專利名稱：新的甾族化合物及其中間體的制法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新的17α和17β取代的?；?3-羧基-3，5-二烯甾族化合物、含有這些化合物的藥物組合物以及用這些化合物抑制甾族5-α-還原酶的方法。本發(fā)明還涉及用于制備這些化合物的新的中間體和方法。
稱為雄激素的一類甾族激素決定了區(qū)分雄性和雌性的身體特征。在產(chǎn)生雄激素的幾種器官中，睪丸產(chǎn)生的激素量最大。腦中樞主要控制雄激素產(chǎn)生的濃度。當(dāng)無效的控制導(dǎo)致過量雄激素產(chǎn)生時，將會產(chǎn)生各種體征和病癥，例如普通粉刺、皮脂溢、女性多毛癥、男式禿發(fā)和前列腺疾病(如良性前列腺肥大)等均與雄激素濃度升高有關(guān)。另外，已表明雄激素濃度的降低對前列腺癌具有治療作用。
睪酮是由睪丸分泌產(chǎn)生的一種主要的雄激素，并且它在雄性血漿中是基本的雄激素甾族化合物。已知5-α-還原的雄激素在某些組織如前列腺和皮脂腺中為活性激素，在這些組織而不是在其他組織如肌肉和睪丸中，循環(huán)的睪酮作為二氫睪酮(DHT)即睪酮的5-α-還原類似物的激素原。甾類5-α-還原酶是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)依賴酶，它可將睪酮轉(zhuǎn)化為DHT。在男性的發(fā)育過程中，這種酶的重要性通過在男性假兩性體中發(fā)現(xiàn)遺傳的甾類5-α-還原酶缺陷而得到有力的證明。Imperato-McGinley，J.，等，(1979)，J.Steroid Biochem. 11∶637-648。
認(rèn)識到在各種病癥中提高DHT濃度的重要性，因此促進(jìn)了努力合成該酶的抑制劑，到目前為止已確定的最有效的抑制劑是3-羧基-雄甾-3，5-二烯甾類衍生物。
在現(xiàn)有技術(shù)中，許多5-α-還原酶抑制劑是已知的，例如，1、Bioinorganic Chemistry，17， pp. 372-376(1986)， B.W. Metcalf，等人描述了通過3-雄甾烯-3-羧酸抑制人甾類5α還原酶(EC 1.3.1.30);
2、Biochemistry(1990) Vol.29， pp. 2815-2824， M.A. Lery，等人描述了在通過3-雄甾烯-3-羧酸抑制鼠肝甾類5α還原酶中酶抑制劑相互作用的機(jī)理;
3、J.Med. Chem. (1990) Vol. 33， pp.943-950 (1990)，D.A. Holt，等人描述了通過不飽和的3-羧基甾類化合物抑制甾類5α還原酶;
4、J. Steroid Biochem， Vol.34， Nos. 1-6， pp. 571-575(1989)， M.A.Lery，等人描述了鼠前列腺的甾類5-α還原酶和5-羧基-17β-取代的甾類化合物之間相互作用的機(jī)理;
5、J. Med. Chem. (1990) Vol.33， pp.937-942， D.A. Holt，等人描述了一類新的A環(huán)芳基羧酸甾類化合物;
6、TIPS(1989，12)Vol.10，pp.491-495， D.W. Metcalf等人描述了在良性前列腺肥大，男式禿發(fā)和粉刺中甾類5α還原酶抑制劑的作用;
7、EPO公開號0289327，D.A. Holt，等人(Smithkline Beckman)描述了甾類3-羧酸衍生物用作5α還原酶抑制劑;
8、EPO公開號0343954 A3， D.A. Holt，等人(Smithkline Beckman)描述了甾類3-羧酸衍生物用作5α-還原酶抑制劑;
9、EPO公開號0465142 A1，G.H. Rasmusson，等人(Merck & Co. Inc.)描述了甾類3-羧酸衍生物用作5α-還原酶抑制劑。
然而，上述參考文獻(xiàn)中沒有一篇具體提出任何新的甾類17α或17β-取代的酰基-3-羧基-雄甾-3，5-二烯的本發(fā)明化合物可用作有效的睪酮5-α-還原酶抑制劑。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和酯 其中Z是α或β 其中A是含有1-12個碳原子的飽和或不飽和的直鏈或支鏈烴鏈;
R是取代的烷基、環(huán)烷基或芳基，其中a)取代的烷基是含有1-12個碳原子的飽和或不飽和的直鏈或支鏈烴鏈，它被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代芳氧基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、氰基、氧代、鹵素、-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氫或烷基，n是0-2，和R5是氫、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基、烷基或被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基、酰氧基、氨基、N-?；被?、氧代、羥基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳氧基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、硝基、氰基、鹵素、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;
b)環(huán)烷基是非芳香性的不飽和或飽和的環(huán)狀或多環(huán)的C3-C12基團(tuán)，它任選地含有一個或多個雜原子，并任選地被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代芳氧基、芳基、烷基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、氨基、N-?；被?、硝基、氰基、氧代、羥基、鹵素、-C(O)OR6、-S(O)nR5、被保護(hù)的OH以及被一個或多個通自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基，所述基團(tuán)是烷氧基、酰氧基、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、氨基、N-?；被⒀醮?、羥基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、芳氧基、硝基、氰基、鹵素和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基，和R5是氫、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基、烷基或被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基，所述基團(tuán)是烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳氧基、氨基、N-?；被?、氧代，羥基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、硝基、氰基、鹵素、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，和R7是氫或烷基;
c)芳基是環(huán)狀或多環(huán)芳香的C3-C12基團(tuán)，它任選地含有一個或多個雜原子，其條件是當(dāng)C為3時芳香環(huán)含有至少兩個雜原子，當(dāng)C為4時芳香環(huán)含有至少一個雜原子;并且它任選地被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代芳氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基、C6-C12芳基、烷氧基、酰氧基、取代的C6-C12芳基、氨基、N-?；被?、硝基、氰基、鹵素、羥基、-C(O)OR6、-S(O)nR5、被保護(hù)的OH以及被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基，所述基團(tuán)是烷氧基、酰氧基、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、氨基、N-?；被?、氧代、羥基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、-C(O))R6、-S(O)nR7、芳氧基、硝基、氰基、鹵素和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基，和R5是氫、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基、烷基或被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基，所述基團(tuán)是烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-?；被?、氧代、羥基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、硝基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鹵素、C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基。
本發(fā)明還涉及抑制哺乳動物(包括人)的5-α-還原酶活性的方法，該方法包括給患者施用有效量的本發(fā)明的抑制5-α-還原酶的化合物。本發(fā)明的另一方面，提供了用于制備本發(fā)明的抑制5-α-還原酶的化合物的新中間體和新方法。本發(fā)明還包括藥物組合物，該組合物含有藥物載體和用于本發(fā)明方法的化合物。本發(fā)明還包括將本發(fā)明的抑制5-α-還原酶的化合物和其他活性成份共同給藥的方法。
抑制5-α-還原酶的本發(fā)明化合物是具有下式(Ⅰ)的化合物及其可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和酯 其中Z是α或β 其中A是含有1-12個碳原子的飽和或不飽和的直鏈或支鏈烴鏈;
R是取代的烷基、環(huán)烷基或芳基，其中a)取代的烷基是含有1-12個碳原子的飽和或不飽和的直鏈或支鏈烴鏈，它被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代芳氧基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-?；被?、硝基、氰基、氧代、鹵素、-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氫或烷基，
n是0-2，和R5是氫、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基、烷基或被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基、酰氧基、氨基、N-?；被⒀醮?、羥基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳氧基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、硝基、氰基、鹵素、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;
b)環(huán)烷基是非芳香性的不飽和或飽和的環(huán)狀或多環(huán)的C3-C12基團(tuán)，它任選地含有一個或多個雜原子，并任選地被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代芳氧基、芳基、烷基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、氨基、N-?；被?、硝基、氰基、氧代、羥基、鹵素、-C(O)OR6、-S(O)nR5、被保護(hù)的OH以及被一個或多個通自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基，所述基團(tuán)是烷氧基、酰氧基、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、氨基、N-?；被?、氧代、羥基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、芳氧基、硝基、氰基、鹵素和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基，和R5是氫、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基、烷基或被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基，所述基團(tuán)是烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代，羥基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、硝基、氰基、鹵素、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，和R7是氫或烷基;
c)芳基是環(huán)狀或多環(huán)芳香的C3-C12基團(tuán)，它任選地含有一個或多個雜原子，其條件是當(dāng)C為3時芳香環(huán)含有至少兩個雜原子，當(dāng)C為4時芳香環(huán)含有至少一個雜原子;并且它任選地被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代芳氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基、C6-C12芳基、烷氧基、酰氧基、取代的C6-C12芳基、氨基、N-?；被?、硝基、氰基、鹵素、羥基、-C(O)OR6、-S(O)nR5、被保護(hù)的OH以及被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基，所述基團(tuán)是烷氧基、酰氧基、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、氨基、N-酰基氨基、氧代、羥基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、-C(O))R6、-S(O)nR7、芳氧基、硝基、氰基、鹵素和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基，和R5是氫、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基、烷基或被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基，所述基團(tuán)是烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-?；被⒀醮?、羥基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、硝基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鹵素、C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基。
在本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物中，優(yōu)選的化合物是其中A為含有2-12個碳原子的飽和或不飽和的直鏈或支鏈烴鏈。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選的化合物是具有下式(Ⅱ)的化合物及其可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和酯
其中A是含有1-12個碳原子的飽和或不飽和的直鏈或支鏈烴鏈;
R是取代的烷基、環(huán)烷基或芳基，其中a)取代的烷基是含有1-12個碳原子的飽和或不飽和的直鏈或支鏈烴鏈，它被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代芳氧基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-?；被?、硝基、氰基、氧代、鹵素、-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氫或烷基，n是0-2，和R5是氫、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基、烷基或被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基、酰氧基、氨基、N-?；被?、氧代、羥基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳氧基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、硝基、氰基、鹵素、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;
b)環(huán)烷基是非芳香性的不飽和或飽和的環(huán)狀或多環(huán)的C3-C12基團(tuán)，它任選地含有一個或多個雜原子，并任選地被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代芳氧基、芳基、烷基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、氨基、N-?；被?、硝基、氰基、氧代、羥基、鹵素、-C(O)OR6、-S(O)nR5、被保護(hù)的OH以及被一個或多個通自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基，所述基團(tuán)是烷氧基、酰氧基、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、氨基、N-?；被?、氧代、羥基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、芳氧基、硝基、氰基、鹵素和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基，和R5是氫、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基、烷基或被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基，所述基團(tuán)是烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳氧基、氨基、N-?；被⒀醮?、羥基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、硝基、氰基、鹵素、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，和R7是氫或烷基;
c)芳基是環(huán)狀或多環(huán)芳香的C3-C12基團(tuán)，它任選地含有一個或多個雜原子，其條件是當(dāng)C為3時芳香環(huán)含有至少兩個雜原子，當(dāng)C為4時芳香環(huán)含有至少一個雜原子;并且它任選地被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代芳氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基、C6-C12芳基、烷氧基、酰氧基、取代的C6-C12芳基、氨基、N-酰基氨基、硝基、氰基、鹵素、羥基、-C(O)OR6、-S(O)nR5、被保護(hù)的OH以及被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基，所述基團(tuán)是烷氧基、酰氧基、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、氨基、N-?；被⒀醮?、羥基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、-C(O))R6、-S(O)nR7、芳氧基、硝基、氰基、鹵素和被保護(hù)的OH，
其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基，和R5是氫、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基、烷基或被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基，所述基團(tuán)是烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-?；被⒀醮?、羥基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、硝基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鹵素、C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基。
在本發(fā)明的式Ⅱ化合物中，優(yōu)選的化合物是其中的A為含有2-12個碳原子的飽和或不飽和的直鏈或支鏈烴鏈。
在本發(fā)明的式Ⅱ化合物中，優(yōu)選的化合物是下述化合物及其可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和酯其中A是含有1-6個碳原子的飽和或不飽和的直鏈或支鏈烴鏈;R是a)含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴鏈，它被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代-OC6-C12芳基、羧基、-OC1-C4烷基、鹵素和-S(O)nR7，其中n是0-2，R7是氫或C1-4烷基;
b)C3-C8非芳香的、不飽和或飽和的環(huán)烷基，它任選地被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代-OC6-C12芳基、-(CH2) OH、-OC1-C4烷基、C6-C12芳基、C1-C4烷基、三氟甲基、鹵素、-(CH2)pCOOH、-S(O)nR7和被保護(hù)的OH，其中m是0-4，p是0-3，n是0-2，R7是氫或C1-4烷基;或c)C4-C12芳基，它任選地含有一個或多個雜原子，其條件是當(dāng)C是4時芳香環(huán)含有至少一個雜原子;并且它任選地被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代-OC6-C12芳基、-(CH2) OH、C6-C12芳基、C1-C4烷基、-OC1-C4烷基、三氟甲基、鹵素、-(CH2)pCOOH、-S(O)nR7和被保護(hù)的OH，其中m是0-4，p是0-3，n是0-2，R7是氫或C1-C4烷基在上述式Ⅱ化合物中，優(yōu)選的化合物是其中的A為含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴鏈。
在式Ⅱ化合物中，特別優(yōu)選的化合物是如下定義的化合物及其可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和酯其中A是含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴鏈;R是a)、被一個或多個鹵素取代的含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈;
b)、C3-C8非芳香的不飽和或飽和的環(huán)烷基，它任選地被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代鹵素、硫代、甲磺?；⒓讈喕酋；?、甲硫基、羧基、羥基、三氟甲基、苯氧基和甲氧基;或c)、C4-C12芳基，它任選地含有一個或多個雜原子，其條件是當(dāng)C是4時芳香環(huán)含有至少一個雜原子;并且它任選地被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代鹵素、硫代、甲磺酰基、甲亞磺酰基、甲硫基、羧基、羥基、三氟甲基、苯氧基和甲氧基。
在所述的式Ⅱ化合物中，優(yōu)選的化合物是其中的A為含有2-4個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴鏈。
在式Ⅱ化合物中，特別優(yōu)選的化合物是如下定義的化合物及其可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和酯其中A是含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴鏈;R是
a)CF3;
b)C5-C7環(huán)烷基或c)C4-C12芳基，它任選地含有一個或多個雜原子，其條件是當(dāng)C是4時芳香環(huán)含有至少一個雜原子;并且它任選地被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代鹵素、硫代、甲磺?；⒓讈喕酋；?、甲硫基、羧基、羥基、三氟甲基、苯氧基和甲氧基。
在上述式Ⅱ化合物中，優(yōu)選的化合物是其中A為含有2-4個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴鏈。
在式Ⅱ化合物中，特別優(yōu)選的化合物是17β-(苯基丙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17β-(芐基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17β-(環(huán)已基乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17β-(5，5，5-三氟-1-氧代戊基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17β-(2-環(huán)已基-1-氧代乙基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17β-(3-甲基-3-苯基-1-氧代丁基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17β-(3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17β-(3-(4-羥基苯基)-1-氧代丙基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17β-(4-氟苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17β-(2，6-二氟芐基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，及它們的可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和酯。
本文所用的術(shù)語“α”遵循標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)術(shù)語并且是指向下或指相應(yīng)的取代基在紙平面下面連接。
本文所用的術(shù)語“β”遵循標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)術(shù)語并且是指向上或指相應(yīng)的取代基在紙平面上面連接。
本文所用的術(shù)語“被保護(hù)的羥基”或“被保護(hù)的OH”是指可被本領(lǐng)域中的常規(guī)保護(hù)基保護(hù)的醇羥基或羧酸的羥基，常規(guī)保護(hù)基如“Protectire Groups In Organic Synthesis”Theodora W.Greene，Wiley-Interscience， 1981，New York中所述。優(yōu)選的保護(hù)基是三有機(jī)硅基團(tuán)，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基等。
本文所用的Cx-Cy是指具有x至y個碳原子的部分。
本文所用的術(shù)語“芳基”，除非另有定義，是指環(huán)狀或多環(huán)的芳香的C3-C12基團(tuán)，它任選地含有一個或多個雜原子，其條件是當(dāng)C是3時芳香環(huán)含有至少兩個雜原子，當(dāng)C是4時芳香環(huán)含有至少一個雜原子;并且它任選地被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代烷基、C6-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基、芳氧基、羥基、烷氧基、環(huán)烷基、酰氧基、氨基、N-?；被?、硝基、氰基、鹵素、-C(O)OR6、-S(O)nR7、被保護(hù)的OH以及被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基，所述基團(tuán)是烷氧基、酰氧基、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、氨基、N-酰基氨基、氧代、羥基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、-C(O)R6、-S(O)nR7、芳氧基、硝基、氰基、鹵素和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基，以及R5是氫、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基、烷基或被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基，所述基團(tuán)是烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-?；被?、氧代，羥基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、硝基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鹵素、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷，n是0-2，和R7是氫或烷基。
本文所用的芳基和取代的芳基取代基的實(shí)例包括苯基、萘基、呋喃基、聯(lián)苯基、羥苯基、吡啶基、氟苯基、二羥基苯基、亞甲基二氧苯基、二甲基羥基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、羥基甲基苯基、苯氧基苯基、甲磺?；交⒓琢蚧交?、二氟苯基、羥基苯基。甲亞磺酰苯基和硫代苯基。
本文所用的芳基和取代的芳基取代基的優(yōu)選實(shí)例包括;苯基，4-氟苯基，2，6-二氟苯基，1-萘基，4-聯(lián)苯基，4-甲氧基苯基，4-苯氧基苯基，4-三氟甲基苯基，4-甲磺?；交?-甲硫基苯基，3，5-二氟苯基，4-羥基苯基，4-羧基苯基，2-呋喃基，4-甲亞磺?；交?-硫代苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基和3，4-亞甲基二氧苯基。
本文所用的術(shù)語“C6-C12芳基”，除非另有定義，是指苯基、萘基、3，4-亞甲基二氧基苯基，吡啶基或聯(lián)苯基。
本文所用的術(shù)語“取代的”，除非另有定義，是指主體化學(xué)部分具有一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基羥烷基、烷氧基、酰氧基、烷基、氨基、N-?；被?、羥基、-(CH2)gC(O)OR6、-S(O)nR7，硝基、氰基、鹵素、三氟甲基和被保護(hù)的OH，其中g(shù)是0-6，R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”是指-O-烷基，其中的烷基如本文中所述，其中包括-OCH3和-OC(CH3)2CH3。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”，除非另有定義，是指非芳香的不飽和或飽和的環(huán)狀或多環(huán)的C3-C12基團(tuán)。
本文所用的環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基取代基的實(shí)例包括環(huán)已基，4-羥基環(huán)已基，2-乙基環(huán)已基，丙基-4-甲氧基環(huán)已基，4-甲氧基環(huán)已基，4-羧基環(huán)已基和環(huán)戊基。
本文所用的術(shù)語“酰氧基”是指-OC(O)烷基，其中的烷基如本文中所述。本文所用的酰氧基取代基的實(shí)例包-OC(O)CH3，-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)(CH2)3CH3。
本文所用的術(shù)語“N-?；被笔侵?N(H)C(O)烷基，其中的烷基如本文中所述。本文所用的N-酰基氨基取代基的實(shí)例包括-N(H)C(O)CH3，-N(H)C(O)CH(CH3)2和-N(H)C(O)(CH2)3CH3。
本文所用的術(shù)語“芳氧基”是指-OC6-C12芳基，其中C6-C12芳基是苯基、萘基、3，4-亞甲基二氧基苯基、吡啶基或聯(lián)苯基，它們?nèi)芜x地被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代烷基、羥烷基、烷氧基、三氟甲基、酰氧基、氨基。N-酰基氨基、羥基、-(CH2)gC(O)-OR6、-S(O)nR7、硝基、氰基、鹵素和被保護(hù)的OH，其中g(shù)是0-6，R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基。本文所用的芳氧基取代基的實(shí)例包括苯氧基，4-氟苯氧基和聯(lián)苯氧基。
本文所用的術(shù)語“雜原子”是指氧、氮或硫。
本文所用的術(shù)語“鹵素”是指選自溴、碘、氯和氟的取代基。
本文所用的術(shù)語“烷基”及其衍生物和所有的碳鏈均是指具有C1-C12個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴鏈。本文所用的烷基取代基的實(shí)例包括-CH3，-CH2-CH3，-CH2-CH2-CH3，-CH(CH3)2，-C(CH3)3，-(CH2)3，-CH2-CH(CH3)2和-CH(CH3)-CH2-CH3，-CH＝CH2。
本文所用的術(shù)語“治療”及其引伸含義是指預(yù)防或治療。
本文所用的術(shù)語“金屬催化偶合反應(yīng)”是指將制備的3-三氟甲基磺酸酯或3-氟磺酸酯化合物在適宜的有機(jī)溶劑(優(yōu)選二甲亞砜，甲苯，二氯乙烷，二甲基甲酰胺或THF)中，與堿(優(yōu)選叔胺堿如三乙胺、吡啶或三丁胺)，C1-C6醇(當(dāng)希望得到酯時)或C1-C6羧酸鹽[優(yōu)選KOAc(當(dāng)希望得到酸時)]和膦[如雙(二苯基膦基)烷烴，優(yōu)選1，3-雙(二苯基膦基)丙烷，三鄰甲苯基膦或1，1-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)]，和金屬催化劑[優(yōu)選鈀催化劑如乙酸鈀(Ⅱ)或氯化鈀(Ⅱ)或雙(三苯基膦)乙酸鈀(Ⅱ)]進(jìn)行反應(yīng)從而生成金屬偶合物，接著加入偶合劑。
本文所用的術(shù)語“偶合劑”是指能夠與上述金屬配合物反應(yīng)生成酯或羧酸取代基的化合物。一氧化碳是優(yōu)選的偶合劑，當(dāng)將其加到本文所述的金屬催化偶合反應(yīng)中時，生成所需的酯或羧酸基團(tuán)。
式(Ⅰ)化合物和式(Ⅴ)化合物包含在本發(fā)明的藥物組合物中，并且被用于本發(fā)明的方法中。當(dāng)有-COOH或-OH基團(tuán)存在時，可使用藥學(xué)上可接受的酯，例如-COOH的甲基、乙基、新戊酰氧基甲基酯等，-OH的乙酸酯、馬來酸酯等，以及為了用作持續(xù)釋放劑或前藥制劑而改善溶解性或水解性的本領(lǐng)域中公知的那些酯。
本文所用的術(shù)語“α-受體拮抗劑”是指一類已知的α-腎上腺素能受體拮抗劑化合物，例如如Lafferty，等人，美國專利4，963，547中所述的拮抗劑，這些化合物用于治療血管疾病如糖尿病，心血管病，良性前列腺肥大和眼內(nèi)高壓癥。
用于本發(fā)明組合物和方法的優(yōu)選的α-腎上腺素能受體拮抗劑包括amsulosin，特拉唑嗪，多沙唑嗪，alfuzosin，吲哚哌胺，哌唑嗪，7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef][3]-苯并吖庚因，8-[3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基氨基甲酰基)-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。
本文所用術(shù)語“amsulosin”是指如下結(jié)構(gòu)式的化合物及其鹽、水合物和溶劑化物 化學(xué)上Amsulosin稱作(-)-(R)-5-[2-[[2-(O-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺。
amsulosin被公開于美國專利4，703，063中，并且在美國專利4，987，152中要求保護(hù)其用于治療輕度泌尿道機(jī)能不良。
本文所用術(shù)語“特拉唑嗪”是指如下結(jié)構(gòu)式的化合物及其鹽，水合物和溶劑化物 化學(xué)上，特拉唑嗪稱作1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氫-2-呋喃基)羰基]哌嗪。特拉唑嗪被公開于美國專利4，251，532中。
本文所用的術(shù)語“多沙唑嗪”是指下式化合物及其鹽，水合物和溶劑化物
化學(xué)上，“多沙唑嗪”稱作1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二噁黃-2-基)羰基]哌嗪。
多沙唑嗪被公開于美國專利4，188，390中。
本文所用術(shù)語“alfuzosin”是指下式化合物及其鹽、水合物和溶劑化物 化學(xué)上，alfuzosin稱作N-[3-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲氨基]丙基]四氫-2-呋喃甲酰胺。
Alfuzosin被公開了美國專利4，315，007中。
本文所用術(shù)語“吲哚派胺”是指下式化合物及其鹽、水合物和溶劑化物 化學(xué)上，吲哚哌胺稱作N-[[1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-哌啶基]苯甲酰胺。
吲哚哌胺被公開于美國專利3，527，761中。
本文所用術(shù)語“哌唑嗪”是指下式化合物及其鹽、水合物和溶劑化物 化學(xué)上，哌唑嗪稱作1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃基羰基)哌嗪。
哌唑嗪被公開于美國專利3，511，836中。
本文所用的“7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef][3]苯并吖庚因”是指如下結(jié)構(gòu)式的化合物及其鹽、水合物和溶劑化物 7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef][3]苯并吖庚因被公開于美國專利5，006，521中，另外，美國專利5，006，521中公開的作為α-腎上腺素能受體拮抗劑的所有化合物優(yōu)選用作本文的α-腎上腺素能受體拮抗劑。
本文所用的“8-｛3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃”是指如下結(jié)構(gòu)式的化合物及其鹽、水合物和溶劑化物
8-｛3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基氨基甲?；?3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃被公開于EPO公開號0558245A1中(Leonardi等人Recordati S.A.)。
另外，在EPO公開號0558245 A1中公開的作為α-腎上腺素能受體拮抗劑的所有化合物優(yōu)選用作本文的α-腎上腺素能受體拮抗劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員用Lafferty Ⅰ所述試驗(yàn)容易為測定除了本文具體指出的化合物之外的化合物是否是α-腎上腺能受體拮抗劑，因此，所有這些拮抗劑化合物包括在本文所用術(shù)語“α-腎上腺素能受體拮抗劑。”本文所用術(shù)語“長壓定”是指下式化合物 化學(xué)上，長壓定稱作2，4-嘧啶二胺-6-(1-哌啶基)-3-氧化物。長壓定是Rogainl中的活性成份，Rogaine 作為刺激頭發(fā)生長的表面給藥溶液由Uqjohn Company，Kalamazoo，Michigan出售。
本文所用術(shù)語“芳香酶抑制劑”是指一類已知的甾類和非甾類化合物，它可阻止雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，例如見Gormley等人，國際公開號WO 92/18132中所述。Gormley等人公開的芳香酶抑制與5-α-還原酶抑制劑共同使用時，可用于治療良性前列腺肥大。
用于本發(fā)明組合物和方法的優(yōu)選的芳香酶抑制劑是4-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-α]吡啶-5-基)芐腈(fadrazole)。Fadrazole被公開于美國專利4，728，645中，另外，在Gormly等人國際公開號WO 92/18132中公開的具有芳香酶抑制活性的所有化合物優(yōu)選用作本文的芳香酶抑制劑。
正如本文所使用的，當(dāng)本文所述的5-α-還原酶抑制劑與一種或多種其他活性成份一起使用時，所述5-α-還原酶抑制劑可與所述的一種或多種其他活性成份共同給藥。
本文所用術(shù)語“共同給藥”及其引伸含義是指本文所述的抑制5-α-還原酶化合物和一種或多種其他活性成份同時給藥或分別依次給藥的任何方式。其他活性成份如已知用于治療普通粉刺，皮脂溢，女性多毛癥，男式禿發(fā)，良性前列腺肥大或前列腺癌的其他化合物，或當(dāng)與5-α-還原酶抑制劑結(jié)合使用時已知具有功效的化合物。如果不是同時給藥，這些化合物優(yōu)選以彼此接近的間隔時間給藥。另外，化合物是否以相同劑型給藥無關(guān)緊要，例如，一個化合物可表面給藥，另一個化合物可口服給藥。
式(Ⅱ)化合物可按流程Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ所示制備，其中A如式(Ⅱ)中所述。本文所用的R8是R或用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的化學(xué)反應(yīng)可將其轉(zhuǎn)化為R的基團(tuán)，如Derek Barton和U.D.Ollis，Comprehensive Organic ChemistryThe Synthesis and Reactions of Organic Compounds.PubPergamon Press(1979)中所述，其條件是R8不包括使流程Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ方法不能進(jìn)行的基團(tuán)。正如在下列實(shí)施例中所說明的，將R8轉(zhuǎn)化為R的反應(yīng)可在流程Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ產(chǎn)品合成途徑中進(jìn)行，或者該反應(yīng)適宜或最好在某些中間體的合成途徑中進(jìn)行。例如通過氧化作用甲硫基取代基可轉(zhuǎn)化為甲磺酰基;通過用三溴化硼處理甲氧基取代基可轉(zhuǎn)化為羥基;通過與三鹵代烷基磺酸酐如三氟甲磺酸酐反應(yīng)，接著進(jìn)行金屬催化偶合反應(yīng)，羥基取代基可轉(zhuǎn)化為羧基。
本發(fā)明新的式(Ⅱ)化合物可按下列流程Ⅰ-Ⅲ概述的方法進(jìn)行制備，且在實(shí)施例中由已知的和易于得到的結(jié)構(gòu)式(Ⅹ)甾酸為原料來制備 或由按美國專利5，017，568制備的已知的下式甾酸為起始原料制備

流程Ⅰ概述了式Ⅱ化合物的制備。流程Ⅰ中所用的化合物(b)可通過在適宜的溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)中用下述的鹵代-Vilsmeier試劑處理化合物(a)，接著用過量的下述格利雅試劑處理來制備。3-氰基衍生物(c)通過在適宜的溶劑優(yōu)選二甲基甲酰胺中用下述氰化試劑處理化合物(b)來制備。將17-?；苌?c)按下述方式皂化得到化合物(d)。

流程Ⅱ概述了式Ⅱ化合物的制備。在流程Ⅱ中所用的A和R8如式Ⅳ中所述，R1是CF3O2SO-或FO2SO-。在流程Ⅱ的烷基化步驟(步驟C)中，吡啶硫基酯在四氫呋喃中與Li-AR8或XMgAR8(X＝Cl，Br)格利雅試劑(如下所述)通過一步或兩步反應(yīng)生成所需產(chǎn)物，優(yōu)選的格利雅試劑是溴化苯丙基鎂，氯化芐基鎂，溴化環(huán)已基乙基鎂，溴化4-氟苯乙基鎂，溴化苯乙基鎂，溴化2，2-二甲基苯乙基鎂，溴化環(huán)己基甲基鎂，溴化4，4，4-三氟丁基鎂，氯化2-(4-甲氧基苯基)乙基鎂或溴化2，6-二氟芐基鎂;優(yōu)選的產(chǎn)物是17β-(苯基丙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，17β-(芐基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，17β-(環(huán)已基乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，17β-(4-氟苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，17β-(3-甲基-3-苯基-1-氧代丁基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，17β-(2-環(huán)已基-1-氧代乙基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，17β-(5，5，5-三氟-1-氧代戊基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，17β-(3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸和17β-(2，6-二氟芐基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸。
在路線1中，通過在適宜的有機(jī)溶劑優(yōu)選二氯甲烷中于大約-20℃至20℃優(yōu)選0℃下，且三氟甲磺酸酐或氟磺酸酐和胺堿如吡啶優(yōu)選2，5-二叔丁基-3-甲基吡啶處理化合物(a)，從而使烯酮酸(a)轉(zhuǎn)化為3-三氟甲磺酸酯或3-氟磺酸酯衍生物(e)(步驟A)。
在適宜的有機(jī)溶劑優(yōu)選四氫呋喃/甲苯中，在室溫下用2，2-二硫代吡啶和三苯基膦處理化合物(e)大約8-14小時制得活化酯(f)(步驟B)。
在四氫呋喃或乙醚溶劑中，在大約-50℃至-70℃溫度下，用下述的格利雅試劑處理化合物(f)1-16小時制得17-?；苌?g)(步驟C)。
在羰基化條件下處理化合物(g)制得3-烷基酯(j)(步驟D)，優(yōu)選的羰基化條件是在室溫下將一氧化碳?xì)怏w鼓泡通過含有乙酸鈀催化劑、三苯基膦和有機(jī)叔胺優(yōu)選三乙胺的化合物(g)的適宜有機(jī)溶劑優(yōu)選甲醇的溶液，歷時1-16小時。然后將化合物(j)與適宜的堿，優(yōu)選碳酸鉀反應(yīng)，并酸化(步驟F)得到化合物(d)。
在羰基化條件下處理化合物(g)也可制得化合物(d)(步驟H)，優(yōu)選的羧基化條件是最好在升溫下，將一氧化碳?xì)怏w鼓泡通過化合物(g)的適宜的非醇溶劑優(yōu)選DMF的溶液，該溶液含有鈀催化劑優(yōu)選雙(三苯基膦)二乙酸鈀Ⅱ，和羧酸鹽優(yōu)選乙酸鉀。
應(yīng)當(dāng)注意，如果R8是芳酰基，且它還含有被保護(hù)的羥基，如用二甲基叔丁基甲硅烷基保護(hù)，則在進(jìn)行步驟F之前，在0℃至回流溫度下，通過在適宜的有機(jī)溶劑(優(yōu)選加入少量乙酸的四氫呋喃)中用氟化四丁基銨處理1-4小時從而除去保護(hù)基。
路線2包括通過上述步驟A將起始原料甾酸(a)轉(zhuǎn)化為3-三氟甲磺酸酯或3-氟磺酸酯衍生物(e)，通過步驟D將化合物(e)羰基化得到化合物(h);通過步驟B生成活化的2-吡啶硫基酯(i);通過步驟C生成17-?；衔?j);通過步驟F水解3-酯得到3-酸最終產(chǎn)物(d)。
路線3包括通過上述步驟A將起始原料甾酸(a)轉(zhuǎn)化為3-三氟甲磺酸酯或3-氟磺酸酯衍生物(e);在適宜的溶劑優(yōu)選二甲基甲酰胺中用氰化試劑(如下所述)處理化合物(e)制得3-氰基衍生物(k)(步驟E);通過步驟B由化合物(k)制得活化的2-吡啶硫基衍生物(l);制備17-酰基化合物(c)包括通過步驟C使化合物(t)發(fā)生反應(yīng);將17-?；苌?c)皂化(步驟G)(如本文所述)得到化合物(d)。
流程Ⅲ概述了式Ⅱ化合物的制備。
流程Ⅲ中所用的化合物(l)可通過用磷酰氯的甲苯溶液處理化合物(k)接著用甲醇處理來制備。
式(l)化合物與還原劑優(yōu)選氫化二異丁基鋁反應(yīng)得到式(m)化合物。
在大約-50℃至-70℃溫度下，用格利雅試劑(如流程Ⅱ中所述)在四氫呋喃或乙醚溶劑中處理式(m)化合物1-16小時制得式(n)化合物。
通過氧化式(n)化合物制得式(O)化合物。所述氧化優(yōu)選使用四丙基銨過釕酸鹽或瓊斯試劑。
通過氧化式(O)化合物制得式(d)化合物，所述氧化優(yōu)選使用亞氯酸鈉。
包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)的本文所用的各種XMgAR8型格利雅試劑是可得到的或是本領(lǐng)域技術(shù)人員易于制備的。
例如，當(dāng)AR8是羥苯基時，其制得是用合適的溴苯酚如對溴苯酚作起始原料，用常用的保護(hù)基例如三有機(jī)硅基如叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)苯酚的OH，進(jìn)行格利雅反應(yīng)，然后用回流的氟化四丁基銨水溶液脫去甲硅烷基。
當(dāng)AR8是羥乙基苯基時，用合適的羥烷基溴苯酚如對羥甲基溴苯，或?qū)αu乙基溴苯作為起始原料，類似地進(jìn)行同樣的保護(hù)步驟。
當(dāng)AR8是羧基苯基時，其制得是通過鉻酸氧化合適的羥甲基苯如上述制備的對溴羥甲基苯。
當(dāng)AR8是-O烷基時，格利雅反應(yīng)中使用合適的溴代烷氧基苯，例如對甲氧基溴苯。
由上述公開內(nèi)容，形成用于本發(fā)明的合適的格利雅試劑的其他鹵素取代的苯對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
Z位于α位置的式Ⅰ化合物可通過下述的一般方法由含有相應(yīng)的β取代基的化合物制備。
一般方法A在高于100℃溫度優(yōu)選回流溫度下，向攪拌著的式(Ⅱ)的取代的17β甾類5α-還原酶抑制化合物的適宜的溶劑優(yōu)選乙二醇或二甲亞砜溶液中，加入堿如氫氧化物或醇鹽堿優(yōu)選氫氧化鈉，氫氧化鉀或甲醇鈉，經(jīng)分離并處理后得到相應(yīng)的α差向異構(gòu)體。
在確定進(jìn)行差向異構(gòu)作用的合適的溶劑中，當(dāng)起始的17β5α-還原酶抑制甾類化合物含有受親核攻擊的反應(yīng)性取代基或反應(yīng)性不飽和鍵時，優(yōu)選二甲亞砜或其他非反應(yīng)性高沸點(diǎn)溶劑;當(dāng)不考慮起始的17β5α-還原酶抑制甾類化合物的取代基或任何不飽和鍵的反應(yīng)性時，可使用乙二醇或其他反應(yīng)性高沸點(diǎn)溶劑。
本發(fā)明還包括式(Ⅰ)化合物的酮還原產(chǎn)物即式(Ⅴ)的仲醇及其藥物上可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯 其中Y是α或β 其中A是含有1-12個碳原子的飽和或不飽和的直鏈或支鏈烴鏈;
R是取代的烷基、環(huán)烷基或芳基，其中a)取代的烷基是含有1-12個碳原子的飽和或不飽和的直鏈或支鏈烴鏈，它被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代芳氧基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-?；被⑾趸?、氰基、氧代、鹵素、-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氫或烷基，n是0-2，和R5是氫、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基、烷基或被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基、酰氧基、氨基、N-?；被⒀醮?、羥基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳氧基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、硝基、氰基、鹵素、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2和R7是氫或烷基;
b)環(huán)烷基是非芳香性的不飽和或飽和的環(huán)狀或多環(huán)的C3-C12基團(tuán)，它任選地含有一個或多個雜原子，并任選地被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代芳氧基、芳基、烷基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、氨基、N-?；被?、硝基、氰基、氧代、羥基、鹵素、-C(O)OR6、-S(O)nR5、被保護(hù)的OH以及被一個或多個通自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基，所述基團(tuán)是烷氧基、酰氧基、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、氨基、N-?；被?、氧代、羥基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、芳氧基、硝基、氰基、鹵素和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基，和R5是氫、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基、烷基或被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基，所述基團(tuán)是烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳氧基、氨基、N-?；被⒀醮?，羥基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、硝基、氰基、鹵素、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，和R7是氫或烷基;
c)芳基是環(huán)狀或多環(huán)芳香的C3-C12基團(tuán)，它任選地含有一個或多個雜原子，其條件是當(dāng)C為3時芳香環(huán)含有至少兩個雜原子，當(dāng)C為4時芳香環(huán)含有至少一個雜原子，并且它任選地被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代芳氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基、C6-C12芳基、烷氧基、酰氧基、取代的C6-C12芳基、氨基、N-?；被?、硝基、氰基、鹵素、羥基、-C(O)OR6、-S(O)nR5、被保護(hù)的OH以及被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基，所述基團(tuán)是烷氧基、酰氧基、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、氨基、N-?；被⒀醮?、羥基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、-C(O))R6、-S(O)nR7、芳氧基、硝基、氰基、鹵素和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基，和R5是氫、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基、烷基或被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基，所述基團(tuán)是烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-?；被⒀醮?、羥基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、硝基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鹵素、C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基。
在上述本發(fā)明的酮還原產(chǎn)物中，優(yōu)選的化合物是其中A為含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和的烴鏈的化合物。
在上述本發(fā)明的酮還原產(chǎn)物中，物別優(yōu)選的化合物是仲醇，其中17位的 取代基連接于β位。
這些化合物的制備可通過常規(guī)硼氫化鈉還原與A連接的羰基(沒有差向異構(gòu)化作用)或還原環(huán)A中的羰基或3，5-雙鍵。如果R取代基含有羰基官能團(tuán)，它可被選擇性保護(hù)，用常規(guī)方法硼氫化物還原后，重新復(fù)原。
硼氫化物還原可在如水或甲醇水溶液中，在室溫至50℃溫度下進(jìn)行，然后用常規(guī)方法分離并純化產(chǎn)物。這些化合物也可作為有效的5-α還原酶抑制劑。
本文所用術(shù)語“鹵代-Vilsmeier試劑”是指如下結(jié)構(gòu)的鹵代二取代的甲酰胺試劑 其中R9和R10分別選自烷基，芳基或芳烷基;X是Br或I;Y是抗衡離子，該試劑的制備可通過a)優(yōu)選在降溫下，將氯源如草酰氯或亞硫酰氯與二取代的甲酰胺試劑如二烷基取代的甲酰胺試劑優(yōu)選二甲基甲酰胺在適宜的溶劑優(yōu)選二氯甲烷中反應(yīng)生成氯代-Vilsmeier試劑，所述氯代化合物或式(Ⅴ)化合物的藥物組合物的方法，該方法包括將式(Ⅰ)化合物或式(Ⅴ)化合物與藥物上可接受的載體或稀釋劑混合。
當(dāng)本發(fā)明化合物按本發(fā)明給藥時，未發(fā)現(xiàn)不可接受的毒性作用。
此外，本發(fā)明的藥物活性化合物可與其他活性成份共同給藥，如已知用于治療普通粉刺，此脂溢，女性多毛癥，男式禿發(fā)，良性前列腺肥大或前列腺癌病癥的其他化合物，或當(dāng)與5-α-還原酶抑制劑結(jié)合使用時已知具有功效的化合物。特別優(yōu)選的是本文公開的5-α-還原酶抑制劑與用于治療男式禿發(fā)的長壓定共同給藥，特別優(yōu)選的是本文公開的5-α-還原酶抑制劑與用于治療良性前列腺肥大的α-受體拮抗劑共同給藥，優(yōu)選的是本文公開的5-α-還原酶抑制劑與用于治療良性前列腺肥大的α-受體拮抗劑和芳香酶抑制劑共同給藥。
無需進(jìn)一步詳細(xì)描述，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員使用前面所描述的內(nèi)容可最大程度地利用本發(fā)明，因此下列實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明范圍的任何限制。
實(shí)施例1-對應(yīng)于流程Ⅰ17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸。
(i)17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3-溴-3，5-二烯氮?dú)夥障?，向燒瓶中加?00ml二氯甲烷和6.12ml(2.5摩爾當(dāng)量)二甲基甲酰胺。將溶液冷卻至0-5℃，用6.9ml(2.5摩爾當(dāng)量)草酰氯處理同時保持溫度為0-10℃。生成白色沉淀，攪拌1小時后，將-Vilsmeier試劑優(yōu)選在降溫下現(xiàn)場與溴源或碘源優(yōu)選溴化氫氣體進(jìn)行反應(yīng);或b)優(yōu)選在降溫下，將溴源或碘源優(yōu)選草酰溴與二取代的甲酰胺試劑如二烷基取代的甲酰胺試劑優(yōu)選二甲基甲酰胺在適宜的溶劑優(yōu)選二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)。
本文所用術(shù)語“降溫”是指低于25℃，優(yōu)選-15至15℃，最優(yōu)選0至10℃。
本文和權(quán)利要求中所用術(shù)語“氰化試劑”是指在適宜的條件下能夠與鹵代基團(tuán)反應(yīng)生成氰化基團(tuán)的化合物或試劑。
所述氰化基團(tuán)優(yōu)選通過在升溫下在適宜的溶劑中將相應(yīng)的鹵代基團(tuán)與氰化試劑反應(yīng)來制備，適宜的溶劑如N，N-二甲基-N，N-丙烯脲(DMPu)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，優(yōu)選DMF。
本文和權(quán)利要求中所用術(shù)語“皂化劑”及其衍生物是指在適宜的條件下能夠與腈反應(yīng)生成羧酸取代的基團(tuán)的一種化合物或試劑或一系列試劑。所述羧酸取代的基團(tuán)的制備優(yōu)選在升溫下在適宜的溶劑如乙二醇，異丙醇或乙醇優(yōu)選乙醇中將相應(yīng)的氰化基團(tuán)與氫氧化物堿優(yōu)選氫氧化鈉水溶液進(jìn)行反應(yīng)，接著酸化。
本文和權(quán)利要求中所用術(shù)語“升溫”是指高于25℃，優(yōu)選在回流溫度下。
用于本發(fā)明公開的方法中的氰化試劑優(yōu)選使用氰化物配合物如Richard C.Larock，Comphvehensive Organic TransformationsA Guide to Functional Group Preparations.PubVCH Publishers，Inc.(1989)p.861.本文所用的氰化物配合物的實(shí)例是由KCN，NiBr2(PPh3)2，Zn，PPh3就地制成的共混物。其他實(shí)例包括Co(CN)3-4;K4Ni2(CH)6，KCN;KCN，催化劑Pd(PPh3)4;Co(CN)3-5;CuCN和NaCu(CN)2。本文所用術(shù)語“NaCu(CN)2”是指就地將CuCN和NaCN共混而制成的試劑。
在上述氰化配合物中，優(yōu)選的是CuCN和NaCu(CN)2。
在上述氰化配合物中，特別優(yōu)選的是NaCu(CN)2。
所述NaCu(CN)2配合物優(yōu)選通過就地將1摩爾當(dāng)量的氰化鈉加到氰化亞銅中來制備。
本文和權(quán)利要求中所用術(shù)語“溶劑”或“適宜的溶劑”是指溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙二醇，四氯化碳，四氫呋喃(THF)，乙醚，甲苯，乙酸乙酯，己烷，二甲亞砜(DMSO)，N，N′-二甲基-N，N′-丙烯脲，N-甲基-2-吡咯烷酮，甲醇，異丙醇，二甲基甲酰胺(DMF)，水，吡啶，喹啉或乙醇。
適當(dāng)時，按本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，制備式(Ⅰ)和式(Ⅴ)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，水合物和溶劑化物。
在制備本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物中，合成了新的式(Ⅲ)中間體 其中R2是2-硫代吡啶基羰基，R3是氟磺酰氧基或氰基。
在合成本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物中，也制備了新的式(Ⅳ)中間體
其中A如式(Ⅱ)中定義，R8是如式(Ⅱ)中定義的R或按已知反應(yīng)可將其轉(zhuǎn)化為R的基團(tuán)，如Derek Barton 和U.S.Ollis，Comprehensive Organic ChemistryThe Synthesis omd Reactions of Organic Compounds.PubPergamon Press(1979)中所述，R4是氟磺酰氧基，鹵素，氰基或-CHO。
在合成本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物中，也制備了新的式(Ⅵ)中間體 在合成本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物中，也制備了新的式(Ⅶ)中間體 其中A和R8如式(Ⅳ)中定義。
制備式(Ⅱ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物和酯的優(yōu)選方法
其中A是含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和的烴鏈，R如上述式(Ⅱ)中定義，該方法包括將式(Ⅷ)化合物 其中A和R8如式(Ⅳ)中定義，與氟磺酸酐和堿優(yōu)選2，5-叔丁基-3-甲基吡啶在溶劑優(yōu)選二氯甲烷中反應(yīng)生成式(Ⅸ)化合物 其中A和R8如上所述，接著將所述化合物在合適的偶合試劑優(yōu)選一氧化碳存在下進(jìn)行金屬催化偶合反應(yīng)，然后，如果需要的話，進(jìn)行任選的水解反應(yīng)，若需要，也可任選將R8轉(zhuǎn)化為R，從而制得式(Ⅱ)化合物，然后任選制備藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑化物。
上述式(Ⅷ)化合物的制備是優(yōu)選用酰基氯如亞硫酰氯首先活化本文所述的式(Ⅹ)化合物的17位羧酸取代基，或通過與2，2-二硫代吡啶反應(yīng)生成硫代吡啶基酯，然后用本文所述的格利雅試劑處理。
制備式(Ⅱ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物和酯的優(yōu)選方法 其中A和R如上定義，該方法包括在降溫下將下式化合物 在鹵代-Vilsmeier試劑和溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，然后用格利雅試劑處理，生成下式化合物
其中A和R8如式(Ⅳ)中所述，接著，在適宜的溶劑中將所述化合物與氰化試劑反應(yīng)生成下式化合物 其中A和R8如上定義，接著皂化所述化合物，若需要可任選將R8轉(zhuǎn)化為R，從而制得式(Ⅱ)化合物，然后任選制得藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑化物。
制備下式化合物及其藥物上可接受的鹽，水合物、溶劑化物和酯的方法 該方法包括(ⅰ)氧化式(Ⅶ)化合物
其中A和R8如式(Ⅳ)中定義，(ⅱ)將式(Ⅺ)化合物 其中A和R8如上所述，在合適的偶合試劑優(yōu)選一氧化碳存在下進(jìn)行金屬催化偶合反應(yīng)，接著，如果需要的話，進(jìn)行任選的水解反應(yīng)，(ⅲ)水解式(Ⅻ)化合物 其中A和R8如上所述，并且如果需要的話，可任選將R8轉(zhuǎn)化為R，然后任選制得其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑化物。
由于本發(fā)明的藥物活性化合物抑制甾類5-α-還原酶活性，因此它們在治療通過降低DHT活性能產(chǎn)生所需治療效果的疾病和病癥中具有治療功效。這些疾病和病癥包括普通粉刺，皮脂溢，女性多毛癥，男式禿發(fā)，前列腺疾病如良性前列腺肥大和前列腺癌。
在測定抑制人5α-還原酶的功效中，使用下列方法制備用作重組甾類5α-還原酶同功酶1源的膜顆粒用Dounce玻璃與玻璃連接的手動均化器(Kontes Glass Co.，Vineland，N.J.)，將含有表達(dá)重組人甾類5α-還原酶同功酶1的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞(Andersson，S.，Berman，D.M.，Jenkins，E.P.，和Russell，D.W.(1991)Nature 354，159-161)在20mM磷酸鉀，pH6.5，含有0.33M蔗糖，1mA二硫蘇糖醇和50μM NADPH的緩沖液(緩沖液A)中均化。通過離心分離(100，000×g4℃下60分鐘)分出膜顆粒，再懸浮于20mM磷酸鉀，pH6.5，含有20%甘油，1mM二硫蘇糖醇和50μM NADPH的緩沖液(緩沖液B)中，將懸浮的顆粒溶液在-80℃下貯存。制備用作甾類5α-還原酶同功酶2源的前列腺膜顆粒融化冷凍的人前列腺并切成小塊(Brinkmann Polytron Sybron Corp.，Westbury，New York)。用Sonifier (Branson Sonic Power Co.)超聲處理溶液3至5分鐘，接著在Dounce手動均化器中手動均化。由不同的速度在600或是1000×g20分鐘，140，000×g60分鐘，4℃下離心分離得到前列腺顆粒。將由140，000×g離心分離得到的顆粒用5至10倍組織體積的上述緩沖液洗滌，并以140，000×g的速度離心分離。所得顆粒再懸浮于緩沖液B中，將顆粒懸浮液在-80℃下貯存。
制備用作重組甾類5α-還原酶同功酶2源的膜顆粒用Dounce手動均化器，將含有表達(dá)重組人甾類5-α-還原酶同功酶2的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞在20mM磷酸鉀，pH6.5，含有0.33M蔗糖，1mM二硫蘇糖醇和50μm NADPH的緩沖液(緩沖液A)中均化。通過離心分離(100，000×g 4℃下60分鐘)分出含有重組人酶的膜顆粒，再懸浮于20mM磷酸鉀，pH6.5，含有20%甘油，1mM二硫蘇糖醇和50μM NADPH的緩沖液(緩沖液B)中。將懸浮的顆粒溶液在-80℃下貯存直至使用。
酶活性和抑制劑功效的試驗(yàn)將定量的[14C]睪酮(50至55mCi/mmol)的乙醇液和可變量的有效抑制劑的乙醇液裝入試管中并在真空下濃縮至干。向每一試管中加入緩沖液，10μl(重組同功酶1或重組同功酶2)或20μl(由人前列腺組織得到的同功酶2)的10mM NADPH液和等份量的甾類5α-還原酶制劑直至最終體積為0.5ml。人甾類5α-還原酶同功酶1的試驗(yàn)是用被表達(dá)在CHO細(xì)胞中的重組蛋白的50mM磷酸鹽緩沖液pH7.5的試樣進(jìn)行的，而同功酶2的試驗(yàn)是用人前列腺顆粒懸浮液和/或被表達(dá)在CHO細(xì)胞中的重組蛋白的50mA檸檬酸鹽緩沖液pH5.0進(jìn)行的。
將溶液在37℃下培養(yǎng)20或30分鐘后，通過加入4ml乙酸乙酯和0.25μmol作為載體的睪酮，5α-二氫睪酮，雄甾烷二醇和雄甾烷二酮之一使反應(yīng)停止。將有機(jī)層移至第二支試管中，在Speed Vac中蒸發(fā)至干。然后將殘余物溶于40μl氯仿中，接著點(diǎn)在20×20cm預(yù)先劃槽的硅膠TLC板(Si 250F-PA，Baker Chemical)上的各槽中，并用丙酮氯仿(1∶9)展開兩次。用BIOSCAN Imaging Scanner (Bioscan Inc.， Washington，D.C.)測定底物和產(chǎn)物帶的放射化學(xué)含量。計算轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的回收的放射標(biāo)記的百分?jǐn)?shù)，由此確定酶的活性。所有培養(yǎng)均在消耗不多于20%底物(睪酮)下進(jìn)行。
通過酶活性的倒數(shù)(1/速度)對抑制劑濃度變量作圖，將試驗(yàn)所得數(shù)據(jù)用計算機(jī)擬合成線性函數(shù);通過Dixon分析(Dixon，M.1953)確定視抑制常數(shù)(Ki，app)。
用已知的方法(Levy，M.(1989)，Biochemistry，292815-2824)計算抑制常數(shù)(Ki)的值。
本發(fā)明范圍的藥物活性化合物用于抑制需要如此治療的哺乳動物包括人。
本發(fā)明范圍的化合物經(jīng)試驗(yàn)表明對同功酶1其活性為85Ki(nM)至2Ki(nM)，對同功酶2其活性為7Ki(nM)至0.2Ki(nM)。在本發(fā)明的化合物和用于本發(fā)明的藥物組合物和本發(fā)明方法的化合物中，特別優(yōu)選的化合物是17β-(苯丙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，17β-(芐基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，17β-(環(huán)已基乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，17β-(5，5，5-三氟-1-氧代戊基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，17β-(2-環(huán)己基-1-氧代乙基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，17β-(3-甲基-3-苯基-1-氧代丁基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，17β-(3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，17β-(3-(4-羥苯基)-1-氧代丙基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，17β-(4-氟苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸和17β-(2，6-二氟芐基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸。
本發(fā)明的藥物活性化合物可配制成合適的劑型如膠囊劑，片劑或注射制劑?？墒褂霉腆w或液體藥物載體，固體載體包括淀粉，乳糖，硫酸鈣二水合物，白土，蔗糖，滑石粉，明膠、瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體包括糖漿，花生油，橄欖油，鹽水和水。類似地，載體或稀釋劑可包括任何延長釋放的物質(zhì)，如單獨(dú)或蠟一起使用的甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。固體載體的量可較大地變化，但是優(yōu)選大約25mg至大約1g/劑量單位。當(dāng)使用液體載體時，制劑可采用下列劑型糖漿劑，酏劑，乳劑，軟明膠膠囊，無菌注射液和安瓿，或含水或不含水的液體懸浮液。
藥物制劑可按藥劑師的常規(guī)方法制備，包括對于片劑當(dāng)需要時進(jìn)行混合、造粒和壓制，或適當(dāng)時進(jìn)行混合，填充和溶解成份，得到所需的口服或腸胃外給藥產(chǎn)品。
在上述藥物劑量單位中的本發(fā)明藥物活性化合物的劑量是有效的，無毒量的，優(yōu)選的劑量范圍是0.01-1000mg/kg活性化合物，優(yōu)選0.1-100mg/kg。當(dāng)治療需要甾類5-α-還原酶抑制作用的病人時，選定的劑量優(yōu)選每天口服或腸胃外給藥1-6次。優(yōu)選的腸胃外給藥形式包括表面的，直腸的，通過注射和連續(xù)灌輸而經(jīng)皮下的給藥形式。人服用的口服劑量單位優(yōu)選含有0.1至500mg活性化合物。優(yōu)選使用低劑量的口服給藥。然而，當(dāng)對病人來說是安全和方便時，也可使用高劑量的腸胃外給藥。
本發(fā)明的抑制哺乳動物包括人的甾類5-α-還原酶活性的方法，包括給需要如此抑制的患者施用抑制甾類5-α-還原酶為有效量的本發(fā)明的藥物活性化合物。
本發(fā)明還提供了式(Ⅰ)化合物或式(Ⅴ)化合物在制備用于抑制甾類5-α-還原酶的藥物中的用途。
本發(fā)明也提供了用于治療良性前列腺肥大的藥物組合物，它包括式(Ⅰ)化合物或式(Ⅴ)化合物和藥物上可接受的載體。
本發(fā)明也提供了用于治療前列腺癌的藥物組合物，它包括式(Ⅰ)化合物或式(Ⅴ)化合物和藥物上可接受的載體。
本發(fā)明還提供了制備含有藥物上可接受的載體或稀釋劑和式(Ⅰ)50.1g(19.6摩爾當(dāng)量)的溴化氫氣體鼓泡通入溶液同時保持溫度為0-10℃。懸浮液變成澄清無色溶液。通過真空蒸餾使溶液體積減少大約一半，從而使溶液脫氣，然后用二氯甲烷使溶液恢復(fù)至原體積。重復(fù)濃縮/回添步驟，將10.0g(1摩爾當(dāng)量)雄甾-4-烯-3-酮-17b-羧酸加到所得的白色懸浮液中，然后將混合物加熱至室溫并攪拌2小時。將反應(yīng)混合物傾入含有100ml二氯甲烷和1摩爾當(dāng)量溴化苯乙基鎂的容器中使反應(yīng)驟冷，同時保持溫度為0-10℃。將混合物攪拌30分鐘，加入大約100ml水，用硅藻土濾板過濾兩相混合物，分出有機(jī)相，通過真空蒸餾使體積減少至約原體積的一半，用丙酮使溶液恢復(fù)至原體積。重復(fù)濃縮/添加步驟兩次以上。將所得的丙酮溶液(大約300ml)加熱至大約50℃，并用大約100ml水處理使產(chǎn)物沉淀。將懸浮液冷卻，過濾分離并干燥得到產(chǎn)物17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3-溴-3，5-二烯。
(ⅱ)17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3-氰基-3，5-二烯將攪拌著的17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3-溴-3，5-二烯(50g，1摩爾當(dāng)量)，氰化亞銅(11.0g，1摩爾當(dāng)量)和二甲基甲酰胺(200ml)的混合物加熱回流3.5小時。將反應(yīng)冷卻至90-100℃，攪拌下傾入100ml濃氨水和200ml水中使反驟冷，用25ml二甲基甲酰胺洗滌反應(yīng)燒瓶，然后也加到上述驟冷溶液中。所得懸浮液用每份200ml二氯甲烷萃取兩次，用硅藻土濾板過濾有機(jī)萃取液。有機(jī)相用的三份200ml50/50v/v濃氨水/水洗滌，接著用兩份200ml水洗滌。真空濃縮有機(jī)相至150ml，然后加入250ml乙醇。真空下再將溶液濃縮至150ml，加入250ml乙醇。真空濃縮溶液至300ml，加入30ml水誘導(dǎo)結(jié)晶。所得懸浮液在0-5℃下冷卻2小時。過濾收集固體產(chǎn)物并在65℃下真空干燥，得到17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3-氰基-3，5-二烯。
(ⅲ)17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸將17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3-氰基-3，5-二烯(20.0g，1摩爾當(dāng)量)，50%氫氧化鈉水溶液(80ml，30摩爾當(dāng)量)和乙醇(200ml)的混合物加熱回流18小時。反應(yīng)懸浮液冷卻至50℃，然后將其加到攪拌著的6N鹽酸(300ml)和二氯甲烷(200ml)的混合物中。水相的最終pH為1.5-2.0。分離有機(jī)相并用250ml二氯甲烷再萃取水相。合并的有機(jī)相與2g脫色炭攪拌1小時，然后用硅藻土濾板過濾。真空濃縮有機(jī)相至120ml，加入200ml乙酸乙酯。將懸浮液再真空濃縮至120ml，加入200ml乙酸乙酯。將所得懸浮液再真空濃縮至最終體積120ml，并加熱回流2小時，懸浮液在0-5℃下冷卻兩小時并過濾。65℃下真空干燥固體產(chǎn)物得到17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸。
實(shí)施例2-對應(yīng)于流程Ⅱ17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸(ⅰ)3-(三氟甲磺酰氧基)-雄甾-3，5-二烯-17β-羧酸將雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸(8.0g，25mmol)，2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(16.6g;62mmol)和三氟甲磺酸酐(11ml，66mmol)的二氯甲烷溶液在5℃下攪拌20小時。蒸發(fā)有機(jī)溶劑并將殘余物溶于四氫呋喃水(99.5∶0.5)和4-二甲基氨基吡啶(9.0g)中，然后用鹽酸酸化，接著進(jìn)行常規(guī)處理得到13g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率92%)，MP 182℃。
(ⅱ)S-(2-吡啶基)-3-(三氟甲磺酰氧基)-雄甾-3，5-二烯-17β-硫代羧酸酯將3-(三氟甲磺酰氧基)-雄甾-3，5-二烯-17β-羧酸(6.2g，14.9mmol)，三苯基膦(9.92g，38mmol)和2，2′-二吡啶基二硫化物(8.68g，39.5mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液在氮?dú)夥障聰嚢?0小時。濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物直接通過硅膠，蒸發(fā)合適的組份得到4.0g標(biāo)題化合物(50%產(chǎn)率)。MP120-122℃。
(ⅲ)17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-三氟甲磺酸酯在大約-50℃下，向S-(2-吡啶基)-3-(三氟甲磺酰氧基)-雄甾-3，5-二烯-17β-硫代羧酸酯(0.3g;0.56mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入溴化苯乙基鎂(1.6mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至大約-10℃，用飽和氯化銨水溶液稀釋，常規(guī)處理后，接著用柱色法分離，得到166mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率60%)，MP98-99℃。
(ⅳ)17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸將17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-三氟甲磺酸酯(0.125g;0.23mmol)，乙酸鉀(0.130g，1.32mmol)和雙(三苯基膦)二乙酸鈀(Ⅱ)(0.015g，0.02mmol)的DMF(3ml)混合物用一氧化碳吹洗2分鐘，并在CO氣氛，60°下攪拌2小時。反應(yīng)混合合物用水稀釋;用0.5N HCl酸化并用乙酸乙酸萃取，將乙酸乙酯萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用己烷乙酸乙酯乙酸70∶30∶1洗脫，所得固體由乙腈中重結(jié)晶，得到17mg(17%)白色固體，MP218-220℃。
實(shí)施例3-對應(yīng)于流程Ⅱ17β-(4-氟苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸。
按照實(shí)施例2(ⅰ-ⅳ)的方法，用溴化4-氟苯乙基鎂代替步驟ⅲ中的溴化苯乙基鎂，制得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例4-對應(yīng)于流程Ⅱ17β-(苯丙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸。
按照實(shí)施例2(ⅰ-ⅳ)的方法，用溴化苯丙基鎂代替步驟ⅲ中的溴化苯乙基鎂，制得標(biāo)題化合物。MP 208-210℃。
實(shí)施例5-對應(yīng)于流程Ⅱ17β-(芐基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸。
按照實(shí)施例2(ⅰ-ⅳ)的方法，用氯化芐基鎂代替步驟ⅲ中的溴化苯乙基鎂，制得標(biāo)題化合物。MP 258℃。
實(shí)施例6-對應(yīng)于流程Ⅱ17β-(環(huán)已基乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸。
按照實(shí)施例2(ⅰ-ⅳ)的方法，用溴化環(huán)己基乙基鎂代替步驟ⅲ中的溴化苯乙基鎂，制得標(biāo)題化合物。MP 247℃。
實(shí)施例7-對應(yīng)于流程Ⅲ17β-(2，6-二氟芐基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸。
按照實(shí)施例10(ⅰ-ⅴ)的方法，用溴化2，6-二氟芐基鎂代替步驟ⅲ中的溴化4，4，4-三氟丁基鎂，制得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例8-對應(yīng)于流程Ⅱ17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸。
(ⅰ)3-(氟磺酰氧基)-雄甾-3，5-二烯-17β-羧酸將雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸，2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶和氟磺酸酐的二氯甲烷溶液在5℃下攪拌20小時，反應(yīng)混合物用鹽酸和水洗滌。濃縮有機(jī)相，將所得殘余物用柱色譜純化得到標(biāo)題化合物。
(ⅱ)S-(2-吡啶基)-3-(氟磺酰氧基)-雄甾-3，5-二烯-17β-硫代羧酸酯。
將3-(氟磺酰氧基)-雄甾-3，5-二烯-17β-羧酸，三苯基膦和2，2′-二吡啶基二硫化物的甲苯溶液在氮?dú)夥障聰嚢?0小時。濃縮反應(yīng)混合物，并將殘余物直接通過硅膠，蒸發(fā)合適的組份得到標(biāo)題化合物。
(ⅲ)17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-氟磺酸酯在大約-50℃下，向S-(2-吡啶基)-3-(氟磺酰氧基)-雄甾-3，5-二烯-17β-硫代羧酸酯的四氫呋喃溶液中加入溴化苯乙基鎂。將反應(yīng)混合物加熱至大約-10℃，并用飽和氯化銨水溶液稀釋。常規(guī)處理后，接著柱色譜分離，得到標(biāo)題化合物。
(ⅳ)17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羰酸甲酯將17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-氟磺酯酯，三苯基膦，乙酸鈀Ⅱ，三乙胺，甲醇和二甲基甲酰胺的溶液在一氧化碳?xì)夥障聞×覕嚢?0小時。常規(guī)處理后，接著用柱色譜分離，得到標(biāo)題化合物。
(ⅴ)17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸將17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯，K2CO3，水和甲醇的混合物加熱大約5小時，酸化后，接著進(jìn)行常規(guī)處理，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例9-對應(yīng)于流程Ⅱ17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸。
(ⅰ)3-(氟磺酰氧基)-雄甾-3，5-二烯-17β-羧酸按照實(shí)施例8(ⅰ)的方法制備標(biāo)題化合物。
(ⅱ)3-氰基-雄甾-3，5-二烯-17β-羧酸將3-(氟磺酰氧基)-雄甾-3，5-二烯-17β-羧酸的二甲基甲酰胺溶液在回流下用過量的氰化亞銅處理。反應(yīng)溶液傾入氨水中使其驟冷，并過濾。將濾出的固體溶于二氯甲烷/鹽酸水溶液。常規(guī)處理后。用柱色譜分離，得到標(biāo)題化合物。
(ⅲ)S-(2-吡啶基)-3-氰基-雄甾-3，5-二烯-17β-硫代羧酸酯按照實(shí)施例2(ⅱ)的方法，用實(shí)施例9(ⅱ)制備的3-氰基-雄甾-3，5-二烯-17β-羧酸代替3-(三氟甲磺酰氧基)-雄甾-3，5-二烯-17β-羧酸，制得標(biāo)題化合物。
(ⅳ)3-氰基-17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯按照實(shí)施例2(ⅲ)的方法，用實(shí)施例9(ⅲ)制備的S-(2-吡啶基)-3-氰基-雄甾-3，5-二烯-17β-硫代羧酸酯代替S-(2-吡啶基)-3-(三氟甲磺酰氧基)-雄甾-3，5-二烯-17β-硫代羧酸酯，制得標(biāo)題化合物。
(ⅴ)17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸。
將3-氰基-17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯，過量的氯化鈉和乙醇的混合物加熱回流。所得混合物用鹽酸水溶液處理，用二氯甲烷萃取，常規(guī)處理后，用柱色譜分離，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例10-對應(yīng)于流程Ⅲ17β-(5，5，5-三氟-1-氧代戊基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸(ⅰ)17β-氰基-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯將磷酰氯(40ml，429mmol)加到(17β)-17-N-叔丁基甲酰氨基雄甾-3，5-二烯-3-羧酸(15.5g，39mmol)的苯(500ml)溶液中，并加熱回流。12小時后，反應(yīng)用MeOH(10ml)處理，然后用NaHCO3水溶液處理，用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，色譜純化(硅膠，20%EtOAc/已烷)，重結(jié)晶(EtOAc/已烷)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
(ⅱ)17β-甲醛基-雄甾-3，5-二烯-3-甲醇在室溫下，將氫化二異丁基鋁(1.0M甲苯液，60ml，60mmol)加到(17β)-17-氰基-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯(10g，29mmol)的甲苯(200ml)溶液中，3.5小時后，用H2SO4(700ml)水溶液驟冷反應(yīng)，并攪拌2小時。有機(jī)層用鹽水、水萃取，然后干燥(MgSO4)，過濾，濃縮并色譜純化(20% EtOAc/已烷)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
(ⅲ)17β-(5，5，5-三氟-1-羥戊基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲醇在0℃下，將溴化4，4，4-三氟丁基鎂(0.25M的THE液，4.0ml，1.0mmol)加到(17β)-17-甲醛基-雄甾-3，5-二烯-3-甲醇(50mg，0.16mmol)的THF溶液中，0.5小時后，用氯化銨水溶液使反應(yīng)驟冷。水層用EtOAc萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮并色譜純化(硅膠，20%EtOAc)，得到標(biāo)題化合物。
(ⅳ)17β-(5，5，5-三氟-1-氧代戊基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲醛在室溫下，將四丙基銨過釕酸鹽(10mg，0.028mmol)加到(17β)-17-(5，5，5-三氟-1-羥戊基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲醇(65mg，0.15mmol)和4-甲基嗎啉N-氧化物(80mg，0.68mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液中。1小時后，將反應(yīng)混合物用快速色譜純化(硅膠，20%EtOAc/80%已烷)，得到標(biāo)題化合物。
(ⅴ)17β-(5，5，5-三氟-1-氧代戊基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸在室溫下，將亞氯酸鈉(53mg，0.6mmol)加到17β-(5，5，5-三氟-1-氧代戊基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲醛(50mg，0.12mmol)，磷酸鈉-元-水合物(140mg，1.18mmol)在2-甲基-2-丁烯的THF(2.0M，3.0ml)溶液，H2O(0.5ml)和叔丁醇(0.5ml)中的混合物中。6小時后，加入乙醇(3.0ml)，然后水層用EtOAc(10ml)萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，快速色譜純化(硅膠，1%AcOH/19%EtOAc/80%已烷)得到標(biāo)題化合物，為白色蠟狀固體。ESMSm/e 439[M+H]+。
實(shí)施例11-對應(yīng)于流程Ⅲ17β-(2-環(huán)已基-1-氧代乙基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸ⅰ)17β-(2-環(huán)已基-1-氧代乙基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸按照實(shí)施例10(ⅰ)-(ⅴ)的方法，只是用溴化2-甲基-2-苯基丙基鎂代替步驟ⅲ中的溴化4，4，4，-三氟丁基鎂，制得標(biāo)題化合物，為白色固體，MP192℃分解，MS(DCI/NH3)m/e 461[M+H]+。
實(shí)施例13-對應(yīng)于流程Ⅲ17β-(3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸ⅰ)17β-(3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸按照實(shí)施例10(ⅰ)-(ⅴ)的方法，只是用氯化(4-甲氧基苯基)乙基鎂代替步驟ⅲ中的溴化4，4，4，-三氟丁基鎂，制得標(biāo)題化合物，為白色固體，MS(DCI/NH3)m/e 463[M+H]+。
實(shí)施例14-實(shí)施例13的官能團(tuán)互換17β-(3-(4-羥基苯基)-1-氧代丙基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸在0℃下，將三溴化硼(0.4ml，0.4mmol，1.0M的CH2Cl2液)滴加到17β-(3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸(60mg，0.129mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液中，并攪拌0.5小時，然后加熱至室溫，再攪拌2.5小時。用0.5N HCl(5.0ml)使反應(yīng)驟冷，然后用CH2Cl2(2×10ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，色譜純化(硅膠，1% Ac OH/19% EtOAc/80%已烷)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，MS(DCI/NH3)m/e 449[M+H]+。
實(shí)施例15-對應(yīng)于一般方法A17α-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸向250ml三頸園底燒瓶中加入17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸和過量的氫氧化鈉。然后向燒瓶中加入作為溶劑的二甲亞砜，將混合物加熱回流3小時。常規(guī)處理后，通過制備型HPLC分離，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1617β-[3-(4-氟苯基)-1-氧代丙基]-3，5-雄甾二烯-3-羧酸(ⅰ)S-(2-吡啶基)-雄甾-4-烯-3-酮-17β-硫代羧酸酯將3-氧代-4-雄甾烯-17β-羧酸(0.95g，3mmol)，三苯基膦(1.6g，6mmol)，2，2′-二吡啶基二硫化物(1.32g，6mmol)和甲苯(250ml)的混合物在氮?dú)夥?、室溫下攪拌過夜。真空濃縮所得的均相溶液，并色譜純化(硅膠，30% EtOAc的已烷液)，得到0.87g(71%)白色固體。
(ⅱ)17β-[3-(4-氟苯基)-1-氧代丙基]-雄甾-4-烯-3-酮在-78℃下，將溴化對氟苯乙基鎂(5mmol的10ml THF液)緩慢地加到S-(2-吡啶基)-1-雄甾-4-烯-3-酮-17β-硫代羧酸酯(1.2g，3mmol)的THF(30ml)溶液中，30分鐘后，用飽和的NH4Cl使混合物驟冷，并用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮并色譜純化(硅膠15% EtOAc的已烷液→20% EtOAc的己烷液)，得到油狀物0.78g(62%)。
(ⅲ)17β-[3-(4-氟苯基)-1-氧代丙基]-雄甾-3，5-二烯-3-磺酸三氟甲酯向17β-[3-(4-氟苯基)-1-氧代丙基]-雄甾-4-烯-3-酮(0.77g，1.8mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(0.51g，2.5mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中緩慢加入三氟甲磺酸酐(0.75g，2.7mmol)。在室溫下攪拌2小時后，反應(yīng)混合物用稀釋的HCl，水稀釋的NaHCO3，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，色譜純化(硅膠，已烷5%→EtOAc的已烷液)，得到0.44g白色固體(產(chǎn)率44%)。
(ⅳ)17β-[3-(4-氟苯基)-1-氧代丙基]-3，5-雄甾二烯-3-羧酸將17β-[3-(4-氟苯基)-1-氧代丙基]-雄甾-3，5-二烯-3-磺酸三氟甲酯(0.28g，0.5mmol)，乙酸鈀(Ⅱ)(5.6mg，0.025mmol)，三苯基膦(13mg，0.05mmol)，乙酸鉀(0.19g，2mmol)和DMF(6ml)的混合物在60℃，CO氣氛下加熱2.5小時。將冷卻的混合物用冰水稀釋，用稀HCl酸化并用CH2Cl2萃取。有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，色譜純化(硅膠，1% AcOH/19% EtOAc/80%已烷)。從甲醇-丙酮中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物0.12g(53%)。mp220-220℃。元素分析C29H35FO30.25H2O(455.1)計算值 實(shí)測值C 76.54 76.61H 7.86 7.88MS(DCI/NH3)m/e 451[M+H]+。
實(shí)施例1717β-[1(R)-羥基-3-苯基丙基)]-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸和17β-[1(S)-羥基-3-苯基丙基)]-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸(ⅰ)將按照實(shí)施例2(ⅰ-ⅳ)方法制備的17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸(50mg的10ml MeOH和1ml H2O溶液)的溶液用2當(dāng)量的LiBH4處理?；旌衔锛訜嶂?0℃并攪拌過夜。加入EtOAc并將混合物過濾，干燥并濃縮，色譜純化(硅膠，用30%EtOAc的已烷液，0.5%HOAc洗脫)，得到未確定C-20立體化學(xué)的標(biāo)題化合物。
(ⅱ)用本領(lǐng)域技術(shù)人員容易獲得的和已知的分離方法，得到純的(R)和(S)形式。
實(shí)施例18按下表1所示的比例，將所列各成份通過過篩，混合，裝填至硬明膠膠囊中，制得服用式Ⅰ化合物的口服劑型表Ⅰ成份 量17β－(苯乙基羰基)－雄甾－3，5－二烯－3－羧酸 50mg硬脂酸鎂 5mg乳糖 75mg實(shí)施例19將下表Ⅱ所示的蔗糖、硫酸鈣二水合物和式(Ⅰ)化合物按所示比例與10%明膠溶液混合并造粒。將濕顆粒過篩、干燥，與淀粉，滑石粉和硬脂酸混合，然后過篩并壓制成片劑。
表Ⅱ成份 量17β－(苯乙基羰基)－雄甾－3，5－二烯－3－羧酸 100mg硫酸鈣二水合物 150mg蔗糖 20mg淀粉 10mg滑石粉 5mg硬脂酸 3mg
實(shí)施例20將75mg17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-羧酸溶于25ml常規(guī)鹽水中制得注射制劑。
盡管上面說明了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明不應(yīng)被限制于在此公開的精確說明書，并且保留以后對下列權(quán)利要求范圍作任何改變的權(quán)利。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)表示的化合物及其藥物上可接受的鹽，水合物，溶劑化物和酯 其中Z是α或β 其中A是含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和的烴鏈；R是取代的烷基、環(huán)烷基或芳基，其中a)取代的烷基是含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和的烴鏈，它被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代芳氧基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、氰基、氧代、鹵素、-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R5是氫、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基、烷基或被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基、酰氧基、氨基、N-?；被?、氧代、羥基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳氧基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、硝基、氰基、鹵素、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基；b)環(huán)烷基是非芳香性的不飽和或飽和的環(huán)狀或多環(huán)的C3-C12基團(tuán)，它任選含有一個或多個雜原子，任選被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代芳氧基、芳基、烷基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、氨基、N-?；被?、硝基、氰基、氧代、羥基、鹵素、-C(O)OR6、-S(O)nR5、被保護(hù)的OH以及被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基、酰氧基、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、氨基、N-?；被?、氧代、羥基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、芳氧基、硝基、氰基、鹵素和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基，R5是氫、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基、烷基或被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代，羥基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、硝基、氰基、鹵素、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基；c)芳基是環(huán)狀或多環(huán)芳香的C3-C12基團(tuán)，它任選含有一個或多個雜原子，其條件是當(dāng)C為3時芳香環(huán)含有至少兩個雜原子，當(dāng)C為4時芳香環(huán)含有至少一個雜原子；并且它任選被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代芳氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基、C6-C12芳基、烷氧基、酰氧基、取代的C6-C12芳基、氨基、N-酰基氨基、硝基、氰基、鹵素、羥基、-C(O)OR6、-S(O)nR5、被保護(hù)的OH以及被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基、酰氧基、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、氨基、N-酰基氨基、氧代、羥基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、芳氧基、硝基、氰基、鹵素和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基，R5是氫、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基，烷基或被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-?；被⒀醮?、羥基、-C(O)-OR6、-S(O)nR7、硝基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鹵素、C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基。
2.權(quán)利要求1的式(Ⅱ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯 其中A和R如權(quán)利要求1定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯，其中A是含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴鏈，R是a)、被一個或多個鹵素取代的含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴鏈;b)、C3-C8非芳香的不飽和或飽和的環(huán)烷基，它任選地被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代鹵素、硫代、甲磺?；?、甲亞磺酰基、甲硫基、羧基、羥基、三氟甲基、苯氧基和甲氧基;或c)、C4-C12芳基，它任選地含有一個或多個雜原子，其條件是當(dāng)C是4時芳香環(huán)含有至少一個雜原子;并且任選地被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代鹵素、硫代、甲磺?；?、甲亞磺酰基、甲硫基、羧基、羥基、三氟甲基、苯氧基和甲氧基。
4.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯 其中Y是α或β 其中的A和R如權(quán)利要求1定義。
5.選自下列的化合物17β-(苯基丙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17β-(芐基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17β-(環(huán)已基乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17β-(4-氟苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17β-(苯乙基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17β-(5，5，5-三氟-1-氧代戊基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17β-(2-環(huán)已基-1-氧代乙基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17β-(3-甲基-3-苯基-1-氧代丁基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17β-(3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17β-(3-(4-羥基苯基)-1-氧代丙基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17β-(2，6-二氟芐基羰基)-雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，
6.一種藥物組合物，它包括權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
7.權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的化合物在治療中的用途。
8.權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的化合物用于制備用作甾類5-α-還原酶抑制劑的藥物。
9.權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的化合物用于制備用于治療前列腺腫大的藥物。
10.權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的化合物用于制備用于治療前列腺癌的藥物。
11.下式中間體 其中R2是2-硫代吡啶基羰基;R3是氟磺酰氧基或氰基。
12.下式中間體 其中A是含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和的烴鏈;R8是取代的烷基、環(huán)烷基或芳基，其中a)取代的烷基是含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和的烴鏈，它被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代芳氧基、烷氧基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、氰基、氧代、鹵素、-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R5是氫、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基、烷基或被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基、酰氧基、氨基、N-?；被⒀醮?、羥基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳氧基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、硝基、氰基、鹵素、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基;b)環(huán)烷基是非芳香性的不飽和或飽和的環(huán)狀或多環(huán)的C3-C12基團(tuán)，它任選含有一個或多個雜原子，任選被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代芳氧基、芳基、烷基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、氨基、N-?；被⑾趸?、氰基、氧代、羥基、鹵素、-C(O)OR6、-S(O)nR5、被保護(hù)的OH以及被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基、酰氧基、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、氨基、N-?；被⒀醮?、羥基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、芳氧基、硝基、氰基、鹵素和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基，R5是氫、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基、烷基或被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳氧基、氨基、N-?；被?、氧代，羥基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、硝基、氰基、鹵素、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基;c)芳基是環(huán)狀或多環(huán)芳香的C3-C12基團(tuán)，它任選含有一個或多個雜原子，其條件是當(dāng)C為3時芳香環(huán)含有至少兩個雜原子，當(dāng)C為4時芳香環(huán)含有至少一個雜原子;并且它任選被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代芳氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷基、C6-C12芳基、烷氧基、酰氧基、取代的C6-C12芳基、氨基、N-?；被?、硝基、氰基、鹵素、羥基、-C(O)OR6、-S(O)nR5、被保護(hù)的OH以及被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基、酰氧基、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、氨基、N-?；被?、氧代、羥基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、芳氧基、硝基、氰基、鹵素和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基，R5是氫、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C6-C12芳基，烷基或被一個或多個選自下列基團(tuán)的取代基所取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代、羥基、-C(O)OR6、-S(O)nR7、硝基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鹵素、C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保護(hù)的OH，其中R6是氫或烷基，n是0-2，R7是氫或烷基;或化學(xué)上可轉(zhuǎn)化為基團(tuán)a、b、c的基團(tuán);R4是氟磺酰氧基，鹵素，氰基或-CHO。
13.下式中間體
14.下式中間體 其中A和R8如權(quán)利要求12中定義。
15.制備權(quán)利要求12所述化合物的方法，該方法包括(ⅰ)氧化式(Ⅶ)化合物 其中A和R8如權(quán)利要求12中定義;(ⅱ)將式(Ⅺ)化合物 其中A和R8如上所述，在合適的偶合試劑優(yōu)選一氧化碳存在下進(jìn)行金屬催化偶合反應(yīng)，接著，如果需要的話，進(jìn)行任選的水解反應(yīng);(ⅲ)水解式(Ⅻ)化合物 其中A和R8如上所述;(ⅳ)將下式化合物 其中A和R8如上所述，在合適的偶合試劑優(yōu)選一氧化碳存在下進(jìn)行金屬催化偶合反應(yīng)，接著，如果需要的話，進(jìn)行任選的水解反應(yīng);(ⅴ)在降溫下，將下式化合物 在鹵代-Vilsmeier試劑和溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，然后用格利雅試劑處理，生成下式化合物 其中A和R8如上所定義，接著，在適宜的溶劑中將所述化合物與氰化試劑反應(yīng)生成下式化合物 其中A和R8如上定義，接著皂化所述化合物，若需要可任選將R8轉(zhuǎn)化為R，然后任選制得藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
16.權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的化合物和α-受體拮抗劑化合物作為活性治療物質(zhì)的用途，該用途包括將權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的化合物和α-受體拮抗劑化合物分別依次給藥或同時給藥。
17.權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的化合物和α-受體拮抗劑化合物在制備用于治療良性前列腺肥大的藥物中的用途，該用途包括將權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的化合物和α-受體拮抗劑化合物分別依次給藥或同時給藥。
18.權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的化合物和長壓定作為活性治療物質(zhì)的用途，該用途包括將權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的化合物和長壓定分別依次給藥或同時給藥。
19.權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的化合物和長壓定在制備用于治療男式禿發(fā)的藥物中的用途，該用途包括將權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的化合物和長壓定分別依次給藥或同時給藥。
20.權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的化合物在制備用于抑制甾類5-α-還原酶的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及17α和17β-取代的?；?3-羧基-3，5-二烯類合成的甾類化合物，含有這些化合物的藥物組合物、用這些化合物抑制甾類5-α-還原酶的方法。本發(fā)明也涉及用于制備這些化合物的中間體和方法。
文檔編號C07J15/00GK1101914SQ9311477
公開日1995年4月26日 申請日期1993年11月18日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月18日
發(fā)明者D·A·霍爾特, M·A·利維 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司