專利名稱：：應(yīng)用19-去甲甾族化合物的醇衍生物制備新的有機(jī)酸酯及其鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的目的是提供制備通式(I)產(chǎn)物的方法其中，R1代表含有一至八個碳原子的脂肪族烴基，R2和R3可以不同或相同，它們代表氫原子或含有一至四個碳原子的烷基，G代表含有一至十八個碳原子并可任意地含有一個或多個不同或相同的雜原子的烴化基，它通過碳原子與甾核相連接，X代表XA，XA為氫原子、含有一至八個碳原子的烷基、含有七至十五個碳原子的芳烷基或者含有一至八個碳原子的酰基，在這種情況下，Y代表YA，YA為基團(tuán)-B-O-CO-A-Z其中，B代表含一至八個碳原子的飽和或不飽和的直鏈或支鏈的二價脂肪族基團(tuán)，A代表含有一至六個碳原子的飽和或不飽和的直鏈或支鏈的二價脂肪族基團(tuán)，它可任意地由二價芳香族基間隔或結(jié)束，或者A代表一個二價芳香族基，Z代表-COOH或-SO3H基團(tuán)之一，這些基團(tuán)能夠任意地以堿金屬或堿土金屬鹽、銨或胺鹽的形式成鹽，或者X代表XB，XB為基團(tuán)-CO-A-Z其中A和Z如前面所定義，而Y代表YB，YB系選自-C≡C-R4，-CH＝CH-R4或-CH2-CH2-R4中之一，其中R4代表氫原子、鹵素原子、含有三至十二個碳原子的三烷基甲硅烷基、含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苯基，所述烷基或苯基可以任意地被取代，13位的波浪線表示基團(tuán)R1可以處于α位或β位。R1優(yōu)選代表含有一至四個碳原子的直鏈或支鍵的烷基，如甲基、乙基、丙基異丙基或丁基。R1處于β位的產(chǎn)物是較好的。當(dāng)R2或R3代表烷基時，它們最好為甲基，但R2或R3可相同地為乙基、丙基、異丙基或丁基。G特別是代表含有六至十四個碳原子并可由一個或多個下述基團(tuán)任意取代的芳基—鹵素原子，—氨基甲?；幸恢亮鶄€碳原子的、飽和或不飽和的、支鏈或直鏈的脂肪族基團(tuán)，它可由一個或多個鹵素原子或下列基團(tuán)之一任意取代氨基甲?；被?，含有一至四個碳原子的烷氨基，含有二至八個碳原子的二烷氨基，或者它可由含有至少一個氮原子和任意地含有一個或兩個選自于氧或硫的雜原子的三至八元雜環(huán)基任意取代，—含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈的?；?，—由下列基團(tuán)任意取代的苯氧基氨基，含有一至四個碳原子的烷氨基，含有二至八個碳原子的二烷氨基，或者含有至少一個氮原子和任意地含有一個或兩個選自于氧或硫的雜原子的三至八元雜環(huán)基，—由下列基團(tuán)任意取代的苯基氨基，含有一至四個碳原子的烷氨基，含有二至八個碳原子的二烷氨基，或者含有至少一個氮原子和任意地含有一個或兩個選自于氧或硫的雜原子的三至八元雜環(huán)基，—含有至少一個氮原子和任意地含有一個或兩個選自于硫或氧的雜原子的三至八元雜環(huán)基，其本身又能被一個或多個含有一至四個碳原子的烷基取代，—alk1alk2N(O)m-，alk3S(O)p-或alk4O-，其中alk1，alk2，alk3和alk4可以相同或不同，它們相互獨(dú)立地代表氫原子，含有一至十二個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，該烷基可以由下列基團(tuán)任意取代氨基，含有一至十一個碳原子的烷氨基，含有二至十一個碳原子的二烷氨基，含有三至十一個碳原子的三烷基甲硅烷基，或者是含有至少一個氮原子和任意地含有一個或兩個選自于硫或氧原子的雜原子的三至八元雜環(huán)基，并且該雜環(huán)基本身能夠被一個或多個含有一至四個碳原子的烷基取代，m等于0或1，p等于0，1或2，—含有三至十二個碳原子的三烷基甲硅烷基；或者G為含有一至十八個碳原子的飽和或不飽和的支鏈或直鏈脂肪族基團(tuán)，并且該脂肪族基團(tuán)可以由下述基團(tuán)任意取代—鹵素原子，—任意取代的苯基，—alk1alk2N(O)m-，alk3S(O)p-或alk4O-基，其中alk1，alk2，alk3，alk4，m和p如前面所定義，—含有至少一個氮原子和任意地含有一個或兩個選自于硫或氧的雜原子的三至八元雜環(huán)基，并且該雜環(huán)基本身能夠被一個或多個含有一至四個碳原子的烷基取代，—含三至十二個碳原子的三烷基甲硅烷基，或者G為由一個或多個下述基團(tuán)任意取代的雜環(huán)基—鹵素原子，—含有一至六個碳原子并可由下述基團(tuán)任意取代的直鏈或支鏈的烷基氨基甲?；被?，含有一至四個碳原子的烷氨基，含有二至八個碳原子的二烷氨基，或者是含有至少一個氮原子和任意地含有一個或兩個選自于氧或硫的雜原子的三至八元雜環(huán)基，—alk1alk2N(O)m-，alk3S(O)p-，或alk4O-基，其中alk1，alk2，alk3，alk4，m和p如前面所定義，—含有三至十二個碳原子的三烷基甲硅烷基，或者G為含有一至三個氮原子(其中之一可隨意地被氧化)的稠合雙環(huán)體系，并且它可被一個或多個選自于鹵素原子或含有一至四個碳原子的烷基的基團(tuán)任意取代，或者G為由一個或多個下述基團(tuán)任意取代的三至八元環(huán)烷基—鹵素原子，—苯基，—含有一至六個碳原子并可由下列基團(tuán)任意取代的直鏈或支鏈烷基氨基甲酰基，氨基，含有一至四個碳原子的烷氨基，含有二至八個碳原子的二烷氨基，或者是含有至少一個氮原子和任意地含有一個或兩個選自于氧或硫的雜原子的三至八元雜環(huán)基，—alk1alk2N(O)m-，alk3S(O)p-或alk4O-基，其中alk1，alk2，alk3，alk4，m和p如前面所定義，—含有三至十二個碳原子的三烷基甲硅烷基。G優(yōu)選代表芳基。在該芳基的鄰、間或?qū)ξ豢梢员灰粋€或多個最好含有一至四個碳原子的烷基取代；也可被一個或多個最好含有一至四個碳原子的烷氧基取代，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基；被鏈烯氧基(如乙烯氧基和2-丙烯氧基)取代；也可被一個或多個鹵素原子取代，最好為氯或氟；也可被一個或多個選自下面的基團(tuán)取代羥基，2-氨基-2-氧-乙基，三氟甲基，含有一至四個碳原子并且可以被任意氧化成亞砜或砜形式的烷硫基如甲硫基和乙硫基，氨基，含有一至四個碳原子的烷氨基如甲氨基、乙氨基，含有二至八個碳原子并且可以被任意地氧化成N-氧化物形式的二烷氨基，如二甲氨基、二乙氨基或N-甲基乙基氨基；也可被?；〈?，如甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁酰基或苯甲?；?，最好為乙?；豢梢岳斫?，取代芳基的基團(tuán)也可按照前面所述被任意取代；同樣，芳基可被上述不同的取代基組合取代，例如，3-氟-4-二甲氨基苯基；G也可以代表由上面所述不同基團(tuán)任意取代的雜環(huán)基。下面的基團(tuán)可作為例子噻吩基，呋喃基，異噻吩基，異呋喃基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，噻二唑基，吡啶基，哌啶基或吡咯烷基或哌嗪基，以及本
技術(shù)領(lǐng)域：
人們已知的雜環(huán)；G也可以代表稠合的雙環(huán)基，它系由苯核和含有至少一個氮原子并且由前面所述基團(tuán)任意取代的雜環(huán)核組成，例如N-甲基-2，3-二氫吲哚-5-基；G也可以代表環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，環(huán)烯基如環(huán)丁烯基或環(huán)丙烯基；G也可以代表由芳核組成的基團(tuán)，該芳核可以被由一個或兩個含有一至八個碳原子的烷基任意取代的氨基取代，也可以被結(jié)合在雜環(huán)中的氨基取代，雜環(huán)中任意地含有選自于氧、氮和硫的另一雜原子，如嗎啉代，哌啶基，吡咯烷基或4-甲基哌嗪基。芳核優(yōu)選為苯核。氨基(取代的)烷基，如二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，可以設(shè)想作為芳核上的取代基；氨基(取代的)烷氧基，如二甲氨基乙氧基也一樣。也可以列舉包含硅原子的基團(tuán)，如三甲基甲硅烷基苯基或〔N-甲基-(1-三甲基甲硅烷基)甲氨基〕苯基。前面引用的含有氮原子的基團(tuán)可以被氧化。G也代表含有一至十八個碳原子的、飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的烷基。因此，可以列舉下列基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基或叔丁基，正戊基，正己基，2-甲基戊基，2，3-二甲基丁基，正庚基，2-甲基己基，2，2-二甲基戊基，3，3-二甲基戊基，3-乙基戊基，正辛基，2，2-二甲基己基，3，3-二甲基己基，3-甲基-3-乙基戊基，壬基，2，4-二甲基庚基，或正癸基。也可以列舉下列基團(tuán)乙烯基，異丙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基或異丁烯基。前面列舉的基團(tuán)可以被取代。在可能的取代基中，可以列出的有硫代烷基(如硫代甲基或硫代乙基)；G也可以被一個或多個鹵素原子(如，氟、氯、溴、碘)取代，也可以被取代的氨基(如，二甲氨基)取代。一般情況下，優(yōu)選取代基G含有雜原子(最好為氮、氧或硫)的產(chǎn)物。當(dāng)X代表XA，而XA為烷基，它最好為甲基，乙基或丙基。當(dāng)X代表XA，而XA為芳烷基，它最好為芐基或苯乙基。當(dāng)X代表XA，而XA為?；?，它最好為甲酰基，乙?；?，丙?；?，丁?；虮郊柞；?。B優(yōu)選代表飽和的二價基團(tuán)，如亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-亞丙基或1，4-亞丁基，或者B代表不飽和的二價基團(tuán)，如1，2-亞乙烯基，1，3-亞丙烯基，1，4-亞丁烯基，亞乙炔基，亞丙炔基或1，4-亞丁炔基。A優(yōu)選代表亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-亞丙基或1，4-亞丁基；當(dāng)被芳環(huán)間隔時，A則優(yōu)選代表下面的基團(tuán)當(dāng)以芳環(huán)結(jié)束時，A優(yōu)選代表基團(tuán)當(dāng)A代表二價芳香族基團(tuán)時，它優(yōu)選為鄰亞苯基，間亞苯基或?qū)啽交?，或者也可以為以下基團(tuán)或當(dāng)Z代表成鹽的羧基或磺基時，它優(yōu)選為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和銨鹽，或?yàn)橛糜谒幬镏苽渲械陌符}，如賴氨酸鹽、精氨酸鹽、半胱氨酸鹽、甜菜堿鹽、肉堿鹽、麥哥魯明鹽、奎寧鹽、肌氨酸鹽、普魯卡因鹽、組氨酸鹽或N-甲基葡糖胺鹽。當(dāng)R4代表烷基時，它優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基或異丁基。特別地，本發(fā)明的目的是提供制備上述通式(I)并相應(yīng)于式(I′)的產(chǎn)物的方法其中，X′代表氫原子，在這種情況下，Y′代表Y′A，Y′A為基團(tuán)-B′-O-CO-A′-Z′其中B′代表二價基團(tuán)-CH＝＝CH-CH2-或-C≡C-CH2-中之一，A′代表二價基-(CH2)n-(n＝2～6)或鄰、間或?qū)啽交戎?，Z′代表羧基或磺酸基或它們的鈉鹽，或者X′代表X′B，X′B為基團(tuán)-CO-(CH2)n-Z′其中n和Z′的定義同前，Y′則代表Y′B，Y′B為基團(tuán)-C≡C-R′4或-CH＝CH-R′4中之一，其中R′4代表氫原子，鹵素原子，三甲基甲硅烷基，或由下列基團(tuán)任意取代的甲基一個或多個鹵素原子，羥基，或含有一至四個碳原子的烷氧基、烷硫基或烷氨基，含有二至八個碳原子的二烷氨基，或含有三至十二個碳原子的三烷基甲硅烷基。n優(yōu)選為2至4；當(dāng)R′4代表三烷基甲硅烷基時，它最好為三甲基甲硅烷基。當(dāng)R′4代表任意取代的甲基時，它最好為下述基團(tuán)之一甲基，氟甲基，三氟甲基，氯甲基，溴甲基，二甲氨基甲基，羥甲基，甲氧甲基，或甲硫甲基。當(dāng)R′4代表鹵素原子時，它優(yōu)選為氯，溴或碘原子。更確切地說，G代表由下面基團(tuán)取代的芳基鹵素原子，芳基，含有一至八個碳原子的酰基，或-NH2，-NHR′和-NR′R″基團(tuán)中之一，其中R′和R″可以相同或不同，代表苯基，或含有一至八個碳原子的伯、仲或叔烷基，該烷基可以任意地含有一個或多個選自于氧、氮或硫的雜原子，或任意地被雜環(huán)取代，或者R′和R″與它們所連接的氮原子一起代表被任意取代的并任意含有另一個選自于氮、氧或硫的雜原子的雜環(huán)基，或者G代表由-OR或-SR基團(tuán)之一取代的芳基，其中R代表苯基或含有一至八個碳原子的伯、仲或叔烷基，該烷基可任意地含有一個或多個選自于氧、氮或硫的雜原子或可任意地由雜環(huán)取代，或者G代表2-，3-，4-吡啶基。詳細(xì)地講，本發(fā)明的目的是提供制備前面所定義的式(I)和(I′)產(chǎn)物的方法，其中G代表由下述基團(tuán)之一在4位取代的苯基氨基，甲氨基，二甲氨基或其N-氧化物，二乙氨基，二丙氨基，N-甲基乙氨基，N-甲基異丙氨基，N-甲基異丁氨基，N-甲基異戊氨基，1-吡咯烷基，〔2-(二甲氨基)-N-甲基乙氨基〕，〔N-甲基-2-(1-吡咯烷基)乙氨基〕，〔N-甲基-2-(4-嗎啉基)乙氨基〕，(4-甲基-1-哌嗪基)；甲?；阴；?，甲氧基，苯氧基，〔2-(二甲氨基)乙氧基〕，〔2-(1-吡咯烷基)-乙氧基〕，〔2-(4-嗎啉基)乙氧基〕，甲硫基，乙硫基，異戊硫基，2-(二甲氨基)乙硫基〕，〔2-(1-吡咯烷基)乙硫基〕，〔2-(4-嗎啉基)乙硫基〕，三甲基甲硅烷基，甲基，異丙基，〔(二甲氨基)甲基〕，或者是氟、氯或溴原子之一。本發(fā)明的目的特別是提供制備以上定義的式(I)產(chǎn)物的方法，其中R1代表處于13β位的甲基，R2和R3各自代表氫原子，非常具體的產(chǎn)物的名稱如下——21-氯-11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-3-氧代-19-去甲-17α-孕甾-4，9-二烯-20-炔-17β-基丁二酸酯鈉鹽，——11β-〔4-(甲硫基)苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯鈉鹽。制備式(I)產(chǎn)物的方法，即本發(fā)明的目的，其特征在于A——于中性溶劑中并在堿存在下，使式(IIA)或式(IIB)產(chǎn)物進(jìn)行下述反應(yīng)其中XA，R1，R2，R3和G具有上面所指出的意義，R4a具有上面R4的含義，并且包括其中活性功能團(tuán)被保護(hù)了的形式，a)與式(III1)產(chǎn)物作用，如果必要，使受保護(hù)的活性功能團(tuán)脫去保護(hù)基，以及如果需要，使羧基成鹽之后，得到分別相應(yīng)于式(IA1)和(IB1)的通式(I)產(chǎn)物，其中Z1代表成鹽或未成鹽的羧基，b)與式(III2)產(chǎn)物作用，HOOC-A-U(III2)或者與該酸的衍生物作用，其中U代表基團(tuán)-C0OH和-COOR5中的一個，R5代表含有一至六個碳原子的烷基或含有七至十二個碳原子的芳烷基，或者-SH，如果必要，在脫去活性功能團(tuán)的保護(hù)基之后分別得到式(INA)和(IVB)產(chǎn)物，式(IVA)和(IVB)產(chǎn)物中——當(dāng)U代表游離羧基時，在任意地成鹽之后，得到相應(yīng)于式(IA1)和(IB1)產(chǎn)物，——當(dāng)U代表-COOR5時，得到相應(yīng)于式(IVC)和(IVD)產(chǎn)物，式(IVC)和(IVD)產(chǎn)物經(jīng)水解或皂化反應(yīng)，分別得到式(IA1)和(IB1)產(chǎn)物，——當(dāng)U代表-SH基團(tuán)時，得到相應(yīng)于式(IVE)和(IVF)產(chǎn)物，式(IVE)和(IVF)產(chǎn)物經(jīng)氧化，如果必要，則成鹽，得到分別相應(yīng)于式(IA1)和(IB2)的通式(I)產(chǎn)物其中Z2代表成鹽或未成鹽的磺酸基，C)與式(III3)產(chǎn)物作用，HOOC-A-SO2Cl(III3)或者與該酸的官能衍生物作用，如果必要，則在脫去R4a中活性功能團(tuán)的保護(hù)基之后，并且如果需要，在成鹽之后，分別得到式(IA2)和(IB2)產(chǎn)物；B——如果需要，使式(IB1)，(IB2)和(IVD)產(chǎn)物受到下述作用a)與三鍵氫化試劑作用，分別得到式(IB3)，(IB4)和(VD)產(chǎn)物如果需要，使這些產(chǎn)物與雙鍵氫化試劑作用，分別得到式(IB5)，(IB6)和(VID)產(chǎn)物或者使式(IB1)，(IB2)和(IVD)產(chǎn)物與三鍵直接氫化成單鍵的試劑作用，分別得到式(IB5)，(IB6)和(VID)產(chǎn)物。b)式(VD)和(VID)產(chǎn)物經(jīng)水解或皂化，分別得到式(IB3)和(IB5)產(chǎn)物。在上面描述的較好的方法中，(III1)與(IIA)和(IIB)的作用是在堿存在下和于中性溶劑中完成的，任意地包含在R4中的羥基官能團(tuán)是通過2，3-二氫吡喃的作用，以(2-四氫吡喃氧基)基團(tuán)的形式進(jìn)行保護(hù)。隨后通過磺酸樹脂(酸形式)或經(jīng)酸處理，脫去該官能團(tuán)的保護(hù)基。用作反應(yīng)介質(zhì)的中性溶劑可以是氯仿，二氯甲烷，乙腈或乙醚；使用的堿優(yōu)選為含氮的堿，如三乙胺，二異丙基乙胺，4-二甲氨基吡啶，吡啶或N-甲基嗎啉。巰基氧化為磺酸基是用硝酸、硝酸鋇或在堿性介質(zhì)中通過自動氧化完成的。氫化三鍵為雙鍵的試劑為，有催化劑(如鈀-硫酸鋇)存在下的氫氣。氫化雙鍵或三鍵成單鍵的試劑為，有催化劑(如，鈀-活性炭或氯化三(三苯基膦)銠)存在下的氫氣。式(III2)或(III3)酸的官能衍生物是指，通過氯甲酸烷基酯(如氯甲基異丁酯)或二環(huán)烷基碳二亞胺(如二環(huán)己基碳二亞胺)的作用而“就地”產(chǎn)生的酸酐。-COOR5基團(tuán)的水解和皂化以及羧基和磺酸基的成鹽反應(yīng)是按通常的方法進(jìn)行的。前面描述的制備式(I′)產(chǎn)物較好的方法是，a)在中性溶劑中和堿存在下使式(II′A)或(II′B)產(chǎn)物與式(III′1)產(chǎn)物作用，其中R1，R2，R3和G具有上面所指出的含義，R′4a具有上面R′4的含義，并且包括其中羥基化的官能團(tuán)被保護(hù)的形式，其中n＝2～6，如果必要，在脫去R′4中受保護(hù)羥基的保護(hù)基之后，并且如果要，在通過碳酸氫鈉水溶液的作用使游離羧基成鹽之后，分別得到(I′A1)或(I′B1)產(chǎn)物其中Z′1代表游離羧基或其鈉鹽，b)或者在含氮的堿存在下，使前面定義的式(II′A)產(chǎn)物與式(III′3)產(chǎn)物作用如果必要和需要，在用碳酸氫鈉溶液成鹽之后得到式(I′A2)產(chǎn)物其中Z′2代表磺酸基團(tuán)或其鈉鹽，如果需要，可以使式(I′B1)產(chǎn)物在催化劑存在下與氫氣作用，得到式(I′B3)產(chǎn)物用作為原料制備式(I)產(chǎn)物的式(IIA)和(IIB)產(chǎn)物通常是已知的，它們的制備方法見法國專利2377418，2497807，2522328，2528434歐洲專利057115和190759。某些式(III1)，(III2)和(III3)產(chǎn)物是市售產(chǎn)品；另一些可根據(jù)本
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的方法制備——ETAIX，annalesdeChemie(7)9P.371——LOVEN，J.Prakt.Chemie(2)29P.376——UHLENBROEK，RecueildesTravavxChimiquesdesPays-Bas(1957)76P.129，142.通式(I)產(chǎn)物具有令人感興趣的藥理學(xué)性質(zhì)。對產(chǎn)物在激素受體方面的研究已經(jīng)涉及到類孕酮或抗類孕酮、雄激素或抗雄激素活性的主要方面。根據(jù)本專利申請說明書的方法得到的產(chǎn)物，也顯示出抗糖皮質(zhì)激素和/或糖皮質(zhì)激素，抗增殖，抗雌激素和/或雌激素的性質(zhì)。因此，本發(fā)明的產(chǎn)物主要可用作對抗糖皮質(zhì)激素次級作用的藥物；它們也可以用來對抗因糖皮質(zhì)激素分泌過多引起的失調(diào)和普通的老化，特別可用來對抗高血壓，青光眼，動脈粥樣硬化，骨質(zhì)疏松，糖尿病，肥胖癥，以及免疫力低下和失眠癥。具有抗類孕酮性質(zhì)的產(chǎn)物可用來制備新穎的避孕藥或用作中止妊娠的藥劑。根據(jù)本專利申請說明書的方法得到的產(chǎn)物，也可用作婦女月經(jīng)的誘導(dǎo)劑，更一般地說，可用于溫血雌性動物。在孕甾酮發(fā)揮根本生理作用的時候，即在周期的黃體期，在著床(或胚胎的植入)時和在妊娠期，可以服用本發(fā)明的化合物。根據(jù)本發(fā)明避孕的方法為，最好在月經(jīng)期末的一至五天里，將至少一種式(I)產(chǎn)物給予婦女服用。這些產(chǎn)物最好通過口服或陰道給藥，但它們也可通過腸胃外給藥。根據(jù)本專利申請說明書的方法而得到的產(chǎn)物，也可以通過鼻內(nèi)給藥。具有抗類孕酮性質(zhì)的產(chǎn)物也可以用來治療激素失調(diào)，此外，它們可用于治療依賴于激素腫瘤。這些產(chǎn)物對于垂體分泌的作用，使得它們可用于絕經(jīng)。這些產(chǎn)物同樣可用于農(nóng)場動物(如牛和羊)發(fā)情期的同步化。這些產(chǎn)物也可用來控制家畜(如狗和貓)的生育力。根據(jù)本專利申請說明書的方法而得到的產(chǎn)物，也可表現(xiàn)出類孕酮的性質(zhì)，因而可用來治療無月經(jīng)，經(jīng)痛和黃體機(jī)能不金。具有抗雄激素性質(zhì)的產(chǎn)物也可用于治療前列腺肥大和前列腺癌，女子的男性化，貧血，多毛癥和痤瘡。它們也可用于男性避孕。最后，根據(jù)本專利申請說明書的方法得到的產(chǎn)物，它們還具有抗增殖，抗雌激素和/或雌激素性質(zhì)，因此可用于治療依賴于激素的癌癥，例如，乳房癌及其轉(zhuǎn)移。這些性質(zhì)也使得這些產(chǎn)物可用于治療良性的乳房腫瘤。上述產(chǎn)物表現(xiàn)出的雌性激素性質(zhì)，使得它們可用于治療與雌酮過少相關(guān)的病癥，例如，無月經(jīng)，經(jīng)痛，重復(fù)性流產(chǎn)，月經(jīng)前病癥以及絕經(jīng)。因而藥學(xué)上適用的式(I)化合物可用作藥物。在本發(fā)明的這些藥物中，可以詳細(xì)地列舉前面提到的較好的式(I)化合物，它們是——21-氯-11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-3-氧代-19一去甲-17α-孕甾-4，9-二烯-20-炔-17β-基丁二酸酯鈉鹽，——11β-〔4-(甲硫基)苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯鈉鹽。有效劑量根據(jù)所需治療的疾病和給藥途徑而變化；例如，對于成年人，每天口服劑量可以從10mg變化到1g。前面所定義的產(chǎn)物可用來制備藥用組合物，該組合物中含有至少一種上述產(chǎn)物作為有效成份。上述產(chǎn)物可以通過消化道，腸胃外和局部途徑使用。它們可以單純的片劑形式或糖衣片，膠囊，粒劑，栓劑，陰道栓劑，注射劑，油膏，乳膏，凝膠等形式服用，這些形式可按照通常的方法制備?？梢詫⒁环N或多種有效成份與藥用組合物中通常使用的賦形劑，象滑石粉，阿拉伯樹膠，乳糖，淀粉，堿脂酸鎂，可可脂，水或非水媒液，動物或植物源的脂肪物質(zhì)，石蠟衍生物，乙二醇類，各種潤濕劑，分散劑或乳化劑，防腐劑等一起混合配制。此外，其中Z代表成鹽的羧基或磺酸基的通式(I)產(chǎn)物，特別是其中Z′代表-COONa或-SO3Na的式(I′)產(chǎn)物，它們在水中是非常易溶的；在式(I′)產(chǎn)物中可隨意列舉，實(shí)例18中產(chǎn)物的溶解度大于25g/100ml水；在試驗(yàn)中上述物質(zhì)便允許以飲用的、鼻用的或耳用的溶解物的形式及洗眼劑，氣霧劑，IM或IV注射液或膠囊的形式使用。另外，本發(fā)明的又一目的是關(guān)于可藥用的組合物，該組合物含有至少一種根據(jù)本專利申請說明書的方法得到的產(chǎn)物作為有效成分。新的中間體，如前面所定義的式(IVC)，(IVD)，(IVE)，(IVF)，(VD)和(VID)產(chǎn)物，可以按照本發(fā)明的方法制備。下面的實(shí)例和藥理學(xué)研究是為了說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。實(shí)例1(Z)-3-〔11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羥基-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-17α-基〕-2-丙烯基丁二酸酯。在帶有磁攪拌的燒瓶中，將900mg11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羥基-17α-〔(Z)-3-羥基-1-丙烯基〕-雌甾-4，9-二烯-3-酮溶于9ml氯仿中，然后加入304mg丁二酸酐和1.45ml三乙胺.形成的混合物在環(huán)境溫度下攪拌15小時，然后蒸干，得到1.443g殘留物，經(jīng)硅膠柱層析純化〔洗脫劑(乙酸乙酯90-環(huán)己烷10)-乙酸3％〕。從甲醇-水(60-40)的混合液中重結(jié)晶后，得到695mg黃色晶體狀的所需產(chǎn)物。M.P.約145℃。薄層層析Rf＝0.60。(固定相KC18WhatmanR；展開劑甲醇-0.05M乙酸銨水溶液(80-20))。實(shí)例2(Z)-3-〔11β-〔4-(二甲氯基)苯基〕-17β-羥基-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-17α-基〕-2-丙烯基丁二酸酯鈉鹽在帶有磁攪拌的燒瓶中，將90mg碳酸氫鈉溶于20ml水中，然后一滴滴地加入639mg實(shí)例1中得到的產(chǎn)物在20ml乙醇中的溶液。通過共沸除去乙醇，得到的水溶液在Millipore膜(0.45μ)上過濾，然后冷凍干燥。收集到654mg米色粉末狀的所需產(chǎn)物，〔α〕D＝+101°±2°(C＝1％，在水中)。薄層層析Rf＝0.62。(固定相KC18Whatman；展開劑甲醇-0.05M乙酸銨水溶液(80-20))。實(shí)例33-〔11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羥基-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-17α-基〕-2-丙炔基丁二酸酯在帶有磁攪拌的燒瓶中，將900mg11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮溶于9ml氯仿中，然后加入303mg丁二酸酐和1.4ml三乙胺，形成的混合物在環(huán)境溫度下攪拌17小時。蒸發(fā)至干后，1.685g粗產(chǎn)物用BondapackC18柱層析純化(用甲醇和0.05M乙酸銨水溶液的混合液(60-40)洗脫)。得1.104g所需產(chǎn)物。Rf＝0.63(薄層層析，固定相KC18Whatman，展開劑甲醇-0.05M乙酸銨水溶液(80-20))。實(shí)例43-〔11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羥基-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-17α-基〕-2-丙炔基丁二酸酯鈉鹽操作與實(shí)例2相同，使用141mg碳酸氫鈉在29ml水中的溶液和964mg實(shí)例3產(chǎn)物在29ml乙醇中的溶液，得到936mg所需產(chǎn)物?！拨痢矰＝+55°±1.5°(c＝1％，在水中)。Rf＝0.63(薄層層析，固定相KC18Whatman，展開劑甲醇-0.05M乙酸銨水溶液(80-20))。實(shí)例511β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯向2.15g11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮在22ml氯仿中的溶液中，加入2.15g丁二酸酐，2.2ml三乙胺和215mg4-(二甲氨基)吡啶，然后加熱回流42小時，再加入430mg4-(二甲氨基)啶和4.4ml三乙胺。繼續(xù)回流26小時，然后將溶液倒入冰-水混合物中。分出有機(jī)相，用水洗滌，干燥，蒸除氯仿，得到干燥的棕色提取物。水相用0.5N鹽酸酸化，然后加入乙酸鈉中和，再用乙酸乙酯提取，新的有機(jī)相用水洗滌，干燥，蒸去溶劑后得殘留物，將其與前面的合并，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化，用含3％乙酸的乙醚-乙酸乙酯混合液(9-1)洗脫，并用乙醚-二氯甲烷的混合液重結(jié)晶兩次。得到1.435g所需產(chǎn)物。M.P.約165°?！拨痢矰＝+97°(c＝0.8％，在氯仿中)Rf約0.40(薄層層析，固定相SiO2，展開劑乙醚-乙酸乙酯(9-1)-3％乙酸)。實(shí)例611β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯鈉鹽將3g實(shí)例5的產(chǎn)物和94ml乙醇加入帶有磁攪拌的燒瓶中，然后倒入433mg碳酸氫鈉在94ml水中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后，利用共沸法除去乙醇，剩下的溶液用Millipore膜(0.45μ)過濾，并冷凍干燥，得到2.88g所需產(chǎn)物?！拨痢矰＝+48.5°±1.5°(c＝1％，在水中)Rf＝0.54(薄層層析，固定相KC18Whatman，展開劑甲醇-0.05M乙酸銨水溶液(80-20))。實(shí)例711β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-3-氧代-17α-〔(Z)-1-丙烯基〕-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯將2.462g實(shí)例5產(chǎn)物置于帶有磁攪拌的燒瓶中，加入150ml含2％吡啶的乙酸乙酯，15ml水和50ml10％氫氧化鈀-硫酸鋇。攪拌氫化5.5小時后，過濾反應(yīng)介質(zhì)，除去吡啶，將剩余溶液蒸干。得到的殘留物連續(xù)兩次經(jīng)BondapackC18柱色譜純化，洗脫劑為甲醇-0.05M乙酸銨水溶液(65-35)的混合液，得到576mg所需產(chǎn)物，Rf＝0.50(薄層層析；固定相KC18Whatman，展開劑甲醇-0.05M乙酸銨水溶液(80-20))。實(shí)例811β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-3-氧代-17α-〔(Z)-1-丙烯基〕-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯鈉鹽操作和實(shí)例2相同，用100mg碳酸氫鈉在21ml水中的溶液和665mg實(shí)例7中制備產(chǎn)物在21ml乙醇中的溶液，得到583mg所需產(chǎn)物?！拨痢矰＝+56.5°±1.5°(c＝1％，在水中)。Rf＝0.50(薄層層析，固定相KC18Whatman，展開劑甲醇-0.05M乙酸銨水溶液(80-20))。實(shí)例921氯-11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-3-氧代-19-去甲-17α-孕甾-4，9-二烯-20-炔-17β-基丁二酸酯在帶有磁攪拌的燒瓶中，將1.854g21-氯-11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羥基-17α-孕甾-4，9-二烯-20-炔-3-酮溶于18.5ml氯仿中，然后加入2.497g丁二酸酐，7ml三乙胺和0.936g4-(二甲氨基)吡啶。形成的混合物加熱回流42小時。然后將反應(yīng)介質(zhì)倒入31ml2N鹽酸溶液中，用乙酸鈉調(diào)節(jié)pH到6-7。分出氯仿層，再用氯仿提取兩次。合并提取液，水洗，用硫酸鈉干燥，然后在減壓下濃縮，得到3.85g棕色殘留物，經(jīng)Kieselgel柱色譜純化，首先用乙醚洗脫，然后用乙醚和3％乙酸的混合液洗脫，得到1.8g粗產(chǎn)物，用二氯甲烷-乙醚混合液重結(jié)晶，再用二氯甲烷-乙醚混合液重結(jié)晶，得到1.21g所需產(chǎn)物。M.P.約165℃。〔α〕D＝+63°±1.5°(c＝0.90，在氯仿中)。薄層層析Rf＝0.53。(固定相KC18Whatman；展開劑甲醇-0.05M乙酸銨水溶液(80-20))。實(shí)例1021-氯-11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-3-氧代-19-去甲-17α-孕甾-4，9-二烯-20-炔-17β-基丁二酸酯鈉鹽在帶有磁攪拌的燒瓶中，將817mg實(shí)例9產(chǎn)物和25ml乙醇混合在一起，然后一滴滴地加入113mg碳酸氫鈉在25ml水中的溶液，反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。然后用共沸法除掉乙醇，剩下的溶液用Millipore膜(0.45μ)過濾，再冷凍干燥，得到813mg冷凍干燥物，為所需產(chǎn)物?！拨痢矰＝+16.5°±1°(c＝1％，在水中)。Rf＝0.54(薄層層析；固定相KC18Whatman，展開劑甲醇-0.05M乙酸銨水溶液(80-20))。實(shí)例1111β-〔4-(甲硫基)苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯在裝有磁攪拌和冷卻劑冷浴的燒瓶中，將1.5g17β-羥基-11β-〔4-(甲硫基)苯基〕-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮和15.3ml氯仿混合在一起，然后加入1.86g丁二酸酐，6ml三乙胺和794mg4-(二甲氨基)吡啶，加熱回流94小時，將反應(yīng)混合物倒入1N鹽酸中，并用氯仿提取。氯仿相用水洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下于40℃除去溶劑。得到2.26g粗產(chǎn)物，經(jīng)60HKieselgelR硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷97.5-甲醇2.5-乙酸1％)。用二氯甲烷-異丙醚的混合液重結(jié)晶后，得到826mg結(jié)晶狀所需產(chǎn)物。M.P.＝158℃。Rf＝0.61(薄層層析，固定相KC18Whatman，展開劑乙醇和0.05M乙酸銨水溶液(70-30)的混合液)。實(shí)例1211β-〔4-(甲硫基)苯基)-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯鈉鹽操作與實(shí)例2相同。用108mg碳酸氫鈉在21.5ml水中的溶液和719mg實(shí)例11產(chǎn)物在21.5ml乙醇中的溶液，得到720mg冷凍干燥物，為所需產(chǎn)物?！拨痢矰＝+74.5°±1.5°(c＝1％，在水中)。Rf＝0.61(薄層層析，固定相KC18Whatman，展開劑乙醇-0.05M乙酸銨水溶液(70-30))。實(shí)例133-〔3-〔11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羥基-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-17α-基〕-2-丙炔氧基羰基〕-苯磺酸將1g11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮溶于10ml氯仿中，加入1.5g吡啶-3-(氯磺?；?苯甲酸復(fù)合物，再加入1.25ml三乙胺，回流45分鐘，加入另外0.5g上述復(fù)合物，繼續(xù)加熱回流30分鐘。冷卻后除去溶劑，殘留物溶于水中，然后將溶液在甲苯存在下蒸餾，得到的干燥提取物溶于氯仿中，經(jīng)硅膠柱過濾，用含5％乙醇的氯仿洗脫，然后用含10％乙醇的氯仿洗脫。收集酸部分，從中分離得到1.7g淺黃色樹脂狀所需產(chǎn)物。實(shí)例143-〔3-〔11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羥基-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-17α-基〕-2-丙炔基氧羰基〕-苯磺酸鈉將25ml乙酸鈉的乙醇溶液(0.24mmol/ml)加入由前述實(shí)例得到的酸部分中，得到的溶液蒸發(fā)至干。干燥的提取物溶于含33％水的甲醇中，在LICHROSORBKC18柱上進(jìn)行色譜分離(洗脫劑甲醇-水(3-6)，甲醇-水(1-1)，然后甲醇-水(6-3))。合并洗脫液和過濾，蒸發(fā)至干，干燥所得到的粉末，得到1.35g所需產(chǎn)物?！拨痢矰＝+107°(c＝0.2％，在乙醇中)。元素分析計算值C％66.34H％5.87N％2.25S％4.92測定值66.66.302.504.7實(shí)例1511β-(4-乙?；交?-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯1.8g11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮溶于18ml氯仿中，然后加入2.54g丁二酸酐，7ml三乙胺和0.95g4-二甲氨基吡啶；將溶液加熱至回流并保持70小時。在冷卻至環(huán)境溫度后，將反應(yīng)混合物倒入2N鹽酸中，用氯仿提取，用水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空下蒸發(fā)至干，得到的粗產(chǎn)品在Kieselgel60硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，首先用乙醚洗脫，然后用含3％乙酸的乙醚洗脫，得到1.37g粗產(chǎn)物，用二氯甲烷和乙醚的混合液結(jié)晶，然后在同樣的混合液中進(jìn)行重結(jié)晶而純化，得到1.027g所需產(chǎn)物。M.P.約168℃。Rf＝0.32(薄層層析；固定相SiO2F254Merck60R；展開劑乙醚-含3％乙酸的乙酸乙酯(90-10))。實(shí)例1611β-(4-乙酰基苯基)-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯鈉鹽0.874g實(shí)例15產(chǎn)物溶于30ml乙醇中，將該溶液一滴滴地加到0.132g碳酸氫鈉在30ml水中的溶液中，然后通過共沸除去乙醇，得到的水溶液在Millipore膜(0.45μ)上過濾，然后冷凍干燥。用這種方法得到0.908g所需的鈉鹽。〔α〕D＝+67°±1.5°(c＝1％，在水中)。Rf＝0.73(薄層層析；固定相KC18Whatman；展開劑甲醇-0.05M乙酸銨水溶液(80-20)的混合液)實(shí)例1711β-〔4-(N-甲基異丙氨基)苯基-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯將含有2.159g11β-〔4-(N-甲基異丙氨基)苯基〕-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮，22ml氯仿，2.52g丁二酸酐，8.1ml三乙胺和1.07g4-二甲氨基吡啶的溶液加熱回流24小時。加入另外的0.339g丁二酸酐，繼續(xù)回流74小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入36ml2N的鹽酸溶液中，加入乙酸鈉調(diào)節(jié)pH至6；分出有機(jī)相后，再用氯仿提取水相。合并的氯仿相用水洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下蒸干。得到的殘留物在300gKieselgel60硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，首先用乙醚洗脫，然后用含3％乙酸的乙醚洗脫，得到1.493g粗產(chǎn)物，用二氯甲烷-乙醚混合液重結(jié)晶，得到1.082g所需的丁二酸單酯。M.P.約155℃。Rf＝0.47(薄層層析；固定相KC18Whatman；展開劑甲醇-0.05M乙酸銨水溶液(80-20)的混合液)。實(shí)例1811β-〔4-(N-甲基異丙氨基)苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯鈉鹽操作方法與實(shí)例16相同。用0.128g碳酸氫鈉在30ml水中的溶液和0.993g實(shí)例17產(chǎn)物在30ml乙醇中的溶液，得到0.915g所需的鈉鹽〔α〕D＝+40.5°±1.5°(c＝1％，在水中)。Rf＝0.47(薄層層析，固定相KC18Whatman，展開劑甲醇-0.05M乙酸銨水溶液(80-20)的混合液)。實(shí)例19藥用組合物按下列的配方制備片劑實(shí)例10產(chǎn)物……………………………………………………50mg賦形劑(滑石粉，淀粉，堿脂酸鎂)適量，使片重達(dá)到……………………………………………………120mg實(shí)例20按下列配方制備洗眼劑實(shí)例10產(chǎn)物………………………………………………………2g賦形劑(蒸餾水，氯化鈉，甲基纖維素，硼酸鈉)………100ml藥理學(xué)研究1)甾體激素受體的相對鍵親和力的測定大鼠胸腺的糖皮質(zhì)激素受體將重160-200g的雄性大白鼠的腎上腺切除。切除后4-8天，將動物殺死，切除胸腺，于0℃，用波特氏聚四氟乙烯燒瓶在TSD(10mMTris，0.25M蔗糖，2mM二硫蘇糖醇，HClpH7.4緩沖溶液)中進(jìn)行勻化(1g組織/10mlTSD)。然后在0℃將勻漿超速離心(105,000g×90mn)。在增加濃度(0-2,500nm)的冷地塞米松或冷的被測驗(yàn)產(chǎn)物的存在下，將得到的上層清液的等分試樣(即“細(xì)胞溶質(zhì)”)與恒定濃度(T＝2.5nM)的氚化地塞米松一起于0℃培育4小時和24小時。然后用碳-葡聚糖吸收技術(shù)，測定每個培育液試樣中鍵合的氚化地塞米松的濃度(B)。兔子宮的孕甾酮受體體重約1kg未成年的雌兔，接受25μg雌甾二醇的皮敷劑。處理五天后，將動物殺死，切除子宮，稱重，在0℃用波特氏聚四氟乙烯燒瓶在TS(10mMTris，0.25M蔗糖，HClpH7.4緩沖液)中進(jìn)行勻化(1g組織/50mlTS)。在0℃將勻漿超速離心(105,000g×90mn)。這樣得到的上層清液的等分試樣(即“細(xì)胞溶質(zhì)”)，在增大濃度(0-2500nm)的冷孕甾酮或被測驗(yàn)產(chǎn)物存在下，將得到的上層清液等分試樣(即“細(xì)胞溶質(zhì)”)與恒定濃度(T＝5nm)的氚化R5020(17，21-二甲基-19-去甲-4，9-孕甾二烯-3，20-二酮，具有強(qiáng)的類孕酮活性，對孕甾酮受體具有大的親合力)一起于0℃培育2小時和24小時。然后用碳-葡聚糖吸收技術(shù)，測定每個培育液試樣中鍵合的氚化R5020的濃度(B)。大鼠前列腺的雄激素受體將體重160-200g的雄性大鼠閹割，閹割后24小時將它們殺死，切除前列腺并稱重，于0℃用波特氏聚四氟乙烯燒瓶在TSDPN(10mMTris，0.25M蔗糖，0.1nM苯基甲磺酰氟，20mM鉬酸鹽，2mM二硫蘇糖醇，HClpH7.4buffer)中勻化(1g組織/5mlTSDPM)。在0℃將勻漿超速離心(105,000g×60mn)。這樣得到的上層清液等分試樣(即“細(xì)胞溶質(zhì)”)，與恒定濃度(0-1000nm)的冷睪酮或被測驗(yàn)的產(chǎn)物于0℃進(jìn)行培育。培育半小時和24小時之后，用碳-葡聚糖吸收技術(shù)，測量每一培育液中鍵合的氚化睪酮的濃度(B)。相對鍵親合力的計算相對鍵親合力(RBA)的計算對于所有的受體都是相同的。繪制下面兩條曲線鍵合的氚化激素的百分比作為冷的參考激素濃度對數(shù)的函數(shù)，作為冷的被測驗(yàn)產(chǎn)物濃度對數(shù)的函數(shù)。測得方程的直線為I50=(BTmax+BTmin)/2]]>＝在濃度(T)下培育該氚化的激素，鍵合的氚化激素的百分比。＝在大大過量(2500×10-9M)的冷激素存在下，在濃度(T)下培育該氚化的激素，鍵合的氚化激素的百分比。直線I50與曲線的交點(diǎn)使得能夠?qū)鋮⒖技に氐臐舛?CH)和冷的被試驗(yàn)產(chǎn)物的濃度(CX)進(jìn)行測定，它是抑制受體50％鍵合的氚化激素的濃度。被試驗(yàn)產(chǎn)物的相對鍵親合力(RBA)可通過方程RBA=100(CH)(CX)]]>而測得。得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下實(shí)例12和實(shí)例10的產(chǎn)物具有很好的抗孕酮活性。2)與地塞米松抗糖皮質(zhì)激素活性的比較體外研究大鼠胸腺細(xì)胞中尿核甙的結(jié)合糖皮質(zhì)激素引起淋巴組織中核苷結(jié)合受到抑制。在被試驗(yàn)產(chǎn)物的存在下，通過測定胸腺細(xì)胞中放射活性的尿核甙的結(jié)合，能夠?qū)λ奶瞧べ|(zhì)激素活性進(jìn)行評價。方法這是以Dausse和Coll(3)描述的技術(shù)為根據(jù)的。切除腎上腺已被切除的鼠(160-180g)的胸腺并切碎，在Hanks液中用聚四氟乙烯勻化器慢慢勻化。得到的細(xì)胞懸浮液用紗布過濾，以800g×10mn離心。然后再以800g×10mn離心，這樣得到的沉淀物懸浮于營養(yǎng)介質(zhì)(M.E.M.Gibco)中，將細(xì)胞濃度調(diào)節(jié)到大約20×106個細(xì)胞/ml。然后在有或者沒有增加濃度(10-8M-10-6M)的產(chǎn)物存在下，于37℃和卡波金條件下，將250μl等分試樣與5×10-8M的地塞米松一起培育3小時，然后向每一培育液試樣中加0.1μCi氚化的尿核甙，繼續(xù)培育3小時。冷卻培育液，加入1ml5％重量/體積的三氯乙酸(TCA)溶液。用WhatmanGF/C過濾器收集沉淀，用2ml5％的冰冷的TCA洗滌4次。用液體閃爍光譜測量儀測定保留在過濾器上的放射活性(代表氚化的尿核甙在胸腺細(xì)胞中的結(jié)合)。胸腺細(xì)胞尿核甙結(jié)合的抑制百分率被試驗(yàn)產(chǎn)物的摩爾濃度</tables>實(shí)例5和實(shí)例12的產(chǎn)物具有很好的抗糖皮質(zhì)激素活性。權(quán)利要求1.制備通式(I)產(chǎn)物的方法其中R1代表含有一至八個碳原子的脂肪族烴基，R2和R3可以相同或不同，代表氫原子或含有一至四個碳原子的烷基，G代表含有一至十八個碳原子的烴化的基團(tuán)，該烴化的基團(tuán)可任意地含有一個或多個相同或不同的雜原子，并通過碳原子與甾核相連，X代表XA，XA為氫原子，含有一至八個碳原子的烷基，含有七至十五個碳原子的芳烷基或含有一至八個碳原子的?；?，在這種情況下，Y代表YA，YA為基團(tuán)-B-O-CO-A-Z其中，B代表含一至八個碳原子的飽和或不飽和的直鏈或支鏈的二價脂肪族基團(tuán)，A代表含有一至六個碳原子的飽和或不飽和的直鏈或支鏈的二價脂肪族基團(tuán)，它可任意地由二價芳香族基間隔或結(jié)束，或者A代表一個二價芳香族基，Z代表-COOH或-SO3H基團(tuán)之一，這些基團(tuán)能夠任意地以堿金屬或堿土金屬鹽、銨或胺鹽的形式成鹽，或者X代表XB，XB為基團(tuán)-CO-A-Z其中A和Z的定義同上，Y則代表YB，YB系選自于-C≡C-R4，-CH＝CH-R或-CH2-CH2-R4基團(tuán)之一，其中R4代表氫原子，鹵素原子，含有三至十二個碳原子的三烷基甲硅烷基，含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或苯基，所述烷基和苯基可以任意地被取代，13位的波浪線表示基團(tuán)R1可以處于α或β位，該制備方法的特征在于，A——在中性溶劑中和堿存在下使式(IIA)或式(IIB)產(chǎn)物進(jìn)行下述反應(yīng)，其中R1，R2，R3和G具有權(quán)利要求1中指出的含義，R4a具有在權(quán)利要求1中R4的含義，并且包括其中活性功能團(tuán)被保護(hù)了的形式，a)與式(III1)產(chǎn)物作用如果必要，在脫去活性功能團(tuán)的保護(hù)基之后，及如果需要，在羧基成鹽之后，則得到分別對應(yīng)于式(IA1)和(IB1)的通式(I)產(chǎn)物其中Z1代表成鹽的或未成鹽的羧基，b)與式(III2)產(chǎn)物作用HOOC-A-U(III2)或者與該酸的衍生物作用，其中U代表-COOH和-COOR5中之一，這里R5代表含有一至六個碳原子的烷基或含有七至十二個碳原子的芳烷基，或-SH，如果必要，在脫去活性功能團(tuán)的保護(hù)基之后，分別得到式(IVA)和(IVB)產(chǎn)物，式(IVA)和(IVB)產(chǎn)物中——當(dāng)U代表游離羧基時，在任意成鹽之后，得到相應(yīng)于式(IA1)和(IB1)產(chǎn)物，——當(dāng)U代表-COOR5時，得到相應(yīng)于式(IVC)和(IVD)產(chǎn)物式(IVC)和(IVD)產(chǎn)物經(jīng)水解或皂化，分別得到式(IA1)和(IB1)產(chǎn)物，——當(dāng)U代表基團(tuán)-SH時，得到相應(yīng)于式(IVE)和(IVF)產(chǎn)物，式(IVE)和(IVF)產(chǎn)物經(jīng)氧化，如果需要，則進(jìn)行成鹽，得到分別對應(yīng)于式(IA2)和(IB2)的通式(I)產(chǎn)物，其中Z2代表成鹽的或未成鹽的磺酸基，c)與式(III3)產(chǎn)物作用，HOOC-A-SO2Cl(III3)或者與該酸的官能衍生物作用，如果必要，在脫去R4a中活性功能團(tuán)的保護(hù)基之后，及如果需要，在成鹽之后，則分別得到式(IA2)和(IB2)產(chǎn)物；B——如果需要，使式(IB1)、(IB2)和(IV′D)產(chǎn)物受到下述作用a)與三鍵氫化試劑作用，分別得到式(IB3)，(IB4)和(VD)產(chǎn)物，如果需要，這些產(chǎn)物與雙鍵氫化試劑作用，分別得到式(IB5)，(IB6)和(IVD)產(chǎn)物或者與三鍵直接氫化為單鍵的試劑作用，分別得到式(IB5)，(IB6)和(VID)產(chǎn)物；b)式(VD)和(VID)產(chǎn)物經(jīng)水解或皂化，分別得到式(IB3)和(IB5)產(chǎn)物。2)制備相應(yīng)于式(I′)的上述權(quán)利要求1中定義的通式(I)產(chǎn)物的方法，其中，X′代表氫原子，在這種情況下，Y′則代表Y′A，Y′A為基團(tuán)-B′O-CO-A′-Z′其中B′代表二價基-CH＝CH-CH2-或-C≡C-CH2-中之一，A′代表二價基-(CH2)n-(n＝2-6)或者鄰、間或?qū)啽交兄唬琙′代表羧基或磺酸基或它們的鈉鹽，或者X′也代表X′B，X′B為基團(tuán)-CO-(CH2)n-Z′其中n和Z′的定義同前，Y′則代表Y′B，Y′B為-C≡C-R′4或-CH＝CH-R′4中之一，其中R′4代表氫原子，鹵素原子，三甲基甲硅烷基，或由下列基團(tuán)任意取代的甲基一個或多個鹵素原子，羥基，或含有一至四個碳原子的烷氧基、烷硫基或烷氨基，含有二至八個碳原子的二烷氨基，或含有三至十二個碳原子的三烷基甲硅烷基，該制備方法的特征在于，a)式(II′A)或式(II′B)產(chǎn)物在中性溶劑中和堿存在下與式(III′1)產(chǎn)物作用，其中R1，R2，R3和G具有權(quán)利要求2中指出的含義，R′4a具有權(quán)利要求2中R′4的含義，并且包括其中羥基被保護(hù)的形式，其中n＝2-6，如果必要，在脫去R′4中受保護(hù)的羥基保護(hù)基之后，及如果需要，在用碳酸氫鈉溶液使游離羧基成鹽之后，則分別得到式(I′A1)或(I′B1)產(chǎn)物其中Z′1代表游離羧基或其鈉鹽；b)或者使上面定義的式(II′A)產(chǎn)物在含氮的堿存在下與式(III′3)產(chǎn)物作用如果必要和需要，則在用碳酸氫鈉溶液成鹽之后，得到式(I′A2)產(chǎn)物，其中Z′2代表磺酸基或其鈉鹽；如果需要，可以使式(I′B1)產(chǎn)物在催化劑存在下與氫氣作用，得到式(I′B3)產(chǎn)物3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，將式(IIA)或(IIB)或(II′A)或(II′B)化合物用作起始原料，其中G代表由下列基團(tuán)取代的芳基鹵素原子，芳基，含有一至八個碳原子的?；蛘呤?NH2，-NHR′或-NR′R″中之一，其中R′和R″可以相同或不同，代表苯基，或含有一至八個碳原子的伯、仲或叔烷基，該烷基可任意地含有一個或多個選自于氧、氮和硫的雜原子，或由雜環(huán)任意取代，或者R′和R″與它們所連接的氮原子一起代表任意取代和任意含有另外一個選自于氮、氧和硫的雜原子雜環(huán)基，或者G代表由-OR或-SR中之一取代的芳基，其中R代表苯基或含有一至八個碳原子的伯、仲或叔烷基，該烷基可任意含有一個或多個選自于氧、氮和硫的雜原子或任意由雜環(huán)取代，或者G代表2-，3-或4-吡啶基。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，將式(IIA)或(IIB)或(1I′A)或(II′B)化合物用作起始原料，其中G代表由下列基團(tuán)之一在4位取代的苯基氨基，甲基，二甲氨基或其N-氧化物，二乙氨基，二丙氨基，N-甲基乙氨基，N-甲基異丙氨基，N-甲基異丁氨基，N-甲基異戊氨基，1-吡咯烷基，〔2-(二甲氨基)-N-甲基乙氨基〕，〔N-甲基-2-(1-吡咯烷基)-乙氨基〕，〔N-甲基-2-(4-嗎啉基)-乙氨基〕，(4-甲基-1-哌嗪基)，甲?；阴；籽趸?，苯氧基，〔2-(二甲氨基)乙氧基〕，〔2-(1-吡咯烷基)乙氧基〕，〔2-(4-嗎啉基)乙氧基〕，甲硫基，乙硫基，異戊硫基，〔2-(二甲氨基)乙硫基〕，〔2-(1-吡咯烷基)乙硫基〕，〔2-(4-嗎啉基)乙硫基〕，三甲基甲硅烷基，甲基，異丙基，〔(二甲氨基)甲基〕，或者由氟、氯或溴之一取代。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，將式(IIA)或(IIB)或(II′A)或(II′B)化合物用作起始原料，其中R1代表處于13β位的甲基，R2和R3代表氫原子。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于制備下述產(chǎn)物之一——21-氯-11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-3-氧代-19-去甲-17α-孕甾-4，9-二烯-20-炔-17β-基丁二酸酯鈉鹽，——11β-〔4-(甲硫基)苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯鈉鹽。全文摘要本發(fā)明提供了新的有機(jī)酸酯及其鹽類、用19-去甲甾族化合物的醇衍生物制備它們的方法以及含有所述化合物的藥物組合物。文檔編號C07J31/00GK1049352SQ9010674公開日1991年2月20日申請日期1990年8月8日優(yōu)先權(quán)日1989年8月8日發(fā)明者馬蒂娜·莫古伊魯斯基,呂西安·內(nèi)德列克,弗郎索瓦·尼克,丹尼爾·菲利貝爾申請人:魯索-艾克勒夫公司