專利名稱：：新型氨基醇衍生物及其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有角鯊烯環(huán)氧酶(スケアレン·ェポキシダ-ゼ)抑制作用的新型氨基醇衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽及其立體異構(gòu)體，含這些化合物的藥物組合物及它們的制備方法。因冠狀動脈硬化引起缺血性心臟疾患的死亡率很高，在我國僅次于癌癥，而且，人口的老齡化和飲食的歐美化更使其呈增長趨勢。作為動脈變性疾患的動脈硬化癥的主要危險因素，血中膽固醇的增加被認為是重要的。血中膽固醇的增加首先引起大血管內(nèi)膜上脂質(zhì)沉積，隨著年齡增長，沉積范圍與程度增加，最終出現(xiàn)心肌梗塞、心絞痛等缺血性心臟疾患，腦梗塞等腦動脈硬化癥或動脈瘤等臨床癥狀。因此，抑制血中膽固醇的增加及使之降低到正常值，被認為是在上述動脈硬化所致各種疾病的治療或預(yù)防上極為有效的措施。從上述觀點出發(fā)，以往進行了眾多高脂血癥治療藥的開發(fā)試驗。生物體內(nèi)的膽固醇來源于從食物中吸收的成分和生物體內(nèi)合成的成分，主要以膽汁酸的形式排出體外。人體內(nèi)全部膽固醇的50%以上被認為來源于體內(nèi)的再合成。因此，抑制與膽固醇生物合成有關(guān)的酶，被認為對高脂血癥的治療有效，作為這樣的酶抑制劑Lo-vastatin、Epstatin及Pravastatin等已在臨床上使用[A.W.Alberts等，Proc.Natl.Acad.Sci.第77卷，第3957頁(1980年);遷田等，Biochim.Biophs.Acta第877卷，第50頁(1986);古賀等，Biochim.Biophs.Acta第1045卷，第115頁(1990年)等]。然而，上述公知的抑制劑以3-羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoAreductase)為靶酶，此酶位于膽固醇生物合成系的較早階段。因此，給予上述藥物來抑制酶，有引起多萜醇和泛醌等生理上重要的其他代謝物合成的抑制的危險。而已知的位于膽固醇生物合成系后期的酶抑制劑三苯乙醇使鏈甾醇蓄積已有報道，鏈甾醇可成為白內(nèi)障的病因。另一方面，以位于膽固醇合成系中期的酶角鯊烯環(huán)氧酶為靶酶的角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑沒有引起其他代謝物合成抑制或體內(nèi)有害物質(zhì)蓄積的危險性，可望提供安全性較高的抗膽固醇劑。另外，由于角鯊烯環(huán)氧酶是限速酶，選擇性地抑制此酶，可較有效的降低膽固醇。關(guān)于這樣的角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑，迄今知道有幾個化合物。例如，特開平3-141275號公報中實施例1記載的(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[4-(3-噻嗯基)-2-噻嗯基甲氧基]芐胺鹽酸鹽(NB-598)被認為是具有良好的角鯊烯環(huán)氧酶抑制作用的化合物(PharmaProjects，1111，1992年5月)，然而在具有4-(3-噻嗯基)-2-噻嗯基這一點上，與本發(fā)明化合物基本骨架不同，而且，本發(fā)明化合物具有如后面所述的良好的抗膽固醇作用，特別是角鯊烯環(huán)氧酶抑制作用。歐洲公開專利第448，078號中，作為具有角鯊烯環(huán)氧酶抑制作用的化合物所作的廣泛揭示中，雖然記載了各種化合物，但本發(fā)明化合物的基本骨架上具有氨基醇側(cè)鏈這一點在結(jié)構(gòu)上是明顯不同的。本發(fā)明者創(chuàng)制各種化合物并進行篩選的結(jié)果，得知下面通式(Ⅰ)所示酚衍生物、其制藥學(xué)上允許的鹽或其立體異構(gòu)體與上述公知化合物相比，具有基于角鯊烯環(huán)氧酶抑制活性的良好的抗膽固醇作用，從而完成了本發(fā)明。(式中符號有如下意思。R1氫原子，低級烷基、低級烷?；蚍纪榛鵕2可被羥基取代的低級烷基或式所表示的基團B環(huán)苯環(huán)或具有由1至3個N、O或S構(gòu)成的雜原子的五元或六元雜環(huán)R3氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷酰基、低級烷氧羰基或芳基R4低級烷基R5、R6、R7相同或不同地為氫原子、鹵原子、烷基、低級烷氧基、芳氧基或氰基(但R5、R6、R7中相鄰兩個也可連在一起，表示-(CH2)4-，-(CH2)3-，-CH＝CH-CH＝CH-或基團n0至3的整數(shù)。)即本發(fā)明的目的在于提供上述通式(Ⅰ)所示氨基醇衍生物、其制藥學(xué)上允許的鹽、制藥學(xué)上允許的水合物、制藥學(xué)上允許的溶劑合物或它們的立體異構(gòu)體。本發(fā)明的另一個目的在于提供上述衍生物或其鹽或它們的立體異構(gòu)體等與制藥學(xué)不允許的可能的載體組成的藥物組合物。本發(fā)明的還有的另一個目的在于提供上述衍生物、及其鹽或它們的立體異構(gòu)體等的制備方法。以下就上述通式(Ⅰ)加以詳述。關(guān)于本說明書通式的定義，除非特別說明，“低級”這一術(shù)語表示碳原子數(shù)為1-6個的直鏈或支鏈碳鏈。因而，“低級烷基”具體地可為諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基，特別理想的是甲基、乙基、丙基等?！巴榛敝柑荚訑?shù)為1-10個的直鏈或支鏈烷基，除上述“低級烷基”的具體例子外具體地可列舉庚基、5-甲基己基、辛基、6-甲基庚基、壬基、7-甲基辛基、癸基、8-甲基壬基等。“低級烷氧基”可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基，己氧基等?！暗图壨檠豸驶笨闪信e甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等碳原子數(shù)為1-6個的直鏈或支鏈醇與羧基形成酯的基團?！暗图夣；笨蔀樘荚訑?shù)1-6個的直鏈或支鏈?；唧w地為甲?；?、乙?；⒈；?、丁酰基、異丁酰基、戊?；愇祯；⑷谆阴；⒓乎；取！翱杀涣u基取代的低級烷基”是指上述“低級烷基”的任意的氫原子可被羥基取代，取代的例子可列舉諸如羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、2-羥基-1-甲基乙基、4-羥丁基、3-羥丁基、2-羥丁基、3-羥基-2-甲基丙基、5-羥戊基、6-羥己基等。“低級鏈烯基”為碳原子數(shù)2-6個的直鏈或支鏈烯基，具體地可列舉乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基烯丙基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基烯丙然、1，1-二甲基乙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基烯丙基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1，1-二甲基-1-丁烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基等?！胺蓟?，具體地可列舉苯基、萘基等合適的基團。“芳烷基”指上述“低級烷基”的任意的氫原子被上述“芳基”取代的基團，例如，以苯基、萘基等為芳基的例子，具體地可舉出芐基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-苯基丙基、1-甲基-2-苯基乙基、4-苯基丁基、3-苯基丁基、2-苯基丁基、1-苯基丁基、2-甲基-3-苯基丙基、2-甲基-2-苯基丙基、2-甲基-1-苯基丙基、1-甲基-3-苯基丙基、1-甲基-2-苯基丙基、1-甲基-1-苯基丙基、1-乙基-2-苯基乙基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、4-苯基戊基、3-苯基戊基、2-苯基戊基、1-苯基戊基、3-甲基-4-苯基丁基、3-甲基-3-苯基丁基、3-甲基-2-苯基丁基、3-甲基-1-苯基丁基、6-苯基己基、5-苯基己基、4-苯基己基、3-苯基己基、2-苯基己基、1-苯基己基、4-甲基-5-苯基戊基、4-甲基-4-苯基戊基、4-甲基-3-苯基戊基、4-甲基-2-苯基戊基、4-甲基-1-苯基戊基、1-萘基甲基、2-萘基甲基2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基、2-(1-萘基)丙基、2-(2-萘基)丙基、1-(1-萘基)丙基、1-(2-萘基)丙基、1-甲基-2-(1-萘基)乙基、1-甲基-2-(2-萘基)乙基、4-(1-萘基)丁基、4-(2-萘基)丁基、3-(1-萘基)丁基、3-(2-萘基)丁基、2-(1-萘基)丁基、2-(2-萘基)丁基、1-(2-萘基)丁基、1-甲基-3-(1-萘基)丙基、2-甲基-3-(2-萘基)丙基、2-甲基-2-(1-萘基)丙基、2-甲基-2-(2-萘基)丙基、2-甲基-1-(1-萘基)丙基、2-甲基-1-(2-萘基)丙基、5-(1-萘基)戊基、5-(2-萘基)戊基、4-(1-萘基)戊基、4-(2-萘基)戊基、3-甲基-4-(1-萘基)丁基、3-甲基-4-(2-萘基)丁基、6-(1-萘基)己基、6-(2-萘基)己基、5-(1-萘基)己基、5-(2-萘基)己基、4-甲基-5-(1-萘基)戊基、4-甲基-5-(2-萘基)戊基、二苯甲基、三苯甲基等。“芳氧基”以碳環(huán)芳氧基為佳，具體地可為苯氧基、萘氧基、蒽氧基、菲氧基等?！熬哂?至3個由N、O或S構(gòu)成的雜原子的五元或六元雜環(huán)”可為例如呋喃基、噻嗯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等，特別理想的是噻嗯基、苯基?！胞u原子”可為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。本發(fā)明化合物(Ⅰ)中存在雙鍵，還含不對稱碳原子。因此，本發(fā)明化合物中包含幾何異構(gòu)體(順、反體等)、互變異構(gòu)體(酮、烯醇體等)光學(xué)異構(gòu)體(旋光體、外消旋體、非對映異構(gòu)體等)等各種異構(gòu)體的混合物和單體，本說明書、權(quán)利要求書的記載中，立體異構(gòu)體這一術(shù)語應(yīng)解釋為也包含異構(gòu)體混合物。本發(fā)明化合物(Ⅰ)可形成酸加成鹽。這樣的鹽具體地可列舉鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有機酸、無冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸等的酸加成鹽。本發(fā)明中，還進一步包含本發(fā)明(Ⅰ)的各種水合物、溶劑合物和多種結(jié)晶型物質(zhì)。本發(fā)明化合物中，較好的化合物為R1、R3基相同或不同的為氫原子或低級烷基、R4為低級烷基、n＝0、同時R2為噻嗯基或苯基的化合物。本發(fā)明代表性的目的化合物舉例如下(1)(E)或(Z)-3-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-2-甲氧丙基]噻吩-3-胺，其制藥學(xué)上容許的鹽或其立體異構(gòu)體。(2)(E)-3-[3-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-(R)-2-甲氧丙基]噻吩-3-胺或其制藥學(xué)上容許的鹽。(3)(E)-3-[3-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-(S)-2-甲氧丙基]噻吩-3-胺或其制藥學(xué)上容許的鹽。(4)(E)或(Z)-N-[3-[3-[[N-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-2-甲氧丙基]-N-甲基噻吩-3-胺，其制藥學(xué)上容許的鹽或其立體異構(gòu)體。(5)(E)-N-[3-[3-[[N-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-(R)-2-甲氧丙基]-N-甲基噻吩-3-胺或其制藥學(xué)上容許的鹽。(6)(E)-N-[3-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-(S)-2-甲氧丙基]-N-甲基噻吩-3-胺或其制藥學(xué)上容許的鹽。(7)(E)或(Z)-N-[3-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-丙氨基]甲基]苯氧基]-2-甲氧苯基]-N-甲基噻吩-3-胺，其制藥學(xué)上容許的鹽或其立體異構(gòu)體。(8)(E)或(Z)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-甲氧基-3-(N-甲基苯胺基)丙氧基]芐胺，其制藥學(xué)上容許的鹽或其立體異構(gòu)體。本發(fā)明化合物利用基于其基本骨架或取代基種類的特征，可用各種合成法加以制備。以下，顯示其代表性的制法。(反應(yīng)式中，R2、R3、R4和n具有如前所述的意義。)本發(fā)明化合物中，通式(Ⅰa)所示化合物可由通式(Ⅱ)所示胺衍生物與通式(Ⅲ)所示環(huán)氧化合物反應(yīng)而制備。反應(yīng)在無溶劑下也可進行，而以在不參與反應(yīng)的有機溶劑中進行為宜。不參與反應(yīng)的有機溶劑合適的有甲醇、乙醇、異丙醇等醇類、乙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、己烷等。化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)各以大致等摩爾量或一方略過量用于反應(yīng)中為宜。反應(yīng)溫度通常為室溫或加熱下為宜，設(shè)定于回流溫度下較有利。反應(yīng)時間考慮各種反應(yīng)而適當設(shè)定。制法2(反應(yīng)式中，R1、R2、R3、R4和n具有如前所述的意義，X1表示鹵原子或有機磺酸殘基，R8表示低級烷基、低級烷?；?，芳烷基或羥基的保護基。)由前述胺衍生物(Ⅱ)與通式(Ⅳ)所示鹵化物或磺酸酯反應(yīng)，在R8為羥基保護基時接著除去保護基，可制備本發(fā)明的化合物(Ⅰ)。此處，鹵原子可為碘原子、溴原子和氯原子等，有機磺酸殘基可為甲磺酸殘基、乙磺酸殘基等烷基磺酸殘基和甲苯磺酸殘基(如對甲苯磺酰氧基)、苯磺酸殘基等芳香族磺酸殘基等，羥基保護基可用三烷基甲硅烷基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基等可容易地除去的保護基。原料化合物(Ⅳ)使用鹵化合物反應(yīng)時，在無溶劑或在苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇等不參與反應(yīng)的有機溶劑中，用化合物(Ⅳ)與相應(yīng)于該化合物等摩爾量或略過量的化合物(Ⅱ)，在室溫或加熱下或加熱回流進行實施較為有利。在此反應(yīng)中，添加吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、三甲胺、三乙胺、二甲胺等仲、叔堿和碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機堿，有時有利于使反應(yīng)順利進行。R3為氫原子時，為抑制副反應(yīng)，也可采用在該氨基上引入保護基、反應(yīng)后脫去保護基的方法。這樣的保護基可列舉甲苯磺?；⒁阴；?、苯甲酰磺?；⑷谆酋；?、二苯磺?；取１Ｗo基的脫去按常法加水分解可容易地達到。原料化合物(Ⅳ)使用磺酸酯反應(yīng)時，在對反應(yīng)惰性的有機溶劑如乙醚、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃等中，將化合物(Ⅳ)與相應(yīng)于該化合物等摩爾量或略過量的化合物(Ⅱ)，在冷卻下或室溫下進行反應(yīng)較為有利。反應(yīng)時間在考慮各種反應(yīng)條件后予以恰當?shù)脑O(shè)定。本反應(yīng)與使用鹵化物的反應(yīng)相同，可在有機或無機堿存在下進行。羥基保護基的除去可按常法進行，三烷基甲硅烷基通過與水接觸，甲氧甲基等通過在酸性或堿性條件下加水分解，即可容易地除去。(式中，R2、R3、R4和n定義如前所述，M表示氫原子或堿金屬。此處堿金屬可為鋰、鈉、鉀等)。本發(fā)明化合物中(Ⅰb)所示化合物可由通式(Ⅴ)所示環(huán)氧化合物與通式(Ⅵ)的酚或堿金屬酚鹽反應(yīng)而生成。反應(yīng)也可在無溶劑下進行，但通常在不參與反應(yīng)的有機溶劑如乙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、己烷等中，將化合物(Ⅴ)與(Ⅵ)以大致等摩爾量或一方略過量，通常在室溫或加溫下進行較為有利。又，化合物(Ⅵ)用酚(M為氫原子時)的情況下，在堿的存在下進行反應(yīng)。這樣的堿以丁基鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、金屬鈉、碳酸鉀等堿為佳。制法4(式中，R1、R2、R3、R4、R8、n為M定義如前，X2表示鹵原子。)本發(fā)明化合物(Ⅰ)可由通式(Ⅶ)所示鹵化物與酚或酚鹽(Ⅵ)反應(yīng)，必要時除去保護基而制成。反應(yīng)與制法3大致相同。制法5(式中R1、R2、R3、R4、R8和n定義同前;D1和E1中一方為式或式時，另一方為鹵原子或有機磺酸殘基;R9在D1為式所示基團時，為式所示基團，在D1為式時，為R4所示基團，在D1為鹵原子或有機磺酸殘基，同時E1為式所示基團時，為式所示基團，在D1為鹵原子或有機磺酸殘基，同時E1為式所示基團時，為R4所示基團。)將通式(Ⅷ)所示芐胺衍生物或芐鹵或芐基磺酸酯衍生物與通式(Ⅸ)所示(6，6-二甲基-2-庚烯-4-基)-鹵化物或磺酸酯、或低級烷基鹵或磺酸酯、或N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-基)-N-低級烷胺進行反應(yīng)，必要時除去保護基，也可制備本發(fā)明化合物(Ⅰ)。反應(yīng)與制法2大致相同地進行。制法6(式中，R1、R2、R3、R4、R8、n定義如前。)本發(fā)明化合物(Ⅰ)可由通式(Ⅹ)所示苯甲醛與通式(Ⅺ)所示胺在還原劑共存下進行的還原縮合反應(yīng)而制備。反應(yīng)也可這樣進行在對反應(yīng)惰性有機溶劑如四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙腈等有機溶劑或水或它們的混合溶劑中，在還原劑存在下，使用等摩爾量化合物(Ⅹ)和化合物(Ⅺ)或兩者中任一方過量，在室溫或加熱下進行;或者化合物(Ⅹ)與化合物(Ⅺ)在無溶劑或苯、甲苯中，在共沸下或干燥劑存在下邊去水邊縮合，合成希夫氏堿后，在乙醇、甲醇等中進行還原也可。其中所用的還原劑，以硼氫化鈉、氰基硼氫鈉等氫化物用得較好。鹽酸、乙酸等酸催化劑也可使用。在存在其他易受還原的基團時，通過反應(yīng)條件等的選擇，可得到選擇性的目的物。制法7(式中，R2、R3、R4、n和X2定義如前，R11表示低級烷基或芳烷基。)本發(fā)明化合物中通式(Ⅰd)所示化合物可用由通式(Ⅰc)所示醇或醇鹽與通式(Ⅻ)所示鹵化物或磺酸酯反應(yīng)的醚化法而制備。反應(yīng)與制法4大致相同地進行。制法8(式中，R2、R3、R4和n定義如前，R12表示C1-C5低級烷基。)本發(fā)明化合物(Ⅰ)中R1為低級烷酰基的化合物(Ⅰe)可由化合物(Ⅰa)或其活性衍生物與通式(ⅩⅢ)所示羧酸或其活性衍生物反應(yīng)發(fā)生酯化而制得。反應(yīng)可按常法進行，化合物(Ⅰa)的活性衍生物可為OH基被鹵素取代的鹵化物和磺酸酯等，而化合物(ⅩⅢ)的活性衍生物可為酰鹵、酸酐和酸的堿金屬鹽等。本反應(yīng)中，以化合物(Ⅰa)的醇作為醇成分的反應(yīng)可以這樣進行(ⅰ)在干燥劑、酯化促進劑或縮合劑存在下，或在迪安-斯達克裝置中共沸脫水，或在酸催化劑存在下，與化合物(ⅩⅢ)游離酸進行反應(yīng);(ⅱ)在堿或酸存在下，與化合物(ⅩⅢ)的活性衍生物酰鹵或酸酐進行反應(yīng)。前一反應(yīng)在苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳等對反應(yīng)惰性的有機溶劑中，在室溫或加熱下進行，干燥劑為無水硫酸鎂或分子篩等，酯化促進劑為氯化鋁混合樹脂等，縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺等，酸催化劑為硫酸、鹽酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、苯磺酸等。另一方面，后一反應(yīng)在乙醚、四氫呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、乙腈等對反應(yīng)惰性的溶劑中，在三甲胺、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶、四甲基脲、金屬鎂等堿的存在下或硫酸、對甲苯磺酸、氯化鋅、乙酸鈉、吡啶、4-二甲氨基吡啶和4-吡啶烷并吡啶等酸、堿催化劑的存在下，在室溫或加熱下進行較為有利。以化合物(Ⅰa)的活性衍生物鹵化物和磺酸酯作為醇成分的反應(yīng)，可用化合物(ⅩⅢ)或其鹽，在甲醇、乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯等對反應(yīng)惰性的有機溶劑中，在氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、三乙胺等堿的存在下，在常溫或加熱下進行為宜。本發(fā)明化合物(Ⅰ)、其制藥學(xué)上允許的鹽、制藥學(xué)上允許的水合物、溶劑合物或它們的立體異構(gòu)體具有良好的角鯊烯環(huán)氧酶抑制作用，并確認基于此活性而顯示良好的抑制生物體內(nèi)膽固醇生物合成的作用。在源于人體的培養(yǎng)細胞的系統(tǒng)中有效這一事實進一步表明它們在起因于膽固醇作用的人和溫血動物，特別是人的動脈硬化癥、心肌梗塞、心絞痛等缺血性心臟疾患、腦梗塞等腦動脈硬化癥或動脈瘤等的預(yù)防和治療上是有用的。而且，本發(fā)明化合物因選擇性地抑制處于膽固醇生物合成系中期的酶角鯊烯環(huán)氧酶，所以沒有象處于膽固醇生物合成系初期或后期的酶的抑制劑所具有的副作用。本發(fā)明化合物的角鯊烯環(huán)氧酶抑制作用和膽固醇合成抑制作用可從如下所示方法加以確證。Ⅰ.實驗方法A.用大鼠進行的實驗1.角鯊烯環(huán)氧酶抑制試驗(1)角鯊烯環(huán)氧酶的配制大鼠的角鯊烯環(huán)氧酶按JournalofBiologicalChemistry(2451670，1970;ibid.2501572，1975)記載的方法進行配制。將SD系雄性大鼠放血致死后，摘取肝臟，用含1mMEDTA的等容量0.1MTris-HCl緩沖液(pH7.5)制勻漿，于10000×g離心分離10分鐘。其上清液再于105000×g離心分離1小時，將所得的微粒體懸浮于同一緩沖液，使蛋白質(zhì)量達到50mg/ml，用冰冷卻，在2%TritonX-100存在下，攪拌使溶。將此溶液以105000×g離心分離1小時，所得上清液用含1mM二硫蘇糖醇的同一緩沖液將TritonX-100的濃度稀釋至0.1%，即為角鯊烯環(huán)氧酶部分，用于下述試驗。(2)角鯊烯環(huán)氧酶抑制作用測定法角鯊烯環(huán)氧酶抑制作用的測定胺JournalBiologicalChemistry245卷1670頁(1970)記載的方法進行。在以由(1)中配制的角鯊烯環(huán)氧酶部分(蛋白量0.15mg、0.1%TritonX-100、1mMEDTA、1mM二硫蘇糖醇)、0.1MTris-HCl緩沖液(pH7.5)、0.1mMFAD、1mMNADPH和8μM3H-角鯊烯吐溫80懸液組成的溶液中，加入試驗藥物的二甲亞砜溶液，使全量為0.3ml，于37℃振搖90分鐘，進行反應(yīng)。加15%氫氧化鈉甲醇溶液0.3ml終止反應(yīng)，于75℃下加熱1小時。用石油醚提取非皂化物質(zhì)，濃縮至干，溶于少量氯仿。然后，以1/4量作為全石油醚提取物，用液體閃爍計數(shù)儀測定，以1/2量在硅膠薄層層析預(yù)制板上點樣，用苯-乙酸乙酯(99.5∶0.5)展開。生成的3H-角鯊烯-2，3-環(huán)氧化物在薄板上的位置用乙酸麥角甾醇作指示加以辨認，切取薄板上3H-角鯊烯-2，3-環(huán)氧化物部分，浸在甲苯系閃爍液中，用液體閃爍計數(shù)儀測定。求出全石油醚提取物中3H角鯊烯-2，3-環(huán)氧化物的比例，通過比較試驗組和對照組3H-角鯊烯-2，3-環(huán)氧化物的生物合成量以求得角鯊烯-2，3-環(huán)氧化物生物合成的抑制作用。再通過計算求得本發(fā)明化合物對角鯊烯環(huán)氧酶50%抑制的濃度(ⅠC50值)。2.生物體內(nèi)膽固醇生物合成抑制試驗將大鼠(SD系，5周齡，雄性)在晝夜顛倒照明的環(huán)境下(上午8時至下午8時，暗)飼養(yǎng)9天，自由攝取固形飼料和水。試驗藥物(溶于含0.8%乙醇、0.8%Cremophor的0.5%甲基纖維素水溶液中)以容量1ml/體重100g，在上午10時經(jīng)口給予3mg/kg或10mg/kg。對照組給予等容量的使用溶劑。給藥1小時后，以40μCi/大鼠腹腔給予14C-乙酸鈉。再過2小時后在乙醚麻醉下，從腹部靜脈采血，離心分離，分得血清。每ml血清加15%氫氧化鉀-甲醇溶液2ml在75℃下加熱3小時。用石油醚2ml提取非皂化物質(zhì)2次后，濃縮至干，溶于少量氯仿。然后將1/4量作為全石油醚提取物，再將1/2量在硅膠薄層層析預(yù)制板上點樣，用己烷-乙醚-乙酸(85∶15∶4)展開。用碘顯色，切取膽固醇部分，用液體閃爍計數(shù)儀測定。求出全石油醚提取物中14C-膽固醇的比例。通過比較試驗組與對照組14C-膽固醇生物合成量以求得膽固醇生物合成的抑制作用。再通過計算，求出本發(fā)明化合物對大鼠生物體內(nèi)膽固醇生物合成抑制50%的單位大鼠體重的濃度(ED50值(mg/kg))。B.用源于人的培養(yǎng)細胞所做的實驗(膽固醇生物合成抑制試驗)將人肝細胞瘤(Hep-G2)細胞在10cm2培養(yǎng)皿上培養(yǎng)成單層細胞后，交換培養(yǎng)液1ml，加入1μCi14C-乙酸鈉及試驗藥物的二甲亞砜溶液1μl，在5%二氧化碳混合空氣下于37℃培養(yǎng)6小時。培養(yǎng)結(jié)束后，吸去培養(yǎng)基，用冰冷卻，接著用Dulbecco′s緩沖鹽類溶液洗凈。所得細胞用橡膠淀帚刮取，通過離心分離而得到。這樣采取的細胞在0.3N氫氧化鈉400μl中溶解后，取出200μl供提取用，其余的作為蛋白定量用檢體。在取出的檢體200μl中加15%氫氧化鉀-乙醇，在75℃下皂化1小時后加水1ml，用石油醚2ml提取非皂化物質(zhì)兩次。將所得石油醚提取液用水1ml洗凈，在氮氣流下濃縮至干。殘渣用少量氯仿溶解，在硅膠薄層層析預(yù)制板上點樣，以己烷-乙醚-乙酸(85∶15∶4)展開，用碘檢出薄板上膽固醇及角鯊烯部分，切取相應(yīng)的薄板部分。將該薄板浸在甲苯系閃爍液中，用液體閃爍計數(shù)儀測定放射活性。再以按J.Biol.Chem.193265，1951記載的方法測得的蛋白質(zhì)量校正上述結(jié)果。據(jù)此求出本發(fā)明化合物對Hep-G2培養(yǎng)細胞中膽固醇生物合成50%抑制濃度(ⅠC50值)。Ⅱ.實驗結(jié)果以下列出本發(fā)明化合物的結(jié)果。A.用大鼠進行的實驗1.角鯊烯環(huán)氧酶抑制作用按上述實驗方法A.1求出角鯊烯環(huán)氧酶抑制作用的ⅠC50值，結(jié)果見下表。<tablesid="table1"num="001"><tablealign="center">化合物IC50值實施例329.6nM對照化合物17nM</table></tables>對照化合物(特開平3-141275號實施例1的化合物，以下同樣)結(jié)果顯示，在角鯊烯環(huán)氧酶抑制作用上，本發(fā)明化合物比對照化合物有顯著意義的強活性。2.生物體內(nèi)膽固醇合成抑制作用按上述實驗方法A.2求出大鼠體內(nèi)膽固醇生物合成抑制作用的ED50值，結(jié)果見下表。<tablesid="table2"num="002"><tablealign="center">化合物ED50值實施例321.6mg/kg對照化合物7.2mg/kg</table></tables>結(jié)果顯示，在大鼠體內(nèi)膽固醇生物合成抑制作用上，本發(fā)明化合物比對照化合物有顯著意義的強活性。B.用源于人的培養(yǎng)細胞的實驗(膽固醇生物合成抑制作用)按上述實驗方法B求得對培養(yǎng)細胞(人HepG2)中膽固醇生物合成的抑制作用，結(jié)果見下表。<結(jié)果表明，在對培養(yǎng)細胞(人HepG2)中膽固醇生物合成的抑制作用上，本發(fā)明化合物也比對照化合物有顯著意義的強活性。從以上結(jié)果看來，本發(fā)明化合物即使與對照化合物比較，對角鯊烯環(huán)氧酶特別是源于人癌細胞的角鯊烯環(huán)氧酶有強的抑制作用，抑制膽固醇的生物合成，因而可望在起因于膽固醇作用的各種疾病，如動脈硬化癥及其他心肌梗塞、心絞痛等缺血疾患、腦梗塞等腦動脈硬化癥或動脈瘤等的預(yù)防或治療上有用。以通式(Ⅰ)所示化合物、其制藥學(xué)上容許的鹽、制藥學(xué)上容許的水合物等1種或2種以上作為有效成分的醫(yī)藥組合物，用通常用的制劑用載體、賦形劑和其他添加劑等，制成片劑、粉劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、液體劑、注射劑、栓劑、軟膏、敷貼劑等，經(jīng)口(包括舌下給藥)或非經(jīng)口(包括間接內(nèi)投與)給藥。本發(fā)明化合物對人的臨床給藥量在考慮用藥患者的癥狀、體重、年齡和性別等后作適當決定，通常成人每天口服10-500mg，以100-500mg為佳，非口服1-100mg，以10-100mg為佳，分為一次或幾次投與。給藥量在各種條件下有變動，因此也有比上述給藥量范圍少的量也足夠的情況。作為根據(jù)本發(fā)明的口服的固體組合物，可用片劑、粉劑、顆粒劑等。這樣的固體組合物，是將一種或一種以上活性物質(zhì)，和至少一種惰性稀釋劑，如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鋁酸鎂混合而成。按常法，組合物也可含有惰性稀釋劑以外的添加劑，如硬脂酸鎂之類潤滑劑和乙醇酸鈣纖維素之類崩解劑，乳糖之類穩(wěn)定劑、谷氨酸或天冬酰胺之類助溶劑。片劑或丸劑必要時也可包上蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維鄰苯二甲酸酯等胃溶性或腸溶性物質(zhì)的膜?？诜囊后w組合物包括藥劑上容許的乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑、酏劑等，含一般使用的惰性稀釋劑，如精制水、乙醇。此組合物除惰性稀釋劑外，也可含有可溶化及助溶解劑、濕潤劑、懸濁劑之類輔助劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑。非經(jīng)口投與的注射劑包括無菌水性或非水性溶液劑、懸濁劑、乳濁劑。水性溶液劑、懸濁劑含諸如注射劑用蒸餾水及生理鹽水。非水性溶液劑、懸濁劑為諸如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油之類植物油、乙醇之類醇類、聚山梨酸酯80(商品名)等。這樣的組合物也可進一步含等滲劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(如乳糖)、可溶化或助溶解劑之類的添加劑。它們可經(jīng)除菌濾器濾過，配合殺菌劑或照射而滅菌。它們還可制成無菌固體組合物，使用前溶于無菌水或無菌注射溶劑而加以使用。處方例下面列舉本發(fā)明化合物作為醫(yī)藥的處方例[口服劑(10mg片劑)]。實施例69的化合物10mg乳糖81.4玉米淀粉20羥丙基纖維素4羧甲基纖維素鈣4硬脂酸鎂0.6合計120mg將實施例69的化合物50g、乳糖407g、玉米淀粉100g用流動制粒包衣裝置(大川原制作所)混合均勻。噴霧10%羥丙基纖維素水溶液200g以制粒。干燥后，通過20目篩，加入羧甲基纖維素鈣20g、硬脂酸鎂3g，在旋轉(zhuǎn)壓片機(畑鐵工所)上用7mm×8.4R臼杵壓成每片120mg的片劑。以下公開實施例以更詳細地對本發(fā)明加以說明。本發(fā)明原料化合物中也含有新物質(zhì)，其制法見參考例。原料化合物的制法和本發(fā)明化合物的制法一起處理的，合在實施例中記載。參考例1(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-(2，3-環(huán)氧丙氧基)芐胺在(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-羥基芐胺1.2g的四氫呋喃(8ml)溶液中，于冰冷卻下加入60%油性氫化鈉0.27g。再加入環(huán)氧溴丙烷1.21g的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液，室溫下攪拌過夜。加入冰水(150ml)，用乙酸乙酯提取(100ml×2次)后，有機層用水洗(100ml×1次)，在無水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮，得(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-(2，3-環(huán)氧丙氧基)芐胺粗生成物1.5g。理化性質(zhì)1H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.04(3H，t)，1.24(9H，s)，2.53(2H，q).2.83(2H，m)，3.10(2H，d)，3.36(1H，m)，3.54(2H，s)，4.10(2H，m)，5.62(1H，d)，6.08(1H，dt)，6.7-7.3(4H，m)。以下，同樣地得到下述參考例2、3。參考例2(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-(S)-(2，3-環(huán)氧丙氧基)芐胺理化性質(zhì)1H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.24(9H，s)，2.53(2H，q).2.83(2H，m)，3.10(2H，d)，3.36(1H，m)，3.53(2H，s)，4.12(2H，m)，5.64(1H，d)，6.08(1H，dt)，6.7-7.3(4H，m)。參考例3(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-(R)-(2，3-環(huán)氧丙氧基)芐胺理化性質(zhì)1H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.24(9H，s)，2.51(2H，q).2.83(2H，m)，3.09(2H，d)，3.36(1H，m)，3.53(2H，s)，4.11(2H，m)，5.63(1H，d)，6.10(1H，dt)，6.7-7.4(4H，m)。實施例1(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-(N-甲基苯胺基)丙氧基]芐胺將(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-(2，3-環(huán)氧丙氧基)芐胺0.12g和N-甲基苯胺0.08g在乙醇(2ml)中加熱回流6小時。減壓濃縮，殘渣用硅膠柱精制，得(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-(N-甲基苯胺基)丙氧基]芐胺0.12g。理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3448，2984，1604，1508，1452，1368，1268，1134，994，7481H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.24(9H，s)，2.50(3H，m).2.99(3H，s)，3.08(2H，d)，3.53(4H，m)，4.02(2H，d)，4.26(1H，m)，5.70(1H，d)，6.02(1H，dt)，6.60-7.05(6H，m)，7.06-7.34(3H，m)。同樣地，合成了以下實施例2-31的化合物。實施例2(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-(2-丙氨基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3336，2980，1590，1456，1386，1386，1342，1266，1154，872，7801H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.24(6H，d)，1.23(9H，s)，2.49(2H，q)，2.87(3H，m)，3.08(2H，d)，3.49(4H，m)，3.85-4.30(3H，m)，5.71(1H，d)，6.07(1H，dt)，6.69-7.10(3H，m)，7.20(1H，m)。實施例3(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-(2-羥基-3-苯胺基丙氧基)芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3428，2984，1600，1506，1364，1132，1050，960，872，7501H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.23(9H，s)，2.46(2H，q).2.65(1H，m)，3.08(2H，d)，3.35(2H，m)，3.52(2H，s)，3.86-4.40(4H，m)，5.67(1H，d)，6.07(1H，dt)，6.56-7.05(6H，m)，7.05-7.34(3H，m)。實施例4(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲氨基]丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3360，2940，1604，1588，1454，1364，1204，1158，962，7821H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.23(9H，s)，2.25-2.85(7H，m)，2.90(2H，m)，3.07(2H，d)，3.52(2H，s)，3.97(5H，m)，5.66(1H，d)，6.03(1H，dt)，6.60(-7.00(3H，m)，7.19(1H，m)，8.41(1H，s)，8.47(1H，s)實施例5(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(2，4-二甲基苯胺基)-2-羥基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3432，2984，1606，1590，1518，1314，1268，1048，806，7601H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.23(9H，s)，2.14(3H，s)，2.22(3H，s)，2.46(2H，q)，3.11(2H，d)，3.33(3H，m)，3.52(2H，s)，4.07(2H，s)，4.26(2H，m)，5.62(1H，d)，6.00(1H，dt)，6.50-7.35(7H，m)實施例6(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-(3-吡啶基甲基氨基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3328，2984，1604，1588，1456，1364，1266，1134，1048，7601H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.23(9H，s)，2.46(2H，q)，2.40-3.00(4H，m)，3.06(2H，d)，3.52(2H，s)，3.80(2H，m)，3.80-4.32(3H，m)，5.64(1H，d)，6.02(1H，dt)，6.89(3H，m)，7.22(2H，m)，7.68(1H，m)，8.54(2H，m)。實施例7(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(4-乙基苯胺基)-2-羥基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3424，2980，1618，1590，1364，1266，1184，1050，962，8241H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.23(12H，m)，2.45(4H，m)，3.06(2H，d)，3.34(3H，m)，3.52(2H，s)，4.03(2H，d)，4.18(2H，m)，5.65(1H，d)，6.02(1H，dt)，6.47-7.38(8H，m)。實施例8(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[羥基-3-(3-甲氧基苯胺基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3436，2984，1618，1516，1456，1364，1266，1166，1048，9621H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.23(9H，s)，2.49(2H，q)，2.75(2H，m)，3.06(2H，d)，3.32(2H，brt)，3.52(2H，s)，3.74(3H，s)，4.05(2H，m)，5.66(1H，d)，5.80-6.43(3H，m)，6.65-7.34(6H，m)。實施例9(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯胺基]-2-羥基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3416，2980，1618，1590，1366，1196，1048，962，824，7601H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.23(9H，s)，1.27(9H，s)，2.49(2H，q)，3.05(2H，d)，3.30(3H，m)，3.52(2H，s)，4.03(2H，d)，4.18(2H，m)，5.67(1H，d)，6.02(1H，dt)，6.50-7.03(5H，m)，7.05-7.36(3H，m)。實施例10(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(2，6-二甲基苯胺基)-2-羥基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3410，2984，1600，1490，1490，1456，1364，1266，1156，1050，7661H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.23(9H，s)，2.31(6H，s)，2.49(2H，q)，2.78-3.38(6H，m)，3.52(2H，s)，4.03(3H，m)，5.68(1H，d)，6.02(1H，dt)，6.60-7.18(6H，m)，7.20(1H，m)。實施例11(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(2，4-二氟苯胺基)-2-羥基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3432，2984，1608，1590，1456，1366，1268，1104，962，8481H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.04(3H，t)，1.24(9H，s)，2.50(3H，s)，3.07(2H，d)，3.34(2H，m)，3.54(2H，s)，4.17(4H，m)，5.67(1H，d)，6.00(1H，dt)，6.50-7.06(6H，m)，7.20(1H，m)。實施例12(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-(2，4，6-三甲基苯胺基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3430，2984，1604，1590，1490，1376，1266，1156，962，7621H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.23(9H，s)，2.21(3H，s)，2.28(6H，s)，2.49(2H，q)，3.12(6H，m)，3.52(2H，s)，4.05(3H，m)，5.68(1h，d)，6.02(1H，dt)，6.63-7.07(5H，m)，7.20(1H，m)實施例13(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(2-氟苯胺基)-2-羥基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3448，2984，1624，1590，1454，1364，1268，1120，790，7001H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.24(9H，s)，2.50(3H，m)，3.08(2H，d)，3.38(2H，m)，3.53(2H，s)，4.05(2H，d)，4.30(2H，m)，5.70(1H，d)，6.02(1H，dt)，6.46-7.35(8H，m)。實施例14(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-(4-苯氧基苯胺基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3416，2984，1594，1492，1364，1230，1106，962，870，75401H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.24(9H，s)，2.46(2H，q)，3.06(3H，m)，3.34(2H，m)，3.53(2H，s)，4.03(2H，d)，4.20(2H，m)，5.72(1H，d)，6.02(1H，dt)，6.50-7.40(13H，m)。實施例15(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(2-芴基氨基)-2-羥基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3304，2980，1624，1604，1456，1364，1266，1142，1032，7301H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.01(3H，t)，1.23(9H，s)，2.58(2H，q)，3.08(2H，d)，3.36(3H，m)，3.51(2H，s)，3.74(2H，s)，4.02(2H，d)，4.23(2H，m)，5.68(1H，d)，6.00(1H，dt)，6.54-7.71(11H，m)。實施例16(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(N-芐基苯胺基)-2-羥基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)2980，2944，2884，1604，1508，1456，1364，12661H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.02(3H，t)，1.23(9H，s)，2.46(3H，m)，3.05(2H，d)，3.51(2H，s)，3.63(2H，m)，4.00(2H，m)，4.26(1H，m)，4.63(2H，s)，6.57-7.03(6H，m)，7.03-7.68(8H，m)。實施例17(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(3-氰基苯胺基)-2-羥基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3424，2984，1608，1588，1454，1338，1266，1158，962，7801H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.04(3H，t)，1.24(9H，s)，2.51(4H，m)，3.09(2H，d)，3.36(2H，s)，3.54(2H，d)，4.04(2H，m)，4.32(1H，m)，5.68(1H，d)，6.00(1H，dt)，6.72-7.06(6H，m)，7.22(2H，m)。實施例18(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-(4-甲氧基苯胺基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3416，2984，1590，1514，1460，1366，1264，1180，962，8241H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.04(3H，t)，1.23(9H，s)，2.48(2H，s)，2.95-3.40(6H，m)，3.54(2H，m)，3.73(3H，s)，4.03(2H，m)，4.20(1H，m)，5.72(1H，d)，6.02(1H，dt)，6.54-7.03(7H，m)，7.17(1H，m)。實施例19(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(4-氯苯胺基)-2-羥基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3432，2984，1606，1506，1454，1366，12661H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.23(9H，s)，2.50(2H，q)，2.82(2H，m)，3.07(2H，d)，3.32(2H，m)，3.52(2H，s)，4.02(2H，m)，4.18(1H，m)，5.68(1H，d)，6.00(1H，dt)，6.55(2H，m)，6.64-7.34(6H，m)。實施例20(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-[5-(2，3-二氫化茚基)氨基]丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3428，2980，1616，1588，1452，1264，9641H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.24(9H，s)，2.04(2H，m)，2.50(2H，q)，2.82(6H，t)，3.08(2H，d)，3.32(2H，m)，3.52(2H，s)，4.02(2H，m)，4.20(1H，m)，5.68(1H，d)，6.02(1H，dt)，6.58(2H，m)，6.65-7.38(5H，m)實施例21(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(N-乙基苯胺基)-2-羥基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3456，2984，1604，1508，1364，1266，1112，7481H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.13(6H，m)，1.24(9H，s)，2.46(3H，m)，3.09(2H，d)，3.43(6H，m)，4.02(2H，m)，4.19(1H，m)，5.68(1H，d)，6.05(1H，dt)，6.59(-7.05(6H，m)，7.05-7.38(3H，m)。實施例22(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-(N-丙基苯胺基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3464，2980，1604，1508，1366，1266，962，7481H-NMR(δppm，氘代氯仿中)0.90(6H，m)，1.23(9H，s)，1.58(2H，m)，2.58(3H，m)，3.10(2H，d)，3.28(2H，t)，；3.52(4H，m)，4.05(2H，m)，4.20(1H，m)，5.70(1H，d)，6.04(1H，dt)，6.60-7.04(6H，m)，7.06-7.44(3H，m)。實施例23(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(2-氯苯胺基)-2-羥基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3432，2984，1604，1514，1454，1266，962，7441H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.13(3H，t)，1.23(9H，s)，；2.48(3H，m)，3.09(2H，d)，3.38(2H，m)，3.56(2H，s)，4.06(2H，m)，4.20(1H，m)，4.76(1H，m)，5.68(1H，d)，6.04(1H，dt)，6.60-7.40(8H，m)。實施例24(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(3-氯苯胺基)-2-羥基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3428，2984，1604，1508，1454，1266，962，7641H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.24(9H，t)，2.46(3H，m)，3.08(2H，d)，3.32(2H，m)，3.53(2H，s)，4.04(2H，m)，4.18(2H，m)，5.68(1H，dt)，6.04(1H，dt)，6.40-6.85(3H，m)，6.85-7.04(3H，m)，7.04-7.36(2H，m)。實施例25(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(N-烯丙基苯胺基)-2-羥基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3456，2984，1604，1508，1492，1268，1042，7481H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，s)，1.24(9H，d)，2.48(3H，m)，3.08(2H，d)，3.56(4H，m)，3.98(4H，m)，4.22(1H，m)，5.08(1H，q)，5.21(1H，d)，5.48-6.30(3H，m)，6.62-7.02(6H，m)，7.04-7.40(3H，m)。實施例26(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基丙氧基-3-[N-(2-丙基)苯胺基]丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3464，2984，1604，1506，1366，1266，1048，7521H-NMR(δppm，氘代氯仿中)0.90-1.34(18H，m)，2.50(3H，m)，3.08(2H，d)，3.33(2H，t)，3.53，(2H，s)，3.86(-4.28(4H，m)，5.68(1H，d)，6.00(1H，dt)，6.62-7.38(9H，m)。實施例27(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-(3-甲基苯胺基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3424，1611，1494，1455，1266，1047，771，6931H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.23(9H，s)，2.25(3H，s)，2.51(2H，q)，2.52(1H，br)，3.08(2H，d)，3.20(1H，br)，3.33(2H，m)，3.52(2H，s)，4.03(2H，m)，4.18(1H，m)，6.09(1H，dt)，6.4-7.3(8H，m)。實施例28(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-[4-(1-甲基丙基)苯胺基]丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3424，1620，1590，1524，1491，1458，1266，1050，8221H-NMR(δppm，氘代氯仿中)0.81(3H，t)，1.03(3H，t)，1.17(3H，d)，1.23(9H，s)，1.54(2H，m)，2.50(2H，q)，2.51(1H，br)，3.09(2H，d)，3.23(1H，br)，3.35(2H，m)，3.52(2H，s)，4.04(2H，m)，4.20(1H，m)，5.63(1H-，d)，6.10(1H，dt)，6.5-7.3(8H，m)。實施例29(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-[(5，6，7，8-四氫-1-萘基)氨基]丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3448，1593，1473，1455，1266，1050，963，7651H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.23(9H，s)，1.80(4H，m)，2.46(4H，m)，2.60(1H，br)，2.73(2H，m)，3.09(2H，d)，3.12(1H，br)，3.36(2H，m)，3.52(2H，s)，4.05(2H，m)，4.25(1H，m)，5.63(1H，d)，6.09(1H，dt)，6.40-7.3(7H，m)。實施例30(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(4-氟苯胺)-2-羥基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3418，1608，1518，1455，1266，822，7771H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，s)，1.24(9H，s)，2.51(3H，q)，2.53(1H，br)，3.08(2H，d)，3.14(1H，br)，3.30(2H，m)，3.52(2H，s)，4.05(2H，m)，4.20(1H，m)，5.61(1H，d)，6.08(1H，dt)，6.5-7.3(8H，m)。實施例31(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-(1-萘基氨基)]丙氧基芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3424，1584，1491，1455，1266，1047，786，7711H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.23(9H，s)，2.53(2H，q)，2.55(1H，br)，2.87(1H，br)，3.10(2H，d)，3.48(2H，m)，3.53(2H，s)，4.12(2H，m)，4.37(1H，m)，5.64(1H，d)，6.10(1H，dt)，6.6-8.0(11H，m)。實施例32(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-甲氧基-3-(N-甲基苯胺基)丙氧基]芐胺在(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-(N-甲基苯胺基)丙氧基]芐胺0.12g的四氫呋喃(2ml)溶液中，于冰冷卻下緩緩加入60%氫化鈉0.02g，于5-10℃下攪拌10分鐘后，滴加碘甲烷0.20g的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液。在8-10℃下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)液注入冰水(20ml)中，用乙酸乙酯(100ml)提取。有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘渣用硅膠柱精制，得(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-甲氧基-3-(N-甲基苯胺基)丙氧基]芐胺0.09g。理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)2980，1604，1454，1366，1264，1120，962，7501H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.02(3H，t)，1.23(9H，s)，2.48(2H，q)，3.00(3H，s)，3.07(2H，d)，3.48(5H，m)，3.56(2H，m)，3.07(2H，d)，3.48(5H，m)，3.56(2H，m)，3.80(1H，m)，4.00(2H，m)，5.68(1H，d)，6.00(1H，dt)，6.42-7.00(6H，m)，7.04-7.38(3H，m)。同樣地，合成了以下實施例33的化合物。實施例33(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-芐氧基-3-(N-甲基苯胺基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)2980，1606，1458，1366，1264，1116，960，7461H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.02(3H，t)，1.23(9H，s)，2.48(2H，q)，2.97(3H，s)，3.08(2H，d)，3.52(2H，s)，3.62(2H，d)，4.03(3H，m)，4.65(2H，dd)，5.68(1H，d)，6.02(1H，dt)，6.40-7.04(6H，m)，7.04-7.45(8H，m)。與實施例1同樣地制得以下實施例34的化合物。實施例34(E)-1-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-丙氨基]甲基]苯氧基]-3-(3-噻嗯基氨基)-2-丙醇理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3400，1604，1588，1566，1490，1456，1366，1266，1052，962，7541H-NMR(δppm，氘代氯仿中)0.873(3H，t)，1.24(9H，s)，1.52(2H，m)，2.42(2H，m)，3.12(2H，m)，3.26(1H，dd)，3.38(1H，dd)，3.57(2H，s)，4.08(2H，m)，4.26(1H，m)，5.65(1H，d)，6.04(1H，m)，6.08(1H，dt)，6.67(1H，m)，6.81(1H，d)，6.92(1H，d)，7.02(1H，bs)，7.17(1H，m)，7.22(1H，dd)質(zhì)譜(FAB)m/z441(M++1)理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3424，2984，1604，1500，1485，1248，962，7561H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.23(9H，s)，2.47(3H，m)，3.09(2H，d)，3.53(2H，s)，4.15(4H，m)，4.32(1H，m)，5.68(1H，d)，6.00(1H，dt)，6.76-7.12(6H，m)，7.12-7.48(3H，m)。與實施例32同樣地合成了以下實施例35的化合物。實施例35(E)-N-[3-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-丙氨基]甲基]苯氧基]-2-甲氧基丙基]噻吩-3-胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)1604，1588，1566，1490，1454，1364，1266，1134，1092，7501H-NMR(δppm，氘代氯仿中)0.873(3H，t)，1.24(9H，s)，1.51(2H，m)，2.41(2H，m)，3.12(2H，bs)，3.26(1H，dd)，3.41(1H，dd)，3.53(3H，s)，3.56(2H，m)，3.83(1H，m)，4.12(1H，m)，5.64(1H，d)，6.02(1H，m)，6.08(1H，dt)，6.66(1H，m)，6.80(1H，d)，6.93(1H，d)，6.97(1H，m)，7.16(1H，m)，7.21(1H，dt)質(zhì)譜(FAB)m/z455(M++1)與實施例1同樣地合成了以下實施例36-42的化合物。實施例36(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(4-己基苯胺基)-2-羥基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3424，2980，1620，1590，1490，1316，1264，8221H-NMR(δppm，氘代氯仿中)0.60-1.80(23H，m)，2.30-2.70(5H，m)，3.08(2H，d)，3.28(3H，m)，3.52(2H，m)，4.05(2H，d)，4.18(1H，d)，5.62(1H，d)，6.06(1H，dt)，6.46-7.35(8H，m)。實施例37(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(2-甲氧基苯胺基)-2-羥基丙氧基)芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3448，2984，1606，1516，1364，1224，884，7401H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.24(9H，s)，2.48(3H，m)，3.04(2H，d)，3.36(2H，t)，3.52(2H，s)，3.83(3H，s)，4.02(2H，d)，4.25(2H，m)，5.76(1H，d)，6.04(1H，dt)，6.50-7.36(8H，m)。實施例38(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-(N-甲基-2-羥基乙氨基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3416，2980，1590，1456，1266，1156，966，7881H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.04(3H，t)，1.24(9H，s)，2.34(3H，s)，2.34-2.82(6H，m)，2.95-3.28(4H，m)，3.52(2H，s)，3.67(2H，t)，3.94(2H，m)，4.10(1H，m)，5.62(1H，d)，6.02(1H，dt)，6.62-7.36(4H，m)。實施例39(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[(S)-2-羥基-3-(N-甲基苯胺基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)1H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.02(3H，t)，1.23(9H，s)，2.48(2H，q)，2.70(1H，s)，2.96(3H，s)，3.06(2H，d)，3.50(4H，m)，3.98(2H，d)，4.22(1H，m)，5.62(1H，d)，6.07(1H，dt)，6.6-7.05(6H，m)，7.1-7.4(3H，m)。D20+29.3°(C＝2.13，氯仿)但是，用手性柱分析，表明(S)∶(R)＝93∶7。實施例40(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[(R)-2-羥基-3-(N-甲基苯胺基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)1H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.02(3H，t)，1.23(9H，s)，2.50(2H，q)，2.62(1H，s)，2.97(3H，s)，3.07(2H，d)，3.51(4H，m)，3.99(2H，d)，4.24(1H，m)，5.63(1H，m)，6.07(1H，dt)，6.6-7.0(6H，m)，7.1-7.4(3H，m)。D20+29.7°(C＝2.68，氯仿)但是，用手性柱分析，表明(R)∶(S)＝94∶6。實施例41(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(4-丙基苯胺基)-2-羥基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3420，2880，1618，14561H-NMR(δppm，氘代氯仿中)0.86-1.11(6H，m)，1.23(9H，s)，1.68(2H，dt)，2.48(4H，m)，3.07(3H，m)，3.36(3H，m)，3.52(2H，s)，4.05(2H，brd)，4.22(1H，m)，5.68(1H，d)，6.05(1H，dt)，6.46-7.38(8H，m)。實施例42(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(2-甲基苯胺基)-2-羥基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3448，2880，1610，14901H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.15(3H，m)，1.36(9H，s)，2.28(3H，s)，2.66(3H，m)，3.22(2H，d)，3.50(2H，m)，3.65(2H，s)，4.20(2H，brd)，4.38(2H，m)，5.82，(1H，d)，6.24(1H，dt)，6.76-7.48(8H，m)。與實施例32同樣地合成了以下實施例43-47的化合物。實施例43(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(N-乙基苯胺基)-2-甲氧基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)2980，1604，1452，13641H-NMR(δppm，氘代氯仿中)0.92-1.20(6H，m)，1.24(9H，s)，2.50(2H，q)，3.07(2H，d)，3.26-3.66(9H，m)，3.82(1H，m)，4.03(2H，brd)，5.65(1H，d)，6.04(1H，dt)，6.55-7.03(6H，m)，7.06-7.32(3H，m)。實施例44(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(N-乙基苯胺基)-2-乙氧基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)2984，1604，1452，13761H-NMR(δppm，氘代氯仿中)0.85-1.38(18H，m)，2.49(2H，q)，3.07(2H，q)，3.22-3.69(8H，m)，3.81(1H，m)，4.00(2H，m)，5.65(1H，d)，6.04(1H，dt)，6.55-7.04(6H，m)，7.06-7.38(3H，m)。實施例45(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-乙氧基-3-(N-甲基苯胺基)-丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)2980，1604，1452，13661H-NMR(δppm，氘代氯仿中)0.85-1.25(6H，m)，1.24(9H，s)，2.49(2H，q)，3.01(3H，s)，3.08(2H，d)，3.42-3.76(6H，m)，3.85(1H，m)，3.76-4.10(2H，m)，5.68(1H，d)，6.06(1H，dt)，6.56-7.05(6H，m)，7.09-7.38(3H，m)實施例46(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(N-甲基苯胺基)-2-丙氧基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)2980，1604，1490，13661H-NMR(δppm，氘代氯仿中)0.91(3H，t)，1.03(3H，t)，1.32-1.80(9H，s)，2.52(2H，q)，3.02(3H，s)，3.12(2H，d)，3.30-3.74(6H，m)，3.85(1H，m)，4.02(2H，m)，5.64(1H，d)，6.06(1H，dt)，6.58-7.02(6H，m)，7.08-7.36(3H，m)。實施例47(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(N-甲基苯胺基)-2-丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)2944，1604，1458，13761H-NMR(δppm，氘代氯仿中)0.89-1.19(9H，m)，1.24(9H，s)，1.56(2H，dg)，2.50(2H，q)，3.08(2H，d)，3.22-3.74(8H，m)，3.86(1H，m)，4.04(2H，brd)，5.65(1H，d)，6.04(1H，dt)，6.54-7.02(6H，m)，7.08-7.36(3H，m)。與實施例1同樣地合成了以下實施例48和49的化合物。實施例48(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-(1-吡咯基氨基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3332，2984，1592，13641H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.24(9H，s)，2.50(2H，q)，3.08(2H，d)，3.33(2H，brt)，3.53(2H，s)，3.90-4.28(3H，m)，5.09(1H，brt)，5.66(1H，d)，6.05(1H，dt)，6.07(2H，d)，6.67-7.04(5H，m)，7.10-7.34(1H，m)。實施例49(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-(2-吡嗪基氨基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3296，2980，1596，13661H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.24(9H，s)，2.49(2H，q)，3.08(2H，d)，3.52(2H，s)，4.02(2H，brd)，4.18(1H，m)，5.31(1H，brs)，5.65(1H，d)，5.90-6.28(3H，m)，6.55(1H，m)，6.68-7.02(3H，m)，7.20(1H，t)，8.25(2H，d)。與實施例32同樣地合成了以下實施例50和51的化合物。實施例50(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(N-烯丙基苯胺基)-2-甲氧基丙氧基)芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)2984，1602，1456，13641H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.24(9H，s)，2.50(2H，q)，3.08(2H，d)，3.49(3H，s)，3.53(2H，s)，3.61(2H，d)，3.86(1H，m)，3.93-4.16(4H，m)，5.04(1H，dd)，5.20(1H，dd)，5.48-6.32(3H，m)，6.55-7.03(6H，m)，7.06-7.29(3H，m)。實施例51(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-甲氧基-3-(N-甲基-1-吡咯基氨基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3325，2980，1590，13641H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.04(3H，t)，1.24(9H，s)，2.51(2H，q)，3.08(2H，s)，3.34(2H，brt)，3.52(5H，s)，3.67(1H，m)，4.05(2H，d)，5.03(1H，brt)，5.66(1H，d)，6.06(3H，m)，6.78-7.06(5H，m)，7.12(1H，t)。與實施例1同樣地合成了以下實施例52的化合物。實施例52(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-(N-甲基-1-吡咯基氨基)丙氧基)芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3456，2980，1590，13861H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.04(3H，t)，1.24(9H，s)，2.51(2H，q)，2.73(1H，brs)，3.01-3.27(4H，m)，3.54(2H，s)，3.75(1H，m)，4.00(2H，m)，5.66(1H，d)，6.06(3H，m)，6.75(1H，dd)，6.85-6.92(4H，m)，7.12(1H，t)。與實施例32同樣地合成了以下實施例53和54的化合物。實施例53(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-乙酸基-3-(N-乙?；?1-吡咯基氨基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)2984，1604，1490，13761H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.04(3H，t)，1.25(9H，s)，1.79(3H，s)，2.17(3H，s)，2.50(2H，q)，3.08(2H，d)，3.53(2H，s)，3.92-4.21(4H，m)，4.32(1H，dd)，5.65(1H，d)，6.06(1H，dt)，6.19(2H，t)，6.64-7.02(4H，m)，7.20(1H，brt)。實施例54(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-甲氧基-3-(N-甲基-1-吡咯基氨基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)2980，1604，1590，13641H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.24(9H，s)，2.59(2H，q)，2.90(3H，s)，3.08(2H，d)，3.21(3H，m)，3.41(3H，s)，3.52(2H，s)，3.99(2H，m)，5.68(1H，d)，5.91-6.28(3H，m)，6.66-7.04(5H，m)，7.18(1H，t)。與實施例1同樣地合成了以下實施例55-58的化合物。實施例55(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-(3-吡唑基氨基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3460，3384，1608，14541H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.24(9H，s)，2.50(2H，q)，3.08(2H，d)，3.52(2H，s)，3.82-4.15(5H，m)，4.13-4.32(2H，m)，4.34(1H，m)，5.50(1H，m)，5.63(1H，d)，6.05(1H，dt)，6.75(1H，brd)，6.91(2H，brd)，7.16(1H，t)，7.26(1H，m)。實施例56(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-(5-甲基-3-異噁唑基氨基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3360，2980，1740，16201H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.23(9H，s)，2.26(3H，m)，2.49(2H，q)，3.32-3.64(5H，m)，4.03(2H，brd)，4.30(1H，m)，5.65(1H，d)，6.05(1H，dt)，6.56-7.06(4H，m)，7.20(1H，m)。實施例57(E)-2-[3-[3-[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基氨基]甲基苯氧基]-2-羥基丙氧基]氨基-1，3，4-噻二唑理化性質(zhì)1H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.04(3H，t)，1.23(9H，s)，2.51(2H，q)，3.09(2H，d)，3.51(2H，s)，3.4-4.4(5H，m)，5.63(1H，d)，6.09(1H，dt)，6.6-7.3(5H，m)，8.35(1H，s)。質(zhì)譜(FAB)m/z429(MH+)實施例58(E)-3-[N-[3-[3-[N′-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N′-乙基氨基]甲基苯氧基]-2-羥基丙基]-N-甲基氨基]噻吩理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3452，2980，1742，1604，1556，1452，746，6961H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.05(3H，t)，1.24(9H，s)，2.53(2H，q)，2.94(3H，s)，3.11(2H，d)，3.40(2H，d)，3.56(2H，s)，3.9-4.4(3H，m)，5.65(1H，d)，5.9-6.3(2H，m)，6.7-7.3(6H，m)。與實施例32同樣地合成了以下實施例59和60的化合物。實施例59(E)-3-[N-[3-[3-[N′-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N′-乙基氨基]甲基苯氧基]-2-甲氧基丙基]-N-甲基氨基]噻吩理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)2980，1604，1556，1456，1264，962，866，744，6961H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.06(3H，t)，1.24(9H，s)，2.53(2H，q)，2.95(3H，s)，3.12(2H，d)，3.49(3H，s)，3.3-3.9(5H，m)，4.0-4.1(2H，m)，5.64(1H，d)，5.9-6.3(2H，m)，6.7-7.3(6H，m)。實施例60(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-(3-苯胺基-2-甲氧基丙氧基)芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3428，2988，1608，12641H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.24(9H，s)，2.54(2H，q)，3.07(2H，d)，3.22-3.65(2H，m)，3.52(5H，s)，3.86(1H，m)，4.08(2H，m)，5.68(1H，d)，6.05(1H，dt)，6.61-7.04(5H，m)，7.06-7.34(4H，m)。與實施例1同樣地合成了以下實施例61-63的化合物。實施例61(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-(3-甲基-5-異噻唑基氨基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3608，2884，1540，12681H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.25(9H，s)，2.28(3H，s)，2.45(2H，q)，3.08(2H，m)，3.23-3.46(3H，brt)，3.53(2H，s)，4.02(2H，d)，4.28(1H，m)，5.22(1H，brt)，5.65(1H，d)，6.05(1H，dt)，6.56-7.06(4H，m)，7.20(1H，m)。實施例62(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-(2-噻唑基氨基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3096，2940，1540，13861H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.23(9H，s)，2.50(2H，q)，3.08(2H，q)，3.54(4H，m)，4.02(2H，m)，4.20(3H，m)，5.62(1H，d)，6.05(1H，dt)，6.46(1H，d)，6.66-7.04(3H，m)，7.05-7.38(2H，m)。實施例63(E)-3-[N-[3-[3-[N′-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N′-乙基氨基]甲基苯氧基]-2-羥基丙基]氨基]噻吩理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3400，2980，1604，1566，1490，1364，1266，1048，964，836，754，6941H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.04(3H，t)，1.24(9H，s)，2.51(2H，q)，3.10(2H，dd)，3.2-3.4(2H，m)，3.53(2H，s)4.0-4.4(3H，m)，5.63(1H，d)，5.95-6.25(2H，m)，6.6-7.3(6H，m)。與實施例32同樣地，合成了以下實施例64-66的化合物。實施例64(E)-3-[N-[3-[3-[N′-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N′-乙基氨基]甲基苯氧基]-2-甲氧基丙基]氨基]噻吩理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3408，2980，1604，1564，1490，1364，1266，1134，960，838，750，6961H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.24(9H，s)，2.51(2H，q)，3.09(2H，d)，3.2-3.4(2H，m)，3.56(5H，s)3.7-4.2(4H，m)，5.65(1H，d)，5.9-6.3(2H，m)，6.6-7.3(6H，m)實施例65(E)-N-[3-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基氨基]甲基]苯氧基]-(R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基噻吩-3-胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)2980，1604，1556，1456，1264，1136，1118，7541H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.04(3H，t)，1.24(9H，s)，2.50(2H，q)，2.95(3H，s)，3.09(2H，d)，3.58(1H，dd)，3.49(3H，s)，3.53(2H，s)，3.55(1H，dd)，3.77(1H，m)，4.00(1H，dd)，4.05(1H，dd)，5.64(1H，d)，5.92(1H，m)，6.07(1H，dt)，6.78-6.81(2H，m)，6.90-6.94(2H，m)，7.18-7.22(2H，m)質(zhì)譜(FAB)m/z455(M++1)HPLC分析(層析柱Chiralce10D，展開溶劑己烷/乙醇＝75/25，流速1.0ml/分鐘);R體(3.90分鐘)/S體(4.58分鐘)＝93.6/6.4，87%ee。實施例66(E)-N-[3-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基氨基]甲基]苯氧基]-(S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基噻吩-3-胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)2984，1604，1556，1454，1364，1264，1136，1118，7561H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.04(3H，t)，1.24(9H，s)，2.50(2H，q)，2.95(3H，s)，3.09(2H，d)，3.38(1H，dd)，3.49(3H，s)，3.53(2H，s)，3.55(1H，dd)，3.77(1H，m)，4.00(1H，dd)，4.05(1H，dd)，5.64(1H，d)，5.92(1H，m)，6.07(1H，dt)，6.78-6.81(2H，m)，6.90-6.94(2H，m)，7.18-7.22(2H，m)質(zhì)譜(FAB)m/z455(M++1)HPLC分析(層析柱Chiralce10D，展開溶劑己烷/乙醇＝75/25，流速1.0ml/分鐘);S體(4.53分鐘)/R體(3.93分鐘)＝91.8/8.2，84%ee。與實施例1同樣地，合成了以下實施例67和68的化合物。實施例67(E)-1-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基氨基]甲基]苯氧基]-3-(N-甲基-N-3-噻嗯基)-(R)-2-丙醇理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3480，2980，1604，1590，1556，1456，1264，1046，962，7461H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.04(3H，t)，1.24(9H，s)，2.50(2H，q)，2.94(3H，s)，3.09(2H，d)，3.38(1H，dd)，3.40(1H，dd)，3.53(2H，s)，4.02(2H，m)，4.25(1H，m)，5.64(1H，d)，6.03(1H，m)，6.07(1H，dt)，6.77-6.83(2H，m)，6.91-6.94(2H，m)，7.19-7.22(2H，m)質(zhì)譜(FAB)m/z441(M++1)用HPLC分析，與實施例65同樣地測得光學(xué)純度87%ee。實施例68(E)-1-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基氨基]甲基]苯氧基]-3-(N-甲基-N-3-噻嗯基)-(S)-2-丙醇理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3480，2980，1604，1590，1590，1556，1454，1266，1048，962，7461H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.04(3H，t)，1.24(9H，s)，2.50(2H，q)，2.94(3H，s)，3.09(2H，d)，3.38(1H，dd)，3.40(1H，dd)，3.53(2H，s)，4.02(2H，m)，4.25(1H，m)，5.64(1H，d)，6.03(1H，m)，6.07(1H，dt)，6.77-6.83(2H，m)，6.91-6.94(2H，m)，7.19-7.22(2H，m)。質(zhì)譜(FAB)m/z441(M++1)用HPLC分析，與實施例66同樣地測得光學(xué)純度84%ee。與實施例32同樣地合成了以下實施例69和70的化合物。實施例69(E)-3-[3-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基氨基]甲基]苯氧基]-(R)-2-甲氧基丙基]噻吩-3-胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)2984，1604，1588，1566，1490，1456，1364，1266，1134，1092，7561H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.04(3H，t)，1.24(9H，s)，2.51(2H，q)，3.09(2H，d)，3.26(1H，dd)，3.41(1H，dd)，3.53(5H，s)，3.83(1H，m)，4.06-4.14(2H，m)，5.64(1H，d)，6.02(1H，dd)，6.08(1H，dt)，6.65(1H，dd)，6.78-6.80(1H，m)，6.91-6.94(2H，m)，7.15-7.22(2H，m)。質(zhì)譜(FAB)m/z441(M++1)HPLC分析(層析柱Chiralce10D，展開溶劑己烷/乙醇＝75/25，流速1.0ml/分鐘);R體(4.90分鐘)/S體(8.39分鐘)＝93.7/6.3，87%ee。實施例70(E)-3-[3-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基氨基]甲基]苯氧基]-(S)-2-甲氧基丙基]噻吩-3-胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)2984，1604，1588，1566，1490，1458，1364，1266，1134，1092，7561H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.04(3H，t)，1.24(9H，s)，2.51(2H，q)，3.09(2H，d)，3.26(1H，dd)，3.41(1H，dd)，3.53(5H，s)，3.83(1H，m)，4.06-4.14(2H，m)，5.64(1H，d)，6.01(1H，dd)，6.08(1H，dt)，6.66(1H，dd)，6.78-6.80(1H，m)，6.91-6.94(2H，m)，7.15-7.22(2H，m)。質(zhì)譜(FAB)m/z441(M++1)HPLC分析(層析柱Chiralce10D，展開溶劑己烷/乙醇＝75/25。流速1.0ml/分鐘);S體(8.32分鐘)/R體(4.95分鐘)＝92.1/7.90，84%ee。與實施例1同樣地，合成以下實施例71-77的化合物。實施例71(E)-1-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基氨基]甲基]苯氧基]-3-(3-噻嗯基氨基)-(R)-2-丙醇理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3500，2980，1566，1490，1454，1266，1048，7521H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.05(3H，t)，1.24(9H，s)，2.52(2H，q)，3.11(2H，d)，3.27(1H，dd)，3.38(1H，dd)，3.54(2H，s)，4.07(2H，m)，4.27(1H，m)，5.65(1H，dt)，6.06(1H，m)，6.80(1H，dt)，6.67(1H，m)，6.80(1H，m)，6.92-6.97(2H，m)，7.16-7.23(2H，m)。質(zhì)譜(FAB)m/z427(M++1)用HPLC分析，與實施例69同樣地測得光學(xué)純度87%ee。實施例72(E)-1-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基氨基]甲基]苯氧基]-3-(3-噻嗯基氨基)-(S)-2-丙醇理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3500，2980，1604，1564，1490，1456，1364，1264，1048，7521H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.04(3H，t)，1.24(9H，s)，2.51(2H，q)，3.10(2H，d)，3.20(1H，dd)，3.37(1H，dd)，3.53(2H，s)，4.06(2H，m)，4.26(1H，m)，5.65(1H，d)，6.04(1H，m)，6.08(1H，dt)，6.66(1H，m)，6.79(1H，m)，6.92-6.95(2H，m)，7.14-7.23(2H，m)。質(zhì)譜(FAB)m/z427(M++1)用HPLC分析，與實施例70同樣地測得光學(xué)純度84%ee。實施例73(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(4-甲基苯胺基)-2-羥基丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3424，2880，1618，14901H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.03(3H，t)，1.24(9H，s)，2.24(3H，s)，2.50(2H，s)，3.08(3H，m)，3.53(2H，s)，4.03(2H，brd)，4.20(2H，m)，5.72(1H，d)，6.05(1H，dt)，6.54-7.34(8H，m)。實施例74(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-羥基-3-(1，3，4-三唑-3-基氨基)丙氧基]芐胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3372，2984，1568，13641H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.04(3H，t)，1.24(9H，s)，2.50(2H，q)，3.08(2H，d)，3.53(2H，s)，3.98(2H，d)，4.11-4.50(5H，m)，5.02(1H，brs)，5.68(1H，d)，6.05(1H，dt)，6.67-7.06(3H，m)，7.10-7.34(1H，m)，7.72(1H，s)實施例75將N-(1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酸乙酯167mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺5ml中，于冰冷卻下加入氫化鈉(60%)39mg，再在室溫下滴加N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-基)-3-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-N-乙基芐胺300mg的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液。將反應(yīng)液于70℃下攪拌3天后，注入冰水中，用乙酸乙酯提取。有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析，以氯仿-丙醇(3∶1)洗脫，得(E)-N-[3-[3-[N′-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N′-乙基氨基]甲基苯氧基]-2-羥基丙基]-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酸乙酯和(E)-5-[3-[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-基)-N-乙基氨基]甲基苯氧基]甲基-3-(1，3，4-噻二唑-2-基)噁唑啉-2-酮的1∶1混合物198mg。理化性質(zhì)IR(NaCl，neat，cm-1)3380，2980，2810，1776，1666，1614，1500，1446，964，6961H-NMR(δppm，CDCl3)1.06(3H，s)，1.24(9H，s)，2.53(2H，d)，3.13(2H，d)，3.56(2H，s)，3.75-4.0(1H，m)，4.1-4.4(3H，m)，4.4-4.6(1H，m)，4.95-5.23(1H，m)，5.65(1H，d)，6.0-6.1(1H，m)，6.77(1H，d)，6.9-7.1(2H，d)，7.21(1H，t)，8.45(0.5H，brs)，8.89(0.5H，s)。與實施例1同樣地，合成了實施例76-77的化合物。實施例76(E)-1-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基氨基]甲基]苯氧基]-3-(N-甲基-N-3-噻嗯基)-2-丙醇理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3470，2976，1604，1590，1558，1454，1264，1050，966，7441H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.24(9H，s)，2.20(3H，s)，2.94(3H，s)，3.07(2H，d)，3.36-3.42(2H，m)，3.47(2H，s)，4.00-4.40(3H，m)，5.66(1H，d)，6.05(1H，m)，6.12(1H，dt)，6.74-6.99(4H，m)，7.16-7.23(2H，m)。質(zhì)譜(FAB)m/a427(M++1)實施例77(E)-1-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-丙基氨基]甲基]苯氧基]-3-(N-甲基-N-3-噻嗯基)-2-丙醇理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)3430，2984，1604，1590，1556，1454，1268，1048，968，7461H-NMR(δppm，氘代氯仿中)0.864(3H，t)，1.24(9H，s)，1.32-1.70(2H，m)，2.42(2H，t)，2.94(3H，s)，3.10(2H，d)，3.40(2H，d)，3.54(2H，s)，4.00-4.39(3H，m)，5.64(1H，d)，6.06(1H，m)，6.11(1H，dt)，6.73-7.03(4H，m)，7.14-7.32(2H，m)。質(zhì)譜(FAB)m/a455(M++1)與實施例32同樣地，合成了以下實施例78-80的化合物。實施例78(E)-N-[3-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲氧基丙基]-N-甲基噻吩-3-胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)2984，1604，1590，1556，1456，1268，1120，966，7581H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.24(9H，s)，2.19(3H，s)，2.94(3H，s)，3.03(2H，d)，3.22-3.91(3H，m)，3.48(3H，s)，3.52(2H，s)，4.00-4.06(2H，m)，5.64(1H，d)，5.92(1H，m)，6.11(1H，dt)，6.77-6.92(4H，m)，7.12-7.31(2H，m)。質(zhì)譜(FAB)m/a441(M++1)實施例79(E)-N-[3-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-丙基氨基]甲基苯氧基]-2-甲氧基丙基]-N-甲基噻吩-3-胺理化性質(zhì)IR(cm-1，neat)2980，1604，1590，1556，1450，1266，1134，1118，964，7461H-NMR(δppm，氘代氯仿中)0.862(3H，t)，1.24(9H，s)，1.35-1.64(2H，m)，2.40(2H，t)，2.95(3H，s)，3.08(2H，d)，3.20-3.90(3H，m)，3.49(3H，s)，3.53(2H，s)，4.00-4.08(2H，m)，5.63(1H，d)，5.92(1H，m)，6.10(1H，dt)，6.78-6.94(4H，m)，7.12-7.30(2H，m)。質(zhì)譜(FAB)m/a469(M++1)實施例80(E)-N-[3-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲氧基丙基]-N-甲基噻吩-3-胺·二鹽酸鹽理化性質(zhì)IR(cm-1，KBr)2628，1610，1456，1270，1122，1050，966，7981H-NMR(δppm，氘代氯仿中)1.26(9H，m)，1.43(3H，t)，3.04(1H，m)，3.12(1H，m)，3.28(3H，s)，3.30(2H，s)，3.35-3.75(2H，m)，3.71(3H，s)，4.00(1H，m)，4.06-4.17(3H，m)，4.30(1H，d)，5.88(1H，m)，6.20(1H，m)，6.95(1H，d)，7.01(1H，dd)，7.29(1H，m)，7.48(2H，m)，7.69(1H，s)，8.09(1H，bs)，12.2(1H，bs)。質(zhì)譜(FAB)m/a455(M++1)元素分析值以C27H40N2O2SCl2·1.9H2O計計算值C57.72%，H7.86%，N4.99%，S5.71%，C112.62%測定值C57.96%，H7.83%，N4.72%，S5.78%，C112.20%以下，在表1-21是揭示由上述參考例和實施例所得的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。表1表2表3表4表5表6表7表8表9表10表11表12表13表14表15表16表17表18表19表20表21權(quán)利要求1.通式(Ⅰ)所表示的化合物，其制藥學(xué)上容許的鹽、制藥學(xué)上容許的水合物、制藥學(xué)上容許的溶劑合物或它們的立體異構(gòu)體式中符號表示如下R1氫原子、低級烷基、低級烷?；蚍纪榛鵕2可被羥基取代的低級烷基或式所表示的基團B環(huán)苯環(huán)或具有由1至3個N、O或S構(gòu)成的雜原子的五元或六元雜環(huán)R3氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷?；?、低級烷氧羰基或芳基R4低級烷基R5、R6、R7相同或不同地為氫原子、鹵原子、烷基、低級烷氧基、芳氧基或氰基(但R5、R6、R7中相鄰兩個也可連在一起，表示-(CH2)4-，-(CH2)3-，-CH=CH-CH=CH-或n0至3的整數(shù)。2.按權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1、R3基相同或不同地為氫原子或低級烷基，R4基為低級烷基，n＝0，同時R2為噻嗯基或苯基。3.(E)或(Z)-3-[3-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-2-甲氧丙基]噻吩-3-胺，其制藥學(xué)上容許的鹽或其立體異構(gòu)體。4.(E)-3-[3-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-(R)-2-甲氧丙基]噻吩-3-胺或其制藥學(xué)上容許的鹽。5.(E)-3-[3-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-(S)-2-甲氧丙基]噻吩-3-胺或其制藥學(xué)上容許的鹽。6.(E)或(Z)-N-[3-[3-[[N-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-2-甲氧丙基]-N-甲基噻吩-3-胺，其制藥學(xué)上容許的鹽或其立體異構(gòu)體。7.(E)-N-[3-[3-[[N-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙氨基]甲基]苯氧基](R)-2-甲氧丙基]-N-甲基噻吩-3-胺或其制藥學(xué)上容許的鹽。8.(E)-N-[3-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙氨基]甲基]苯氧基]-(S)-2-甲氧丙基]-N-甲基噻吩-3-胺或其制藥學(xué)上容許的鹽。9.(E)或(Z)-N-[3-[3-[[N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-丙氨基]甲基]苯氧基]-2-甲氧苯基]-N-甲基噻吩-3-胺，其制藥學(xué)上容許的鹽或其立體異構(gòu)體。10.(E)或(Z)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-甲氧基-3-(N-甲基苯胺基)丙氧基]芐胺，其制藥學(xué)上容許的鹽或其立體異構(gòu)體。11.含有權(quán)利要求1所述藥理學(xué)有效量的化合物(Ⅰ)、其制藥學(xué)上容許的鹽、制藥學(xué)上容許的水合物、制藥學(xué)上容許的溶劑合物或它們的立體異構(gòu)體及制藥學(xué)上容許的載體的醫(yī)藥組合物。12.按權(quán)利要求11所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于可用作角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑。13.按權(quán)利要求11所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于可用作降膽固醇藥。14.通式(Ⅰ)所示化合物，其制藥學(xué)上容許的鹽、制藥學(xué)上容許的水合物、制藥學(xué)上容許的溶劑合物或它們的立體異構(gòu)體的制備方法式中符號表示如下R1氫原子，低級烷基、低級烷?；蚍纪榛鵕2可被羥基取代的低級烷基或式所表示的基團B環(huán)苯或具有由1至3個N、O或S構(gòu)成的雜原子的五元或六元雜環(huán)R3氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷?；⒌图壨檠豸驶蚍蓟鵕4低級烷基R5、R6、R7相同或不同的為氫原子、鹵原子、烷基、低級烷氧基、芳氧基或氰基(但R5、R6、R7中相鄰兩個也可連在一起，表示-(CH2)4-，-(CH2)3-，-CH＝CH-CH＝CH-或基團n0至3的整數(shù)該制備方法的特征在于(a)對于R1為氫原子的化合物，將通式(Ⅱ)(式中，R2、R3和n意義如前所述)所示胺衍生物與通式(Ⅲ)(式中，R4意義如前所述)所示環(huán)氧化合物反應(yīng);或(b)將通式(式中，R2、R3和n意義如前所述)所示胺衍生物與通式(Ⅳ)(式中，R4定義如前，R1表示鹵原子或有機磺酸殘基，R8表示低級烷基、低級烷?；⒎纪榛蛄u基的保護基)所示鹵化物或磺酸酯反應(yīng)，當上式中R8為羥基的保護基時，接著除去該保護基;或(c)對于R1為氫原子的化合物，將通式(Ⅴ)式中，R2、R3和n定義如前)所示環(huán)氧化合物與式中，R4定義如前，M為氫原子或堿金屬)所示酚或堿金屬酚鹽反應(yīng);或(d)將通式(式中，R2、R3、R8和n定義如前，X2為鹵原子)所示鹵化物與通式(式中，R4和M定義如前)所示酚或酚鹽反應(yīng)，必要時除去保護基;或(e)通式(Ⅷ)所示芐胺衍生物或芐鹵或苯甲磺酸酯衍生物與通式(Ⅸ)所示(6，6-二甲基-2-庚烯-4-基)鹵化物或磺酸酯、低級烷基鹵化物或磺酸酯，或N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-低級烷胺[式中，R2、R3、R8和n定義如前，當上式(Ⅸ)中E1為式(式中R4定義如前)或式所示基團時，D1為鹵原子或有機磺酸殘基;當E1為鹵原子或有機磺酸殘基時，D1為式(式中R4定義如前)或式所示基團，當上式(Ⅷ)中D1為式所示基團(式中R4定義如前)時，R9為式所示基團;當D1為式所示基團時，R9為上述R4所示基團;當D1為鹵原子或有機磺酸殘基，同時E1為式所示基團時，R9為式所示基團;當D1為鹵原子或有機磺酸殘基，同時E1為式所示基團時，R9為上述R4所示基團]進行反應(yīng)，必要時除去保護基;或(f)將通式(Ⅹ)(式中，R2、R3、R8和n定義如前)所示苯甲醛與通式(式中，R4定義如前)所示胺在還原劑存在下進行反應(yīng);或(g)對于R1為低級烷基或芳烷基的化合物，將通式(Ⅰc)(式中，R2，R3，R4、n和M定義如前)所示醇或醇鹽與通式(Ⅻ)(式中，X2定義如前，R11為低級烷基或芳烷基)所示鹵化物或磺酸酯進行反應(yīng);或(h)對于R1為低級烷?；幕衔铮瑢⑼ㄊ?Ⅰa)式中，R2、R3、R4和n定義如前)所示化合物或其活性衍生物與通式(ⅩⅢ)或其活性衍生物(式中，R12為碳原子數(shù)1-5個的低級烷基)所示羧酸或其活性衍生物進行反應(yīng)。全文摘要通式(I)(式中，R文檔編號C07D285/135GK1105354SQ9310665公開日1995年7月19日申請日期1993年6月9日優(yōu)先權(quán)日1991年12月16日發(fā)明者松田光陽,原田博規(guī),都筑龍二,森平浩一郎,伊藤德樹,角田?？?飯泉祜一申請人:山之內(nèi)制藥株式會社