專利名稱：新的取代的丙-2-醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的丙-2-醇衍生物、它們的光學(xué)對(duì)映體和外消旋體、含有這類(lèi)化合物的殺真菌組合物以及這類(lèi)化合物和組合物的制備方法。此外，本發(fā)明涉及一種治療由真菌引起的疾病的方法，所說(shuō)的方法包括通過(guò)使用本發(fā)明的化合物本身或以藥物組合物的形式，給哺乳動(dòng)物，包括人，服用一種或多種殺真菌有效量的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物的特征在于式(I) 其中R1代表C1-10烷基、苯基或苯基-C1-6烷基，和后面兩個(gè)基團(tuán)中的苯基部分可以帶有至少一個(gè)選自下面的取代基鹵原子、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基和三氟甲基；R2代表氫原子、C1-10烷基或苯基；R3和R4彼此獨(dú)立地為C1-10烷基或苯基；X代表氫原子、鹵原子或式(A)的基團(tuán) 和在該式中Y1和Y2彼此獨(dú)立地代表－N＝原子或式－CH＝的基團(tuán)。
在丙烷基本骨架的1和3位帶有不同取代基的式(I)化合物可以光學(xué)對(duì)映體的形式存在。1∶1的對(duì)映體混合物形成外消旋混合物。如果對(duì)于單個(gè)的對(duì)映體沒(méi)有任何提示，則不言而喻的是式(I)的化合物包括所有可能的三種形式。在式(I)化合物的制備過(guò)程中形成它的外消旋體混合物。用本身是已知的方法能夠從該混合物中分離出單個(gè)的對(duì)映體，例如，通過(guò)與一種光學(xué)活性化合物形成的非對(duì)映的鹽對(duì)的選擇性結(jié)晶和然后式(I)的光學(xué)活性化合物的釋放。
GB專利說(shuō)明書(shū)第2,078,719A號(hào)涉及高效的殺真菌化合物，實(shí)際上也具有植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)作用。這些化合物具有下式特征 如果R代表烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，所有這些基團(tuán)選擇性被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代，或所說(shuō)的芳基或芳烷基可以帶有烷氧基、苯基、苯氧基或三氟甲基取代基；和Y1和Y2如上所定義。
根據(jù)GB專利說(shuō)明書(shū)第2,099,818 A號(hào)，2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇被用作一種高效的人類(lèi)殺真菌劑，它以fluconasole或diflucane的商品名以一種人類(lèi)殺真菌藥物組合物的形式銷(xiāo)售。
根據(jù)GB專利說(shuō)明書(shū)第2,078,719 A號(hào)，式(B)的丙-2-醇衍生物可以通過(guò)使式R-Mg-鹵素的Grignard試劑與二氯丙酮反應(yīng)來(lái)制備。使如此制得的式(V)的1，3-二氯丙-2-醇衍生物 與過(guò)量的咪唑或三唑鹽，例如鈉鹽，在質(zhì)子傳遞性或非質(zhì)子傳遞性溶劑，例如二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)。該反應(yīng)也可用環(huán)氧衍生物來(lái)實(shí)施，環(huán)氧衍生物是用堿從相應(yīng)的二鹵化合物中除去氯化氫而就地制得的。目標(biāo)化合物也可以通過(guò)使相應(yīng)的1，3-雙咪唑基-或1，3-雙(1，2，4-三唑-1-基)丙酮與式R-Mg-鹵素的Grignard試劑反應(yīng)來(lái)制得。根據(jù)另一種制備方法，式(VI)的化合物 與二甲基氧代甲基化锍反應(yīng)，然后使如此制得的式(IV)化合物(在R1位置上含有一個(gè)R的取代基) 以與上述相似的方法與咪唑或三唑的鈉鹽反應(yīng)。上述方法的起始物料能夠用已知的方法來(lái)制備。
根據(jù)GB專利說(shuō)明書(shū)第2,099,818 A號(hào)fluconasole的活性成分的制備方法也包括式(V)的化合物與在R1位置上含有取代基R的式(IV)的化合物反應(yīng)，但是用堿和三唑代替1，2，4-三唑-1-基鈉作為反應(yīng)物。
在GB專利說(shuō)明書(shū)第2,078,719 A號(hào)和第2,099,818 A號(hào)中所述的方法的一個(gè)共同特征在于當(dāng)分離目標(biāo)化合物時(shí)反應(yīng)混合物首先用水稀釋，然后萃取和用已知的方法如柱色譜或真空分餾，等將產(chǎn)物分離和純化。產(chǎn)率總共達(dá)大約30～509。
根據(jù)GB專利說(shuō)明書(shū)第2.078,719 A號(hào)目標(biāo)醇的酯和醚可以通過(guò)使醇的鹽(與氫化鈉反應(yīng)形成的)與相應(yīng)的?；蛲榛瘎┓磻?yīng)來(lái)制備。
在用fluconasole的活性成份(考慮到其非常實(shí)際的廣譜殺人類(lèi)真菌活性用量較高進(jìn)行的試驗(yàn)中，證實(shí)了所說(shuō)的活性成分具有較弱的抗非常普遍的病原性真菌白色念珠菌的作用。這種抗性菌種主要引起叫做念珠菌病的疾病，這種病非常普遍和很難對(duì)付。根據(jù)我們的體外試驗(yàn)fluconasole的活性成分確實(shí)對(duì)于其它念珠菌屬的菌種和其它病原性真菌在很低的劑量下，即0.1～10ug/ml，就有完全的抑制作用；但是對(duì)于白色念珠菌來(lái)說(shuō)，這種抑制作用只有在2500μg/ml的劑量下才產(chǎn)生。
在目的是得到廣譜作用增強(qiáng)的殺真菌劑的研究工作中，驚人地看到式(I)的甲硅烷基醚衍生物具有驚人高的廣譜殺真菌活性。這種廣譜主要是針對(duì)感染人體的真菌菌株。例如，相應(yīng)于fluconasole的活性成分的三甲基甲硅烷基醚對(duì)白色念珠菌的效力比所說(shuō)的fluconasole的活性成分高15倍。這一增加的活性可以在非常廣譜的病原性真菌情況下被證實(shí)。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)目的涉及式(I)的丙-2-醇衍生物 其中R1代表C1-10烷基、苯基或苯基C1-6烷基、和后兩個(gè)基團(tuán)中的苯基部分可以帶有至少一個(gè)選自下面的取代基原子，C1-6烷氧基、苯基、苯氧基和三氟甲基；R2代表氫原子、C1-10烷基或苯基；R3和R4彼此獨(dú)立地代表C1-10烷基或苯基；X代表氫原子、鹵原子或式(A)的基團(tuán) 和在該式中Y1和Y2彼此獨(dú)立地代表－N＝原子或式－CH＝的基團(tuán)，和它們的光學(xué)對(duì)映體和外消旋體。
此外，清楚地認(rèn)識(shí)到式(I)的丙-2-醇衍生物能夠通過(guò)在強(qiáng)堿性催化劑存在下向式(II)的環(huán)氧化物衍生物 其中X和R1如上所定義，或式(IV) 其中Y2和R1如上所定義，中加入式(III)的甲硅烷基三唑或甲硅烷基咪唑衍生物來(lái)制備 其中Y1、R2、R3和R4如上所定義。
因此，本發(fā)明的第二個(gè)目的是一種制備式(2)的丙-2-醇衍生物和它的光學(xué)對(duì)映體和外消旋體的方法。該方法的特征在于a)在強(qiáng)堿存在下使式(II)的環(huán)氧衍生物，其中X和R1如上所定義，與式(III)的甲硅烷基衍生物，其中R2、R3、R4和Y1如上所定義，進(jìn)行反應(yīng)；或b)使式(IV)的環(huán)氧衍生物，其中Y2和R1如上所定義，在強(qiáng)堿存在下與式(III)的甲硅烷基衍生物，其中R2、R3、R4和Y1如上所定義，進(jìn)行反應(yīng)以制得含有作為X的式(A)基團(tuán)的式(I)化合物；和，如果需要，拆分以外消旋體形式得到的式(I)化合物。
根據(jù)方法a)和b)的加成(不考慮R1、R2、R3、R4、X，Y1和Y2的含義)進(jìn)行得很快并具有非常好的效率(65～859)。
反應(yīng)在非質(zhì)子傳遞性介質(zhì)，優(yōu)選非質(zhì)子傳遞性偶極介質(zhì)，例如二甲基甲酰胺中進(jìn)行。作為催化劑可以使用如碳酸鉀或叔丁醇鉀的強(qiáng)堿?；蛉蚧蜻溥虻膲A金屬。
根據(jù)方法a)可能僅使式(II)化合物的環(huán)氧基與式(III)的甲硅烷基衍生物反應(yīng)，而在X位置上的鹵原子保持不變。在這種情況下，除了使用過(guò)量的式(III)的甲硅烷基衍生物之外只需使用0.01～0.190摩爾的強(qiáng)堿、并且反應(yīng)在較低(50～70℃)的溫度下進(jìn)行。以這樣方式，含有作為X的氯原子的式(I)的目標(biāo)化合物可被非常有效地制得。
如果用三唑基或咪唑基代替式(II)的起始物料中X位置上的鹵原子，則以1.01至1.10的摩爾量使用式(VII)的化合物 其中Z代表堿金屬、優(yōu)選鈉或鉀，和Y的含義與前面Y1和Y2的定義相同(該化合物含有一個(gè)對(duì)應(yīng)于要被引入到X位置上的芳雜環(huán)基團(tuán))作為強(qiáng)堿。
根據(jù)方法b)也可能通過(guò)使用相應(yīng)的式(III)的甲硅烷基衍生物(其用量至少相當(dāng)于等摩爾量，適宜的是過(guò)量10～100％)，在0.01～0.190摩爾的強(qiáng)堿存在下使式(IV)的化合物只有環(huán)氧化物基團(tuán)參與反應(yīng)。
通過(guò)適當(dāng)?shù)剡x擇式(II)、(III)、(IV)和(VII)的起始物料和反應(yīng)物，人們能夠制備含有兩個(gè)相同的或不同的芳雜環(huán)基團(tuán)的式(I)的取代的丙-2-醇衍生物。
用作起始物料的式(II)和(IV)的化合物從GB專利說(shuō)明書(shū)第2,099,818 A號(hào)中是已知的，或可用熟知的方法來(lái)制備。例如，含有氫原子作為X的式(II)的環(huán)氧衍生物可以通過(guò)使式R1-Mg-鹵素的Grignard試劑與氯代丙酮反應(yīng)方法與用二氯丙酮進(jìn)行的方法類(lèi)似和用堿處理得到的產(chǎn)物來(lái)制備。
當(dāng)對(duì)式(I)的取代的丙-2-醇衍生物的甲硅烷基醚鍵進(jìn)行穩(wěn)定性檢查時(shí)，據(jù)說(shuō)在水存在下(在水溶液中)在pH范圍為3至8，即相應(yīng)于人體的pH范圍下，它們實(shí)際上是穩(wěn)定的。在室溫儲(chǔ)存50小時(shí)后，通過(guò)水解分解的本發(fā)明化合物的量少于10％。
相比之下，在GB專利說(shuō)明書(shū)第2,078,719 A號(hào)中公開(kāi)的酯和醚在水存在下以高出幾個(gè)數(shù)量級(jí)的速度進(jìn)行水解。
通過(guò)下列體外試驗(yàn)檢查了式(I)的化合物的殺真菌活性。
酵母真菌繁殖的光密度分析測(cè)量將一種稱做BIOSCREEN C(LAB—SYSTEMS，Helsinki，F(xiàn)inland)的微生物分析種用于測(cè)量。從試驗(yàn)化合物中首先制備一種濃度為50毫克/毫升的儲(chǔ)備溶液，然后用二甲基亞砜以十五步制得二等分稀釋系列。在每個(gè)稀釋步驟中向分析種細(xì)胞中引入10微升稀釋液。然后向細(xì)胞中吸移入390微升的營(yíng)養(yǎng)素水溶液，在制得的混合物中酵母，例如白色念珠菌的細(xì)胞是以這樣的量懸浮的，即得到的懸浮液的光密度為大約0.1。在30℃振蕩大約12小時(shí)的新培養(yǎng)液被用來(lái)制備懸浮液。營(yíng)養(yǎng)素水溶液的組成如下15(重量)的葡萄糖，0.59(重量)的酵母萃取液(the firm OXOID Ltd，GreatBritain，的產(chǎn)品，目錄號(hào)為L(zhǎng)217和0.5％(重量)的營(yíng)養(yǎng)肉湯(thefirm OXOID Ltd，Great Britain，的產(chǎn)品，目錄號(hào)為CM1/2)。待試驗(yàn)化合物在細(xì)胞的濃度分別為1250，625，312，156，78，39，19，9，4，2，1，0.6，0.3，0.15和0.07微克/毫升。在37℃下培養(yǎng)30小時(shí)的過(guò)程中進(jìn)行培養(yǎng)液的光密度分析測(cè)量。培養(yǎng)液濁度的變化(它可通過(guò)光學(xué)測(cè)量來(lái)追蹤)與酵母真菌的增殖成比例。
作為此項(xiàng)試驗(yàn)的最低抑制濃度(MIC)，確定了試驗(yàn)的化合物能夠完全抑制真菌繁殖的最低濃度。得到的結(jié)果列于下表。
表各次試驗(yàn)的MIC值[μg/ml]活性成分 白色念珠菌實(shí)施例1化合物150實(shí)施例3化合物150實(shí)施例5化合物9實(shí)施例6化合物150實(shí)施例8化合物19fluconasote 2500因此，本發(fā)明的第三個(gè)目的是一種治療哺乳動(dòng)物(包括人)的真菌感染的方法。該方法的特征在于給所說(shuō)的哺乳動(dòng)物服用——真菌有效量的一種或多種新的式(I)的丙-2-醇衍生物或它們的光學(xué)對(duì)映體或外消旋體，選擇性地與藥物上可接受的載體和/或其它輔劑一起服用。
對(duì)于主要目的是控制在生物體中已經(jīng)存的病原性真菌的所有疾病，式(I)化合物的治療性應(yīng)用是適宜的。本發(fā)明的化合物可以用于人類(lèi)和獸醫(yī)的療法中。在這樣的療法中式(I)化合物的每日口服或非腸道給藥劑量是大約0.1～10毫克/公斤，所說(shuō)的劑量可以一次服用或分成數(shù)次小劑量服用。
本發(fā)明的第四個(gè)目的涉及殺真菌活性的藥物組合物。這些組合物的特征在于含有殺真菌有效量的一種或多種式(I)的化合物或光學(xué)對(duì)映體或外消旋體，還含有藥物上可接受的載體和/或其它輔劑。
這些藥物組合物用已知的方法來(lái)制備和適用于非腸道或腸道使用。載體可以是無(wú)毒性的惰性固體或液體載體如水，明膠，奶糖、淀粉、果膠、硬脂酸鎂、滑石粉和植物油。
這些藥物組合物可被制成通常的形式，主要是固體形式、象圓形或三角形的片劑、糖衣藥丸、膠囊(例如明膠膠囊)、滴丸和栓劑。
按一片計(jì)，固體活性劑的量可以在很寬的范圍內(nèi)變化，優(yōu)選在25毫克至1克之間。除了載體外，這些約物組合物可以含有通常的藥物添加劑如防腐劑。
本發(fā)明的藥物組合物可用已知的方法來(lái)制備，如在固體組合物情況下通過(guò)篩分，混合、粒化和選擇性地?cái)D壓組分?？蓪?duì)這樣制得的組合物進(jìn)行通常的藥物后處理如對(duì)注射劑進(jìn)行滅菌。
借助于下列非限制性實(shí)施例闡明了本發(fā)明。
實(shí)施例12-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷在氮?dú)夥障聦?1.85克(0.05摩爾)的1，2-環(huán)氧-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙烷(按照在GB專利說(shuō)明書(shū)第2,099,818 A號(hào)中所述的方法制得與9.16克(0.065摩爾)的1-(三甲基甲硅烷基)-1，2，4-三唑和0.01克(0.12毫摩爾)的1，2，4-三唑-1-基鈉在100毫升二甲基甲酰胺中在80℃下反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用冰醋酸中和和與500毫升水混合。含水的混合物每次用100毫升二氯甲烷萃取，萃取二次。合并的萃取液每次用100毫升水洗，洗三次，用無(wú)水硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)除去溶劑。蒸發(fā)剩余物從60毫升含有5％(體積)的乙酸乙酯的正己烷中結(jié)晶，得到16.065克(85％)的標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)69—71℃。
實(shí)施例22-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷在氮?dú)夥障聦?0.3克(0.05摩爾)的1，2-環(huán)氧-3氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷與14.1克(0.1摩爾)的1-(三甲基甲硅烷基)-1，2，4-三唑和4.78克(0.0525摩爾)的1，2，4-三唑-1-基鈉在100毫升的二甲基甲酰胺中于100℃下反應(yīng)1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用600毫升水稀釋和含水的混合物每次用100毫升二氯甲烷萃取，萃取三次。合并的萃取液每次用100毫升水洗，洗三次，用無(wú)水硫酸鈉干燥和在真空下蒸發(fā)除去溶劑。蒸發(fā)剩余物從50毫升的乙酸乙酯中結(jié)晶，得到13.42克(71％)的標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)69—71℃。
實(shí)施例31-(咪唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷將4.74克(0.02摩爾)的1，2-環(huán)氧-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙烷在40毫升乙腈中與3.36克(0.024摩爾)的N-(三甲基甲硅烷基)咪唑和0.055克(0.5毫摩爾)的叔丁醇鉀一起在80℃加熱1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用冰醋酸中和和在真空下蒸發(fā)除去溶劑。蒸發(fā)剩余物從1∶1(體積)的乙酸乙酯和正-己烷的混合物中結(jié)晶，得到6.18克(82％)的標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)87—89℃。
實(shí)施例42-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷將10.3克(0.05摩爾)的1，2-環(huán)氧-2-(2，4-二氟苯基)-3-氯丙烷在100毫升的二甲基甲酰胺中與4.68克(0.052摩爾)的咪唑-1-基鈉和21.0克(0.15摩爾)的N-(三甲基甲硅烷基)咪唑一起在100℃下反應(yīng)1小時(shí)。在真空下將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至原來(lái)體積的一半。蒸發(fā)剩余物用冰醋酸中和并與250毫升水混合。得到的含水混合物每次用20毫升的二氯甲烷萃取、萃取三次。合并的萃取液每次用50毫升水洗，洗兩次，用無(wú)水硫酸鈉干燥和在真空下蒸。蒸發(fā)后的剩余物在裝有Merck公司的“Kieselgel 40”1顆粒尺寸為70—230目)的柱上使用20∶1(體積)的乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫劑進(jìn)行柱色譜。將薄層色譜證明是純的級(jí)分合并和蒸發(fā)除去溶劑。蒸發(fā)剩余物從60毫升的正己烷中結(jié)晶，得到13.96克(73.2％)的標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)134—136℃。
實(shí)施例51-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷將4.11克(0.02摩爾)的1，2-環(huán)氧-2-(2，4-二氟苯基)-3-氯丙烷與4.23克(0.03摩爾)的1-(三甲基甲硅烷基)-1，2，4-三唑和0.1克(0.001摩爾)的1，2，4-三唑-1-基鉀在50毫升的二甲基甲酰胺中于50℃反應(yīng)2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用冰醋酸中和，在室溫下與250毫升的水混合并每次用50毫升二氯甲烷萃取，萃取兩次。合并的萃取液每次用50毫升水洗，洗三次，用無(wú)水硫酸鈉干燥和在真空下蒸發(fā)。剩余物用上面實(shí)施例4的方法進(jìn)行柱色譜。從正己烷中結(jié)晶后，得到4.9克(71.5％)的標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)59～61℃。
實(shí)施例62-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷將5.13克(0.03摩爾)的1，2-環(huán)氧-2-(2，4-二氟苯基)丙烷與6.35克(0.045摩爾)的1-(三甲基甲硅烷基)-1，2，4-三唑和0.14克(0.0015摩爾)的1，2，4-三唑-1-基鈉在40毫升的二甲基甲酰胺中于80℃反應(yīng)3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用冰醋酸中和，與200毫升水混合和每次用50毫升二氯甲烷萃取，萃取兩次。合并的萃取液每次用50毫升水洗，洗三次，用無(wú)水硫酸鈉干燥和在真空下蒸發(fā)。進(jìn)行如在實(shí)施例5中所述的分離后，除去溶劑和從正己烷中結(jié)晶，得到6.0克(64.5％)的標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)51—53℃。
實(shí)施例72-(2，4-二氯苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷將11.85克(0.05摩爾)的1，2-環(huán)氧-2-(2，4-二氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙烷與9.8克(0.07摩爾)的N-(三甲基甲硅烷基)咪唑和0.02克(0.24摩爾)的咪唑-1-基鈉在100毫升二甲基甲酰胺中于80℃反應(yīng)1小時(shí)。然后按實(shí)施例1中所公開(kāi)的方法處理反應(yīng)混合物，得到14.86克(73.2％)的標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)82—85℃。
實(shí)施例81-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷將4.11克(0.02摩爾)的1，2-環(huán)氧-3-氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷與4.20克(0.03摩爾)的N-(三甲基甲硅烷基)咪唑和0.09克(0.001摩爾)的咪唑-1-基鈉在40毫升的二甲基甲酰胺中于60℃反應(yīng)2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用冰醋酸中和并在真空下蒸發(fā)。蒸發(fā)剩余物與50毫升水混合。含水混合物用40毫升二氯甲烷萃取。通過(guò)在實(shí)施例4中公開(kāi)的柱色譜從萃取液中回收標(biāo)題化合物，得到4.96克(72％)的標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)88—89℃實(shí)施例92-(2，4-二氟苯基)-3-(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷將5.00克(29.2毫摩爾)的1，2-環(huán)氧-2-(2，4-二氟苯基)丙烷與6.4克的N-(三甲基甲硅烷基)咪唑和0.13克(1.46毫摩爾)的咪唑-1-基鈉在40毫升的二甲基甲酰胺中于70℃反應(yīng)1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用冰醋酸中和并在真空下蒸發(fā)。蒸發(fā)剩余物與50毫升水混合和含水混合物用50毫升的二氯甲烷萃取。通過(guò)在實(shí)施例4中所公開(kāi)的柱色譜從萃取液中回收標(biāo)題化合物，得到5.6克(62％)的油狀性質(zhì)的標(biāo)題化合物；nD201.4935。
實(shí)施例10含有10毫克活性成分，重量為100毫克的片劑將50.0克的活性成分，285.0克的乳糖，100.0克的馬鈴薯淀粉，2.5克的十二烷基硫酸鈉，5.0克的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon—K90R)，50.0克的微晶纖維素(AvicelR)和7.5克的植物油(SterotexR)通過(guò)濕法造粒和擠壓以已知的方法壓成重100克的片劑、每片含有10毫克的活性成分。
實(shí)施例11含有10毫克活性成分，重125毫克的糖衣藥丸用已知的方法將含有糖和滑石粉的覆蓋物覆蓋在根據(jù)實(shí)施例10的方法制得的片劑上。最后，將它們用蜂蠟和巴西棕櫚蠟的混合物磨光。
實(shí)施例12含有20毫克活性成分的膠囊將40.0克活性成分，12.0克月桂基硫酸鈉，102.0克乳糖，102.0克馬鈴薯淀粉，2.4克硬脂酸鎂，和1.6克膠體二氧化硅徹底地混合在一起并將得到的混合物填充入硬的明膠膠囊中，每個(gè)膠囊含有20毫克的活性成分。
權(quán)利要求
1.一種新的式(I)的丙-2-醇衍生物 其中R1代表C1-10烷基、苯基或苯基-C1-6烷基，和后兩個(gè)基團(tuán)的苯基部分可以帶有至少一個(gè)選自下面的取代基鹵原子、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基和三氟甲基；R2代表氫原子、C1-10烷基或苯基；R3和R4彼此獨(dú)立地代表C1-10烷基或苯基；X代表氫原子、鹵原子或式(A)的基團(tuán) 和在該式中Y1和Y2彼此獨(dú)立地代表－N＝原子或式－CH＝的基團(tuán)，和它們的光學(xué)對(duì)映體和外消旋體。
2.2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
3.1-(咪唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
4.2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
5.1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
6.1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
7.2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
8.2-(2，4-二氟苯基)-3-(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
9.2-(2，4-二氯苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
10.一種殺真菌活性的藥物組合物，其特征在于含有殺真菌有效量的一種或多種式(I)的新的丙-2-醇衍生物，其中R1，R2，R3，R4，X，Y1和Y2如在權(quán)利要求1中所定義，或它們的光學(xué)對(duì)映體或外消旋體，還含有藥物上可接受的載體和/或其它輔劑。
11.一種治療哺乳動(dòng)物(包括人)的真菌感染的方法，其特征在于給所說(shuō)的哺乳動(dòng)物單獨(dú)或以藥物組合物的形式服用殺真菌有效量的一種或多種式(I)的新的丙-2-醇衍生物，其中R1，R2，R3，R4，X，Y1和Y2如在權(quán)利要求1中所定義，或它們的光學(xué)對(duì)映體或外消旋體。
12.一種制備式(I)的新的丙-2-醇衍生物的方法 其中R1代表C1-10烷基，苯基或苯基-C1-6烷基，和后兩個(gè)基團(tuán)的苯基部分可以帶有至少一個(gè)選自下面的取代基鹵原子、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基和三氟甲基；R2代表氫原子，C1-10烷基或苯基；R3和R4彼此獨(dú)立地代表C1-10烷基或苯基；X代表氫原子，鹵原子或式(A)的基團(tuán) 和在該式中Y1和Y2彼此獨(dú)立地代表－N＝原子或式－CH＝的基團(tuán)，和它們的光學(xué)對(duì)映體和外消旋體；該方法的特征在于a)使式(II)的環(huán)氧衍生物 其中X和R1如上所定義，在強(qiáng)堿的存在下與式(III)的甲硅烷基衍生物 其中R2，R3，R4和Y1如上所定義，進(jìn)行反應(yīng)；或b)使式(IV)的環(huán)氧衍生物 其中Y2和R1如上所定義，在強(qiáng)堿的存在下與式(III)的甲硅烷基衍生物，其中R2，R3，R4和Y1如上所定義，進(jìn)行反應(yīng)，得到含有作為X的式(A)基團(tuán)的式(I)化合物；和，如果需要，拆分以外消旋體形式得到的式(I)化合物。
13.如在權(quán)利要求12，a)段中所要求的方法，其特征在于使用1，2，4-三唑或咪唑的堿金屬鹽作為強(qiáng)堿。
14.如在權(quán)利要求12，a)段中所要求的方法，其特征在于在基于二甲基甲酰胺的介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)。
15.如在權(quán)利要求12，b)段中所要求的方法，其特征在于使用堿金屬醇鹽作為強(qiáng)堿。
16.如在權(quán)利要求12，a)段中所要求的方法，其特征在于在基于二甲基甲酰胺的介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)。
17.一種制備具有藥物活性的藥物組合物的方法，其特征在于將一種或多種式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，X，Y1和Y2如在權(quán)利要求1中所定義，或它們的光學(xué)對(duì)映體或外消旋體與藥物上可接受的載體和/或其它輔劑相混合并用已知的方法將得到的混合物轉(zhuǎn)化成藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新的取代的丙-2-醇-衍生物，其中R
文檔編號(hào)C07F7/18GK1131421SQ94193458
公開(kāi)日1996年9月18日 申請(qǐng)日期1994年9月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月23日
發(fā)明者J·克萊德?tīng)? C·查塔, L·茨布拉, M·法卡斯, I·德西, M·瑟格迪, I·赫格杜斯 申請(qǐng)人:格德昂·理查德化學(xué)工廠股份公司