用作ppar配體的惡唑烷酮衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及不同取代的惡唑烷酮家族及其任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、互變異構(gòu)體、溶劑化物和水合物，其對過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)受體的α和γ亞型具有親和性，且因此調(diào)控由所述受體調(diào)節(jié)的活動，例如誘導(dǎo)飽腹感、控制消化和調(diào)控代謝作用，因此，其可用于作為藥理學(xué)工具和作為用于治療和/或預(yù)防代謝疾病和心血管疾病的藥物來給藥。
【專利說明】
用作PPAR配體的惡唑烷酮衍生物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，并且具體地，涉及一個不同取代的惡唑烷酮 家族及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、互變異構(gòu)體、溶劑化物和水合物，其對過氧化物酶體 增殖物活化受體(PPAR)受體的〇和γ亞型具有親和性，且因此調(diào)控由所述受體調(diào)節(jié)的活動， 例如誘導(dǎo)飽腹感、控制消化和調(diào)控代謝作用，因此，其可用于作為藥理學(xué)工具和作為用于治 療和/或預(yù)防代謝疾病和心血管疾病的藥物來給藥。
【背景技術(shù)】
[0002] PPAR受體屬于由三種亞型α、β和γ組成的核受體家族，其參與轉(zhuǎn)錄負責調(diào)節(jié)代謝 和能量平衡的基因。因此，它們在調(diào)節(jié)碳水化合物和脂質(zhì)代謝的作用是眾所周知的，因此可 用于治療代謝疾病（S.Alzhar,Future Cardiol .2010，6,657-691)〇
[0003] 該PPAR-a(a)亞型通過其天然配體活化，涉及對循環(huán)血脂濃度的控制。因此，該受 體家族的α亞型是一種用于治療代謝紊亂性相關(guān)疾病，如血脂異常和心血管疾病(如動脈粥 樣硬化和高血壓），以及肥胖的非常有趣的治療祀標（Evans et al. ,2004.Nature Medicine 10:355)。
[0004] 此外，PPAR伽馬（γ )亞型調(diào)節(jié)脂肪生成、脂質(zhì)代謝、血糖控制和炎癥。PPAR伽馬活 化劑通過調(diào)節(jié)脂肪生成、降低游離脂肪酸水平，提高對胰島素的敏感性，并改善胰島素抵 抗。然而，選擇性PPAR γ激動劑有一定的副作用，如血管神經(jīng)性水腫或體重增加 (A.Tenenbaum,2012.Cardiovasc Diabetol 11,140)。
[0005] 啟發(fā)性地，當進行不同的PPAR亞型的泛激活或雙重激活時，不同的生理反應(yīng)以協(xié) 調(diào)的方式發(fā)生，由此PPARy的泛激活和α的聯(lián)合作用可以同時導(dǎo)致胰島素抵抗和血脂異常， 使其成為治療相關(guān)疾病的有趣標革E(A.Tenenbaum 2005.Cardiovasc Diabetol 4,14)。
[0006] 激活PPARa和PPAR γ的藥物在目前市場上已有銷售。在所述藥物中，α-激動劑，例 如非諾貝特或吉非貝齊用于通過調(diào)節(jié)參與某些血脂異常過程的不同轉(zhuǎn)錄因子來治療高脂 血癥（Plutzky J. 2000·Curr.Atheroscler Rep 2:327)。同樣，噻唑燒二酮（TZD)是特異性 γ受體配體，其作用類似于"胰島素增敏劑"，其銷售給II型糖尿病患者用于高血糖。除特異 性同種型作用外，作用于兩個或多個同種型的PPAR泛激動劑或雙重激動劑也有記載，例如， 阿格列扎，其目前正在進行治療II型糖尿病的III期臨床試驗。
[0007] 在這個意義上說，必須指出，美國食品和藥品管理局確定，開始PPAR激動劑的臨床 石開究之前，應(yīng)在口齒齒類動物中進行2年的石開究(http ://www. fda. gov/downloads/Drugs/ GuidanceComplianceRegulatorylnformation/Guidan ces/ucm071624.pdf) 〇因此，在用于 人類之前，考慮到所有必要的實驗是非常重要的。
[0008] 然而，特異性結(jié)合PPAR α受體的貝特類是第二選擇的醫(yī)藥產(chǎn)品。出于安全考慮，不 應(yīng)將其作為第一選擇的處方藥開具給首次診斷為血脂異常的患者，除非是嚴重的高甘油三 脂血癥且不能服用拿他汀類藥物的患者。
[0009] 此外，已有記載，某些作為PPAR γ激動劑的化學(xué)物質(zhì)能引起肝臟損害，必須小心 使用，評估其益處和副作用。
[0010] 雙重PPAR α和PPAR γ激動劑化合物的治療副作用可以低于只對PPAR α受體作用 的化合物或僅對PPAR γ受體起作用的化合物。因此，開發(fā)更安全、更有效的雙重PPAR α和 PPAR γ激動劑，具有巨大的治療價值。
[0011] 因此，有必要以發(fā)現(xiàn)新的PPAR激動劑。更具體地說，有必要開發(fā)適用于PPAR α激動 劑和PPAR- γ激動劑，或雙重激動劑。還需要開發(fā)具有治療可接受的副作用的PPAR α激動劑 和PPAR γ激動劑，或雙重激動劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明涉及一種具有對PPAR α亞型的親和性和對PPAR γ亞型的微摩爾親和性的 新化學(xué)結(jié)構(gòu)，其新穎性尤其在于其末端的性質(zhì)，能夠建立對Tyr-464殘基和PPAR γ的Tyr-473殘基的羥基基團的活化而言具有重要意義的氫橋型交互作用，且其相當于惡唑烷酮環(huán)。
[0013] 本發(fā)明的第一目標涉及一種化合物，下文中稱為本發(fā)明的化合物，如通式（I)所 示：
[0015] 或其任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、互變異構(gòu)體、溶劑化物和水合物，其中：
[0016] R1選自（&-&2)烷基、環(huán)烷基或-(CH 2)-R3,其中R3為環(huán)烷基或芳基；
[0017] R2選自（d_C12)烷基、芳烷基、芳基和氨基。
[0018] 為此，本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述R1為環(huán)烷基。
[0019] 又一個優(yōu)選實施例中，所述R1選自環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基；在一個更優(yōu) 選的實施例中，所述R 1選自環(huán)丙基和環(huán)己基。
[0020] 本發(fā)明的又一個優(yōu)選實施例中，所述R1為(&-C12)烷基。更優(yōu)選地，所述R 1為戊烷基 或十^烷基。
[0021] 本發(fā)明的又一個優(yōu)選實施例中，所述R1為-(CH2)-R3,且其中所述R 3為環(huán)烷基或芳
基。
[0022] 又一個更優(yōu)選的實施例中，所述R3為環(huán)己基或形式為 的芳基，且 所述R4為氫或被一種或多種鹵素任選取代的直鏈或支鏈烷基。
[0023] 本發(fā)明的又一個優(yōu)選實施例中，所述R2為(C7_C15)芳烷基。
[0024] 又一個更優(yōu)選實施例中，所述R2為芐基。
[0025] 其他更優(yōu)選實施例中，式(I)的化合物選自：
[0026] &)(1〇-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)4-(4-((4-(叔丁基)芐基)氨基甲 酰基)苯基)苯甲酰胺(1);
[0027] b)(R)-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-N-(4-((4-(三氟甲基)芐基)氨基 甲?；?苯基)苯甲酰胺(2);
[0028] c)(R)-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-N-(4-(芐基氨基甲?；?苯基)苯 甲酰胺(3);
[0029] d)(R)-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基）-N-(4-((環(huán)己基甲基）氨基甲酰 基)苯基)苯甲酰胺(4);
[0030] e)(R)-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-N-(4-(戊基氨基甲?；?苯基)苯 甲酰胺(5);
[0031 ] f) (R)-3-( (4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-N-(4_(十二烷基氨基甲?；┍?基)苯甲酰胺(6);
[0032] g)(R)-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-N-(4_(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基） 苯甲酰胺(7);
[0033]或其任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、互變異構(gòu)體、前藥、溶劑化物和水合物。
[0034] 一個更優(yōu)選實施例中，本發(fā)明的化合物是PPAR α受體激動劑;在又一個優(yōu)選實施 例中，本發(fā)明的化合物是PPAR γ受體激動劑;且在一個更優(yōu)選的實施例中，本發(fā)明的化合 物是雙重PPARa和PPAR γ受體激動劑；
[0035] 本發(fā)明的第二目標涉及一種藥物組合物，下文稱為本發(fā)明的藥物組合物，其包括 本發(fā)明的化合物。在一個優(yōu)選實施例中，本發(fā)明的藥物組合物進一步包括至少一種藥學(xué)上 可接受的賦形劑和治療有效劑量的式（I)化合物。更優(yōu)選地，其包括藥學(xué)上可接受載體，更 優(yōu)選地，其可以進一步包括另一活性成分。
[0036] 本發(fā)明的第三目標涉及一種劑型，下文稱為本發(fā)明的劑型，其包括本發(fā)明的化合 物或本發(fā)明的組合物。
[0037] 本發(fā)明的第四目標涉及本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的組合物或本發(fā)明的劑型作為 PPAR受體的a(阿爾法)和γ (伽馬)亞型的受體激動劑的用途，優(yōu)選為體外用途。
[0038] 本發(fā)明的第五目標涉及本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的組合物或本發(fā)明的劑型在制備 醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途。
[0039] 因此，本發(fā)明提供用作醫(yī)藥產(chǎn)品的本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的組合物或本發(fā)明的 劑型。
[0040] 本發(fā)明的第六目標涉及本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的組合物或本發(fā)明的劑型在制備 用于預(yù)防或治療由PPAR(過氧化物酶體增殖物活化受體)受體的〇和γ亞型介導(dǎo)的病理的醫(yī) 藥產(chǎn)品中的用途。
[0041] 因此，本發(fā)明提供用于一種預(yù)防或治療由PPAR(過氧化物酶體增殖物活化受體)受 體的a和γ亞型介導(dǎo)的病理的方法中的本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的組合物或本發(fā)明的劑型。
[0042] 本發(fā)明的第七目標涉及本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的組合物或本發(fā)明的劑型在制備 用于誘導(dǎo)飽腹感和控制消化，調(diào)節(jié)體脂和調(diào)整脂類和碳水化合物代謝的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用 途。
[0043] 因此，本發(fā)明提供用于一種誘導(dǎo)飽腹感和控制消化，調(diào)節(jié)體脂和調(diào)整脂類和碳水 化合物代謝的方法中的本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的組合物或本發(fā)明的劑型。
[0044] 本發(fā)明的第八目標涉及本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的組合物或本發(fā)明的劑型在制備 用于預(yù)防或治療代謝疾病的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途。在一個優(yōu)選的實施例中，所述代謝疾病選 自肥胖、血脂異常、胰島素抵抗、高血糖癥和II型糖尿病。
[0045] 因此，本發(fā)明提供用于一種預(yù)防或治療代謝疾病的方法中的本發(fā)明的化合物、本 發(fā)明的組合物或本發(fā)明的劑型。在一個優(yōu)選的實施例中，所述代謝疾病選自肥胖、血脂異 常、胰島素抵抗、高血糖癥和II型糖尿病。
[0046] 本發(fā)明的第九目標涉及本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的組合物或本發(fā)明的劑型在制備 用于預(yù)防或治療心血管疾病中的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途。在一個優(yōu)選的實施例中，所述心血管 疾病選自動脈粥樣硬化和高血壓。
[0047] 因此，本發(fā)明提供用于一種預(yù)防或治療心血管疾病的方法中的本發(fā)明的化合物、 本發(fā)明的組合物或本發(fā)明的劑型。在一個優(yōu)選的實施例中，所述心血管疾病選自動脈粥樣 硬化和高血壓。本發(fā)明的第十目標涉及一種化妝品組合物，以下稱為本發(fā)明的化妝品組合 物，包括本發(fā)明的化合物和至少一種化妝品可接受的賦形劑和/或佐劑。
[0048] 本發(fā)明的第十一目標涉及一種劑型，下文稱為本發(fā)明的第二劑型，包括本發(fā)明的 化妝品組合物。
[0049] 本發(fā)明的第十二目標涉及本發(fā)明的化妝品組合物或本發(fā)明的第二劑型用于減少 皮下脂肪的用途。
[0050] 因此，本發(fā)明提供用于一種減少皮下脂肪的方法中的本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的 組合物或本發(fā)明的劑型。
[0051] 本發(fā)明的第十三目標涉及用于獲取如式（I)所示化合物的方法其包含在三甲基鋁 和THF的存在下令芳香胺(式(II)的化合物)與酯類(式(III)的化合物)反應(yīng)，其中取代基R 1 和R2的定義如上所述。
[0053] 在一個優(yōu)選的實施例中，所述的用于獲取如通式（I)所示化合物的方法，其特征在 于芳基胺與酯類的終反應(yīng)，包括以下步驟：
[0054] a)用Boc酸酐保護對氨基苯甲酸的胺；
[0055] b)在三乙胺的存在下，通過H0Bt、EDCI或PyBOP酸活化劑令受保護的對氨基苯甲酸 與胺反應(yīng)；
[0056] c)在CH2C12/TFA兩相體系中令氨基去保護，得到芳基胺；
[0057] d)在作為THF中的堿的叔丁醇鉀的存在下，通過溴化衍生物上的惡唑烷酮烯醇化 物的親核取代反應(yīng)，得到甲酯；
[0058] e)在三甲基鋁的存在下，在微波反應(yīng)器中以125°C反應(yīng)35分鐘，從甲酯和芳基胺反 應(yīng)形成酰胺鍵;粗反應(yīng)產(chǎn)物在冰水混合物中冷卻并用HC1 (1N)酸化，直到泡騰停止；
[0059] f)用乙醚(2 X 20ml)提取，在無水MgS〇4中干燥，并減壓除去溶劑；
[0000] g)用色譜層析法(6: 4Hex/AcOEt)純化粗反應(yīng)產(chǎn)物。
[0061]更優(yōu)選地，所述的用于獲取如通式（I)所示化合物的方法，其特征在于，所述胺選 自4_(叔丁基)-芐基胺、4_(二氟甲基)-節(jié)胺、節(jié)胺、六氫節(jié)胺、1-戊胺、1-十二烷基胺、環(huán)丙 胺，且所述酯是甲基-3-(溴甲基)苯甲酸酯。
[0062]本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的組合物。
[0063]本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的營養(yǎng)學(xué)組合物。
[0064] 本發(fā)明還提供本發(fā)明的營養(yǎng)學(xué)組合物用于減少皮下脂肪的用途。
【附圖說明】
[0065] 圖1所示為化合物1的急性攝取實驗的結(jié)果，圖中所示為相對于動物每千克體重所 消耗的食品克數(shù)的歸一化值。該化合物保持活性直到給藥后120分鐘。X軸表示時間（分鐘）。 y軸表示累積食物攝取(克/千克）。
[0066] 圖2所示為化合物5的急性攝取實驗的結(jié)果，圖中所示為相對于動物每千克體重所 消耗的食品克數(shù)的歸一化值。該化合物的活性具有劑量依賴性。X軸表示時間（分鐘）。7軸表 示累積食物攝取(克/千克）。
[0067] 圖3所示為化合物5給藥后24小時的攝取結(jié)果。圖中所示為相對于動物每千克體重 所消耗的食品克數(shù)的歸一化值。該化合物在24小時后仍然以劑量依賴的方式具有活性。X軸 表示處理時間（24小時），而y軸表示累積食物攝取(克/千克）。
【具體實施方式】
[0068] 本發(fā)明的作者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式（I)化合物令人驚訝地分別在納摩爾和微摩爾的范圍 內(nèi)激活PPAR受體的α和γ亞型。
[0069] 本發(fā)明的第一方面涉及一種化合物，如通式(I)所示：
[0071]或其任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、互變異構(gòu)體、溶劑化物和水合物，其中：
[0072] R1選自（&-&2)烷基、環(huán)烷基和(CH2)_R 3,其中R3為環(huán)烷基或芳基；
[0073] R2選自（&-&2)烷基、芳烷基、芳基和氨基。
[0074]本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述R1為環(huán)烷基。
[0075] 又一個優(yōu)選實施例中，所述R1選自環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
[0076]在一個更優(yōu)選的實施例中，所述R1選自環(huán)丙基和環(huán)己基。
[0077]本發(fā)明的又一個優(yōu)選實施例中，所述R1為(&_&2)烷基。
[0078] 又一個更優(yōu)選的實施例中，所述R1為戊烷基或十二烷基。
[0079] 本發(fā)明的又一個優(yōu)選實施例中，所述R1為-(CH2)-R3,且其中所述R 3為環(huán)烷基或芳
基。
[0080] 又一個更優(yōu)選的實施例中，所述R3為環(huán)己基或形式為 的芳基，且 所述R4為氫或被一種或多種鹵素任選取代的直鏈或支鏈烷基。
[0081] 本發(fā)明的又一個優(yōu)選實施例中，所述R2為(C7_C15)芳烷基。
[0082] 又一個更優(yōu)選實施例中，所述R2為芐基。
[0083]在一個更優(yōu)選的實施例中，式（I)的化合物選自：
[0084] &)(1〇-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)4-(4-((4-(叔丁基)芐基)氨基甲 ?；?苯基)苯甲酰胺(1);
[0085] b)(R)-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-N-(4-((4-(三氟甲基)芐基)氨基 甲酰基)苯基)苯甲酰胺(2);
[0086] c)(R)-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-N-(4-(芐基氨基甲?；?苯基)苯 甲酰胺(3);
[0087] d)(R)-3_((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基）-N-(4_((環(huán)己基甲基）氨基甲酰 基)苯基)苯甲酰胺(4);
[0088] e)(R)-3_((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-N-(4_(戊基氨基甲酰基)苯基)苯 甲酰胺(5);
[0089] 〇(幻-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)4-(4-(十二烷基氨基甲?；┍?基)苯甲酰胺(6);
[0090] g)(R)-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-N-(4-(環(huán)丙基氨基甲酰基)苯基） 苯甲酰胺(7);
[0091 ]或其任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、互變異構(gòu)體、前藥、溶劑化物和水合物。
[0092] 術(shù)語"(C1-C12)烷基"在本發(fā)明中是指，由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈烴鏈的自 由基，其不具有不飽和基，具有1至12個碳原子，且通過單鍵結(jié)合到該分子的其余部分，例如 甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正戊基等。所述烷基自由基可以被一個或取代 的多個取代基任選取代，例如芳基，環(huán)烷基，鹵素，羥基，烷氧基，駿基，氛基，幾基，醜基，燒 氧幾基，氣基，硝基，疏基，燒硫基等。
[0093] 術(shù)語"(C7_C15)芳烷基"在本發(fā)明中是指被芳基取代的烷基自由基，所述的芳烴基 能夠具有其它取代基，如鹵素。烷基的實例是芐基和苯乙基。
[0094] 術(shù)語"環(huán)烷基"指的是3至10元的、飽和或部分飽和的、僅由碳和氫原子組成的穩(wěn)定 單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團，如環(huán)己基或金剛烷基。除非在說明書中另有說明，否則所述"環(huán)烷 基"一詞是指包括被一個或多個取代基如烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、 烷氧羰基等任選取代的環(huán)烷基基團。
[0095] 術(shù)語"芳基"在本發(fā)明中是指單個或多個芳族環(huán)的自由基，其具有5-18個連接鍵， 其中一質(zhì)子已從環(huán)內(nèi)移除。芳基是，例如但不限于，苯基、萘基。優(yōu)選的芳基具有5至7個碳原 子，更優(yōu)選的芳基是苯基。芳基自由基可以被一個或多個直鏈或支鏈取代基任選取代，例如 (&-C6 )烷基，并被鹵素、三氟烷基、鹵素、羥基或羧酸基任選取代。
[0096]術(shù)語"鹵素"在本發(fā)明中是指溴，氯，碘或氟。在一個優(yōu)選的實施例中，其指的是氟。
[0097]除非另有說明，本發(fā)明的化合物還指差別僅在于一個或多個同位素富集原子的化 合物。例如，具有此述結(jié)構(gòu)，但氫被氘或氚取代，或碳被13C-或14C-富集碳或15N-富集的氮取 代的化合物，屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0098]術(shù)語"互變異構(gòu)體"或"互變異構(gòu)形式"在本發(fā)明中是指具有不同能量且可經(jīng)由低 能勢皇互變的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(也稱為質(zhì)子異變的互變異構(gòu)體），包括通 過質(zhì)子迀移互變，例如，酮-烯醇或亞胺-烯胺異構(gòu)化。價鍵互變異構(gòu)體包括通過鍵電子重組 的互變。
[0099] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物"是指任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化 物，或任何其它藥學(xué)上可接受的化合物，其中，當施用于接受者時，其能夠提供(直接或間 接)如本文所述的化合物。然而，可以看出，不可藥學(xué)上可接受的鹽也屬于本發(fā)明的范圍之 內(nèi)，因為它們可以用于制備藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"是指生理上可容許 的分子實體和組合物，且其施用于人時，通常不會引起過敏反應(yīng)或類似的不利反應(yīng)，例如胃 紊亂，眩暈等。優(yōu)選地，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"指經(jīng)聯(lián)邦或州政府的管理機構(gòu)測試或包括在 美國藥典或其他一般公知藥典中從而可用于動物的，更具體而言，可用于人。鹽和溶劑合物 的制備可以通過本領(lǐng)域中已知的方法來進行。
[0100] 例如，本文提供的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，是通過常規(guī)化學(xué)方法手段，從含有 堿或酸殘基的原始化合物合成的。通常，這些鹽的制備，例如，是將所述化合物的游離堿或 酸形式與溶于水或有機溶劑或兩者混合物中的化學(xué)計算量的合適堿或酸反應(yīng)。通常，優(yōu)選 為非水介質(zhì)，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加成鹽的實例包括:礦物酸加成鹽，例 如:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽；以及，有機酸加成鹽，例如：乙酸 鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸 鹽和對甲苯磺酸鹽。堿加成鹽的實例包括:無機鹽，例如，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、鎂鹽、鋁鹽 和鋰鹽；以及，有機堿鹽，例如，乙二胺、乙醇胺、N，N-二烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和堿 性氨基酸鹽。
[0101] 所有式（I)化合物的前藥的化合物均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。術(shù)語"前藥"以其最廣 泛的意義上使用，并且涵蓋了在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的衍生物。所述衍生物對于本領(lǐng) 域技術(shù)人員是顯而易見的，且所述化合物根據(jù)取決于分子中存在的官能團，包括下列衍生 物，但不限于此:酯、氨基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。
[0102] 特別優(yōu)選的前藥衍生物是那些，在所述化合物施用給患者時能增加本發(fā)明化合物 的生物利用度(例如，使口服給藥的化合物更容易地被血液吸收）的前藥衍生物，或者相對 于原始種類提高了原化合物在生物區(qū)室(例如，腦或淋巴系統(tǒng)）中的釋放的前藥衍生物。
[0103] 式（I)的化合物可以是作為游離化合物或作為溶劑化物的晶體形式，這兩種形式 均應(yīng)視為屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。溶劑化的方法是本領(lǐng)域公知的。合適的溶劑化物是藥學(xué) 上可接受的溶劑化物。在一個具體的實施例中，所述溶劑合物是水合物。
[0104]式（I)的化合物或其鹽或溶劑化物，優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的或基本純凈的形式。藥 學(xué)上可接受的形式可以理解為，具有藥學(xué)上可接受的純度水平，不包括正常的藥物添加劑 如稀釋劑和載體，并且不包括認為在正常劑量水平下有毒的材料?；钚猿煞值募兌人絻?yōu) 選為大于50%，更優(yōu)選為大于70%，更優(yōu)選為大于90%。在一個優(yōu)選的實施例中，式（I)的化 合物或其鹽或溶劑化物或前藥的純度大于95%。
[0105]式（I)的化合物可以含有一個或多個不對稱中心或立構(gòu)中心，且可以是外消旋混 合物、旋光富集混合物、純對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體混合物。本發(fā)明包括式（I)化合物的所 有異構(gòu)體和化合物的混合物。當結(jié)構(gòu)顯示為給定的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)時，則其它的立體化學(xué)結(jié) 構(gòu)作為對映異構(gòu)體或其非對映異構(gòu)體，以及對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的混合物(包括 外消旋混合物），也均包括在內(nèi)。具有一個或多個立構(gòu)中心的式（I)化合物，可以通過現(xiàn)有技 術(shù)中的已知方法分離成相應(yīng)的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體?？蛇x地，對映異構(gòu)體和其它具 有立體中心的化合物可以從具有已知構(gòu)型的光學(xué)純起始原料來合成。
[0106] 本發(fā)明中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物顯示出對PPAR受體的調(diào)節(jié)活性。因此，式（I) 化合物及其治療上可接受的鹽、前藥、互變異構(gòu)體或溶劑化物，可用于預(yù)防和/或治療調(diào)制 所述受體相關(guān)的病癥或疾病。
[0107] 本發(fā)明的第二目標涉及一種藥物組合物，下文稱為本發(fā)明的藥物組合物，其包括 本發(fā)明的化合物。在一個優(yōu)選實施例中，本發(fā)明的藥物組合物進一步包括至少一種藥學(xué)上 可接受的賦形劑和治療有效劑量的式（I)化合物。更優(yōu)選地，其包括藥學(xué)上可接受載體，更 優(yōu)選地，其可以進一步包括另一活性成分。
[0108] 本發(fā)明的組合物可以以現(xiàn)有技術(shù)中已知的形式范圍配制并用于向動物給藥，更優(yōu) 選為向哺乳動物、包括人類給藥。為此，其可以是，但不限于，無菌水溶液或在其他生物流體 中，如血清。水性溶液可以是緩沖或非緩沖的，并且具有另外的活性或無活性成分。附加成 分包括:用于調(diào)節(jié)離子強度的鹽;防腐劑，包括但不限于，抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑等； 以及，營養(yǎng)物質(zhì)，包括葡萄糖、右旋糖、維生素和礦物質(zhì)?？蛇x地，該組合物可以制備成固體 形式并用于給藥。該組合物可以組合多種惰性載體或賦形劑，包括但不限于:粘合劑，例如 微晶纖維素、黃蓍膠、或明膠;賦形劑，如淀粉或乳糖;分散劑，如藻酸或玉米淀粉;潤滑劑， 如硬脂酸鎂，助流劑，如膠體二氧化硅;甜味劑，如蔗糖或糖精;或調(diào)味劑，如薄荷或水楊酸 甲醋。
[0109] 因此，在本發(fā)明的該方面的一個優(yōu)選實施例中，本發(fā)明的藥物組合物可以進一步 包括藥學(xué)上可接受載體。在又一個優(yōu)選實施例中，所述藥物組合物進一步包括賦形劑。在又 一個優(yōu)選實施例中，所述藥物組合物可以進一步包括另一活性成分。
[0110] 本文所稱的術(shù)語"活性成分"、"活性物質(zhì)"、"藥物活性物質(zhì)"或"藥物活性成分"，是 指任何可能提供藥理活性或提供另一種診斷、治愈、緩解、預(yù)防疾病的不同效果，或影響人 類或其他動物的身體的結(jié)構(gòu)或功能的組分。該術(shù)語包括促進藥物制備中的化學(xué)變化，且以 提供特定活性或效果的預(yù)測修飾形式存在其中的成分。
[0111] 本發(fā)明的第三目標涉及一種劑型，下文稱為本發(fā)明的劑型，其包括本發(fā)明的化合 物或本發(fā)明的組合物。
[0112]在本說明書中，"劑型"應(yīng)理解為包含或不包含具有適合劑量、保存、給藥和生物利 用度的物理特性的添加劑的一種或多種活性成分的混合物。
[0113]術(shù)語"治療有效量"是指有效治療或預(yù)防疾病、紊亂或病癥所必需的化合物用量。
[0114]本發(fā)明的化合物、藥物組合物和劑型可以單獨使用或與其它藥物聯(lián)用以提供聯(lián)合 治療。所述其他藥物可以是相同藥物組合物的一部分，或者提供為在同一時間或不同時間 給藥的單獨藥物組合物。藥物組合物的實例包括用于口服、外用或腸胃外給藥的任何固體 組合物(片劑、丸劑、膠囊、顆粒等)或液體組合物(溶液、混懸液或乳劑）。所述組合物和/或 其制劑可以以一定形式范圍（包括但不限于，腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、經(jīng) 口、腸內(nèi)、腸胃外、鼻內(nèi)或外用給藥形式)施用于動物，包括哺乳動物，由此包括人類。在一個 優(yōu)選的實施例中，藥物組合物適合于口服給藥。
[0115] 本發(fā)明的第四目標涉及本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的組合物或本發(fā)明的劑型作為 PPAR受體的α(阿爾法)和γ (伽馬)亞型的受體激動劑的用途，優(yōu)選為體外用途。
[0116] 本發(fā)明的第五目標涉及本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的組合物或本發(fā)明的劑型在制備 醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途，或可選地，用作醫(yī)藥產(chǎn)品的本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的組合物或本發(fā)明 的劑型。
[0117] 術(shù)語"醫(yī)藥產(chǎn)品"在本說明書中是指用于預(yù)防、診斷、緩解或治療人類和動物的疾 病的任何物質(zhì)。在本發(fā)明的上下文中，疾病是由PPAR受體的α和γ亞型(過氧化物酶體增殖 物激活受體)介導(dǎo)的病理。
[0118] 因此，本發(fā)明的第六目標涉及本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的組合物或本發(fā)明的劑型 在制備用于預(yù)防或治療由PPAR(過氧化物酶體增殖物活化受體)受體的 〇和γ亞型介導(dǎo)的病 理的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途。
[0119] 因此，本發(fā)明提供用于一種預(yù)防或治療由PPAR(過氧化物酶體增殖物活化受體)受 體的α和γ亞型介導(dǎo)的病理的方法中的本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的組合物或本發(fā)明的劑型。
[0120] 本發(fā)明的第七目標涉及本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的組合物或本發(fā)明的劑型在制備 用于誘導(dǎo)飽腹感和控制消化，調(diào)節(jié)體脂和調(diào)整脂類和碳水化合物代謝的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用 途。
[0121] 因此，本發(fā)明提供用于一種誘導(dǎo)飽腹感和控制消化，調(diào)節(jié)體脂和調(diào)整脂類和碳水 化合物代謝的方法中的本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的組合物或本發(fā)明的劑型。
[0122] 本發(fā)明的第八目標涉及本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的組合物或本發(fā)明的劑型在制備 用于預(yù)防或治療代謝疾病的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途。在一個優(yōu)選的實施例中，所述代謝疾病選 自肥胖、血脂異常、胰島素抵抗、高血糖癥和II型糖尿病。
[0123] 因此，本發(fā)明提供用于一種預(yù)防或治療代謝疾病的方法中的本發(fā)明的化合物、本 發(fā)明的組合物或本發(fā)明的劑型。在一個優(yōu)選的實施例中，所述代謝疾病選自肥胖、血脂異 常、胰島素抵抗、高血糖癥和II型糖尿病。
[0124] 本發(fā)明的第九目標涉及本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的組合物或本發(fā)明的劑型在制備 用于預(yù)防或治療心血管疾病中的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途。在一個優(yōu)選的實施例中，所述心血管 疾病選自動脈粥樣硬化和高血壓。
[0125] 因此，本發(fā)明提供用于一種預(yù)防或治療心血管疾病的方法中的本發(fā)明的化合物、 本發(fā)明的組合物或本發(fā)明的劑型。在一個優(yōu)選的實施例中，所述心血管疾病選自動脈粥樣 硬化和高血壓。本發(fā)明的第十目標涉及一種化妝品組合物，以下稱為本發(fā)明的化妝品組合 物，包括本發(fā)明的化合物和至少一種化妝品可接受的賦形劑和/或佐劑。
[0126] 式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物用于給藥，以利用所述化 合物治療病理狀態(tài)所需的治療有效量及劑型，將取決于許多因素，包括患者的年齡和狀況、 疾病嚴重程度、給藥途徑和頻率、所使用的調(diào)制化合物等。
[0127] 本發(fā)明的化合物和組合物可以單獨使用或與其它藥物一起使用以提供聯(lián)合治療。 其他藥物可以是相同的組合物的一部分，或者提供為在同一時間或在不同的時間給藥的單 獨組合物。
[0128] 本發(fā)明的第十一目標涉及一種劑型，下文稱為本發(fā)明的第二劑型，包括本發(fā)明的 化妝品組合物。所述組合物可以以任何合適應(yīng)用形式存在，例如，固體、液體或半固體(如乳 膏、軟膏、凝膠或溶液），并且可以通過任何合適途徑，優(yōu)選為外用，為此，其可以包括給藥期 望形式的制劑所需的化妝品可接受的佐劑。
[0129] 本發(fā)明的第十二目標涉及本發(fā)明的化妝品組合物或本發(fā)明的第二劑型用于減少 皮下脂肪的用途。
[0130] 因此，本發(fā)明提供用于一種減少皮下脂肪的方法中的本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的 組合物或本發(fā)明的劑型。
[0131]本發(fā)明的第十三目標涉及用于獲取如式（I)所示化合物的方法其包含在三甲基鋁 和THF的存在下令芳香胺(式(II)的化合物)與酯類(式(III)的化合物)反應(yīng)，其中取代基R1 和R2的定義如上所述。
[0133]在一個優(yōu)選的實施例中，所述的用于獲取如通式（I)所示化合物的方法，其特征在 于芳基胺與酯類的終反應(yīng)，包括以下步驟：
[0134] a)用Boc酸酐保護對氨基苯甲酸的胺；
[0135] b)在三乙胺的存在下，通過H0Bt、EDCI或PyBOP酸活化劑令受保護的對氨基苯甲酸 與胺反應(yīng)；
[0136] c)在CH2C12/TFA兩相體系中令氨基去保護，得到芳基胺；
[0137] d)在作為THF中的堿的叔丁醇鉀的存在下，通過溴化衍生物上的惡唑烷酮烯醇化 物的親核取代反應(yīng)，得到甲酯；
[0138] e)在三甲基鋁的存在下，在微波反應(yīng)器中以125°C反應(yīng)35分鐘，從甲酯和芳基胺反 應(yīng)形成酰胺鍵;粗反應(yīng)產(chǎn)物在冰水混合物中冷卻并用HC1 (1N)酸化，直到泡騰停止；
[0139] f)用乙醚(2 X 20ml)提取，在無水MgS〇4中干燥，并減壓除去溶劑；
[0? 40] g)用色譜層析法(6: 4Hex/AcOEt)純化粗反應(yīng)產(chǎn)物。
[0141]更優(yōu)選地，所述的用于獲取如通式（I)所示化合物的方法，其特征在于，所述胺選 自4_(叔丁基)-芐基胺、4_(二氟甲基)-節(jié)胺、節(jié)胺、六氫節(jié)胺、1-戊胺、1-十二烷基胺、環(huán)丙 胺，且所述酯是甲基-3-(溴甲基)苯甲酸酯。
[0142] 本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的組合物。
[0143] 本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的營養(yǎng)學(xué)組合物。
[0144] 營養(yǎng)藥物組合物的，因為它在本說明書中使用的，是指任何組合物或成分它們提 供對人體健康有益。它們優(yōu)選食品組合物和/或功能性食品，即，它們不僅制備由于它們的 特征的食品的營養(yǎng)，而且因為它們符合特定的功能，如提高的健康和減少感染疾病的危險。
[0145] 優(yōu)選的食品組合物是選自，但不限于，飲料，食品，輸注，牛奶，酸奶，奶酪，發(fā)酵乳， 乳味飲料，豆奶，谷物，面包，蛋糕，奶油，人造奶油，調(diào)味汁，煎炸油，植物油，玉米油，橄欖 油，大豆油，棕櫚油，葵花籽油，棉籽油，調(diào)味品，沙拉醬，果汁，糖漿，甜點，釉料和餡料，軟冷 凍產(chǎn)品，糖果，口香糖。
[0146] 本發(fā)明還提供本發(fā)明的營養(yǎng)學(xué)組合物用于減少皮下脂肪的用途。
[0147] 實施例
[0148] 以下實施例用于舉例說明，并且旨在限制本發(fā)明。
[0149] A ·化學(xué)合成
[0150] 本發(fā)明的式（I)的化合物的合成利用了收斂合成路線，其中最終化合物是式（II) 的化合物與式(m)的化合物結(jié)合的結(jié)果。
[0151] 此方法總結(jié)在下面的方案(I)中：
[0153] a)BoC2〇，Et3N，H2〇/二惡烷；b)PyB0P，H0Bt，Et 3N，THF;c)CH2Cl2/TFA;d)(R)-(-)-4-R2-3_丙酰基惡唑烷-2-酮，ΑιιΟΚ，THF; e)哈A1 (CH3) 3的 2.0M 庚烷，THF。
[0154] 方案（I)
[0155] 為了合成式（II)的化合物，將用Boc酐保護胺的對-氨基苯甲酸用作起始材料。所 得中間體(A)在三乙胺的存在下，通過HOBt、EDCI或PyBOP酸活化劑與不同取代的胺反應(yīng)，得 到中間體⑶。在CH 2C12/TFA兩相體系中令氨基去保護，得到式（II)的化合物。然后，在作為 THF中的堿的叔丁醇鉀的存在下，通過溴化衍生物上的相應(yīng)惡唑烷酮烯醇化物的親核取代 反應(yīng)，得到式απ)化合物。
[0156] 在三甲基鋁的存在下，式（II)和（III)通過甲基酯酰胺鍵的形成，結(jié)合產(chǎn)生通式 (I)化合物家族。
[0157] 實施例丨.制備獲取式（IV)的（R)-3-(( 4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-Ν_(4-((4-(叔丁基)芐基)氨基甲?；?苯基)苯甲酰胺（1)
[0159] 在N2氣氛下，取含A1(CH3)3的2.0M庚烷(0.18毫升，0.36毫摩爾）添加至(R)-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)苯甲酸甲酯(0.06克，0.18毫摩爾）和化合物4-氨基-N-(4-(叔丁基）芐基）苯甲酰胺(0.10克，0.36毫摩爾）的溶液中；將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中 125 °C加熱35分鐘。粗反應(yīng)產(chǎn)物在冰水混合物中冷卻，并用HC1(1N)酸化直至泡騰停止。然 后，將其用二乙醚(20毫升)萃取，將有機萃取物用無水MgS0 4干燥，并減壓除去溶劑。粗反應(yīng) 產(chǎn)物通過biotage色譜儀色譜法(Hex/AcOEt)純化，得到化合物1，為白色固體(0.05克， 44% ) </H NMR(300MHz，CDC13)S8.91(s，1H，NH)，7 ·83(ι?，1H) ,7.78-7.63(m，5H) ,7.44-7.15 (m,9H) ,7.07-6.96(m,2H) ,6.66(t ,J = 5.7Hz , 1H,NHCH2) ,4.74(m, 1H) ,4.57(d ,J = 5.7Hz , 2H,NHCH2),4.21-4.07(m,2H),4.00(m,lH),3.87(m,lH,H-4),3.04(dd,J=13.6,4.8Hz,1H, H-6)，2.63(dd，J=13.6,8.5Hz，lH，H-6)，1.30(s，9H，3CH3)</3C NMR(75MHz，CDC13)S166.8 (⑶），165.8(⑶），158.6(02)，150.5,141.2(07)，136.5(014)，135.2,131.2,129.8， 129.2,128.9(20,128.9(2C),127.9(2C),127.7(2C),127.2,127.1,126.6,125.6(20, 119.9(2C),67.l(C-5),55.8(C-4),46.0(C-13),43.8(CH 2),38.6(C-6),34.5(C(CH3)3), 31.3(3CH 3)。理論元素分析(：36出7吣〇4:(：，75.11;!1，6.484,7.30 ;實驗元素分析:(：，75.00;!1， 6.75；N,7.70〇
[0160] 1)中間體(A):4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸
[0161] 向含4-氨基苯甲酸(0.2克，1.5毫摩爾）的二惡烷(4毫升）的混合物(2毫升）中先后 加入三乙胺(0.4ml毫升，3毫摩爾）和二碳酸二叔丁酯(0.6克，3毫摩爾）。將反應(yīng)混合物在室 溫下攪拌24小時。減壓去除溶劑，并且將殘余物用IN HC1酸化。得到的沉淀物用水洗滌，獲 得I，為白色固體（0.4克，89%)</H NMR(300MHz，DMS0-d6)S9.71(s，lH，C00H)，7.82(d，J = 8.7Hz,H-2,6),7.54(d ,J = 9Hz,H-3,5),1.44(s,9H,3CH3)〇13C NMR(75MHz ,DMS〇-d6)5l67.4 (CO)，152.9(C0),144.1，130.3(2CHar),124.4,117.6(2CHar),80.0([(CH3)3)，28.4(3CH 3)0 HPLC梯度：lOmin內(nèi) 15-95%CH3CN/H20，tr = 4.25min，m/z[M+H] + = 237。理論元素分析 (：121115勵4:(：，60.75;!1，6.37 4,5.90;實驗元素分析(：，60.84;!1，6.09 4,5.95。
[0162] 2)中間體(B):4-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-N-(叔丁基)芐
[0163] 向含4-[N-(叔丁氧羰基）氨基]苯甲酸（0.30克，1.26毫摩爾）的THF中加入PyBOP (0 · 79克，1 · 52毫摩爾）、Et3N(0 · 21毫升，1 · 52毫摩爾）和H0Bt(0 · 21克，1 · 52毫摩爾）；將反應(yīng) 混合物在〇°C下冷卻幾分鐘。然后，加入4-(叔丁基)-芐胺(0.08克，1.52毫摩爾），并在室溫 下保持恒定攪拌12小時。減壓除去溶劑，用IN鹽酸（20毫升)將殘余物酸化，并用DCM(20毫 升）萃取。將有機萃取物用無水MgS04干燥，減壓除去溶劑。粗反應(yīng)產(chǎn)物通過柱色譜法純化 (6:4己烷/乙酸乙酯），獲得II，為白色固體(0.4克，60%)。咕 NMR(300MHz，CDCl3)S7.72(d，J = 8.6Hz,2H,H-2,6),7.42(d,J = 8.6Hz,2H,H-3,5),7.38(d,J = 8.4Hz,2H,H-l/ ,3^,7.29 (d,J = 8.4Hz,2H,H-3/ ,67 )6.77 (s , ΙΗ,ΝΗ), 6.37( t, J = 5.4Hz , 1H ,NHCH2), 4.59(d, J = 5.4Hz,2H,NHCH2) ,1.51(s,9H,CH3) ,1.31(s,9H,CH3) .13C NMR(75MHz，CDC13)S166·7(CO)， 152.3(00),150.6,141.5,135.2,128.5,128.0(0-3,5),127.8(0-37 ,57),125.7(C-2,6), 117.7(027 ,6' )，81.0(2(CH3)3)，43.8(CH2)，34.5(C)，31.3(3CH3)，28.3(301 3)。冊1^：梯度： lOmin 內(nèi) 15-95 % CH3CN/H2O，tr = 5 · 7 lmin，m/z [M+H] + = 383。理論元素分析C23H30N2O3: C， 72.22 ;H, 7.91 ;N, 7.32;實驗元素分析 C, 72.51 ;H, 7.95 ;N, 7.20。
[0164] 3)式（11):4-氨基-1^(4-(叔丁基)芐基)苯甲酰胺
[0165] 將20ml三氟乙酸加入到4-[N-(叔丁氧羰基)氨基-N-(叔丁基)芐胺(0.20克，0.52 摩爾）的DCM(20毫升)溶液中；將反應(yīng)混合物在室溫下維持恒定攪拌5小時。然后，減壓除去 溶劑，并將粗反應(yīng)產(chǎn)物溶解于1M DCM/氫氧化鈉雙相系統(tǒng)（1:1)(20毫升）；將混合物攪拌10 分鐘。然后，用DCM萃取，有機萃取物經(jīng)MgS04干燥。溶劑在減壓下獲得III，為白色固體(0.13 克，90%) </H NMR(300MHz，CDCl3)S7.62((1, J = 8.3Hz ,211,11-37 ,5' )，7.37((1, J = 8.3Hz，2H， H-37 ,57 ),7.29(d ,J = 8.4Hz,2H,H-2/ , 67 ), 6.64(d, J = 8.4Hz , 2H,H-2,6), 4.59(d, J = 5.4Hz,2H,NHCH2) ,1.32(s,6H,CH3) .13C 匪R(75MHz，CDC13)S167·0(C0)，150·5，149·5， 135.5,128.7(0-3,5),127.7(0-3 7 ,57),125.6(0-27 ,67),124.0,114.1(C-2,6),43.7 (CH2)，34 · 5 (C)，31 · 3 (3CH3)。HPLC梯度：5min 內(nèi) 15-95 % CH3CN/H2O，tr = 4 · 67min，m/z [M+H] + = 283。理論元素分析&8出辦20:(：，76.56;!1，7.85 4,9.92;實驗元素分析(：，76.71;!1，8.10;叱 9.94〇
[0166] 4)式（III): (R)-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)苯甲酸甲酯
[0167] 將叔丁醇鉀(0.6克，5.24毫摩爾）加入到(R)-(-)_4-芐基-3-丙?；鶒哼蛲?2-酮 (0.12克，5.24毫摩爾）的無水THF溶液（13毫升）中，并且將反應(yīng)混合物在他氣氛下室溫攪拌 45分鐘。然后，加入3-(溴甲基)苯甲酸甲酯（1克，4.36毫摩爾），并在室溫下攪拌6小時。接 著，將飽和氯化銨溶液加入到反應(yīng)混合物中，并用Ac0Et(20ml)萃取。將有機萃取物用無水 MgS04干燥，并減壓除去溶劑。通過柱色譜法(7:3己烷/乙酸乙酯)純化促反應(yīng)產(chǎn)物，得到(R) 3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基）苯甲酸甲酯，為白色固體(0.432克，62%) JP 62 Γ,Η NMR(300MHz，CDC13)S8.06-7·95(ι?，1H)，7.90(s，lH) ,7.54-7.40(m，2H) ,7.36-7.22 (m，3H)，7.12-7.02(m，2H)，4.86(d，J=15.4Hz，lH)，4·18(m，2H)，4.10-4.02(m，lH),3.93 (s，3H，CH 3)，3 ·89-3·77(ι?，1H)，3.09(dd，J= 13.6,4.7Hz，lH，H-6)，2.66(dd，J= 13.6， 8.9Hz，1H，H-6).13C NMR(75MHz，CDC13)S166.5(C-20)，157.9(C-2)，136.4(C-7)，135.4(C-14),132.4(C-19),130.8(C-16),129.3(C-9),129.l(C-ll),129.0(C-18),128.9(C-8), 127.1(C-10)，67.0(C-5)，55.5(C-4)，51.9(C-21)，45.9(013)，38.3(06)。冊1^：-]\^梯度 ： 5min 內(nèi) 15-95 % CH3CN/H2O，tr = 4 · 8min，m/z [M+H] + = 326。理論元素分析 C19H19NO4: C，70 · 14; H, 5.89 ;N, 4.31;實驗元素分析 C, 70.31 ;H, 5.67 ;N, 4.60。
[0168] 實施例2 .制備獲取式(V)的（R)-3-( (4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-N-(4-((4-(三氟甲基)芐基)氨基甲?；?苯基)苯甲酰胺(2)
[0170] 在N2氣氛下，取含A1(CH3)3的2.0M庚烷(0.30毫升，0.61毫摩爾）添加至(R)-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基）苯甲酸甲酯(0.10克，0.31毫摩爾）和4-氨基-N-(4-(三氟 甲基)芐基)苯甲酰胺(0.18克，0.61毫摩爾）的溶液中；將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中125 °C 加熱35分鐘。粗反應(yīng)產(chǎn)物在冰水混合物中冷卻，并用HC1 (IN)酸化直至泡騰停止。然后，將其 用乙醚(30ml)萃取，將有機萃取物用無水MgS04干燥，并減壓除去溶劑。粗反應(yīng)產(chǎn)物通過色 譜法(6:4己烷/乙酸乙酯)純化，得到化合物2，為白色固體(0.05克，44% )。咕NMR(300MHz， DMS0-d6)5l0.49(s,lH,NH),9.07(t ,J = 6.1Hz,lH,CH2NH),7.98-7.77(m,6H),7.69-7.59(m, 2H),7.53-7.42(m,5H),7.35-7.10(m,5H),4.68(d ,J=15.6Hz,lH,H-13)4.55(d ,J = 5.8Hz, 2H,CH2NH),4.41(d,J=15.6Hz,lH,H-13),4.22-4.12(m,lH,H-5),3.92-3.81(m,lH,H-4), 3.05(dd，J=13.5,4.2Hz，lH，H-6)，2.75(dd，J=13.6,8.1Ηz，1Η，Η-6)</3(：匪R(75MHz, DMS0)S165.8(C0)，165.7(C0)，157.7(C0)，144.7,141.9,137.3,136.1,135.1,131.0,129.2 (20,129.0,128.7,128.5(3C),128.0(2C),127.9(3C),127.85,127.6,126.8,126.7,125.2 (CF 3) ,119.5,66.3(C-5) ,55.3(C-4) ,45.1(C-13)，42.3(NHCH2)，37.2(C-6) .HPLC梯度： lOmin 內(nèi) 15-95%CH3CN/H2〇，tr=10.21min，m/z[M+H] + = 589。理論元素分析 C33H28F3N3〇4:C， 67.45;!1，4.8〇4,7.15;實驗元素分析(：， 67.69;!1，5.0〇4,7.14。
[0171] 1)中間體(B):4-N-(叔丁氧羰基)氨基-N_(4-三氟甲基)芐胺
[0172] 4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸(0.10克，0.42毫摩爾），1'冊，？780?(0.26克，0.51毫 摩爾），H0Bt(0 · 07克，0 · 51暈?zāi)枺?，和Et3N(0 · 07毫升，0 · 51暈?zāi)枺?_(二氣甲基)-節(jié)胺 (0.07毫升，0.51 毫摩爾）。0· 匪R(300MHz，DMS0-d6)S9.61 (s，lH，NH)， 8.96(t,J = 6.0Hz,1H,NHCH2) ,7.81(d,J = 8.8Hz,2H,CHar),7.68(d,J = 8.2Hz,2H,CHar), 7.56-7.47(m,4H,CHar) ,4.52(d,J = 5.8Hz,2H,NHCH2) ,1.47(s,9H,CH3)〇13C 匪R(75MHz, DMS0)5l65.8(C0),152.5(C0),144.7(Car),142.4(Car),128.0(Car),127.8(2CHar),127.3 (2CHar),125.2(Car),125.1(2CHar),125.1,125.0,117.1(2CHar),79.4(CF3),42.2(C (CH3)3)，28 · 0 (CH3)。HPLC梯度：5min 內(nèi) 10-100 % CH3CN/H2O，tr = 5 · 24min,m/z [M+H] + = 396。 理論元素分析(：2〇!12正必2〇3:(：，60.91 ;!1，5.37 4,7.10;實驗元素分析(：，61.10;!1，5.25;1 6.88〇
[0173] 2)式（II) :4-氨基-Ν-(4_(三氟甲基)芐基)苯甲酰胺
[0174] 4-[Ν-(叔丁氧羰基）氨基]-Ν-(4-三氟甲基）芐胺(0.20克，0.51摩爾），DCM(20毫 升），三氟乙酸（20毫升）。0.14克，92%產(chǎn)率。4 Mffi(300MHz，CDCl3W7.63(d，J = 8.3Hz，2H， H-37 ,57 ) ,7.58(d,J = 7.8Hz,2H,H-2,6),7.44(d,J = 7.8Hz,2H,H-3,5),6.65(d,J = 8.3Hz, H-27 ,67 ) ,6.42(s,1H,NHCH2) ,4.67(d, J = 5.8Hz , 2H,NHCH2), 4.34-3.49(bs , 2H,NH). 13C ^^(7510^,0)(:13)3167.2(0)),149.8,142.8,128.8((:-37 ,5' )，127.9(C-3,5)，125.7(C-2, 6)，125·6，125·5，125·5，123·4，114· KC-2' ,6' )，43.4(012)。冊1^：梯度：5min內(nèi)：15-95% CH3CN/H2O in 5min,tr = 4.21min,m/z[M+H] + = 295〇
[0175] 實施例3.制備獲取式(VI)的（R)-3_((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-N_(4-(芐基氨基甲酰基)苯基)苯甲酰胺(3)
[0177] 在N2氣氛下，取含A1 (CH3)3的2.0M庚烷(0.18毫升，0.36毫摩爾）添加至(R)-3-( (4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)苯甲酸甲酯(0.06克，0.18毫摩爾)和化合物4-氨基-N-芐 基苯甲酰胺(0.081克，0.36毫摩爾）的無水THF溶液中（10毫升）；將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng) 器中125 °C加熱35分鐘。粗反應(yīng)產(chǎn)物在冰水混合物中冷卻，并逐滴加入HC1 (1N)直至泡騰停 止。然后，將其用二乙醚(20毫升)萃取，將有機萃取物用無水MgS04干燥，并減壓除去溶劑。 粗反應(yīng)產(chǎn)物通過色譜法(6 :4己烷/乙酸乙酯）純化，得到3，為白色固體(0.04克，40 % )。咕 NMR(300MHz,DMS0-d6)5l0.47(s,lH,NH),8.95(t ,J = 6.0Hz,lH,NHCH2),8.04-7.78(m,6H), 7.64-7.48(m,4H) ,7.45-7.13(m,8H) ,4.68(d,J= 15.6Hz, 1H) ,4.47(d,J = 6.0Hz,2H, NHCH2),4.41(d,J=15.9Hz,1H),4.22-4.18(m,lH),4.08-3.99(m,lH),4.03-3.83(m,1H,H-4)，3.05((1(1，了=13.7,4.2抱，1!1，!1-6)，2.75((1(1，了=13.5,8.2泡，1!1，!1-6)。 13〇 NMR(75MHz, DMS0-d6)Sl65.6(2C0),139.8(⑶），137.3,136.1,135.1,131.0，129.2(2C)，128.7,128.5 (2C),128.2(3C),127.9(2C),127.2(3C),126.8,126.7(20,119.5(2C),66.3(C-5),55.3 (C-4) ,45.1 (C-13),42.5(NHCH2)，37.2(C-6)。理論元素分析C32H29N3〇4:C，73.97;H,5.63;N, 8 · 09;實驗元素分析 C，73 · 88; H，5 · 66; N，8 · 08。
[0178] 1)中間體(B):叔丁基(4-(芐基氨基甲?；?苯基)氨基甲酸酯
[0179] 4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸(0.20 克，0.84 毫摩爾），THF(20ml)，PyB0P(0.53 克， 1 ·01暈?zāi)枺?，H0Bt(0 · 14克，1 · 01暈?zāi)枺?，Et3N(0 · 14毫升，1 ·01暈?zāi)枺?，?jié)胺（0 · 11毫升， 1.01毫摩爾）。〇.19克，產(chǎn)率80%</Η Mffi(300MHz，DMS0-d6M9.60(s，lH，NH)，8.86(t，J = 5.9Hz,lH,NHCH2),7.80(d ,J = 8.7Hz,2H,H-2,6),7.52(d ,J = 8.7Hz,2H,H-3,5),7.38-7.18 (m,5H),4.45(d,J=5.9Hz,2H,NHCH2),1.47(s,9H,3CH 3)〇13C 匪R(75MHz，DMS0)S165·7 (CO)，152.5(C0)，142.3,139.8,128.2(C-2,6)，128.0(C-3,5)，127.6,127.1,126.1,117.1， 79.4([(013)3)，42.5(順012)，28.0(3013)。理論元素分析(：191122吣03:(：，69.92 ;!1，6.79 4， 8.58;實驗元素分析 C, 70.16 ;H, 6.49 ;N, 8.58。
[0180] 2)式（II): 4-氨基-N-苯甲酰胺芐
[0181] 叔丁基(4-(芐氨甲酰)苯基)氨基甲酸酯(0.35克，1.07毫摩爾），DCM(20毫升），三 氟乙酸（20毫升）。0.22克，92%產(chǎn)率。1!1匪1?(3001泡，0150-(16)58.55(^ = 5.9泡，1!1， NHCH2)，7.62(d，J = 8.6Hz，2H，H-2,6) ,7.40-7.17(m，5H)，6.54(d，J = 8 ·6Ηζ，2Η，Η-3,5)， 5.60(s，2H，NH2)，4.42(d，J = 5.9Hz，2H，NHCH2)</3CMffi(75MHz，DMS0-d6)Sl66.2(C0)， 151.6,140.3,128.7(C-2,6) ,128.1,127.1,126.5,121.0,112.5(C-3,5)，42.3(CH2)。理論 元素分析&疋14他0:(：，74.31;!1，6.24 ;叱12.38;實驗元素分析(：，74.39;!1，6.43;叱12.55。
[0182] 實施例4制備獲取式(VH)的（R)-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-N-(4-((環(huán)己基甲基)氨基甲?；?苯基)苯甲酰胺(4)
[0184] 在N2氣氛下，取含A1 (CH3)3的2.0M庚烷(0.18毫升，0.36毫摩爾）添加至(R)-3-( (4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)苯甲酸甲酯(0.06克，0.18毫摩爾）和化合物4-氨基-N-(環(huán) 己基甲基)苯甲酰胺(0.12克，0.36毫摩爾）的溶液中（10毫升）；將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器 中125°C加熱35分鐘。粗反應(yīng)產(chǎn)物在冰水混合物中冷卻，并以HC1 (1N)酸化直至泡騰停止。然 后，將其用二乙醚(2X20毫升）萃取，將有機萃取物用無水MgS04干燥，并減壓除去溶劑。粗 反應(yīng)產(chǎn)物通過色譜法(6:4己烷/乙酸乙酯)純化，得到4，為白色固體(0.04克，42 % )。咕NMR (300MHz，CDC13)S9.08(s，1H，NH)，7.85-7·74(m，1H)，7.78-7.61(m，5H),7.45-7.16(m，5H)， 7.09-6.96(m,2H),6.50(t,J=6.0Hz,lH,CH 2NH),4.73-4.62(m,lH),4.21-4.06(m,2H), 4.00(m,lH) ,3.93-3.79(m,lH,H~4) ,3.25(t,J = 6.0Hz,2H,CH2NH) ,3.03(dd,J=13.6, 4.9Hz,lH,H-6),2.63(dd,J=13.6,8.6Hz,lH,H-6),1.82-1.52(m,6H),1.32-1.10(m,4H), 0.93(111，2!1)。 13(：匪R(75MHz,CDC13)S166.9(C0) ,165.5(C0), 158.5,140.8,136.8,135.4， 135.3,131.4,130.5,129.3,129.0,127.9(4C)，127.3(2C)，127.0,126.6,119.8,119.7 (2C),67.2(C-5),55.7(C-4),46.3(CH 2NH),46.1(C-13),38.8(C-6),38.0(CH),30.9(2CH2), 26 · 4 (CH2)，25 · 8 (2CH2) · HPLC-MS梯度：1 Omin 內(nèi) 40-95 % CH3CN/H2O，tr = 5 · 7 lmin, m/z [M+H] + = 526。理論元素分析(：32出5吣〇4:(：，73.12;!1，6.714,7.99 ;實驗元素分析(：，73.44;!1，6.58; N,7.52〇
[0185] 1)中間體(B):叔丁基(4-((環(huán)己基甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸酯
[0186] 4-[(叔丁氧羰基）氨基]苯甲酸（0.14克，0.57毫摩爾），DMF(20毫升），EDCI (0.17 克，0.88暈?zāi)枺?，H0Bt(0.12克，0.88暈?zāi)枺?，和Et3N(0.12毫升，0.88暈?zāi)枺?，六氛?jié)胺 (0.11毫升，0.88毫摩爾），并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時。減壓除去溶劑，將粗反應(yīng) 產(chǎn)物再溶于DCM( 20毫升）中，用1NHC1 (10毫升)酸化。然后，將其用DCM( 2 X 20毫升)萃取，有 機萃取物用無水MgS〇4干燥，并減壓除去溶劑。最后，通過biotage色譜儀純化，獲得II，為白 色固體（0.06克，31%)</H NMR(300MHz，DMS0-d6)S9.56(s，lH，NH)，8.24(t，J = 5.8Hz，lH， NHCH2) ,7.74(d,J = 8.7Hz,2H,H-2,6) ,7.49(d,J = 8.6Hz,2H,H-3,5) ,3.05(c,J = 6.2Hz, 2H,NHCH2),1.67(m,5H),1.47(s,9H),1.24-1.01(m,4H),0.90(m,2H)〇 13C NMR(75MHz,DMS〇-d6)5l65.7(C0),152.6(C0),142.0,128.06,127.9(C-2,6),117.0(C-3,5),79.4(C(CH 3)3), 45.3(^012),37.5(014,30.5(03^50),28.0(3013),26.1((:-40,25.4((:-2^600
[0187] 2)式（II) :4-氨基-N-(環(huán)己基甲基)苯甲酰胺
[0188] 叔丁基(4-((環(huán)己基甲基)氨基甲?；┍交?氨基甲酸酯（0.20克，0.60毫摩爾）， DCM(20毫升），三氟乙酸(20毫升）。0.11克無色油，產(chǎn)率80%</Η NMR(300MHz，DMS0-d6)S7.92 (t,J = 5.8Hz,lH,CH2NH) ,7.54(d,J = 8.6Hz,Ar 2,6-H), 6.50(d ,J = 8.6Hz , Ar3,5-H), 5.60-5.48(m,2H,NH2),3.08-2.92(m,2H,CH 2NH),1.66(m,5H),1.47(m,lH),1.13(m,3H), 0.95-0.77(m,2H).HPLC-MS 梯度：10min 中內(nèi) 15-95%CH3CN/H2〇，tr = 7.35min，m/z[M+H] + = 233〇
[0189] 實施例5.制備和獲得式(VIII)的(R)-3-(( 4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-N-(4-(戊基氨基甲?；?苯基)苯甲酰胺(5)
[0191] 在N2氣氛下，取含A1(CH3)3的2.0M庚烷(0.30毫升，0.61毫摩爾）添加至(R)-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)苯甲酸甲酯(0.10克，0.31毫摩爾)和化合物4-氨基-N-戊 基苯甲酰胺(〇. 13克，0.61毫摩爾）的溶液中；將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中125 °C加熱35分 鐘。粗反應(yīng)產(chǎn)物在冰水混合物中冷卻，并用HC1(1N)酸化直至泡騰停止。然后，將其用二乙醚 (2 X 20毫升)萃取，將有機萃取物用無水MgS04干燥，并減壓除去溶劑。粗反應(yīng)產(chǎn)物通過色譜 法(6:4己烷/乙酸乙酯)純化，得到5,為白色固體(0.07克，45%)。咕NMR(300MHz，DMS0-d 6)S 10.46(s,lH,NH),8.35(t,J=5.6Hz,lH,CH2NH),7.91(m,lH),7.86(s,5H),7.58-7.51(m, 2H),7.32-7.17(m,5H),4.69(d ,J=15.7Hz,lH) ,4,42(d ,J= 15.6Hz, 1H) ,4.23(m, 1H) ,4.06 (m,lH) ,4.00-3.89(m,lH,H-4) ,3.25(c,J = 6.7Hz,2H,NHCH2) ,3.06(dd,Jab=13.6 Ja4 = 4.2Hz,lH,H-6),2.77(dd ,Jba= 13.6 ,Jb4 = 8.1Hz,lH,H-6),1.52(m,2H), 1.42-1.18(m,4H), 0.95-0.79(m ,J = 6.8Hz,3H(32))〇13C NMR(75MHz ,DMS〇-d6)5l66,0(C0), 165.9(C0), 158.1, 141.9,137.6,136.5,135.5,131.4 130.1,129.6(2C),129.1,128.9(2C),128.2(2C), 127.6,127.2,127.1,119.8(20,66.7(C-5),55.7(C-4),45.5(C-13),40.7(CH 2),37.6(C-6), 29 · 2(CH2)，29 · 1 (CH2)，22 · 3 (CH2)，14 · 3(CH3) oHPLC-MS梯度：lOmin內(nèi) 40-95 % CH3CN/H2O， tr = 5 · 09min，m/z [M+H] + = 500 ·理論元素分析 C3QH33N3O4 :C，72.12;H，6.66;N，8.41;實驗元 素分析 C，72.40 ;H, 6.83 ;N, 8.68。
[0192] 1)中間體(B):叔丁基(4-(戊基氨基甲酰基)苯基氨基甲酸酯
[0193] 4_[(叔丁氧羰基）氨基]苯甲酸（0.3克，1.26毫摩爾），1'冊(2〇1111)，？780?(0.78克， 1 · 52暈?zāi)枺?，H0Bt(0 · 21克，1 · 52暈?zāi)枺┖虴t3N(0 · 21毫升，1 · 52暈?zāi)枺?_戊胺（0 · 17暈 升，1.52毫摩爾）。0.12克，33%產(chǎn)率。4 NMR(300MHz，CDCl3)S7.70(d，J = 8.6Hz，2HAr)，7.42 (d，J = 8.6Hz，2HAr)，6.70(s，lH，NH)，6.08(s，lH，NH)，1.52(s，9H，Me)，1.40-1.29(m，8H)， 0.91(t，J = 6.8Hz，3H，CH3)</3C NMR(75MHz，CDC13)S166.8(C0)，152.3(C0) ,141.2,129.0， 127.9(C-2,6) ,117.7(C-3,5) ,81.0(C(CH3)3) ,40.0(CH2) ,29.4(CH2) ,29.1(CH2) ,28.2 (CH2),22.4(CH3),13.9(3CH3)〇
[0194] 2)式(II): 4-氨基-N-戊基苯甲酰胺
[0195] 叔丁基(4-(戊基氨基甲?；?苯基氨基甲酸酯(0.76克，3.68毫摩爾），DCM/TFA(1: 1 )(40毫升）。0.44克，85%產(chǎn)率。ΜΡ9%~</Η NMR(300MHz,CDC13)S7.58((1,J = 8.6Hz，2H，H-2， 6)，6.64(d，J = 8.6Hz，2H，H-3,5) ,6.01 (s, ΙΗ,ΝΗ),3.40(td, J = 7.2,5.7Hz ,2H,NHCH2CH2), 1.57(c,J = 7.1Hz,2H,NHCH2CH2),l.43-1.24(m,4H),0.99-0.79(m,3H,CH 3)〇13C NMR(75MHz, CDC13)S167.2(⑶），149.4，128.5(C-2,6)，124.4，114.1(C-3,5),40.0(0?)，29.5(CH 2)， 29.1(CH2)，22.4(CH2)，14.0(CH3)〇
[0196] 實施例6.制備獲取式(K)的(R)- 3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-N_(4-(十二烷基氨基甲?；?苯基)苯甲酰胺(6)
[0198] 在N2氣氛下，取含A1 (CH3)3的2.0M庚烷(0.3毫升，0.36毫摩爾）添加至(R)-3-( (4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基）甲基苯甲酸甲酯(0.06克，0.18毫摩爾）和化合物4-氨基-N-十二烷基苯甲酰胺(0.11克，0.36毫摩爾）的溶液中；將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中125°C 加熱35分鐘。粗反應(yīng)產(chǎn)物在冰水混合物中冷卻，并用HC1 (IN)酸化。然后，將其用二乙醚萃 取，將有機萃取物用無水MgS04干燥，并減壓除去溶劑。粗反應(yīng)產(chǎn)物通過色譜法(6:4己烷/乙 酸乙酯)純化，得到化合物6，為白色固體(0.05克，45%)</H NMR( 300MHz，CDC13) δ8.69- 8.56 (m，lH),7.94-7.64(m，5H),7.53-7.19(m，5H),7.13-7.00(m，2H),6.34-6.14(m，lH),4.81 (m，lH，CH 2NH),4.30-4.13(m，lH)，4.02(m，lH),3.94-3.79(m，lH)，3.45(m，1H，H_4),3.06 (dd,J=13.6,4.8Hz,lH,H-6),2.66(dd,J=13.6,8.6Hz,lH,H-6),1.60(m,2H),1.46-1.15 (m, 18H) ,0.87( t,J = 6.7Hz,3H,CH3)〇13C NMR(75MHz , CDC13) δ166.9 (CO), 165.6(C0), 158.6,140.7,136.7,135.4,135.3,131.4,130.5,129.3,129.0(3C),127.8(2C),127.3, 127.0,126.6,119.9(20,116.7,67.2(C-5),55.7(C-4),53.1(CH 2),46.1(C-13),40.2 (CH2)，38.7(C-6)，31.9(CH2)，29.6(4CH2)，29.3(3CH2)，27.0(CH2)，22.7(CH2)，14.1(CH 3)。
[0199] 1)中間體(B):叔丁基(4-(十二烷基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸酯
[0200] 4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸(0.20克，0.84毫摩爾），THF(20毫升），1_十二烷基 胺（0 · 23毫升，1 · 01暈?zāi)枺?，EDCI (0 · 19克，1 · 01暈?zāi)枺?，H0Bt (0 · 14克，1 · 01暈?zāi)枺?Et3N(0· 14 毫升，1.01毫摩爾）。0.22 克，產(chǎn)率 65% ,Η MlR(300MHz，CDCl3)S7.69(d，J = 8.6Hz，2H，H-2,6)，7.42(d，J=8.6Hz，2H，H-3,5)，6.70(s，lH，NHC0-0)，6.12(bs，lH，NHC0)， 3.42(m,2H,CH 2NH), 1.61(m,2H,CH2), 1.52(s,9H,3CH3), 1.42-1.17(m,18H,9CH2),0.86-0.84(m，3H，CH3)</ 3C NMR(75MHz，CDC13)S166.8(C0)，152.3(C0)，141.3，128.9，127.9(C-2， 6) ,117.7(C-3,5) ,81.0(C(CH3)3) ,40.1(CH2N) ,31.9(CH2) ,29.7(CH2) ,29.6(CH2) ,29.54 (CH2)，29.50(CH2)，29.3(3CH2)，28.3(3CH3)，27.0(CH2)，22.6(CH2)，14.1(CH 3)。理論元素分 析〇24114必2〇3:(：，71.25;!1，9.97 4,6.92;實驗元素分析(：，71.08;!1，10.12 4,6.63。
[0201] 2)式（II):4-氨基-N-十二烷基苯甲酰胺
[0202] 叔丁基（4-(十二烷基氨基甲?；┍交┌被姿狨ィ?.20克，0.49毫摩爾），DCM (20毫升），三氟乙酸（20毫升）中。0.14克，92%產(chǎn)率。1!1匪1?(30冊!^，00(：13)67.59((1，了 = 8.6Hz,2H,H-2,6),6.65(d ,J = 8.6Hz,2H,H-3,5),6.05-5.91(m,lH,NH),3.40(c ,J = 7.1Hz, 1H,NHCH2), 1.65-1.50 (m, 2H,NHCH2CH2),1.45-1.16(m, 18H), 0.87(m, 3H, CH3). 13C NMR (75MHz，CDC13)S167.2，149.3，128.9，128.5，127.8(C-2,6)，114.1(C-3,5)，39.9(NHCH2), 31.9(CH2)，29.8(CH2)，29.6(4CH2)，29.3(3CH2)，27.0(CH2)，22.7(CH2)，14.09(CH 3)。理論元 素分析 C19H32N2O: C, 74.95 ;H, 10.59 ;N，9.20;實驗元素分析 C, 74.65 ;H, 10.81 ;N，9.48。
[0203] 實施例7 .制備和獲得式（x )的（R)-3-( (4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-N_ (4-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基)苯甲酰胺(7)
[0205] 在他氣氛下，取含A1 (CH3)3的2.0M庚烷（1.11毫升，2.24毫摩爾）添加至(R)-3-( (4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基）甲基苯甲酸甲酯(0.18克，0.56毫摩爾）和化合物4-氨基-N-十二烷基苯甲酰胺(0.18克，0.67毫摩爾）的溶液中；將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中125 °C 加熱35分鐘。粗反應(yīng)產(chǎn)物在冰水混合物中冷卻，并用HC1 (IN)酸化。然后，將其用二乙醚萃 取，有機萃取物用無水MgS04干燥，并減壓除去溶劑。粗反應(yīng)產(chǎn)物通過色譜法(6:4己烷/乙酸 乙酯）純化，得到化合物7,為白色固體(0.05克，NMR(Me0D，300MHz)S7.90-7.88(m, 1H),7.84(bs，2H),7.79-7.77(m，2H),7.55-7.51(m，4H),7·30-7·26(ι?，2H),7-18-7.16(m, 2H),4.81(d ,J = 4.8Hz,lH),4.36(d ,J = 4.4Hz 1H) ,4.30-4.26(m, 1H) ,4.15-4.12(m, 1H), 4.06-4.02(m,lH),3.11(dd,J=13.7,5.1Hz,1H),2.87-2.80(m,2H),0.83-0.79(m,2H), 0·66-0·63(m,2H) </3C 匪R(Me0D，75MHz)Sl69.7(C),167.2(C),159.5(C),141.7(C) ,137 (C) ,135.9(0,135.3(0,131.1 (2CH) ,129.5(0,128.9(2CH) ,128.8(2CH) ,128.4(2CH), 126.9(2CH),126.7(CH),119.8(2CH) ,67.2(CH2),55.9(CH),45.5(CH2),37.8(CH2), 22.6 (CH),5.14(2CH2)〇
[0206] 1)中間體(B):叔丁基-4-(環(huán)丙基氨基甲酰基)氨基甲酸
[0207] 4-[(叔丁氧羰基）氨基]苯甲酸（0.50克，2.11毫摩爾），01^(25毫升），環(huán)丙基胺 (0.22毫升，3.17毫摩爾）』0(：1(0.61克，3.17毫摩爾），!1(?以0.43克，3.17毫摩爾）4陽七必 (0.88毫升，6.33毫摩爾）。0.28克，48%產(chǎn)率。]\^184°(：。1!1匪1?(]^00,3001抱）57.72((1，了 = 8.8Hz，2H)，7.48((1, J = 8.8Hz，2H)，2.82(qd，J = 7 ·4,3·9Ηζ，1Η)，1.52(s，9H) ,0.93-0· 73 (m，2H)，0·69-0·50(ι?，2Η)。13。 NMR(Me0D，75MHz)Sl64.6(NH⑶Ar)，155·2(ΝΗ⑶0),144.5 (C) ,139.15(C),129.6(2CH),119.1(2CH),81.6(0,29.0(3CH3),24.3(CH),6.95(2CH 2) ? HPLC-MS gradient of 15-95% CH3CN/H2O in 10min，tr = 7.84min，m/z[M+H] + = 277。理 論元素分析&5出必203:(：，65.2;!1，7.3 ;叱10.14;實驗元素分析(：，65.18;!1，6.94;叱10.08。
[0208] 2)式（II): 4-氨基-N-環(huán)丙基苯甲酰胺
[0209] 叔丁基(4-(環(huán)丙基氨基甲?；?氨基甲酸酯(0.55克，1.99毫摩爾），DCM(30毫升）， 三氟乙酸（30 毫升）中。0.22 克，產(chǎn)率 63%。]^ 142°C 咕匪 R(300MHz，Me0D)S7.57(d，J = 8.7Hz,2H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),4.86(s,4H),2.85-2.71(m,lH),0.83-0.70(m,2H), 0.65-0.53(m，2H).13CMMR(75MHz，Me0D)Sl72.1(NHC0Ar)，153.2(C)，129.9(C)，123.1 (2CH)，114 · 6(2CH)，23 · 8(CH)，6 · 6(2CH2)。HPLC-MS梯度：1 Omin內(nèi) 15-95 % CH3CN/H2O，tr = 1 · 2min，m/z [M+H] + = 177。理論元素分析 C1QH12N20: C，68 · 16; H，6 · 86; N，15 · 90;實驗元素分析 C,67.97；H,6.80；N,15.75〇
[0210] B.PPAR α和γ受體的體外活化試驗
[0211 ]細胞轉(zhuǎn)染和焚光素酶報告基因測定
[0212] 準備和試劑
[0213]報告基因測定法是用于確定和量化蛋白質(zhì)之間的物理相互作用的體外方法，在本 例中用于確認MCF-7細胞中轉(zhuǎn)錄因子PPAR-a與共活化劑SRC-1之間，和PPAR- γ與PPRE之間 的相互作用。
[0214] 商售化合物GW7647用作PPAR-a的陽性對照，且羅格列酮用作PPAR-γ Tocris Bioscience的陽性對照(Cookson Lted. Bristol，UK)。對于細胞培養(yǎng)的體外實驗，所有的化 合物均用二甲基亞砜(DMS0)(Sigma Aldrich Spain)溶解并稀釋。
[0215] DNA結(jié)構(gòu)：將真核pSG5表達載體(4100個堿基對，Stratagene Co.)用作cDNA表達載 體，用于人類的PPAR-α受體和PPAR- γ受體。該結(jié)構(gòu)用于哺乳動物細胞中的蛋白質(zhì)體內(nèi)表 達。
[0216] 取人類CPTI基因 DR1 型RE(序列GTAGGGAAAAGGTCA)(參考文獻：Tinahones FJ, Moreno-Santos I,Vendrell J,Chacon MR,Garrido-Sanchez L,Garcia-ffasntes E,and Macias-Gonzalez M.Obesity 2012,20:488-497)的四個副本，分別與pGL-2基本載體（5598 個堿基對，Promega Co.)(缺乏真核啟動子并含有螢火蟲(Photinus pyralis)焚光素酶報 告基因）的胸苷激酶啟動子融合。該載體廣泛用于能夠在哺乳動物細胞中調(diào)控基因表達的 因子的定量分析。該PGL-2基本載體還具有氨芐青霉素抗性區(qū)(β-內(nèi)酰胺酶基因）。
[0217] 在6孔板上，用不含酚紅且補充有5%活性炭脫色的胎牛血清（或FBS)的杜氏改良 伊格爾培養(yǎng)基(DMEM)，培養(yǎng)人MCF-7乳腺癌細胞(10 5個細胞/ml)生長過夜。
[0218]細胞轉(zhuǎn)染
[0219]含有DNA質(zhì)粒的脂質(zhì)體的形成，是通過將下列各項：
[0220] · lyg用于PPAR-a、RXR-a和野生型SRC-1的表達載體，或lyg用于PPAR-γ
[0221] 和PPRE野生型的表達載體；
[0222] · lyg螢光素酶報告基因質(zhì)粒，
[0223] 與10yg N-[l_(2,3-二油?；趸?丙基]-N，N，N_三甲基銨硫酸鹽(D0TAP，Roche) 在室溫下以1〇〇μ1總體積共培養(yǎng)15分鐘。脂質(zhì)體用900μ1無酚紅的DMEM稀釋后，加入到細胞 中。在轉(zhuǎn)染后4小時，加入補充有500μ1的15%活性炭脫色的?85的無酚紅01^。此時，用含各 種濃度的不同化合物的DMS0將所述細胞處理16小時以作所述評估。
[0224] 根據(jù)廠商說明，細胞刺激開始后，用羅氏診斷有限公司（Roche Diagnostics GmbH)報告基因裂解緩沖液(50毫升5倍緩沖液)裂解16小時。
[0225] 還根據(jù)廠商說明進行了化學(xué)發(fā)光測定（螢光素酶報告基因測定的恒定光信號，羅 氏診斷有限公司），其允許定量測定轉(zhuǎn)染細胞的熒光素酶活性。這種酶在轉(zhuǎn)染細胞提取物中 可以檢測為其生物發(fā)光的結(jié)果:在ATP，Mg 2+離子和02的存在下由螢光素酶催化的反應(yīng)將熒 光素轉(zhuǎn)化為氧化螢光素，進而產(chǎn)生可見光光子。
[0226] 螢光素酶活性相對于蛋白質(zhì)濃度(先前用試劑盒，即Bio-Rad Laboratories Inc. 市售的Quick Start Bradford蛋白測定試劑盒l(wèi)x，并使用/ERSA(TTax_酶標儀，以 Bradford方法獲得)進行歸一化，且誘導(dǎo)因子計算為受配體刺激的細胞相對于溶劑的熒光 素酶活性比率(Gonzalez MM and Carlberg C.JBC,2002,277:18501-9)，如表 1所示，對應(yīng) 于PPAR-α和PPAR- γ的親和力結(jié)果。
[0227] C.食物攝取體內(nèi)實驗
[0228] 食物攝取研究:急性治療
[0229] 使用來自Charles Rivers LaboratoriesEspafia，S.A.(西班牙巴塞羅那）雄性 Wistar白鼠 （Rattus Norvegicus)，其重量在實驗開始時在300_350g范圍內(nèi)。這些動物在控 制溫度(22°C)和濕度(55 % )的條件和12小時的光/暗周期(8:00ΑΜ至8:00ΡΜ滅燈））下單獨 籠養(yǎng)。大鼠在其各自籠中可以自由取食和飲水。所有的訓(xùn)練和實驗進行在8:00PM后進行。在 由含5%吐溫80的無菌生理血清組成的溶液中新鮮制備所有藥物。在不同的小瓶中制備不 同劑量，由此在稱量化合物必需量之后加入吐溫80。將化合物與相應(yīng)量的表面活性劑進行 超聲處理并均化(使用磁攪拌器）15-30分鐘。然后，加入必要體積的血清，直至補滿該溶液。 將化合物以每千克動物lml的給藥體積，以急性形式進行腹膜內(nèi)（i . p.)給藥。
[0230]在開始攝取實驗之前，令動物習慣于被處理。為此，各實驗進行之前的48-72小時， 將大鼠放置在除去基材(木肩）的籠中，并將放油食物的小容器放置在籠中4小時。這個初始 習慣階段后，動物禁食24小時，但總是有自由飲水。
[0231 ]所述禁食期間，建立不同處理組，并從籠中除去基材，稱量動物并稱量食物小容器 (商購實驗室飼料）。此外，稱量水容器。用化合物給藥后15分鐘，將各個稱量后的食物容器 給予每個動物，并且在不同的時間（30，60，120和240分鐘）時再次稱重。在一種情形中，在給 予后24小時稱重。
[0232] 使用該數(shù)據(jù)計算所述時間間隔中的食物消耗。食物消耗表示為相對累積消耗(每 千克動物體重的食物克數(shù)）。水容器也在實驗結(jié)束時稱重。
[0233] 生物結(jié)果
[0234] 生物測定的結(jié)果如下所示。
[0235] 表1.不同的特異性PPAR-α激活化合物，特異性PPAR- γ激活化合物或泛活化劑的 激活濃度值50(EC50)。
[0237] 圖1所示為化合物1的急性攝取實驗結(jié)果，其中，可以看出，所述化合物能夠在3.0 毫克/千克的有效劑量下減少約50%的攝取，在給藥后120分鐘顯示出結(jié)果，且該結(jié)果在給 藥240分鐘后消失，這使其具有急性給藥方面的潛力。
[0238] 圖2所示為化合物5的急性攝取實驗結(jié)果，其表明所述化合物的活性具有劑量依賴 性，在1.0毫克/千克的有效劑量下減少約50%攝取。此化合物顯示的效果在240分鐘后仍隨 時間維持，并且它令人驚訝地仍具有給藥后24小時（圖3)的效果，這使得它有趣慢性施用。
【主權(quán)項】
1. 如通式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、互變異構(gòu)體、溶劑化物和水合物中的任意一種，其中： R1選自（C1-C12)烷基、環(huán)烷基或-(CH2)-R 3,其中R3為環(huán)烷基或芳基； R2選自（C1-C12)烷基、芳烷基、芳基和氨基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R2為芳烷基。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述R2為芐基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其特征在于，所述R1為環(huán)烷基。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，所述R1選自環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán) 己基。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，所述R1為環(huán)丙基。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其特征在于，所述R1為(C1-C12)烷基。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，所述R1為戊基或十二烷基。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其特征在于，所述R1為-(CH2)-R3,且其中 所述R 3為環(huán)烷基或芳基。10. 枏據(jù)叔剎要求9所述的化合物，其特征在于，所述R3為環(huán)己基或形式為丨勺芳基，且所述R4為氫或被一種或多種鹵素任選取代的直鏈或支鏈烷基。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其選自： &)(1〇-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基）-1(4-((4-(叔丁基）芐基）氨基甲酰 基)苯基)苯甲酰胺(1)，如式(IV)所示：/C (IV); b)(R)-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-N-(4-((4-(三氟甲基)芐基)氨基甲酰 基)苯基)苯甲酰胺(2)，如式(V)所示：c) (R)-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-N-(4-(芐基氨基甲?；?苯基)苯甲酰 胺(3)，如式(VI)所5·式（VI ); d) (R)-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-N-(4-((環(huán)己基甲基)氨基甲酰基）苯 基)苯甲酰胺(4)，如式(VII)所示：Λ (VII)； e) (R)-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-Ν-(4-(戊基氨基甲?；?苯基)苯甲酰 胺(5)，如式(VIII)所示： Λ (VIII)；f) (R)-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-Ν-(4-(十二烷基氨基甲?；?苯基)苯 甲酰胺(6)，如式（IX)所示：式（IX); g) (R)-3-((4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基）甲基)-N-(4-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基)苯甲 酰胺(7)，如式(X) t= 式（X);或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、互變異構(gòu)體、前藥、溶劑化物和水合物中的任意一種。12. 根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項所述的化合物，其特征在于，其為雙重PPARa和PPAR γ 受體激動劑。13. 包含如權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物的藥物組合物。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，其進一步包含藥學(xué)上可接受的載 體。15. 根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的藥物組合物，其特征在于，其進一步包括另一活性成 分。16. -種劑型，該劑型包含根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求 13-15中任一項所述的藥物組合物。17. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物、根據(jù)權(quán)利要求13-15中任一項所述的藥 物組合物或根據(jù)權(quán)利要求16所述的劑型，作為PPAR受體的α(阿爾法)和γ (伽馬）亞型的受 體激動劑的體外用途。18. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物、根據(jù)權(quán)利要求13-15中任一項所述的藥 物組合物或根據(jù)權(quán)利要求16所述的劑型在制備醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途。19. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物、根據(jù)權(quán)利要求13-15中任一項所述的藥 物組合物或根據(jù)權(quán)利要求16所述的劑型，在制備用于預(yù)防或治療由PPAR受體(過氧化物酶 體增殖物活化受體)的α和γ亞型介導(dǎo)的病理的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途。20. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物、根據(jù)權(quán)利要求13-15中任一項所述的藥 物組合物或根據(jù)權(quán)利要求16所述的劑型在制備用于誘導(dǎo)飽腹感和控制消化，調(diào)節(jié)體脂和調(diào) 整脂類和碳水化合物代謝的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途。21. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物、根據(jù)權(quán)利要求13-15中任一項所述的藥 物組合物或根據(jù)權(quán)利要求16所述的劑型在制備用于預(yù)防或治療代謝疾病的醫(yī)藥產(chǎn)品中的 用途。22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物、藥物組合物或劑型的用途，其特征在于，所述代謝 疾病選自肥胖、血脂異常、胰島素抵抗、高血糖癥和II型糖尿病。23. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物、根據(jù)權(quán)利要求13-15中任一項所述的藥 物組合物或根據(jù)權(quán)利要求16所述的劑型在制備用于預(yù)防或治療心血管疾病的醫(yī)藥產(chǎn)品中 的用途。24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物、藥物組合物或劑型的用途，其特征在于，所述心血 管疾病選自動脈粥樣硬化和高血壓。25. 包含根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物和至少一種化妝品可接受的賦形劑 和/或佐劑的化妝品組合物。26. 包含根據(jù)權(quán)利要求25所述的化妝品組合物的劑型。27. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的化妝品組合物或根據(jù)權(quán)利要求26所述的劑型用于減少皮下 脂肪的用途。28. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物、根據(jù)權(quán)利要求13-15中任一項所述的藥 物組合物或根據(jù)權(quán)利要求16所述的劑型在制備用于減少皮下脂肪的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途。29. 包含根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物的營養(yǎng)學(xué)組合物。30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的營養(yǎng)學(xué)組合物用于減少皮下脂肪的用途。31. 用于獲取如通式（I)所示化合物的方法，其特征在于，該方法包括在三甲基鋁和THF 的存在下令式(I I)的化合物與式(I II)的化合物反應(yīng)，其中取代基如權(quán)利要求1中所定義。32. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的用于獲取如通式（I)所示化合物的方法，其特征在于芳基胺 與酯的最終反應(yīng)，包括以下步驟： a) 用Boc酸酐保護對氨基苯甲酸的胺； b) 在三乙胺的存在下，通過H0Bt、EDCI或PyBOP酸活化劑令受保護的對氨基苯甲酸與胺 反應(yīng)； C)在CH2C12/TFA兩相體系中令氨基去保護，以獲得芳基胺； d) 在作為THF中的堿的叔丁醇鉀的存在下，通過溴化衍生物上的惡唑烷酮烯醇化物的 親核取代反應(yīng)，得到甲酯； e) 在三甲基鋁的存在下，在微波反應(yīng)器中以125°C反應(yīng)35分鐘，從甲酯和芳基胺反應(yīng)形 成酰胺鍵;粗反應(yīng)產(chǎn)物在冰水混合物中冷卻并用HCl (IN)酸化，直到泡騰停止； f) 用乙醚(2 X 20ml)萃取，在無水MgSO4上干燥，并減壓除去溶劑； g) 用色譜層析法(6:4Hex/AcOEt)純化粗反應(yīng)產(chǎn)物。33. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的用于獲取如通式（I)所示化合物的方法，其特征在于，所述 胺選自4_(叔丁基)-節(jié)胺、4_(二氟甲基)-節(jié)胺、節(jié)胺、六氫節(jié)胺、1-戊胺、1-十二烷基胺、環(huán) 丙胺，且所述酯是甲基-3-(溴甲基)苯甲酸酯。
【文檔編號】A61K31/421GK105899496SQ201480050395
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年7月11日
【發(fā)明人】露絲·佩雷斯-費爾南德斯, 瑪麗亞-尼夫斯·佛雷斯諾-洛佩茲, 何塞·埃爾格羅-貝爾托利尼, 皮拉爾·戈雅-拉扎, 安娜-貝倫·托雷斯-扎吉雷, 費爾南多·羅里格茲-德-豐塞卡, 弗朗西斯科-哈維爾·帕文-莫隆, 曼紐爾·馬西亞斯-岡薩雷斯, 米格爾·羅梅羅-奎瓦斯
【申請人】安達盧西亞健康服務(wù)部, 馬拉加生物醫(yī)學(xué)與健康研究安達盧西亞公共基金會（Fimabis）