物72小時(shí)。在真空下除去溶劑，取出殘留物放在150ml10％的乙酸水溶液?；旌衔镉?50ml乙酸乙酯萃取三次。結(jié)合有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥、蒸發(fā)。得到的棕色油狀物用柱狀色譜法在硅膠上用己烷∶乙酸乙酯從3∶1到1∶1洗提純化。得到320mg的淺棕色泡沫狀物質(zhì)4-三丁基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.21min，[M+1]+＝498.35，[M-1]-＝496.49。例11a)6.8g甲基化鈉加入200ml甲醇中制成溶液，將其冷卻到0℃。10.3g二乙基-2(對(duì)-甲苯基)-丙二酸緩慢加入50ml甲醇中制成溶液。添加完成后，將溶液冷卻到室溫，加入7.57g 4-氨基-嘧啶氯化胺(例1a)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6小時(shí)。最后，在低壓下移去溶劑，殘留物溶解在2M氫氯酸中。用二乙酸乙酯萃取，加入10M氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為5。收集形成的沉淀物，用冷水洗滌，在高度真空下于60℃干燥。得到8.77g橘黃色晶體4，6-二羥基-2-(4-吡啶)-5-(對(duì)-甲苯基)-嘧啶(或其互變體)。
b)室溫下，向8.0g 5-(對(duì)-甲苯基)-4，6-二羥基--嘧啶和100mlPOCl3的混合物中加入25ml二乙基胺。在60℃下，攪拌混合物16個(gè)小時(shí)。過(guò)量的POCl3在低壓下蒸餾除去。殘留的油狀物溶解在300mlDCM中，用300ml水處理。分離水層用DCM萃取三次。結(jié)合有機(jī)層用水和鹽水洗滌、在硫酸鎂上干燥、蒸發(fā)得到的殘留物懸浮在異丙醇中。收集固體物，用異丙醇和二乙酸乙酯洗滌、干燥得到7.2g白色晶體粉末4，6-二氯-2-(4-吡啶)-5-(對(duì)-甲苯基)-嘧啶。
c)654mg4，6-二氯-2-(4-吡啶)-5-(對(duì)-甲苯基)-嘧啶和1051mg5-異丙基2-嘧啶磺胺鉀鹽(例1e)的混合物放入20ml DMF中在室溫下攪拌16小時(shí)。最后，在低壓下蒸餾除去溶劑，得到殘留物用100ml 10％乙酸水溶液和100ml DCM處理。出現(xiàn)分層現(xiàn)象。用DCM萃取水層最少兩次。用水洗滌，在硫酸鎂上干燥、蒸發(fā)。剩余的殘留物從異丙醇∶二乙酸乙酯中結(jié)晶析出。收集黃色晶體、用冷的異丙醇和二乙酸乙酯洗滌，在高真空下干燥得到870mg 5-異丙基-N-[6-氯-5-(對(duì)-甲苯基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.06min，[M+1]+＝480.40，[M-1]-＝478.48。
d)0.34g氫化鈉放入15mlDMF和4mlDMPU中配置成漿狀物，在室溫下，將2.4g 2-丁基-1，4-二酮加入漿狀物中。連續(xù)攪拌直至氣體被蒸發(fā)干凈。在室溫下，往其中加入0.67g 5-異丙基-N-[6-氯-5-(對(duì)-甲苯基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺，在90℃下攪拌混合物48小時(shí)。在真空下除去溶劑，取出殘留物放在100ml 10％的乙酸水溶液中。結(jié)合有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥、蒸發(fā)。得到的棕色油狀物用柱狀色譜法在硅膠上用含有4-10％DCM的甲醇洗提。從DCM乙酸乙酯中重結(jié)晶得到少量約43mg淡黃色晶體5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲苯基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。得到另一部分純度約90％的棕色油狀物456mg的淺棕色泡沫狀物質(zhì)5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲苯基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.53min，[M+1]+＝530.23，[M-1]-＝528.21。例12a)在0℃下，14.2g二乙基2-(對(duì)-甲苯基)-丙二酸加入50ml甲醇中制成溶液，往其中緩慢加入由9.4g甲基化鈉溶于300ml甲醇中配置的溶液。加入完成后，將混合物略微加熱，再加入5.4g甲脒氯化氫。在室溫下攪拌混合物16小時(shí)。在低壓下除去溶劑，殘余物用150ml2N的氫氯酸處理。攪拌懸浮液0.5小時(shí)。在0-5℃仔細(xì)用10N的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH到4。收集沉淀物，用冷水、異丙醇和二乙酸乙酯洗滌，在高度真空下于65℃干燥得到11.2g的白色粉末4，6-二羥基-5-(對(duì)-甲苯基)-嘧啶(或其互變體)。
b)室溫下，向5.1g 4，6-二羥基-5-(對(duì)-甲苯基)-嘧啶和75ml POCl3的混合物中加入10mlN，N-二甲基苯胺。在70℃下，攪拌混合物16個(gè)小時(shí)。過(guò)量的POCl3在低壓下蒸餾除去。殘留的油狀物用冰∶水混合物處理，用二乙酸乙酯萃取三次。結(jié)合有機(jī)層用1N氫氯酸水溶液和鹽水洗滌、在硫酸鎂上干燥、蒸發(fā)。殘留的棕色油狀物從異丙醇中結(jié)晶出來(lái)。收集淡黃色晶體，用冷的異丙醇洗滌、在高真空下干燥得到4.1g 4，6-二氯-5-(對(duì)-甲苯基)-嘧啶。
c)0.8g4，6-二氯-5-(對(duì)-甲苯基)-嘧啶和1.68g 4-三丁基苯基磺?；淃}(例2a)在20ml DMSO中形成達(dá)到混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將混合物倒在200ml水上，用100ml二乙酸乙酯萃取兩次。結(jié)合有機(jī)層用50ml水萃取兩次。結(jié)合水層用氫氯酸酸化。用乙酸乙酯萃取兩次得到細(xì)的懸浮液。結(jié)合有機(jī)層在硫酸鈉上干燥、蒸發(fā)。殘留物在高真空下干燥得到1.34g白色粉末4-三丁基-N-[6-氯-5-(對(duì)-甲苯基)-4-嘧啶]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.92min，[M+1]+＝416.20，[M-1]-＝414.24。
d)700mg棕色玻璃狀物質(zhì)4-三丁基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲苯基)-4-嘧啶]-苯基磺胺由1.45g 4-三丁基-N-[6-氯-5-(對(duì)-甲苯基)-4-嘧啶]-苯基磺胺按照例10d描述的步驟制得。LC-MStR＝5.38min，[M+1]+＝466.24，[M-1]-＝464.32。例13a)2.71g 4，6-二氯--5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-嘧啶(例10b)和5.0g5-異丙基嘧啶2-磺胺鉀鹽(例1e)的混合物放入50ml DMF中在室溫下攪拌20小時(shí)。在真空中除去溶劑，將得到殘留物放入200ml 10％乙酸水溶液，用乙酸乙酯萃取三次。結(jié)合有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥、蒸發(fā)。粗制品從2-丙醇和二乙酸乙酯中結(jié)晶析出。收集結(jié)晶體、用冷的2-丙醇和二乙酸乙酯洗滌，干燥得到2.8g白色晶體5-異丙基-N-[6-氯-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.99min，[M+1]+＝435.25，[M-1]-＝433.28。
b)11.02g 2-丁基-1，4-二酮放入100mlDMF和30mlDMPU中配置溶液，往其中分批2.8g氫化鈉。加入完成后，連續(xù)攪拌1.5小時(shí)，之后往其中加入2.78g 5-異丙基-N-[6-氯-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺?；旌衔锛訜岬?5℃，攪拌65小時(shí)。在真空下除去溶劑，取出殘留物放在250ml10％的檸檬酸水溶液中，用250ml乙酸乙酯萃取兩次。結(jié)合有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥、蒸發(fā)。粗產(chǎn)品用柱狀色譜法在硅膠上用含有己烷∶乙酸乙酯從1∶1到1∶4洗提。得到1.27g棕色固體5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。為了進(jìn)行分析，從2-丙醇中結(jié)晶出一部分米色晶體。LC-MStR＝4.50min，[M+1]+＝485.27，[M-1]-＝483.41。例14a)15.2g 4-三-丁基苯基磺?；热芙庠?50ml THF中，用冰槽冷卻。將15.2ml的25％氨水溶液滴入。加入完畢后，在室溫下干燥15分鐘。在真空下除去溶劑。殘余物再溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌兩次。將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥、蒸發(fā)。得到的14.8g白色粉末溶解在75ml甲醇中，加入7.5g三丁基鉀。在室溫下，稍加攪拌和蒸發(fā)。將得到的殘余物仔細(xì)干燥，得到16.3g4-三丁基苯基磺?；淃}。
b)2.0g4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉)-嘧啶(例9b)和2.96g 4-三丁基苯磺胺鉀鹽放入30mlDMF中在室溫下攪拌24小時(shí)。1g4-三丁基苯磺胺鉀鹽加入完畢后，在室溫下再連續(xù)攪拌24小時(shí)，之后在55℃下攪拌16小時(shí)。最后，將混合物倒在350ml水和350ml乙酸中。通過(guò)加入乙酸酸化混合物。形成白色粘性沉淀物生成。在0℃攪拌沉淀物1小時(shí)。濾掉沉淀物，用水和乙酸洗滌，再溶解到乙酸乙酯中。在真空下除去溶劑，剩余的固體物懸浮在100ml二乙酸乙酯中。過(guò)濾掉固體物，再加入二乙酸乙酯洗滌，干燥得到2.57g白色粉末4-三丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉-4-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MStR＝5.98min，[M+1]+＝533.29，[M-1]-＝531.41。
c)675mg氫化鈉放入45mlDMF和5ml DMPU中配置成懸浮液，將4.85g2-丁基-1，4-二酮加入其中。在室溫下，連續(xù)攪拌直至氣體被蒸發(fā)干凈。然后往其中加入1.5g4-三丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉-4-嘧啶-4-基]-苯磺胺，將得到的混合物加熱到95℃下，并攪拌5天。最后，將混合物倒在150ml10％的乙酸中，用150ml乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥、蒸發(fā)。得到的殘留物用柱狀色譜法在硅膠上用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗提，得到265mg米色泡沫狀物質(zhì)。得到另一部分純度約90％的棕色油狀物456mg的淺棕色泡沫狀物質(zhì)4-三丁基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉-4-嘧啶-4-基]-苯磺胺和1.13g起始物4-三丁基-N-[6-氯-5-(2-o-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉-4-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MStR＝5.39min，[M+1]+＝583.41，[M-1]-＝581.35。例15a)4g4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉)-嘧啶(例9b)放入20ml DMSO中制成懸浮液，往其中加入4.72g5-甲基-2-嘧啶磺胺鉀鹽(例3c)?；旌衔镌?5℃攪拌17小時(shí)。將深色溶液倒入500ml水中，迅速通過(guò)celite過(guò)濾。濾液用500ml和250ml二乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用100ml水萃取。收集水層，用3.5ml乙酸酸化，并冷卻到0℃。收集形成的沉淀物，用冷水洗滌在高真空下干燥，得到4.42g棕色粉末5-甲基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.80min，[M+1]+＝492.31，[M-1]-＝490.37。
b)712mg氫化鈉放入30mlDMF和7ml DMPU中配置成懸浮液，將5.11g2-丁基-1，4-二酮加入其中。在室溫下，連續(xù)攪拌直至氣體被蒸發(fā)干凈。然后往其中加入1.45g5-甲基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺，將得到的混合物加熱到95℃下，并攪拌4天。最后，將混合物倒在200ml10％的乙酸中，用200ml乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥、蒸發(fā)。得到的殘留物用柱狀色譜法在硅膠上用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗提，得到470mg米色粉末5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。和660mg起始物5-甲基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.33min，[M+1]+＝542.35，[M-1]-＝540.32。例16a)10g4，6-二氯-5-(對(duì)-甲苯基)-嘧啶(例12b)和4.8g5-異丙基嘧啶2-磺胺鉀鹽(例1e)的混合物放入100mlDMF中在室溫下攪拌72小時(shí)。在真空下除去部分溶劑，之后混合物用50ml二乙酸乙酯處理。劇烈攪拌下加入10％乙酸水溶液調(diào)節(jié)PH到3。在10℃下連續(xù)攪拌15分鐘。收集形成的沉淀物，用水和二乙酸乙酯洗滌，在高真空下于50℃干燥得到7.67g白色粉末5-異丙基-N-[6-氯-5-(對(duì)-甲苯基)4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.13min，[M+1]+＝403.24，[M-1]-＝401.28。
b)21.5g2-丁基-1，4-二酮放入200mlDMF和50mlDMPU中配置溶液，往其中分批加入5.5g氫化鈉在礦物油中形成的濃度為55％的溶液。蒸餾氣體逸出后，往其中加入5.04g5-異丙基-N-[6-氯-5-(對(duì)-甲苯基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺，在90℃攪拌混合物80小時(shí)。在真空下除去溶劑，殘留物被分別放在300ml10％的檸檬酸水溶液和300ml乙酸乙酯中。水層用乙酸乙酯萃取至少兩次。結(jié)合有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥、蒸發(fā)。粗產(chǎn)品用柱狀色譜法在硅膠上用含有己烷∶乙酸乙酯從1∶1到1∶4洗提純化。得到2.0g棕色固體5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲苯基)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.64min，[M+1]+＝453.28，[M-1]-＝451.40。例17向14mg55％的氫化鈉分散在礦物油中于2ml干DMF和2ml干THF形成的懸浮液中加入80mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例1g)。攪拌10分鐘后，加入41mg2-氯-嘧啶。在70℃下連續(xù)攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物倒在50ml10％的檸檬酸水溶液上。用50ml乙酸乙酯萃取兩次。結(jié)合有機(jī)層用水洗滌在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。剩余的殘留物用柱狀色譜法在硅膠上用含有0-2％甲醇的DCM洗提純化。得到72mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)5-異丙基-N-[6-(4-(2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.74min，[M+1]+＝640.35，[M-1]-＝638.49。例1880mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺(例1g)和78mg4，6-二甲氧基-2-甲基-磺酰嘧啶按照例17的步驟制得88mg淡黃色固體5-異丙基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.34min，[M+1]+＝700.42，[M-1]-＝698.52。例19向76mg55％的氫化鈉分散在礦物油中于15ml干THF中形成的懸浮液中加入403mg4-三丁基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例2c)。攪拌2小時(shí)后，加入91mg2-氯-嘧啶。在室溫下連續(xù)攪拌42小時(shí)。蒸餾除去溶劑，殘留物分別放入50ml10％的乙酸水溶液和50ml乙酸乙酯中。分離有機(jī)層，水層用50ml乙酸乙酯萃取至少兩次。結(jié)合有機(jī)層用水洗滌在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。剩余的殘留物用柱狀色譜法在硅膠上用含有5-10％甲醇的DCM洗提純化。得到256mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)4-三丁基-N-[6-(4-(2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.21min，[M+1]+＝653.69，[M-1]-＝651.78。例20由196mg4-三丁基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例2c)和73mg5-溴-2-氯嘧啶按照例19的步驟制得200mg米色晶體4-三丁基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.63min，[M+1]+＝731.65，[M-1]-＝729.66。例21400mg4-三丁基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例2c)，116mg4，6-二甲氧基-2-甲基-磺酰嘧啶和147mg碳酸鉀加入15ml DMF中制成懸浮液，將此懸浮液在90℃下攪拌16小時(shí)。再加入42mg4，6-二甲氧基-2-甲基-磺酰嘧啶，在90℃下繼續(xù)攪拌24小時(shí)。最后，在真空下除去溶劑，剩余的殘留物分別放入50ml5％的乙酸水溶液和50ml DCM中。分離有機(jī)層，用50ml DCM萃取水層至少兩次。用水洗滌結(jié)合有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。殘留的油狀物用用柱狀色譜法在硅膠上用甲苯∶乙酸乙酯從4∶1到1∶1純化。從乙酸乙酯∶二乙酸乙酯中再結(jié)晶得到白色晶體產(chǎn)物76mg4-三丁基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.84min，[M+1]+＝713.35，[M-1]-＝711.45。例22向41mg55％的氫化鈉分散在礦物油中于5ml干DMF和5ml干THF中形成的懸浮液中加入200mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例3e)。攪拌10分鐘后，加入47mg2-氯-嘧啶。在室溫下連續(xù)攪拌20小時(shí)。然后再加入20mg2-氯-嘧啶，連續(xù)攪拌24小時(shí)。最后，反應(yīng)混合物倒在50ml10％的檸檬酸水溶液中。用50ml乙酸乙酯萃取至少兩次。結(jié)合有機(jī)層用水洗滌兩次在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。剩余的殘留物用柱狀色譜法在硅膠上用含有0-3％甲醇的DCM洗提純化。得到147mg淡黃色粉末5-甲基-N-[6-(4-(2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.26min，[M+1]+＝612.29，[M-1]-＝610.43。例23由100mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例3e)和44mg5-溴-2-氯嘧啶按照例22的步驟制得65mg淡黃色固體5-甲基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.77min，[M+1]+＝690.22，[M-1]-＝688.36。例24由100mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例3e)和82mg4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶按照例22的步驟制得91mg淡黃色固體5-甲基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.80min，[M+1]+＝672.32，[M-1]-＝670.46。例25由80mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例3e)和70mg4，6-二甲基-2-甲基磺酰嘧啶按照例22的步驟制得72mg淡黃色固體5-甲基-N-[6-(4-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.68min，[M+1]+＝640.32，[M-1]-＝638.39。例26由80mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-嘧啶磺胺(例4d)和33mg2-氯嘧啶按照例22的步驟制得59mg米色泡沫狀物質(zhì)5-異丙基-N-[6-(4-(2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4-55min，[M+1]+＝641.63，[M-1]-＝639.47。例27由80mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例4d)和55mg5-溴2-氯嘧啶按照例22的步驟制得65mg米色泡沫狀物質(zhì)5-異丙基N-[6-(4-(5-溴2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.99min，[M+1]+＝719.56，[M-1]-＝717.28。例28由75mg4-三丁基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例5b)和103mg5-溴2-氯嘧啶按照例22的步驟制得65mg米色泡沫狀物質(zhì)4-三丁基-N-[6-(4-(5-溴2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.83min，[M+1]+＝732.31，[M-1]-＝730.36。例29由75mg4-三丁基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例5b)和140mg4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶按照例22的步驟制得71mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)4-三丁基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.92min，[M+1]+＝714.42，[M-1]-＝712.50。例30由60mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例6b)和36mg2-氯嘧啶按照例22的步驟制得20mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)5-甲基-N-[6-(4-(2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.37min，[M+1]+＝613.29，[M-1]-＝611.45。例31由80mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例6b)和120mg5-溴-2氯嘧啶按照例22的步驟制得75mg無(wú)色粉末5-甲基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.64min，[M+1]+＝691.64，[M-1]-＝689.45。例32由80mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例6b)和120mg5-溴-2氯嘧啶按照例22的步驟制得75mg無(wú)色粉末5-甲基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.72min，[M+1]+＝673.70，[M-1]-＝671.53。例33由80mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例7d)和46mg2氯嘧啶按照例17的步驟制得73mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)5-異丙基-N-[6-(4-(2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.18min，[M+1]+＝577.27，[M-1]-＝575.36。例34由80mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例7d)和88mg4，6-二甲氧基-2甲基磺酰嘧啶按照例17的步驟制得75mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)5-異丙基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.80min，[M+1]+＝637.31，[M-1]-＝635.40。例35由80mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例7d)和75mg4，6-二甲基-2甲基磺酰嘧啶按照例17的步驟制得76mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)5-異丙基-N-[6-(4-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MSTR＝5.51min，[M+1]+＝605.35，[M-1]-＝603.43。例36
由80mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例8b)和96mg 5-溴-2-氯嘧啶按照例22的步驟制得98mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)5-甲基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.33mim，[M+1]+＝627.20，[M-1]-＝625.27。例37由80mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例8b)和74mg4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶按照例22的步驟制得80mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)5-甲基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.46min，[M+1]+＝609.31，[M-1]-＝607.38。例38由80mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例8b)和79mg4，6-二甲基-2-甲基磺酰嘧啶按照例22的步驟制得80mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)5-甲基-N-[6-(4-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.10min，[M+1]+＝577.30，[M-1]-＝571.41。例39向58mg55％的氫化鈉分散在礦物油中于15ml干THF中形成的懸浮液中加入280mg4-三丁基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲苯基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例12)。攪拌1小時(shí)后，加入144mg4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶。在逆流下連續(xù)攪拌12小時(shí)。最后，蒸發(fā)溶劑，剩余的殘留物分別放入50ml10％的檸檬酸水溶液和50ml乙酸乙酯中。分離有機(jī)層，水層用50ml乙酸乙酯至少萃取兩次。結(jié)合有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。剩余的殘留物用柱狀色譜法在硅膠上用含有10-20％乙酸乙酯在甲苯中洗提純化。分離出來(lái)的黃色泡沫狀物質(zhì)在準(zhǔn)備好的硅膠盤上進(jìn)一步純化，得到91mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)4-三丁基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(p-二甲苯)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝6.32min，[M+1]+＝604.31，[M-1]-＝602.43。例40向88mg55％的氫化鈉分散在礦物油中于15ml干THF中形成的懸浮液中加入375mg4-三丁基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲苯基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例12)。攪拌1小時(shí)后，加入170mg5-溴-2-氯嘧啶。在40℃下連續(xù)攪拌60小時(shí)。最后，蒸發(fā)溶劑，剩余的殘留物分別放入50ml10％的檸檬酸水溶液和50ml乙酸乙酯中。分離有機(jī)層，水層用50ml乙酸乙酯至少萃取兩次。結(jié)合有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。粗制品從含有少量二乙酸乙酯的2-丙醇中結(jié)晶出來(lái)，得到168mg米色晶體4-三丁基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-丁氧基)-5-(對(duì)-甲苯基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝6.22min，[M+1]+＝624.28。例41向29mg55％的氫化鈉分散在礦物油中于15ml干THF中形成的懸浮液中加入150mg4-三丁基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例10)。攪拌0.5小時(shí)后，加入64mg5-溴-2-氯嘧啶。在40℃下連續(xù)攪拌40小時(shí)。最后，蒸發(fā)溶劑，剩余的殘留物分別放入50ml10％的檸檬酸水溶液和50ml乙酸乙酯中。分離有機(jī)層，水層用50ml乙酸乙酯至少萃取兩次。結(jié)合有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。粗制品從2-丙醇中結(jié)晶出來(lái)，得到126mg米色晶體4-三丁基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝6.07min，[M+1]+＝656.24，[M-1]+＝654.34。例42由150mg4-三丁基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例10)和72mg4，6-二甲基-2-甲基磺酰嘧啶按照例41的步驟制得126mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)4-三丁基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝6.13min，[M+1]+＝635.81，[M-1]-＝633.77。例43向243mg碳酸鉀在15ml干THF中形成的懸浮液中加入450mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲苯基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例11)。在90℃下攪拌0.5小時(shí)后，加入192mg4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶。在90℃下連續(xù)攪拌16小時(shí)。最后，蒸發(fā)溶劑，剩余的殘留物分別放入50ml10％的檸檬酸水溶液和50mlDCM中。分離有機(jī)層，水層用50mlDCM至少萃取兩次。結(jié)合有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。粗制品用柱狀色譜法在硅膠上用DCM∶甲醇＝20∶1洗提純化，得到98mg米色泡沫狀物質(zhì)5-異丙基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-丁氧基)-5-(對(duì)-甲苯基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.54min，[M+1]+＝668.38，[M-1]-＝666.39。例44由250mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例13)和194mg5-溴-2-氯嘧啶按照例41的步驟制得186mg米色晶體5-異丙基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.43min，[M+1]+＝643.18，[M-1]-＝641.29。例45向250mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例13)在15ml干THF中形成的溶液中加入450mg氫化鈉?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)后，加入120mg4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶。再逆流連續(xù)攪拌16小時(shí)。最后，蒸發(fā)溶劑，剩余的殘留物分別放入50ml10％的檸檬酸水溶液和50ml乙酸乙酯中。分離有機(jī)層，水層用50ml乙酸乙酯至少萃取兩次。結(jié)合有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。粗制品用柱狀色譜法在硅膠上用乙酸∶甲醇∶胺鹽水溶液＝8∶2∶1洗提純化，得到71mg米色泡沫狀物質(zhì)5-異丙基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.50min，[M+1]+＝623.29，[M-1]-＝621.40。例46向9mg55％的氫化鈉分散在礦物油中于4ml干DMF∶THF(1∶1)中形成的懸浮液中加入50mg4-三丁基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉基-4-基-嘧啶-4-基]-苯基磺胺(例14)。等氣體全部逸出后，加入42mg5-溴-2-氯嘧啶。在65℃下攪拌混合物1小時(shí)，之后用50ml10％的檸檬酸水溶液和50ml乙酸乙酯稀釋。分離有機(jī)層，用50ml水洗滌，在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。粗制品用柱狀色譜法在硅膠上用己烷∶乙酸乙酯＝3∶2洗提純化，得到60mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)4-三丁基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉基-4-基-嘧啶-4-基]-苯基磺胺。LC-MStR＝6.14min，[M+1]+＝739.18，[M-1]+＝741.32。例47由50mg4-三丁基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉基-4-基-嘧啶-4-基]-苯基磺胺(例14)和47mg4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶按照例46的步驟制得48mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)4-三丁基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉基-4-基-嘧啶-4-基]-苯基磺胺。LC-MStR＝6.21min，[M+1]+＝721.44，[M-1]+＝719.35。例48由50mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例15)和45mg5-溴-2-氯嘧啶按照例46的步驟制得37mg米色粉末5-甲基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.31min，[M+1]+＝700.34，[M-1]+＝698.24。例49由50mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例15)和50mg4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶按照例46的步驟制得48mg無(wú)色固體5-甲基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.42min，[M+1]+＝680.43，[M-1]+＝678.36。例50由230mg5-異丙基N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲苯基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例16)和194mg5-溴-2-氯嘧啶按照例45的步驟制得128mg米色泡沫狀物質(zhì)5-異丙基-N-[6-(4-(5-溴-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲苯基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.49min，[M+1]+＝611.25，[M-1]+＝609.39。例51由230mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲苯基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例16)和120mg4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶按照例45的步驟制得68mg米色泡沫狀物質(zhì)5-異丙基-N-[6-(4-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲苯基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.60min，[M+1]+＝591.21，[M-1]+＝589.24。例52在室溫下，向50mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例1g)和10mg4-二甲基氨基嘧啶在5ml干氯仿中形成的溶液中加入25μln-丁基異氰酸鹽。將混合物加熱到65℃攪拌42小時(shí)后。分別在6小時(shí)、18小時(shí)、28小時(shí)時(shí)加入另一份25μln-丁基異氰酸鹽。最后，混合物用50ml乙酸乙酯稀釋。溶液用20ml水洗滌兩次。水層用乙酸乙酯萃取一次。結(jié)合有機(jī)層在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。殘留物用柱狀色譜法在硅膠上首先用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗提，再用含有4％甲醇的DCM洗滌，得到39mg淡黃色泡沫狀物質(zhì)n-丁基-氨基甲酸4-[6-(5-異丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.17min，[M+1]+＝661.37，[M-1]-＝659.51。例53在室溫下，向50mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例1g)和10mg4-二甲基氨基嘧啶在5ml干氯仿中形成的溶液中加入25μl苯基異氰酸鹽。將混合物加熱到65℃攪拌4小時(shí)后。最后，混合物用50ml乙酸乙酯稀釋。溶液用20ml水洗滌兩次。水層用乙酸乙酯萃取一次。結(jié)合有機(jī)層在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。殘留物用柱狀色譜法在硅膠上首先用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗提，再用含有4％甲醇的DCM洗滌，得到40mg白色固體(熔點(diǎn)為153-164℃)苯基-氨基甲酸4-[6-(5-異丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.15min，[M+1]+＝681.36，[M-1]-＝679.51。例54由50mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例1g)和25ul4-甲氧基苯基異氰酸鹽按照例53的步驟制得45mg淡黃色泡沫狀物質(zhì)(4-甲氧基苯基)-氨基甲酸4-[6-(5-異丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.33min，[M+1]+＝695.98，[M-1]-＝693.53。例56由50mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例1g)和25ul2-甲氧基苯基異氰酸鹽按照例53的步驟制得27mg淡黃色泡沫狀物質(zhì)(2-甲氧基苯基)-氨基甲酸4-[6-(5-異丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.30min，[M+1]+＝711.36，[M-1]-＝709.49。例57由50mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例1g)和12mg 2-氟苯基異氰酸鹽按照例53的步驟制得36mg白色固體(2-氟苯基)-氨基甲酸4-[6-(5-異丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.16min，[M+1]+＝699.36，[M-1]-＝697.28。例5850mg2-吡啶甲酸疊氮化物(由2-吡啶甲酸根據(jù)Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制備)和10mg DMAP加入8ml氯仿制成溶液，在75℃下攪拌該溶液1小時(shí)后。先加入50mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例1g)，之后再加入3ml DMF。將得到的清澈的溶液在75℃攪拌16小時(shí)?；旌衔镉?0ml乙酸乙酯稀釋，再用50ml10％檸檬酸的水溶液洗滌，之后再用50ml水洗滌。有機(jī)層蒸發(fā)。粗制品用柱狀色譜法在薄層色譜板上首先用二氯甲烷∶甲醇為10∶1純化，到41mg白色固體2-嘧啶基-氨基甲酸4-[6-(5-異丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝4.74min，[M+1]+＝682.47，[M-1]-＝680.41。例59由300mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例1g)和199mg吡嗪-2-羰基氮化物(由吡嗪-2-氨基甲酸根據(jù)Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制備)按照例58的步驟制得271mg白色粉末2-吡嗪-氨基甲酸4-[6-(5-異丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝4.73min，[M+1]+＝683.44，[M-1]-＝681.37。例60在氬氣氣氛下，50mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例3)，10mg DMAP和25ul環(huán)己異氰酸鹽加入4ml氯仿和3ml DMF中配成懸浮液，在70℃下攪拌72小時(shí)?；旌衔镉?0ml乙酸乙酯稀釋，再用50ml10％檸檬酸的水溶液洗滌，之后再用50ml水洗滌兩次。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥、蒸發(fā)。粗制品用柱狀色譜法在硅膠上用己烷∶乙酸乙酯為1∶1到純的乙酸乙酯純化，再用含有4％甲醇的DCM純化，到38mg米色泡沫狀物質(zhì)環(huán)己碳酸4-[6-(5-甲基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝4.89min，[M+1]+＝659.33，[M-1]-＝627.25。例6150mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例3)，10mg DMAP和25ul苯基異氰酸鹽加入5ml氯仿中配成懸浮液，在氬氣氣氛下逆流攪拌15分鐘。加入1.5ml DMF，在加熱下連續(xù)攪拌16小時(shí)。清澈的溶液用50ml乙酸乙酯稀釋，再用50ml10％檸檬酸的水溶液洗滌，之后再用50ml水洗滌兩次。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥、蒸發(fā)。粗制品用柱狀色譜法在硅膠上用己烷∶乙酸乙酯為1∶1純化，再用含有4％甲醇的DCM純化，到47mg淺黃色固體苯基碳酸4-[6-(5-甲基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝4.80min，[M+1]+＝653.37，[M-1]-＝651.33。例62由50mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例3)和25ul 3-甲基苯基異氰酸鹽按照例61的步驟制得37mg黃色固體(3-甲基苯基)-氨基甲酸4-[6-(5-甲基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝4.95min，[M+1]+＝667.42，[M-1]-＝665.30。例63由50mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例3)和25ul2-氟苯基異氰酸鹽按照例61的步驟制得38mg白色泡沫狀物質(zhì)(2-氟苯基)-氨基甲酸4-[6-(5-甲基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝4.79min，[M+1]+＝671.34，[M-1]-＝669.28。例64由50mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例3)和25ul4-氟苯基異氰酸鹽按照例61的步驟制得42mg白色泡沫狀物質(zhì)(4-氟苯基)-氨基甲酸4-[6-(5-甲基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝4.89min，[M+1]+＝671.34，[M-1]-＝669.28。例65由50mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例3)和50mg2-吡啶甲酸疊氮化物(由2-吡啶甲酸根據(jù)Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制備)按照例58的步驟制得38mg白色粉末2-嘧啶-氨基甲酸4-[6-(5-甲基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝4.32min，[M+1]+＝654.39，[M-1]-＝652.33。例66由50mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例4)和28mg2-吡啶甲酸疊氮化物(由2-吡啶甲酸根據(jù)Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制備)按照例58的步驟制得18mg白色固體2-嘧啶-氨基甲酸4-[6-(5-異丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝4.84min，[M+1]+＝683.41。例67由50mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例4)和50mg吡嗪-2-羰基氮化物(由吡嗪-2-氨基甲酸根據(jù)Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制備)按照例58的步驟制得28mg淺黃色固體2-吡嗪-氨基甲酸4-[6-(5-異丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝4.67min，[M+1]+＝684.42，[M-1]-＝682.39。例68由50mg4-三丁基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例5)和50mg2-吡啶甲酸疊氮化物(由2-吡啶甲酸根據(jù)Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制備)按照例58的步驟制得24mg淺黃色固體2-嘧啶-氨基甲酸4-[6-(4-三丁基苯基-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.44min，[M+1]+＝696.43，[M-1]-＝694.35。例69由50mg4-三丁基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例5)和50mg吡嗪-2-羰基氮化物(由吡嗪-2-氨基甲酸根據(jù)Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制備)按照例58的步驟制得39mg淺黃色固體2-吡嗪-氨基甲酸4-[6-(4-三丁基苯基-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.25min，[M+1]+＝697.44，[M-1]-＝695.355。例7050mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例7d)加入5ml干氯仿中配成溶液，先向其中加入25ul苯基異氰酸鹽，之后加入20mg DMAP溶液在65℃下攪拌3小時(shí)。在低壓下移去部分溶液，剩余的溶液用柱狀色譜法在硅膠上用己烷∶乙酸乙酯為2∶1純化，得到35mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)苯基碳酸4-[6-(5-異丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.62min，[M+1]+＝618.33，[M-1]-＝616.45。例71由50mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例9)和30ul苯基異氰酸鹽按照例53的步驟制得43mg白色泡沫狀物質(zhì)本基-氨基甲酸4-[6-(5-異丙基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.57min，[M+1]+＝689.38，[M-1]-＝687.49。例72由150mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例9)和100mg2-吡啶甲酸疊氮化物(由2-吡啶甲酸根據(jù)Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制備)按照例58的步驟制得142mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)2-嘧啶-氨基甲酸4-[6-(5-異丙基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.37min，[M+1]+＝690.53，[M-1]-＝688.38。例73570mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例9)加入15mlDCM中配成溶液，向其中加入0.73mlDBU以及與它相匹配的催化劑和70ul嗎啉-4-羰基氯化物。在逆流下攪拌混合物16小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。殘留物分別放在75ml10％的檸檬酸水溶液和75ml乙酸乙酯中。水相用乙酸乙酯萃取至少兩次，結(jié)合有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。粗制品在薄膜色譜盤上用甲苯∶乙酸乙酯為1∶1純化，得到152mg米色泡沫狀物質(zhì)嗎啉-4-氨基甲酸4-[6-(5-異丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉)-嘧啶基-4氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.26min，[M+1]+＝683.43，[M-1]-＝681.57。例74由570mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例9)和52ul二甲基羰基氯化物按照例73的步驟(從2-丙醇/甲醇中結(jié)晶出來(lái))制得170mg白色晶體二甲基-氨基甲酸4-[6-(5-異丙基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.29min，[M+1]+＝641.41，[M-1]-＝639.56。例75由40mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例13)和50ul苯基異氰酸鹽按照例53的步驟制得39mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)苯基-氨基甲酸4-[6-(5-異丙基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.38min，[M+1]+＝604.32，[M-1]-＝602.25。例76由50mg4-三丁基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-苯基磺胺(例14)和50ul苯基異氰酸鹽按照例53的步驟制得50mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)苯基-氨基甲酸4-[6-(4-三丁基-苯基-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝6.07min，[M+1]+＝702.50，[M-1]-＝700.40。例77由50mg4-三丁基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉)-嘧啶-4-基]-苯基磺胺(例14)和50mg2-吡啶甲酸疊氮化物(由2-吡啶甲酸根據(jù)Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制備)按照例58的步驟制得39mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)2-嘧啶-氨基甲酸4-[6-(4-三丁基-苯基-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉--嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。MStR＝5.63min，[M+1]+＝703.46，[M-1]-＝701.38。例78由50mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例15)和50ul n-丁基異氰酸鹽按照例53的步驟制得44mg白色固體n-丁基-氨基甲酸4-[6-(5-甲基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。MStR＝5.24min，[M+1]+＝641.47，[M-1]-＝639.39。例79由50mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-嗎啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例15)和100ul環(huán)己異氰酸鹽按照例53的步驟制得53mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)環(huán)己基-氨基甲酸4-[6-(5-甲基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-嗎啉)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。MStR＝5.32min，[M+1]+＝667.48，[M-1]-＝665.41。例80由50mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-嗎啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例15)和50ul苯基異氰酸鹽按照例53的步驟制得54mg無(wú)色泡沫狀物質(zhì)苯基-氨基甲酸4-[6-(5-甲基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-嗎啉)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。MStR＝5.32min，[M+1]+＝661.43，[M-1]-＝659.38。例81由50mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-嗎啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例15)和50mg2-吡啶甲酸疊氮化物(由2-吡啶甲酸根據(jù)Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制備)按照例58的步驟制得36mg白色粉末2-嘧啶-氨基甲酸4-[6-(5-甲基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-嗎啉)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。MStR＝4.90min，[M+1]+＝662.17，[M-1]-＝660.12。例82由50mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-嗎啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例15)和50mg煙酸氮化物(由煙酸根據(jù)Chem.Pham.Bull.25(1997)1651-1657制備)按照例58的步驟制得40mg白色粉末3-嘧啶-氨基甲酸4-[6-(5-甲基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-嗎啉)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。MStR＝4.19min，[M+1]+＝662.39，[M-1]-＝660.59。例83由50mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-嗎啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例15)和50mg異煙酸氮化物(由異煙酸根據(jù)Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制備)按照例58的步驟制得7mg白色固體4-嘧啶-氨基甲酸4-[6-(5-甲基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-嗎啉)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。MStR＝3.89min，[M+1]+＝662.39，[M-1]-＝660.33。例84由50mg5-甲基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-嗎啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例15)和50mg吡嗪-2-氨基甲酸疊氮化物(由吡嗪-2-氨基甲酸根據(jù)Chem.Pharm.Bull.25(1997)1651-1657制備)按照例58的步驟制得204mg白色粉末4-吡嗪-氨基甲酸4-[6-(5-甲基嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-嗎啉)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。MStR＝4.80min，[M+1]+＝663.43，[M-1]-＝661.36。例85由50mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲苯基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例16)和50ul苯基異氰酸鹽按照例53的步驟制得36mg白色泡沫狀物質(zhì)苯基-氨基甲酸4-[6-(5-異丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(對(duì)-甲苯基)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。MStR＝5.50min，[M+1]+＝572.36，[M-1]-＝570.30。例86由50mg5-異丙基-N-[6-(4-羥基-2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲苯基)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例16)和95mgN-甲基-N-苯基-氨基甲酸氯化物按照例72的步驟制得79mg米色泡沫狀物質(zhì)N-甲基-N-苯基-氨基甲酸4-[6-(5-異丙基-嘧啶-2-磺酰氨基)-5-(對(duì)-甲苯基)-嘧啶-4-氧基]-丁基-2-炔酯。LC-MStR＝5.44min，[M+1]+＝586.33，[M-1]-＝584.50。例87300mg5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例1f)和1.47g4-甲氧基丁縮醛(按照Bull.Chem.Soc.Japan 28(1955)，80-83中描述的步驟由2-丁基-1，4-二醇和二甲基硫酸鹽制備而成)溶于15ml DMF中配制成溶液，向其中加入234mg55％氫化鈉在礦物油中。在室溫下攪拌棕色溶液24小時(shí)，之后再加入120mg55％氫化鈉在礦物油中。連續(xù)攪拌24小時(shí)?；旌衔镉?00ml10％的檸檬酸水溶液稀釋，用50ml乙酸乙酯萃取四次。結(jié)合有機(jī)相用50ml水洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。粗制品用柱狀色譜法在硅膠上用乙酸乙酯洗提純化得到154mg黃色固體5-異丙基-N-[6-(4-甲氧基-丁基-2-氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶-4-基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝4.84min，[M+1]+＝576.42，[M-1]-＝574.37。例88300mg5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例1f)和502mg4-苯氧基-2-丁炔-1-醇(按照J(rèn).Chem.Soc.Perkin Trans.1，1991，1721-1727中描述的步驟由苯基-炔丙基醚和對(duì)甲醛制備而成)溶于15ml THF中配制成溶液，向其中加入228mg55％氫化鈉礦物油。在室溫下攪拌橙色懸浮液1小時(shí)，之后用100ml10％的檸檬酸水溶液稀釋?；旌衔镉?0ml乙酸乙酯萃取三次。結(jié)合有機(jī)層用50ml水洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。粗制品用柱狀色譜法在準(zhǔn)備好的薄膜色譜盤上用乙酸乙酯∶甲醇∶氨鹽水溶液＝8∶2∶1洗提純化得到241mg淺黃色泡沫狀物質(zhì)5-異丙基-N-[6-(4-甲氧基-丁基-2-氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嘧啶-4-基-嘧啶-4-基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.95min，[M+1]+＝666.58，[M-1]-＝664.62。例89250mg4-三丁基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)4-嘧啶基]-苯基磺胺(例5a)和1.11g4-甲氧基-2-丁炔(按照Bull.Chem.Soc.Japan28(1955)，80-83中描述的步驟由2-丁基-1，4-二醇和二甲基硫酸鹽制備而成)加入15mlTHF中形成混合物，向其中加入177mg55％氫化鈉礦物油。逆流攪拌懸浮液16小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用100ml10％的檸檬酸水溶液稀釋，用50ml乙酸乙酯萃取四次。結(jié)合有機(jī)相用50ml水洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。粗制品用柱狀色譜法在準(zhǔn)備好的薄膜色譜盤上用乙酸乙酯∶甲醇∶氨鹽水溶液＝8∶2∶1洗提純化得到116mg淺黃色泡沫狀物質(zhì)4-三丁基-N-[6-(4-甲氧基--2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.19min，[M+1]+＝590.40，[M-1]-＝588.39。例90260mg4-三丁基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)4-嘧啶基]-苯基磺胺(例5a)和1.50g4-苯氧基-2-丁炔-1-醇(按照J(rèn).Chem.Soc.Perkin Trans.1，1991，1721-1727中描述的步驟由苯基-炔丙基醚和對(duì)甲醛制備而成)加入15mlTHF中形成混合物，向其中加入184mg55％氫化鈉礦物油。逆流攪拌懸浮液1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用100ml10％的檸檬酸水溶液稀釋，用50ml乙酸乙酯萃取四次。結(jié)合有機(jī)相用50ml水洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。粗制品用柱狀色譜法在準(zhǔn)備好的薄膜色譜盤上用乙酸乙酯∶甲醇∶氨鹽水溶液＝8∶2∶1洗提純化得到116mg淺黃色泡沫狀物質(zhì)4-三丁基-N-[6-(4-苯氧基--2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.60min，[M+1]+＝652.63，[M-1]-＝650.58。例91
390mg4-苯氧基-2-丁炔-1-醇(按照Tetrahedron Lett.38(1997)，7887-7890中描述的步驟由2-丁炔-1，4-二醇和苯基溴化物制備而成)4-三丁基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)4-嘧啶基]-苯基磺胺(例5a)加入5ml DMF∶THF＝1∶1中配制成溶液，向其中加入97mg55％氫化鈉礦物油。等氣體全部逸出后，加入250mg4-三丁基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)4-嘧啶基]-苯基磺胺(例5a)，在50℃下攪拌混合物20小時(shí)，之后用75ml乙酸乙酯稀釋。用75ml10％檸檬酸水溶液和75ml水洗滌混合物，并蒸發(fā)溶劑。粗制品用柱狀色譜法在準(zhǔn)備好的薄膜色譜盤上用乙酸乙酯∶甲醇∶氨鹽水溶液＝10∶2∶1洗提純化得到125mg黃色泡沫狀物質(zhì)4-三丁基-N-[6-(4-苯氧基--2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.93min，[M+1]+＝66647，[M-1]-＝664.63。例92250mg4-三丁基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)4-嘧啶基]-苯基磺胺(例5a)和421mg4-(4-甲基苯氧基)-2-丁炔-1-醇(按照TetrahedronLett.38(1997)，7887-7890中描述的步驟由2-丁炔-1，4-二醇和4-甲基苯基溴化物制備而成)按照例91描述的步驟制得184mg黃色泡沫狀物質(zhì)4-三丁基-N-[6-(4-(4-甲基苯氧基--2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基)-苯基磺胺。LC-MStR＝6.11min，[M+1]+＝680.51，[M-1]-＝679.61。例93300mg4-三丁基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)4-嘧啶基]-苯基磺胺(例5a)和1096mg4-(3-甲氧基苯氧基)-2-丁炔-1-醇(按照TetrahedronLett.38(1997)，7887-7890中描述的步驟由2-丁炔-1，4-二醇和3-甲氧基苯基溴化物制備而成)按照例91描述的步驟制得粗制品4-三丁基-N-[6-(4-(3-甲氧基苯氧基-2-丁氧基)-5-(o-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基)-苯基磺胺?；衔镉弥鶢钌V法在硅膠上用含有0-2.5％甲醇的DCM洗提，然后再在薄膜色譜盤上用含有5％的DCM洗提。得到的油狀物溶于10ml二乙酸乙酯中，用戊烷處理。收集沉淀物，干燥得到102mg近白色粉末4-三丁基-N-[6-(4-(3-甲氧基苯氧基-2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基)-苯基磺胺。LC-MStR＝5.74min，[M+1]+＝696.40，[M-1]-＝694.32。例94向250mg5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉)4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺(例9c)和1.2g 4-甲氧基-2-丁炔-1-醇(按照Bull.Chem.Soc.Japan28(1955)，80-83中描述的步驟由2-丁基-1，4-二醇和二甲基硫酸鹽制備而成)的混合物中加入192mg55％氫化鈉礦物油。等氣體全部逸出后，逆流攪拌棕色懸浮液16小時(shí)。再加入96mg55％氫化鈉礦物油，加熱，連續(xù)攪拌3小時(shí)。冷卻混合物，用50ml10％的檸檬酸水溶液稀釋，用50ml乙酸乙酯萃取四次。結(jié)合有機(jī)相用50ml水洗滌，在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。粗制品用柱狀色譜法在硅膠上用己烷∶乙酸乙酯＝1∶3洗提純化，從二乙酸乙酯中沉淀出114mg白色粉末5-異丙基-N-[6-(4-甲氧基--2-丁氧基)-5-(鄰-甲氧基-苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶基]-2-嘧啶磺胺。LC-MStR＝5.19min，[M+1]+＝584.46，[M-1]-＝583.38。例95向300mg4-三丁基-N-[6-氯-5-(對(duì)-甲苯基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例12c)和1.8g4-甲氧基-2-丁炔-1-醇(按照Bull.Chem.Soc.Japan28(1955)，80-83中描述的步驟由2-丁基-1，4-二醇和二甲基硫酸鹽制備而成)的混合物中加入288mg55％氫化鈉礦物油。等氣體全部逸出后，在室溫下攪拌棕色懸浮液24小時(shí)。再加入288mg55％氫化鈉礦物油，在60℃下攪拌18小時(shí)。冷卻混合物，用50ml10％的檸檬酸水溶液稀釋，用50ml乙酸乙酯萃取四次。結(jié)合有機(jī)相用水洗滌，在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。粗制品用柱狀色譜法在硅膠上用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗提純化，從二乙酸乙酯中沉淀出213mg白色粉末4-三丁基-N-[6-(4-甲氧基--2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲苯基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺。LC-MStR＝5.61min，[M+1]+＝480.30，[M-1]-＝478.39。例96向282mg4-三丁基-N-[6-氯-5-(對(duì)-甲苯基)-4-嘧啶基]-苯基磺胺(例12c)和1.10g4-苯氧基-2-丁炔-1-醇(按照J(rèn).Chem.Soc.Perkin Trans.1，1991，1721-1727中描述的步驟由苯基-炔丙基醚和對(duì)甲醛制備而成)加入15ml THF中形成混合物，向其中加入271mg55％氫化鈉礦物油。在逆流下攪拌懸浮液4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用100ml10％的檸檬酸水溶液稀釋，用50ml乙酸乙酯萃取四次。結(jié)合有機(jī)相用水洗滌，在硫酸鎂上干燥蒸發(fā)。粗制品用柱狀色譜法在硅膠上用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗提純化，從乙酸乙酯中沉淀出151mg白色粉末4-三丁基-N-[6-(4-苯氧基--2-丁氧基)-5-(對(duì)-甲苯基)-4-嘧啶基]-苯基磺。LC-MStR＝6.34min，[M+1]+＝542.48，[M-1]-＝540.15。
權(quán)利要求
1.化學(xué)式為通式I的化合物。 通式I這里R1代表苯基；苯基、鹵素、羥基、低碳烷基、低鏈烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亞烷基或低亞烯基或低亞烷氧基或低亞烷二氧基與苯環(huán)形成的一個(gè)五或六元環(huán)、羥基-低碳烷基、羥基低鏈烯基、羥基低碳炔基、低烷氧基低碳烷基、低烷氧基-低烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)烷基、羥基-環(huán)烷基單、雙或三取代苯基；雜環(huán)基；含有一個(gè)或兩個(gè)N、S或O原子(可能被鹵素、低碳烷基、低烷氧基、羥基-低碳烷基、鹵素、三氟甲基單或雙取代)的五元雜芳環(huán)；2-吡啶基；5-取代基-用低碳烷基、低烷氧基取代的2-吡啶基；苯基；用苯基、鹵素、羥基、低碳烷基、低鏈烯基、低炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亞烷基或低亞烯基或低亞烷氧基或低亞烷二氧基與苯環(huán)形成一個(gè)五或六元環(huán)、羥基-低碳烷基、羥基-低鏈烯基、羥基-低碳炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)烷基、羥基-環(huán)烷基，單、雙或三取代苯基；含有一個(gè)或兩個(gè)N、S、O原子的五元雜芳環(huán)；芳香基；雜環(huán)芳香基；R2代表羥基；低碳烷基；三氟甲基；苯基、鹵素、羥基、低碳烷基、低鏈烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亞烷基或低亞烯基或低亞烷氧基或低亞烷二氧基與苯環(huán)形成的一個(gè)五或六元環(huán)、羥基-低碳烷基、羥基-低鏈烯基、羥基-低碳炔基、低烷氧基-低碳烷基、低烷氧基-低烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)烷基、羥基-環(huán)烷基單、雙或三取代苯基；雜環(huán)基；含有一個(gè)或兩個(gè)N、S或O原子(可能被鹵素、低碳烷基、低烷氧基單或雙取代)的五元雜芳環(huán)；苯基；苯基、鹵素、羥基、低碳烷基、低鏈烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亞烷基或低亞烯基或低亞烷氧基或低亞烷二氧基與苯環(huán)形成的一個(gè)五或六元環(huán)、羥基-低碳烷基、羥基-低鏈烯基、羥基-低碳炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)烷基、羥基-環(huán)烷基單、雙或三取代苯基；2-嘧啶基；低碳烷基、低烷氧基、羥基-低碳烷基、鹵素、三氟甲基、含有一個(gè)或兩個(gè)N、S、O原子的五元芳雜環(huán)；芳香基；雜芳基；雜環(huán)基；化學(xué)式為-C(A)-B-Ra的一族官能團(tuán)這里A代表O或S；B代表NH或鍵；Ra代表低碳烷基；環(huán)烷基；三氟甲基；苯基；苯基、鹵素、羥基、低碳烷基、低鏈烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、低亞烷基或低亞烯基或低亞烷氧基或低亞烷二氧基與苯環(huán)形成的一個(gè)五或六元環(huán)、羥基-低碳烷基、羥基-低鏈烯基、羥基-低碳炔基、低烷氧基-低碳烷基、低烷氧基-低烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)烷基、羥基-環(huán)烷基單、雙或三取代苯基；雜環(huán)基；含有一個(gè)或兩個(gè)N、S或O原子(可能被鹵素、低碳烷基、低烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基單或雙取代)的五元雜芳環(huán)；含有一個(gè)或兩個(gè)N原子(可能被鹵素、低碳烷基、低烷氧基、三氟甲基、單或雙取代)的六元雜環(huán)；)R3代表羥基、低碳烷基、苯基；低碳烷基、低鏈烯基、低碳炔基、低烷氧基、氨基、低烷基氨基、氨基-低碳烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、硫代低碳烷基、羥基、羥基-低碳烷基、氰基、羰基、低碳烷?；⒓柞；鶈巍㈦p或三取代苯基；苯呋喃基；雜芳基；低碳烷基、低鏈烯基、低碳炔基、低烷氧基、氨基、低烷基氨基、三氟甲基、鹵素、羥基、羥基-低碳烷基、氰基、羰基單或雙三取代雜芳基；R4代表羥基、鹵素、三氟甲基、低碳烷基、低環(huán)烷基、低烷氧基、低環(huán)烷氧基、硫代低碳烷基、硫代低碳烷基-低碳烷基、羥基-低碳烷基、低碳烷基-氧-低碳烷基、羥基-低碳烷基-氧-低碳烷基、氨基-低碳烷基、低碳烷基-氨基-低碳烷基、氨基、低碳烷基氨基、雙低碳烷基氨基；苯基；苯基、鹵素、羥基、低碳烷基、低烷氧基、低亞烷基或低亞烯基或低亞烷氧基或低亞烷二氧基與苯環(huán)形成的一個(gè)五或六元環(huán)、低鏈烯基、低鏈烯氧基、三氟甲基、環(huán)烷基、羥基-環(huán)烷基單、雙或三取代苯基；芳香基；芳香基-氨基；硫代低碳烷基；芳環(huán)氧基、芳香基-低碳烷基；雜芳基；雜環(huán)基；X代表O、S、NH或鍵；純對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體與外消旋非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、外消旋非對(duì)映異構(gòu)體以及藥理上可以接受的鹽類等的混合物。
2.化學(xué)式為表達(dá)式I的化合物，這里R1、R2、R4的定義同上；R3表示苯基；低碳烷基、低碳烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素取代的苯基；X表示O或單鍵；和藥理上可以接受的鹽類。
3.化學(xué)式為表達(dá)式II的化合物， 化學(xué)式II其中R2、R3、R4和X的定義同權(quán)利要求1中化學(xué)式I，R5表示低碳烷基，和藥理上可以接受的鹽類。
4.化學(xué)式為表達(dá)式III的化合物， 其中R1、R3、R4和X的定義同化學(xué)式I，R6、R7和R8分別表示羥基、低碳烷基、低碳烷基、低鏈烯基、低碳炔基、低烷氧基、低烯氧基、低炔氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硫代低碳烷基；和藥理上可以接受的鹽類。
5.化學(xué)式為表達(dá)式IV的化合物， 這里R1、R3、R4、Ra和X的定義同化學(xué)式1相同和藥理上可以接受的鹽類。
6.結(jié)構(gòu)為化學(xué)式I的化合物，其中R1、R3、R4和X的定義同化學(xué)式1相同，R2為低碳烷基；和藥理上可以接受的鹽類。
7.如例1-96中任一最終產(chǎn)物描述的化合物。
8.用于治療由內(nèi)雌酮引起的疾病的藥物復(fù)合制劑，特別是循環(huán)系統(tǒng)紊亂如高血壓、血管痙攣、心絞痛和增殖紊亂如癌癥，包含權(quán)利要求1-7的任一化合物和通用的載體和副料。
9.用于治療由內(nèi)雌酮引起的疾病的藥物復(fù)合制劑，例如偏頭痛、哮喘、發(fā)炎，包含權(quán)利要求1-7的任一的化合物和通用的載體和副料。
10.權(quán)利要求1-7中要求的任一的化合物用來(lái)治療內(nèi)雌酮引起的疾病，尤其是循環(huán)系統(tǒng)紊亂如高血壓、局部缺血、血管痙攣、心絞痛和增殖紊亂如癌癥、偏頭痛、發(fā)炎。
11.權(quán)利要求1-7中要求的任一的化合物用來(lái)治療內(nèi)雌酮引起的疾病和要求處理混合的ETA和ETB阻塞。
12.權(quán)利要求1-7中要求的任一的化合物用來(lái)治療內(nèi)雌酮引起的疾病和要求處理選擇性的ETA阻塞。
13.權(quán)利要求1-7中要求的任一的化合物用來(lái)治療內(nèi)雌酮引起的疾病和要求處理選擇性的ETB阻塞。
14.利用權(quán)利要求1-7中要求的任一的化合物作為復(fù)合藥劑的活性成分用于治療內(nèi)雌酮引起的疾病，尤其是循環(huán)系統(tǒng)紊亂如高血壓、局部缺血、血管痙攣、心絞痛和增殖紊亂如癌癥。
15.利用權(quán)利要求1-7中要求的任一的化合物作為復(fù)合藥劑的活性成分用于治療內(nèi)雌酮活性引起的疾病，如偏頭痛、哮喘或發(fā)炎。
16.復(fù)合藥劑的制備工藝，它用于治療內(nèi)雌酮引起的疾病，其中含有一種或多種權(quán)利要求1-7中要求的任一的化合物作為活性成分，這些工藝包括以公認(rèn)的方法用藥理上可以接受的賦形劑混合一種或多種活性成分。
17.以上所描述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明是有關(guān)新穎的具有結(jié)構(gòu)式(I)的丁炔二醇衍生物以及它們作為活性成分在制備藥物復(fù)合制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及到該化合物的合成工藝及包含一種或多種具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的藥物復(fù)合制劑，尤其是它們作為抗內(nèi)雌酮素受體。
文檔編號(hào)C07D401/12GK1407973SQ00816718
公開日2003年4月2日 申請(qǐng)日期2000年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月22日
發(fā)明者馬丁·博利, 克里斯托夫·博斯, 馬丁內(nèi)·克洛澤爾, 瓦爾特·菲施利 申請(qǐng)人:?？铺厝R茵藥品有限公司