2-甲酰胺環(huán)氨基尿素衍生物在治療egfr依賴性疾病或對靶向egfr家族成員的藥劑有獲得 ...的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及特定2-甲酯胺環(huán)氨基尿素衍生物在治療表皮生長因子受體巧GFR) (包括EGFR1，還稱為肥R1或化b-Bl;EGFR2,還稱為肥R2或化b-B2 ;EGFR3,還稱為肥R3或Erb-B3 ;或EGFR4)依賴性疾病或對祀向EGFR家族成員的藥劑有獲得性耐受性的疾病中的 新應用，所述化合物用于制造治療所述疾病的藥物組合物的應用，用于所述應用的所述化 合物與EGFR調(diào)節(jié)劑的組合，用所述化合物治療所述疾病的方法，用于治療所述疾病的藥物 制劑，所述藥物制劑包含所述化合物，單用或與特別是EGFR調(diào)節(jié)劑聯(lián)用。
【背景技術】 陽00引 EGFR酪氨酸激酶結構域中的體細胞突變與EGFR酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼 :(1巧S;蹲敏）或厄羅替尼'.(T:汾ceva愈）的臨床響應相關（Paez等，2004,EGFRmutationsin lungcancer:correlationwithclinicalresponsetogefitinibtherapy(《肺癌中 的EGFR突變：與臨床響應吉非替尼治療的關聯(lián)性》），Science,卷304,1497-1500)。表皮 生長因子受體家族由4個亞類構成，包括m?bB受體家族成員，包含EGFR1 (還稱為肥R1或 Erb-Bl) ;EGFR2 (還稱為肥R2或化b-B2);和EGFR3 (還稱為肥R3或化b-B3)及EGFR4， 其為跨膜蛋白。對EGHU周節(jié)劑的獲得性耐受性在初始臨床響應治療但隨后發(fā)展出進展 性腫瘤的患者中出現(xiàn)。對EGFR激酶抑制劑的難治反應由二級耐受性突變T790M例示 化obayashi等；2005;EGFRmutationandresistanceofnon-smallcelllungcancer togefitinib(《EGFR突變和非小細胞肺癌對吉非替尼的耐受性》），N.化glJMed,Vol 352, 786-792)，其與慢性髓細胞性白血?。–ML)(Gorre等；2002 ;Bcr-Ablpointmutants isolatedfrompatientswithimatinibmesylateresistantchronicleukemiaremain sensitivetoinhibitorsoftheBcr-Ablchaperoneheatshockprotein90 (《甲橫 酸伊馬替尼耐受性慢性白血病患者中分離的Bcr-Abl點突變保持對Bcr-Abl伴侶熱激蛋 白 90 抑制劑的敏感性》），Blood,卷 100,3041-3044)或GIST患者（Antonescu等；2005 ; AcquiredresistancetoImatinibingastrointestinalstromaltumorsoccurs t虹ou曲secondarygenemutation(《胃腸道間質(zhì)瘤中對伊馬替尼的獲得性耐受性通過二 級基因突變發(fā)生》），ClinCancerRes,Vol11,4182-4190)中就格列衛(wèi)/基利克或達沙替 尼觀察到的耐受性突變相當。
[0003] 文獻中有關于活化EGFR下游的PI3K通路激活的證據(jù)。因此，小鼠胚胎成纖維 細胞中PI3K催化亞基（pllO)的基因消融使得細胞耐受活化EGFR形式的轉化狂hao等； 2006；The pllO alpha isoform ofPI3Kis essential for proper growth factor si即aling and oncogenic transformation!；《PI3K的pllOa同種型對于合適生長因子 信號轉導和致癌性轉化必要》），PNAS，卷103,16296-16300)，4個EGFR家族成員和肥R1伙 伴巧GFR1)之一通常在EGFR抑制劑敏感性腫瘤中過量表達，且與組成型PI3K募集和激活 才目關巧η邑elm曰η等；2005 ;ErbB-3medi曰tesphosphoinositide3-kin曰se曰ctivityin gefitinib-sensitivenonsmallcelllungcancercelllines(《ErbB-3 調(diào)節(jié)吉非替 尼敏感性非小細胞肺癌細胞系中的憐脂酷肌醇3-激酶活性》），PNAS卷102, 3788-3793 ; Sergina等；2007;EscapefromHER-familytyrosinekinaseinhibitortherapyby thekinase-inactive肥R3(《通過激酶失活肥R3逃逸肥R-家族酪氨酸激酶抑制劑治 療》）；化化re;卷445,437-41)。腫瘤活檢和攜帶EGFR擴增及EGFR抑制劑耐受性的腫瘤細 胞系的遺傳和生化鑒定掲示了PI3K通路的組成型激活狀態(tài)巧ngelman等；2006;Allelic dilutionobscuresdetectionofabiologicallysignificantresistancemutation inEGFRamplifiedlungcancer(《等位稀釋阻礙EGFR擴增肺癌中生物顯著耐受性突變 的檢測》），TheJournalofClinicalInvestigation,卷 116, 2695-2706)。
[0004] 令人驚訝地發(fā)現(xiàn)WO2010/029082所述的特定2-甲酯胺環(huán)氨基尿素衍生物引起擴 增的EGFR和/或突變EGFR1作為單一藥劑和與EGFR激酶調(diào)節(jié)劑聯(lián)合對乳腺和胃癌細胞系 的強抗增殖活性及體內(nèi)抗腫瘤反應。因此，所述化合物用于治療EGH?依賴性疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽005] 本發(fā)明設及式I的化合物（本文稱為"化合物I")，
[0006]
[0007] 或其鹽，其中
[0008]A表示選自下組的雜芳基：
[0009]
[0010] Ri表示下列取代基之一：（1)未取代或取代的，優(yōu)選取代的Ci-C,-烷基，其中所述 取代基獨立選自一個或多個，優(yōu)選1-9個下列部分：気、氣，或1-2個下列部分C3-Ce-環(huán)燒 基；（2)可選取代的C3-Ce-環(huán)烷基，其中所述取代基獨立選自一個或多個，優(yōu)選1-4個下列 部分：気、C1-C4-烷基（優(yōu)選甲基）、氣、氯基、氨基幾基；（3)可選取代的苯基，其中所述取 代基獨立選自一個或多個，優(yōu)選1-2個下列部分：気、面素、氯基、Ci-C,-烷基、Ci-C,-烷基氨 基、二（Ci-C?-烷基）氨基、Ci-C?-烷基氨基幾基、二（Ci-C?-烷基）氨基幾基、Ci-C?-烷氧基； (4)可選的單或雙取代胺；其中所述取代基獨立選自下列部分：気、Ci-C,-烷基（未取代或 由選自気、氣、氯、徑基的一個或多個取代基來取代）、苯橫酷（未取代或由一個或多個優(yōu)選 一個Ci-C,-烷基、Ci-C,-烷氧基、二（Ci-C,-烷基）氨基-Ci-C,-烷氧基取代）；（5)取代的 橫酷基；其中所述取代基選自下列部分：Ci-C,-烷基（未取代或由選自気、氣的一個或多個 取代基來取代）、化咯燒子基（未取代或由選自気、徑基、氧代的一個或多個取代基來取代； 特別是一個氧代）；(6)氣、氯；
[0011] R2表不氨；
[0012]R3表示（1)氨，（2)氣、氯，（3)可選取代的甲基，其中所述取代基獨立選自一個或 多個，優(yōu)選1-3個下列部分：気、氣、氯、二甲基氨基； 陽01引除了做-化咯燒-1，2-二簇酸2-酷胺1- ({5-巧-(叔下基）-喀晚-4-基]-4-甲基-嚷挫-2-基}-酷胺），
[0014] 在治療EGFR依賴性疾病，特別是惡性疾病，或EGFR獲得性耐受性驅動的疾病中的 用途。
[0015] 本發(fā)明還設及如上定義的式I化合物或其鹽在制造治療EGFR依賴性疾病或惡性 疾病或對EGFR調(diào)節(jié)劑有獲得性耐受性的疾病的藥物制劑中的應用。
[0016] 本發(fā)明還設及將式I的化合物與其他活性化合物如W0 2010/029082公開的組合 伙伴聯(lián)用W治療EGFR依賴性疾病或惡性疾病或對EGFR調(diào)節(jié)劑有獲得性耐受性的疾病。最 優(yōu)選EGFR家族祀向劑。
[0017] 本發(fā)明還設及一種組合，所述組合包含式I的化合物和選自下組的EGFR調(diào)節(jié)劑： 吉非替尼、厄羅替尼、拉帕替尼、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利替尼、 凡德他尼、AV412、抗EGFR單克隆抗體806、抗EGFR單克隆抗體-Y90/Re-188、西妥昔單抗、 帕尼單抗、馬妥珠單抗、尼妥珠單抗、扎蘆木單抗、帕妥珠單抗、MDX-214、CDX110、IMC11F8、 帕妥珠單抗、曲妥單抗、TDM1、Ze!m由巧、Her2疫苗PX1041、和服P90抑制劑CNF1010、 CNF2024、坦螺旋霉素阿螺旋霉素、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922,其中所述活性成分在各 情況中W游離形式或鹽形式出現(xiàn)，W及可選的至少一種藥學上可接受運載體，從而同時、分 開或依次用于治療EGFR依賴性疾病，包括例如非小細胞肺癌、頭頸癌、結直腸癌、乳腺癌、 腦部惡性腫瘤包括成膠質(zhì)細胞瘤、前列腺癌、膀脫癌、腎細胞癌、膜腺癌、宮頸癌、食管癌、胃 癌和/或卵巢癌。
[0018] 在另一個實施方式中，本發(fā)明設及治療EGFR依賴性疾病或在EGFR調(diào)節(jié)劑治療期 間對所述EGFR激酶調(diào)節(jié)劑產(chǎn)生獲得性耐受性的惡性腫瘤（優(yōu)選惡性腫瘤）的方法，所述方 法包含對需要的溫血動物給予治療有效量的式I的特定2-甲酯胺環(huán)氨基尿素衍生物，特別 優(yōu)選做-[I比咯燒-1, 2-二簇酸2-酷胺1-({4-甲基-5-[2-化2, 2-二氣-1, 1-二甲基-乙 基）-化晚-4-基]-嚷挫-2-基}-酷胺）（化合物A)或其藥學上可接受的鹽，單用或與 EGFR調(diào)節(jié)劑聯(lián)用。
[0019] 在另一個實施方式中，本發(fā)明設及一種藥物制劑，用于治療EGFR依賴性疾病或在 EGFR調(diào)節(jié)劑治療期間產(chǎn)生獲得性耐受性的疾病，所述藥物制劑包含式I的化合物，特別優(yōu) 選做-化咯燒-1,2-二簇酸2-酷胺1-( {4-甲基-5-[2-化2,2-;氣-1，1-二甲基-乙 基）-化晚-4-基]-嚷挫-2-基}-酷胺）（化合物A)或其鹽W及至少一種藥學上可接受 的運載體，單用或與EGFR調(diào)節(jié)劑聯(lián)用。
[0020] 在另一個實施方式中，本發(fā)明設及式I的化合物，特別優(yōu)選做-化咯燒-1,2-二 簇酸2-酷胺1-({4-甲基-5-[2-化氣-1，1-二甲基-乙基）-化晚-4-基]-嚷 挫-2-基}-酷胺）（化合物A)或其鹽在治療EGFR依賴性疾病或在EGFR調(diào)節(jié)劑治療期間 產(chǎn)生獲得性耐受性的疾病中的用途。
【附圖說明】
[0021] 圖1顯示化合物A針對PIK3CA突變體和化bB2擴增乳腺癌細胞系BT474的抗腫 瘤活性。
[0022] 圖2顯示荷載原位PIK3CA突變體和化bB2擴增乳腺癌細胞系BT474的小鼠中載 劑和化合物A處理組的平均體重。
[0023] 對于圖1和2的體內(nèi)測試，荷載BT474原位異種移植物的雌性無胸腺小鼠用化合 物A或載劑W所示劑量和方案處理。治療在腫瘤細胞移植后16天開始并維持連續(xù)11天。 用單向AN0VA、事后Dunnett檢驗進行腫瘤體積變化的統(tǒng)計學分析（*p<0. 05相比載劑對 照）。
[0024]圖 3 顯示 12. 5mg/kg、25mg/kg和 50mg/kgP.0.，q24h(即每 24 小時）化合物A針 對PIK3CA突變體和化bB2擴增乳腺癌細胞系BT474的劑量-反應抗腫瘤活性。
[0025] 對于圖3的體內(nèi)測試，荷載BT474原位異種移植物的雌性無胸腺小鼠用化合物A 或載劑Wl2. 5mg/kgP.0.、25mg/kgP.0.或50mg/kgP.0.的劑量和方案處理。治療在腫 瘤細胞移植后14天開始并維持連續(xù)14天。用單向AN0VA、事后Dunnett檢驗進行腫瘤體積 變化的統(tǒng)計學分析（卸<0. 05相比載劑對照）。 陽0%] 圖4顯示化合物A針對化bB2擴增胃癌細胞系NCI-N87的抗腫瘤活性。
[0027]圖5顯示荷載皮下ErbB2擴增胃癌細胞系NCI-N87的小鼠中載劑和化合物A處理 組的平均體重。
[002引對于圖3和4的體內(nèi)測試，荷載NCI-N87皮下異種移植物的雌性無胸腺小鼠用化 合物A或載劑W所示劑量和方案處理。治療在腫瘤細胞移植后25天開始并維持連續(xù)21 天。用單向AN0VA、事后Dunnett檢驗進行腫瘤體積變化的統(tǒng)計學分析（卸<0. 05相比載劑 對照）。 陽0巧]圖6顯示載劑、12. 5mg/kgP. 0.qd單一藥劑化合物A、3mg/kgi.P.3qw單一藥劑曲 妥單抗和化合物A與曲妥單抗的組合針對PIK3CA突變體和化bB2擴增乳腺癌細胞系BT474 的抗腫瘤活性，荷載原位PIK3CA突變體和化bB2擴增乳腺癌細胞系BT474的小鼠中載劑、 單一藥劑化合物A、單一藥劑曲妥單抗和化合物A與曲妥單抗處理組的組合中體重的平均 校正變化（表示為測量日的體重與第11天初始體重間的比例[都通過減去初始腫瘤重量 來修正]，就各個體動物而言W百分數(shù)表示）。值為平均值+SEM;樣品大?。拷Mη= 7-10 只小鼠）。（*Ρ<〇.05,相較載劑對照組的顯著抑制；#:ρ<0. 05,相較單一藥劑處理時的顯著 抑制（曼