專(zhuān)利名稱(chēng)：制備三環(huán)氨基醇衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備式(1)三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽的新方法 其中R1代表低級(jí)烷基或芐基；*1代表不對(duì)稱(chēng)碳原子；R2代表氫原子、鹵素原子或羥基；且A代表下述基團(tuán)之一 其中X代表NH、O或S；R6代表氫原子、羥基、氨基或乙酰氨基；且*2代表當(dāng)R6不是氫原子時(shí)的不對(duì)稱(chēng)碳原子，其中所述化合物可用于治療或預(yù)防糖尿病、肥胖癥、高脂血癥等；本發(fā)明還涉及用于該方法的中間體。
背景技術(shù)：
JP-A-9-249623(WO97/25311)和WO99/01431詳細(xì)公開(kāi)了上述式(1)化合物的制備，并且還描述了這些化合物非常適用于治療和預(yù)防糖尿病、肥胖癥、高脂血癥等。
然而，本發(fā)明者們對(duì)上述已知方法進(jìn)行的研究表明，這些方法不是必然實(shí)用的。需要具有低成本、包含較少步驟、有良好工業(yè)效率的更方便、實(shí)用的制備方法。
本發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明者們進(jìn)行的研究表明，制備上述式(1)化合物的常規(guī)方法有一些缺點(diǎn)，這些缺點(diǎn)是，常規(guī)方法需要很多反應(yīng)步驟和包括色譜法在內(nèi)的幾個(gè)純化后處理，并且不能總是提供良好產(chǎn)率。此外，如果想依據(jù)在上述專(zhuān)利出版物中公開(kāi)的合成途徑最終獲得式(1)化合物的光學(xué)異構(gòu)體例如R-型異構(gòu)體，則應(yīng)當(dāng)在下式手性助劑存在下用硼烷作為還原劑將該羰基還原 該手性助劑非常昂貴，并且其制備方法非常復(fù)雜。該手性助劑是危險(xiǎn)的易燃物，并且使用所述手性助劑的不對(duì)稱(chēng)還原反應(yīng)需要嚴(yán)格的無(wú)水條件、嚴(yán)格的溫度控制、復(fù)雜的后處理等，當(dāng)在工業(yè)上使用該手性助劑時(shí)這些都將成為問(wèn)題。
為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明者們已經(jīng)試驗(yàn)了多種合成方法。結(jié)果本發(fā)明者們已經(jīng)建立了優(yōu)選的合成方法并完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，本發(fā)明是制備式(1)化合物的方法 其中R1代表低級(jí)烷基或芐基；R2代表氫原子、鹵素原子或羥基；*1代表不對(duì)稱(chēng)碳原子；且A代表下述基團(tuán)之一 其中X代表NH、O或S；R6代表氫原子、羥基、氨基或乙酰氨基；且*2代表當(dāng)R6不是氫原子時(shí)的不對(duì)稱(chēng)碳原子，所述方法包括將式(7)化合物氯化 其中R1如上所定義；R21代表氫原子、鹵素原子或保護(hù)的羥基；且R3代表氨基保護(hù)基，以生成式(6)化合物 其中R1、R21和R3如上所定義；然后將式(6)化合物還原，以生成式(5)氯醇化合物 其中R1、R21、R3和*1如上所定義；然后(i)用堿處理該氯醇化合物以生成式(4)環(huán)氧化合物 其中R1、R21、R3和*1如上所定義；然后(i-a)將式(4)環(huán)氧化合物與式(8)化合物反應(yīng) 其中R4代表氨基保護(hù)基，以生成式(3)二醇化合物
其中R1、R21、R3、R4和*1如上所定義；將該伯醇溴化，然后將該溴化產(chǎn)物與A’-OH所代表的化合物反應(yīng)，其中A’代表下述基團(tuán)之一 其中X代表NH、O或S；R61代表氫原子、保護(hù)的羥基、保護(hù)的氨基或乙酰氨基；且*2代表當(dāng)R61不是氫原子時(shí)的不對(duì)稱(chēng)碳原子，以生成式(2)氨基醇化合物 其中R1、R21、R3、R4、A’和*1如上所定義；或者(i-b)將式(4)化合物與式(9)化合物反應(yīng) 其中R4和A’如上所定義，以生成式(2)化合物；或者(ii)用保護(hù)基R5將式(5)化合物的羥基保護(hù)，或者將式(5)化合物鹵化，然后用保護(hù)基R5將羥基保護(hù)，以生成式(10)化合物 其中R5代表羥基保護(hù)基；B代表鹵素原子；且R1、R21、R3和*1如上所定義；然后(ii-a)將式(10)化合物與式(8)化合物反應(yīng)，以生成式(3a)醇化合物 其中R1、R21、R3、R4、R5和*1如上所定義；將該醇溴化，然后將該溴化產(chǎn)物與上述A’-OH所代表的化合物反應(yīng)，以生成式(2a)氨基醇化合物 其中R1、R21、R3、R4、R5、A’和*1如上所定義；或者(ii-b)將式(10)化合物與式(9)化合物反應(yīng)，以生成式(2a)氨基醇化合物；然后同時(shí)或者依次除去由此獲得的式(2)或(2a)化合物的保護(hù)基，以生成式(1)化合物。
本發(fā)明第一條合成途徑是制備式(1)化合物的方法 其中R1、R2、*1和A如上所定義，所述方法包括將式(7)化合物氯化 其中R1、R21和R3如上所定義，以生成式(6)化合物 其中R1、R21和R3如上所定義；然后將式(6)化合物還原，以生成式(5)氯醇化合物 其中R1、R21、R3和*1如上所定義；然后用堿處理該氯醇化合物，以生成式(4)環(huán)氧化合物 其中R1、R21、R3和*1如上所定義；然后將式(4)環(huán)氧化合物與式(8)化合物反應(yīng) 其中R4如上所定義；以生成式(3)二醇化合物 其中R1、R21、R3、R4和*1如上所定義；將該伯醇溴化，然后將該溴化產(chǎn)物與A’-OH所代表的化合物反應(yīng)，其中A’如上所定義；以生成式(2)氨基醇化合物 其中R1、R21、R3、R4、A’和*1如上所定義；然后同時(shí)或依次除去式(2)化合物的保護(hù)基以生成式(1)化合物。
在上述第一條合成途徑中，是新化合物、并且結(jié)晶性較好的式(6)、(5)和(4)化合物是優(yōu)選的中間體。這些化合物不是必須需要柱色譜純化步驟，并且可以在進(jìn)行重結(jié)晶處理等之后用于隨后的反應(yīng)步驟。此外，分別可以通過(guò)重結(jié)晶處理提高其光學(xué)純度的式(5)和(4)化合物是有用的中間體。式(6)化合物的具體實(shí)例包括2-氯-1-[3-(N-芐基-N-甲基磺?；被?苯基]乙酮；2-氯-1-[4-芐氧基-3-(N-芐基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙酮；2-氯-1-[4-氯-3-(N-芐基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙酮；2-氯-1-[4-溴-3-(N-芐基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙酮等。式(5)化合物的具體實(shí)例包括(R)-2-氯-1-[3-(N-芐基-N-甲基磺?；被?苯基]乙醇；(R)-2-氯-1-[4-芐氧基-3-(N-芐基-N-甲基磺?；被?苯基]乙醇；(R)-2-氯-1-[4-氯-3-(N-芐基-N-甲基磺?；被?苯基]乙醇；和(R)-2-氯-1-[4-溴-3-(N-芐基-N-甲基磺?；被?苯基]乙醇、其外消旋體等。
式(4)化合物的具體實(shí)例包括(R)-1-[3-(N-芐基-N-甲基磺?；被?苯基]環(huán)氧乙烷；(R)-1-[4-芐氧基-3-(N-芐基-N-甲基磺?；被?苯基]環(huán)氧乙烷；(R)-1-[4-氯-3-(N-芐基-N-甲基磺?；被?苯基]環(huán)氧乙烷；和(R)-1-[4-溴-3-(N-芐基-N-甲基磺?；被?苯基]環(huán)氧乙烷、其外消旋體等。
在上述步驟當(dāng)中，將式(6)化合物還原成式(5)化合物的步驟尤其是本發(fā)明方法的特征所在。
此外，當(dāng)想在上述步驟中獲得一種式(1)化合物的旋光異構(gòu)體時(shí)，優(yōu)選將式(6)化合物進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)還原。在這種情況下，所獲得的式(5)氯醇化合物，和所獲得的式(4)、(3)、(2)和(1)化合物分別是作為其旋光異構(gòu)體獲得的。該步驟的特征也在于這些步驟。
在上述第一條合成途徑中，式(3)化合物也是優(yōu)選的新中間體。該化合物不是必須需要柱色譜純化步驟，并且可以在進(jìn)行重結(jié)晶處理等之后用于隨后的反應(yīng)步驟。
式(3)化合物的具體實(shí)例包括(R)-2-[N’-芐基-N’-(2-羥基乙基)氨基]-1-[3-(N-芐基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙醇；(R)-2-[N’-芐基-N’-(2-羥基乙基)氨基]-1-[4-芐氧基-3-(N-芐基-N-甲基磺?；被?苯基]乙醇；(R)-2-[N’-芐基-N’-(2-羥基乙基)氨基]-1-[4-氯-3-(N-芐基-N-甲基磺?；被?苯基]乙醇；(R)-2-[N’-芐基-N’-(2-羥基乙基)氨基]-1-[4-溴-3-(N-芐基-N-甲基磺?；被?苯基]乙醇、其外消旋體等。
在上述第一條合成途徑中，當(dāng)R21代表氫或鹵素原子時(shí)，式(4)化合物與式(8)化合物之間的偶聯(lián)反應(yīng)是優(yōu)選的。
制備式(1)化合物的本發(fā)明第二條合成途徑包括使上述式(4)化合物與式(9)化合物反應(yīng) 其中R4和A’如上所定義；并如上所述處理所獲得的式(2)化合物，以獲得式(1)化合物。
在上述步驟當(dāng)中，將式(4)化合物與式(9)化合物反應(yīng)從而得到式(2)化合物的步驟是本發(fā)明方法的特征。此外，與第一條合成途徑相比，這些步驟的特征是包括更少的步驟。
當(dāng)R21代表氫或鹵素原子時(shí)，上述第二條合成途徑是優(yōu)選的。
本發(fā)明第三條合成途徑是制備式(1)化合物的方法，所述方法包括用保護(hù)基R5將式(5)化合物的羥基保護(hù)，或者將式(5)化合物鹵化，然后用保護(hù)基R5將羥基保護(hù)，以生成式(10)化合物 其中R1、R21、R3、R5、B和*1如上所定義；以及將式(10)化合物與式(8)化合物反應(yīng)，以生成式(3a)醇化合物 其中R1、R21、R3、R4、R5和*1如上所定義；將該伯醇溴化，然后將該溴化產(chǎn)物與上述A’-OH所代表的化合物反應(yīng)，以生成式(2a)氨基醇化合物 其中R1、R21、R3、R4、R5、A’和*1如上所定義；并按照與上述相同的方法處理由此獲得的化合物，以生成式(1)化合物。
依據(jù)該合成途徑，式(10)化合物是新的，并具有較好結(jié)晶性。該化合物可通過(guò)重結(jié)晶純化，并且是提高本發(fā)明化合物的旋光純度的有用中間體。
式(10)化合物的具體實(shí)例包括(R)-N-芐基-N-[3-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-芐基-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]-2-(芐氧基)苯基]甲磺酰胺；(R)-N-芐基-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；(R)-N-芐基-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺、其外消旋體等。
在上述步驟當(dāng)中，將式(10)化合物與式(8)化合物反應(yīng)以生成式(3a)化合物的步驟是本發(fā)明方法的特征。
本發(fā)明第四條合成途徑是制備式(1)化合物的方法，所述方法包括將上述式(10)化合物與上述式(9)化合物反應(yīng)，以生成式(2a)氨基醇化合物；并如上所述處理所獲得的化合物，以生成式(1)化合物。
該合成途徑的特征是將式(10)化合物與式(9)化合物反應(yīng)的步驟。此外，該合成途徑的特征是，與第三條合成途徑相比，包括更少的步驟。
本說(shuō)明書(shū)包括在日本專(zhuān)利申請(qǐng)11-195519的說(shuō)明書(shū)和/或附圖
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本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案如本文所述，R21和R2可以是氫原子、鹵素原子或羥基(對(duì)于R21，可以是保護(hù)的羥基)，其中氫是特別優(yōu)選的。R21和R2還優(yōu)選是鹵素原子。鹵素原子可以是氟、氯、溴或碘，其中氯和溴是特別優(yōu)選的。
B是鹵素原子。一般情況下，B優(yōu)選是氯、溴、或碘。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指包含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴，并優(yōu)選為直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等；或環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。甲基是特別優(yōu)選的。
R1可優(yōu)選為上述烷基，其中甲基是特別優(yōu)選的。R1還優(yōu)選為芐基。
R3和R4是氨基保護(hù)基。氨基保護(hù)基的實(shí)例包括?；?、酰氧基、和易于除去的芳烷基等。易于除去的芳烷基可以是芐基、取代的芐基、萘甲基、取代的萘甲基等，其中芐基是特別優(yōu)選的。所用的芳烷基可以是含有7-16個(gè)碳原子的芳烷基。其具體實(shí)例包括芐基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、(1-萘基)甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基等，其中所述苯基或萘基部分可在合適的位點(diǎn)上具有合適的取代基例如烷基、烷氧基、鹵素等。
A特別優(yōu)選為咔唑基。
R6可優(yōu)選為氫原子。R6還優(yōu)選為羥基。R61可優(yōu)選為氫原子。R61還優(yōu)選為保護(hù)的羥基。
其中*1表示不對(duì)稱(chēng)碳原子的式(1)、(2)、(2a)、(3)、(3a)、(4)、(5)和(10)各化合物可呈兩種旋光異構(gòu)體的形式。因此，本發(fā)明不僅包括這些化合物的旋光純異構(gòu)體，還包括任何兩種異構(gòu)體的混合物。從藥理活性的角度來(lái)看，該不對(duì)稱(chēng)碳的優(yōu)選構(gòu)型可以是絕對(duì)構(gòu)型R。
*2是指不對(duì)稱(chēng)碳原子，并且含有*2的化合物可以呈兩種旋光異構(gòu)體的形式。因此，本發(fā)明不僅包括這些化合物的旋光純異構(gòu)體，還包括任何兩種異構(gòu)體的混合物。
R21和R5是羥基保護(hù)基。羥基保護(hù)基不受限制，只要其通常用作羥基保護(hù)基即可。易于選擇性地除去的保護(hù)基的優(yōu)選實(shí)例一般包括例如三烷基甲硅烷基、烷氧基烷基、?；??？赏ㄟ^(guò)在本領(lǐng)域文獻(xiàn)(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts等人，《有機(jī)合成中的保護(hù)基》，Wiley-Interscience Publication)中描述的已知方法引入和除去這些羥基保護(hù)基。例如，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)可這樣引入醇中在酸清除劑存在下用甲硅烷基化劑例如叔丁基二甲基氯硅烷、三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯等處理醇。對(duì)于1mol醇，甲硅烷基化劑的加入量通?？梢允羌s1.0-1.5mol。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在惰性介質(zhì)中進(jìn)行。惰性介質(zhì)可以是二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、吡啶等。惰性介質(zhì)可優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺。對(duì)于1g所述的醇，惰性介質(zhì)的用量可以為約1-5 mL。酸清除劑可以是三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等。酸清除劑可優(yōu)選為咪唑。對(duì)于1mol醇，酸清除劑的加入量一般可以為約1-3mol。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在約-20℃-80℃、特別是約0℃-室溫進(jìn)行例如1-5小時(shí)。
芐氧基甲基(BOM)可通過(guò)在酸清除劑存在下用氯甲基芐基醚處理醇來(lái)引入醇中。對(duì)于1mol醇，氯甲基芐基醚的加入量通?？梢允羌s1.0-1.5mol。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在惰性介質(zhì)中進(jìn)行。惰性介質(zhì)可以是四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。惰性介質(zhì)可優(yōu)選為二氯甲烷。對(duì)于1g醇，惰性介質(zhì)的用量可以為約1-5mL。酸清除劑可以是三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等。酸清除劑可優(yōu)選為N，N-二異丙基乙基胺。對(duì)于1mol醇，酸清除劑的加入量一般可以為約1-3mol。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在約-20℃-80℃、特別是約0℃-室溫進(jìn)行例如1-5小時(shí)。
此外，乙?；?Ac)可通過(guò)在酸清除劑存在下用乙?；瘎├缫宜狒?、乙酰氯等處理醇來(lái)引入到醇中。對(duì)于1mol醇，乙酰化劑的加入量通?？梢允羌s1-3mol。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在惰性介質(zhì)中進(jìn)行。惰性介質(zhì)可優(yōu)選為四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、吡啶等。對(duì)于1g醇，惰性介質(zhì)的用量可以為約1-5ml。酸清除劑可優(yōu)選為三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等。對(duì)于1mol醇，酸清除劑的加入量一般可以為約1-3mol。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在約-20℃-80℃、特別是約0℃-室溫進(jìn)行例如1-5小時(shí)。
此外，可如下所述除去羥基保護(hù)基。例如，叔丁基二甲基甲硅烷基可通過(guò)用氟化四丁基銨處理叔丁基二甲基甲硅烷基醚來(lái)除去。對(duì)于1mol叔丁基二甲基甲硅烷基醚，氟化四丁基銨的加入量一般可以為約1-3mol。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在介質(zhì)例如四氫呋喃等中進(jìn)行。對(duì)于1g醇，介質(zhì)的用量一般可以為約1-5mL。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在約-20℃-60℃、特別是約0℃-室溫進(jìn)行例如1-5小時(shí)。該反應(yīng)優(yōu)選在乙酸存在下進(jìn)行。對(duì)于1mol叔丁基二甲基甲硅烷基醚，乙酸的加入量一般可以為約1-2mol。
芐氧基甲基可通過(guò)使用催化劑例如鈀/碳、氫氧化鈀/碳等的氫解反應(yīng)來(lái)除去。催化劑的用量一般可以為芐氧基甲基醚重量的約5-20％。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在介質(zhì)例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸等中進(jìn)行。對(duì)于1g芐氧基甲基醚，介質(zhì)的用量一般可以為約1-5mL。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在約-10℃-50℃、特別是室溫下進(jìn)行例如3-10小時(shí)。
乙酰基可通過(guò)使用堿例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等將乙酸酯進(jìn)行水解反應(yīng)來(lái)除去。對(duì)于1mol乙酸酯，堿的加入量一般可以為約0.1-10mol。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在介質(zhì)例如甲醇、乙醇、四氫呋喃或1，4-二氧雜環(huán)己烷，或其與水的混合物中進(jìn)行。對(duì)于1g乙酸酯，介質(zhì)的用量一般可以為約1-5mL。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在約-20℃-100℃、特別是約0℃-50℃進(jìn)行例如1-5小時(shí)。
依據(jù)本發(fā)明，具有連接在不對(duì)稱(chēng)碳原子*1上的、通過(guò)將相應(yīng)的羰基還原而形成的羥基的化合物可不用保護(hù)該羥基而用于隨后的反應(yīng)。然而，在需要時(shí)優(yōu)選在使用該化合物之前用保護(hù)基R5將羥基保護(hù)。
氨基保護(hù)基可通過(guò)在本領(lǐng)域文獻(xiàn)(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts等人，《有機(jī)合成中的保護(hù)基》，Wiley-IntersciencePublication)中描述的已知方法除去。例如，芐基可通過(guò)使用催化劑例如鈀/碳、氫氧化鈀/碳等的氫解反應(yīng)來(lái)除去。催化劑的用量相對(duì)于被保護(hù)胺的重量一般可以為約5-20％。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在介質(zhì)例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸等中進(jìn)行。對(duì)于1g保護(hù)胺，介質(zhì)的用量一般可以為約1-50mL。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在約-10℃-50℃、特別是在室溫下進(jìn)行例如3-10小時(shí)。然而，當(dāng)R21是鹵素原子時(shí)，氨基保護(hù)基是通過(guò)在文獻(xiàn)(M.Koreeda等人，《有機(jī)化學(xué)雜志》Journal of Organic Chemistry，49，p.2081(1984)和S.Gubert等人，《合成》Synthesis，4，p.318(1991))中記載的已知方法除去。
乙酰基可依據(jù)上述使用堿的乙酸酯水解法除去。然而，當(dāng)使用乙?；鳛榘被Ｗo(hù)基時(shí)，該水解反應(yīng)一般優(yōu)選在室溫-約100℃進(jìn)行。
叔丁氧基羰基(Boc)可通過(guò)將相應(yīng)的保護(hù)胺與已知的無(wú)機(jī)酸或路易斯酸反應(yīng)來(lái)除去。已知的無(wú)機(jī)酸或路易斯酸可以是鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、氯化鋁、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷等，其中鹽酸是優(yōu)選的。無(wú)機(jī)酸或路易斯酸的加入量一般可以為約與保護(hù)胺相同摩爾的量至溶劑量。該反應(yīng)可在介質(zhì)中進(jìn)行。然而，還優(yōu)選使用上述酸作為介質(zhì)來(lái)進(jìn)行該反應(yīng)。介質(zhì)可以是低級(jí)醇例如甲醇、乙醇、正丙醇等，1，4-二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷等，其中甲醇和乙醇是優(yōu)選的。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在約-30℃-100℃、特別是約0℃-室溫進(jìn)行例如1-10小時(shí)。
羥基保護(hù)基和氨基保護(hù)基可依次或同時(shí)除去。例如，當(dāng)R21是芐氧基，R3是芐基，且R4是芐基或芐氧基羰基時(shí)，它們可在相同反應(yīng)條件下除去，并且優(yōu)選同時(shí)除去。當(dāng)R21是芐氧基，且R4是叔丁氧基羰基時(shí)，它們可通過(guò)依次的步驟除去，這些步驟包括例如首先除去作為R4的叔丁氧基羰基，然后除去作為R21的芐氧基。除去的順序不限于上述順序，并優(yōu)選根據(jù)欲脫保護(hù)的化合物的物理性質(zhì)來(lái)選擇。除去各保護(hù)基的條件如上所述。此外，這些脫保護(hù)可參考JP-A-9-249623的教導(dǎo)來(lái)進(jìn)行。
式(1)所示化合物的實(shí)例包括2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[(3-甲基磺?；被?苯基]乙醇；2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[(4-羥基-3-甲基磺?；被?苯基]乙醇；2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[(4-溴-3-甲基磺?；被?苯基]乙醇；和2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[(4-氯-3-甲基磺酰基氨基)苯基]乙醇。
最優(yōu)選的實(shí)例是呈R-構(gòu)型的上述化合物。
下面更詳細(xì)地描述制備式(1)化合物的本發(fā)明方法。[制備方法1]將式(7)化合物氯化以生成式(6)化合物，將式(6)化合物還原以生成式(5)氯醇化合物。然后用堿處理該氯醇化合物以生成式(4)環(huán)氧化合物。之后將該環(huán)氧化合物與通式(8)化合物反應(yīng)以生成式(3)二醇化合物。將該二醇化合物的伯醇部分溴化。將所得溴化化合物與A’-OH所代表的化合物反應(yīng)，以生成式(2)氨基醇化合物。最后，將該氨基醇化合物的保護(hù)基同時(shí)或依次除去，以生成式(1)化合物。
式(7)化合物可通過(guò)將氨基保護(hù)基R3引入到4’-R21-3’-甲基磺?；被揭彝衼?lái)合成，該苯乙酮可通過(guò)在文獻(xiàn)(例如A.A.Larsen等人，《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，10，p.462(1967)，或C.Kaiser等人，《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，7，p.49(1974)或JP-A-9-249623(WO97/25311))中記載的方法合成。
式(7)化合物是新的，并且可通過(guò)將上述式(7)化合物氯化而獲得。該氯化反應(yīng)可用常用的氯化劑進(jìn)行。式(6)化合物還可通過(guò)在文獻(xiàn)(例如D.Masilamani等人，《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，46，p.4486(1981))中記載的方法合成。例如，氯化劑可以是磺酰氯。也就是說(shuō)，可通過(guò)將式(7)化合物與磺酰氯在甲醇存在下在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷或甲苯中反應(yīng)來(lái)將其氯化。
是新化合物、并表現(xiàn)出較好結(jié)晶性的式(5)化合物作為重要中間體是本發(fā)明制備方法的特征。
式(5)化合物可通過(guò)使用已知的還原劑將式(6)化合物還原來(lái)獲得。還原劑可以是硼氫化鈉、硼烷、氫化二異丁基鋁等?？蓛?yōu)選使用金屬氫化物例如硼氫化鈉等或者在鉑族金屬催化劑例如鈀等存在下用氫將式(6)化合物還原。對(duì)于1mol式(6)化合物，硼氫化鈉的加入量一般可以為約1-3mol。該反應(yīng)優(yōu)選在低級(jí)醇中進(jìn)行。低級(jí)醇可以是甲醇、異丙醇等，其中乙醇是優(yōu)選的。對(duì)于1g式(6)化合物，低級(jí)醇的用量可以為約1-5mL。當(dāng)該化合物的溶解度不足時(shí)，對(duì)于1g式(6)化合物，通常可優(yōu)選加入約1-5mL四氫呋喃作為助溶劑。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在約-20℃-50℃、特別是約0℃-室溫進(jìn)行例如約1-5小時(shí)。
如果想獲得相對(duì)于式(5)的*1的R-型或S-型旋光異構(gòu)體，其可通過(guò)在記載于各種文獻(xiàn)(例如Achiwa等人，Chem.Pharm.Bull.，43，p.748(1995)或Noyori等人，J.Am.Chem.Soc.，118，p.2521(1996))中的不對(duì)稱(chēng)還原催化劑存在下使用供氫的化合物進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)還原來(lái)獲得。
WO97/20789和JP-A-9-157196分別公開(kāi)了由酮化合物合成旋光醇的各種方法。用于不對(duì)稱(chēng)還原的催化劑可在進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)還原之前由金屬配合物和配體制得，或者其可以在不對(duì)稱(chēng)還原的反應(yīng)系統(tǒng)中由金屬配合物和配體制得。也就是說(shuō)，可使用具有各種配體的的各種過(guò)渡金屬作為金屬配合物。最優(yōu)選的是，使用可由MXmLn代表的過(guò)渡金屬配合物，其中M代表VIII族過(guò)渡金屬例如鐵、鈷、鎳、釕、銠、銥、鋨、鈀、鉑等；X代表氫原子、鹵素原子、羧基、羥基、烷氧基等；L代表中性配體例如芳族化合物、烯屬化合物等；且m和n代表整數(shù)。釕是包含在這樣的過(guò)渡金屬配合物中的優(yōu)選的過(guò)渡金屬之一。當(dāng)中性配體是芳族化合物時(shí)，其可以是單環(huán)芳族化合物。芳族化合物可以在其任何位置上被一個(gè)或多個(gè)各種取代基取代，所述取代基包括氫原子、飽和或不飽和烴基、烯丙基、含有雜原子的功能基等。具體來(lái)說(shuō)，取代基可以是烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等；環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；不飽和烴基例如芐基、乙烯基、烯丙基等；含有雜原子的功能基例如羥基、烷氧基、烷氧基羰基等。
此外，金屬配合物的具體實(shí)例包括[(S，S)-N-(對(duì)甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺]苯釕配合物；[(S，S)-N-(對(duì)甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺](對(duì)甲基異丙基苯)釕配合物；[(S，S)-N-甲磺酰基-1，2-二苯基乙二胺]苯釕配合物；[(S，S)-N-三氟甲磺?；?1，2-二苯基乙二胺]均三甲苯釕配合物；[(S，S)-N-甲磺?；?1，2-二苯基乙二胺](對(duì)甲基異丙基苯)釕配合物；[(S，S)-N-苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺](對(duì)甲基異丙基苯)釕配合物；[(S，S)-N-(對(duì)氟苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺](對(duì)甲基異丙基苯)釕配合物；[(S，S)-N-三氟甲磺?；?1，2-二苯基乙二胺](對(duì)甲基異丙基苯)釕配合物；[(S，S)-N-(對(duì)甲氧基苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺](對(duì)甲基異丙基苯)釕配合物；[(S，S)-N-甲磺?；?1，2-二苯基乙二胺]均三甲苯釕配合物；[(S，S)-N-(對(duì)甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺]均三甲苯釕配合物；氫化-[(S，S)-N-(對(duì)甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺]苯釕配合物；氫化-[(S，S)-N-(對(duì)甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺](對(duì)甲基異丙基苯)釕配合物；氫化-[(S，S)-N-甲磺?；?1，2-二苯基乙二胺]苯釕配合物；氫化-[(S，S)-N-三氟甲磺?；?1，2-二苯基乙二胺]均三甲苯釕配合物；氫化-[(S，S)-N-甲磺?；?1，2-二苯基乙二胺](對(duì)甲基異丙基苯)釕配合物；氫化-[(S，S)-N-苯磺?；?1，2-二苯基乙二胺](對(duì)甲基異丙基苯)釕配合物；氫化-[(S，S)-N-(對(duì)氟苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](對(duì)甲基異丙基苯)釕配合物；氫化-[(S，S)-N-三氟甲磺?；?1，2-二苯基乙二胺](對(duì)甲基異丙基苯)釕配合物；氫化-[(S，S)-N-(對(duì)甲氧基苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](對(duì)甲基異丙基苯)釕配合物；氫化-[(S，S)-N-甲磺?；?1，2-二苯基乙二胺]均三甲苯釕配合物；氫化-[(S，S)-N-(對(duì)甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺]均三甲苯釕配合物；氯-[(S，S)-N-(對(duì)甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺]苯釕配合物；氯-[(S，S)-N-(對(duì)甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺](對(duì)甲基異丙基苯)釕配合物；氯-[(S，S)-N-甲磺?；?1，2-二苯基乙二胺]苯釕配合物；氯-[(S，S)-N-三氟甲磺酰基-1，2-二苯基乙二胺]均三甲苯釕配合物；氯-[(S，S)-N-甲磺?；?1，2-二苯基乙二胺](對(duì)甲基異丙基苯)釕配合物；氯-[(S，S)-N-苯磺?；?1，2-二苯基乙二胺](對(duì)甲基異丙基苯)釕配合物；氯-[(S，S)-N-(對(duì)氟苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺](對(duì)甲基異丙基苯)釕配合物；氯-[(S，S)-N-三氟甲磺?；?1，2-二苯基乙二胺](對(duì)甲基異丙基苯)釕配合物；氯-[(S，S)-N-(對(duì)甲氧基苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺](對(duì)甲基異丙基苯)釕配合物；氯-[(S，S)-N-甲磺酰基-1，2-二苯基乙二胺]均三甲苯釕配合物；氯-[(S，S)-N-(對(duì)甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺]均三甲苯釕配合物等。
每一上述金屬配合物可直接作為用于本發(fā)明的催化劑使用。
此外，使用通過(guò)將下述銠配合物與下述手性膦配體反應(yīng)而獲得的催化劑的不對(duì)稱(chēng)還原是已知的。例如，[Rh(nbd)2]ClO4(其中nbd表示降冰片二烯)、[Rh(nbd)Cl]2、[Rh(cod)Cl]2(其中cod表示環(huán)辛-1，5-二烯)等是已知的銠配合物。手性膦配體的實(shí)例包括(2R，3R)-2，3-(二苯基膦基)二環(huán)[2，2，1]庚-5-烯[縮寫(xiě)(R，R)-NORPHOS]；(R)-5，5’-二甲氧基-4，4’，6，6’-四甲基-2-二苯基膦基-2’-二環(huán)己基膦基-1，1’-聯(lián)苯[縮寫(xiě)(R)-MOC-BIMOP]；(R)-5，5’-二甲氧基-4，4’，6，6’-四甲基-2，2’-二(二環(huán)己基膦基)-1，1’-聯(lián)苯[縮寫(xiě)(R)-Cy-BIMOP]；(2S，3S)-1，4-二[二(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基]-2，3-O-亞異丙基-2，3-丁二醇[縮寫(xiě)(S，S)-MOD-DIOP]；(2S，3S)-1，4-二(二苯基膦基)-2，3-O-亞異丙基-2，3-丁二醇[縮寫(xiě)(S，S)-DIOP]；(2S，3S)-1-二苯基膦基-4-二環(huán)己基膦基-2，3-O-亞異丙基-2，3-丁二醇[縮寫(xiě)(S，S)-DIOCP]；(R)-1-[(S)-1’，2-二(二苯基膦基)二茂鐵基]乙醇[縮寫(xiě)(R)-(S)-BPPFOH]；(S)-1-[(S)-1’，2-二(二苯基膦基)二茂鐵基]乙醇[縮寫(xiě)(S)-(S)-BPPFOH]；(1S，2S)-1-(二苯基膦基)-2-[(二苯基膦基)甲基]環(huán)戊烷[縮寫(xiě)(S，S)-PPCP]；和(1R，2R)-1-(二環(huán)己基膦基)-2-[(二苯基膦基)甲基]環(huán)戊烷[縮寫(xiě)(R，R)-CPCP]。
此外，文獻(xiàn)(H.C.Brown等人，《有機(jī)化學(xué)雜志》J.Org.Chem.，54，p.1577(1989))提出，氯二異松蒎烯基硼烷也可用作不對(duì)稱(chēng)還原催化劑。
當(dāng)本發(fā)明不對(duì)稱(chēng)還原是在這樣已知的催化劑存在下進(jìn)行時(shí)，可首先通過(guò)檢查在催化劑存在下還原是否可適當(dāng)進(jìn)行來(lái)選擇合適的催化劑。然而，這樣的檢查可能限制所選的合適的催化劑。特別優(yōu)選的催化劑的實(shí)例包括式(13)所代表的催化劑 其中R7代表p-CH3C6H4SO2或CH3SO2，該催化劑可通過(guò)將式[RuCl2(對(duì)甲基異丙基苯)]2所代表的釕配合物與式(12)所代表的手性乙二胺配體反應(yīng)而獲得 其中R7如上所定義。也就是說(shuō)，式(5)旋光化合物(氯醇)可通過(guò)在上述釕配合物(13)存在下用氫將式(6)化合物還原來(lái)獲得?？梢罁?jù)文獻(xiàn)(Noyori等人，J.Am.Chem.Soc.，118，p 2521(1996))的教導(dǎo)來(lái)進(jìn)行這些反應(yīng)。
式(6)化合物與(二苯基乙二胺)釕配合物的不對(duì)稱(chēng)還原可通過(guò)在該催化劑存在下使供氫化合物與該化合物反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。相對(duì)于式(6)化合物，催化劑的加入量一般可以為0.005-1當(dāng)量。給予氫的化合物的實(shí)例包括氫氣，醇化合物例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等，甲酸及其鹽，胺化合物例如三乙胺等，具有部分飽和碳鍵的不飽和烴例如四氫萘、十氫萘等，雜環(huán)化合物，氫醌，亞磷酸等。該反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)溶劑的實(shí)例包括芳族溶劑例如甲苯、二甲苯等，含有鹵素的溶劑例如二氯甲烷、氯仿等；極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，亞砜溶劑例如二甲亞砜、環(huán)丁砜等，腈溶劑例如乙腈等，醚溶劑例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷等。反應(yīng)溶劑優(yōu)選是醚溶劑例如四氫呋喃等。反應(yīng)溶劑還優(yōu)選起上述氫給予體的作用。反應(yīng)溶劑的量可以為式(6)化合物重量的0.1％-100％。
此外，該反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行。堿可以是氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、甲醇鉀、叔丁醇鉀等，其中氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰是優(yōu)選的。該反應(yīng)在約-30℃-50℃、優(yōu)選約-20℃-10℃以良好的旋光產(chǎn)率進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間為0.5-10天、優(yōu)選為1-3天。
用氯二異松莰烯硼烷進(jìn)行的不對(duì)稱(chēng)還原可通過(guò)用二異松莰烯硼烷將式(6)化合物還原來(lái)進(jìn)行。相對(duì)于式(6)化合物，該還原劑的用量為1.0-10.0當(dāng)量，優(yōu)選1.0-3.0當(dāng)量。反應(yīng)溶劑的實(shí)例包括芳族溶劑例如甲苯、二甲苯等，醚溶劑例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷等，含有鹵素的溶劑例如二氯甲烷、氯仿等，和飽和脂族溶劑例如戊烷、己烷等。優(yōu)選使用醚溶劑例如四氫呋喃等。該反應(yīng)在約-50℃-50℃、優(yōu)選約-20℃-0℃以良好的旋光產(chǎn)率進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)、優(yōu)選為5-15小時(shí)。
是新化合物并表現(xiàn)出良好結(jié)晶性的式(4)化合物是有用的中間體。該化合物可通過(guò)重結(jié)晶純化，并且能進(jìn)一步用于提高所得化合物的光學(xué)純度。式(4)化合物可通過(guò)常規(guī)方法由式(5)化合物合成得到。例如，這樣的方法可包括將式(5)化合物與1-5倍摩爾的堿在醇溶劑例如甲醇、乙醇等或丙酮中于室溫-所用溶劑的回流溫度進(jìn)行反應(yīng)。堿可以是碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
式(4)化合物與式(8)化合物的反應(yīng)可在常用介質(zhì)，例如在有機(jī)溶劑例如二甲亞砜、鏈狀或環(huán)狀醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、醇化合物等中進(jìn)行。
雖然式(4)化合物與式(8)化合物通常是以等摩爾量使用，但是后者優(yōu)選過(guò)量使用。反應(yīng)溫度可適當(dāng)?shù)剡x取，并且一般可以為室溫-所用溶劑的回流溫度。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)反應(yīng)條件適當(dāng)?shù)剡x擇，并且一般可以選擇為能使該反應(yīng)提供最大產(chǎn)率的反應(yīng)時(shí)間。
此外，據(jù)報(bào)道(《四面體通信》(Tetrahedron Letters)，27，p.2451(1986))，向該反應(yīng)中加入三甲基甲硅烷基乙酰胺(TMSA)、[N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺]、六甲基二硅氮烷(HMDS)或二(三甲基甲硅烷基)脲可縮短反應(yīng)時(shí)間并提高產(chǎn)率。這可適當(dāng)?shù)貞?yīng)用于本發(fā)明。
式(8)化合物可依據(jù)參考實(shí)施例的反應(yīng)條件制得。其中R4是芐基的式(8)化合物是優(yōu)選的，因?yàn)榭墒褂檬惺郛a(chǎn)品(由TOKYO KASEIKOGYO生產(chǎn))。
式(3)化合物的側(cè)鏈羥基(伯羥基)可通過(guò)用已知的溴化劑將該化合物溴化來(lái)轉(zhuǎn)化成溴原子，所述溴化劑例如有溴化氫/乙酸、三溴化磷、五溴化磷、亞硫酰溴、溴/三苯基膦、四溴化碳/三苯基膦、N-溴琥珀酰亞胺/三苯基膦等。例如，對(duì)于1mol式(3)化合物，可與約1-10mol三溴化磷反應(yīng)。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在惰性介質(zhì)中進(jìn)行。惰性介質(zhì)可以是1，2-二氯乙烷、四氯化碳等，其中二氯甲烷是優(yōu)選的。對(duì)于1g式(3)化合物，惰性介質(zhì)的用量一般可以為1-10mL。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在約-30℃-100℃、特別是約0℃-50℃進(jìn)行例如1-5小時(shí)。
一般情況下，與A’-OH所代表的化合物的縮合反應(yīng)優(yōu)選這樣進(jìn)行將1-5倍摩爾的A’-OH所代表的化合物與式(3)化合物在堿性條件下反應(yīng)。優(yōu)選用得自堿例如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、氫化鉀、叔丁醇鉀等的金屬醇化物調(diào)節(jié)該堿性條件。對(duì)于1mol式(3)化合物，金屬醇化物的用量一般可以為約1-3mol。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在惰性介質(zhì)中進(jìn)行。惰性介質(zhì)可以是丙酮、2-丁酮、四氫呋喃、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、環(huán)丁砜等，其中N，N-二甲基甲酰胺是優(yōu)選的。對(duì)于1g該溴化化合物，惰性介質(zhì)的用量可以為1-10mL。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在室溫-約100℃進(jìn)行例如3-10小時(shí)。
接下來(lái)依據(jù)上述方法同時(shí)或依次除去保護(hù)基可生成式(1)化合物。
在上述合成途徑的各步驟中，優(yōu)選通過(guò)已知的純化方法例如柱色譜法等純化所制得的產(chǎn)物。然而，式(5)或(4)的新化合物具有較好的結(jié)晶性，并且可在進(jìn)行完無(wú)需復(fù)雜操作的簡(jiǎn)單重結(jié)晶處理之后用于以后的反應(yīng)步驟。因此，可節(jié)約成本和勞動(dòng)力的本發(fā)明方法是更優(yōu)的方法。此外，該方法的優(yōu)點(diǎn)還表現(xiàn)在各反應(yīng)步驟都能獲得良好產(chǎn)率。[制備方法2]上述式(2)化合物可通過(guò)下述方法合成。也就是說(shuō)，式(2)化合物可通過(guò)包括將式(4)化合物與式(9)化合物縮合的一個(gè)反應(yīng)步驟合成得到。
式(4)化合物與式(9)化合物的縮合反應(yīng)可依據(jù)在上文制備方法1中所述的用于將式(4)化合物與式(8)化合物反應(yīng)的反應(yīng)條件下來(lái)進(jìn)行。式(4)的R3與式(9)的R4是相同的，它們均是氨基保護(hù)基。然而，它們不一定代表相同的取代基，并且可彼此不同。
式(9)化合物可通過(guò)用保護(hù)基R4將已知的伯胺化合物(NH2-CH2CH2-OA’)保護(hù)而獲得，其中該胺化合物可依據(jù)在JP-A-9-249623中公開(kāi)的方法合成。也就是說(shuō)，可通過(guò)用苯甲醛還原烷基化或者用芐基鹵、芐基磺酸酯等烷基化來(lái)引入作為R4的芐基。依據(jù)這樣的還原烷基化反應(yīng)，對(duì)于1mol伯胺，苯甲醛的加入量一般可以為約1-1.5mol。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在介質(zhì)例如四氫呋喃、水、甲醇、乙醇等中進(jìn)行。甲醇是特別優(yōu)選的介質(zhì)。對(duì)于1g伯胺，介質(zhì)的用量一般可以為約10-100mL。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在室溫進(jìn)行例如3-10小時(shí)。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在鉑族金屬催化劑存在下進(jìn)行。鉑族金屬催化劑可優(yōu)選為氧化鉑。對(duì)于1mol伯胺，鉑族金屬催化劑的用量一般為約0.01-0.1mol。該反應(yīng)在氫氣氛下進(jìn)行。一般情況下，氫氣的壓力可優(yōu)選為1-10atm、特別是1-3atm。
或者，式(9)化合物可通過(guò)二步驟方法由A’-OH所代表的化合物合成得到。也就是說(shuō)，該化合物可這樣獲得將A’-OH所代表的已知化合物與1，2-二溴乙烷反應(yīng)，以生成式(11)化合物 并將所獲得的化合物與胺(NH2-R4)(其中R4是取代的芐基)反應(yīng)。
A’-OH所代表的化合物與1，2-二溴乙烷的反應(yīng)一般可以在有機(jī)溶劑中在堿存在下于室溫-所選溶劑的回流溫度下進(jìn)行。對(duì)于1molA’-OH所代表的化合物，1，2-二溴乙烷的用量?jī)?yōu)選為3-15mol。溶劑可以是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-丁酮、乙腈、二甘醇二甲醚、四氫呋喃等。堿可以是碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、吡啶、氫化鈉、甲醇鈉等。對(duì)于1mol A’-OH所代表的化合物，堿的用量?jī)?yōu)選為1-5mol。對(duì)于1g A’-OH所代表的化合物，介質(zhì)的用量一般可以為約5-100mL。一般情況下，該反應(yīng)優(yōu)選在60℃-90℃進(jìn)行例如3-24小時(shí)。
式(11)化合物與NH2-R4所代表的化合物的反應(yīng)可在溶劑中或者不使用溶劑于60℃-100℃溫度下進(jìn)行。對(duì)于1mol式(11)化合物，NH2-R4所代表的化合物的用量可以為2-10mol。溶劑可以是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、2-丙醇等。
A’-OH所代表的化合物可依據(jù)在JP-A-9-249623(WO97/25311)和WO99/01431中公開(kāi)的方法制得。然而，例如2-羥基咔唑是市售的(Aldrich制造)，并且使用這樣的市售產(chǎn)品是方便的，從而也是優(yōu)選的。
按照與制備方法1所述相同的方式同時(shí)或依次除去所得式(2)化合物的保護(hù)基，以生成式(1)化合物。
可依據(jù)上述合成途徑通過(guò)二步驟方法由A’-OH所代表的化合物合成的式(9)化合物具有良好的結(jié)晶性，并且可通過(guò)不用復(fù)雜操作的過(guò)濾處理即可獲得。所述化合物還可用于和式(4)化合物進(jìn)行的反應(yīng)。因此，節(jié)約成本和勞動(dòng)力的該合成途徑是優(yōu)選的方法。此外，該方法之所以?xún)?yōu)選還因?yàn)楦鞣磻?yīng)步驟都能獲得良好產(chǎn)率，和較少的反應(yīng)步驟。[制備方法3]式(1)化合物還可通過(guò)下述方法獲得。也就是說(shuō)，該方法包括用保護(hù)基R5將式(5)化合物的羥基保護(hù)，或者將式(5)化合物鹵化，然后用保護(hù)基R5將羥基保護(hù)，以生成式(10)化合物；將式(10)化合物與式(8)化合物反應(yīng)，以生成式(3a)醇化合物；溴化所得醇化合物的伯醇，然后與上述A’-OH所代表的化合物反應(yīng)，以生成式(2a)氨基醇化合物；并同時(shí)或依次除去所獲得的式(2a)化合物的保護(hù)基，以生成式(1)化合物。
可通過(guò)上述方法保護(hù)式(5)化合物的羥基。
當(dāng)需要用溴或碘原子代替式(5)化合物(氯化的化合物)的氯原子時(shí)，可使用常用的溴化劑或碘化劑合成這樣的式(5)化合物。溴化劑或碘化劑不受限制，只要其可溴化或碘化該化合物即可，它們可以是例如溴化鈉或碘化鈉。具體來(lái)說(shuō)，式(10)化合物可這樣制得將式(5)化合物與3-10mol溴化鈉或碘化鈉(相對(duì)于1mol該氯化的化合物)在溶劑例如丙酮等中于回流溫度下加熱3-72小時(shí)，然后通過(guò)上述保護(hù)羥基的方法用保護(hù)基R5將羥基保護(hù)。
式(10)化合物與式(8)胺化合物的偶聯(lián)反應(yīng)包括將式(10)鹵化物與1-3倍摩爾的式(8)胺化合物在極性溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、2-丙醇等中在有或沒(méi)有作為質(zhì)子捕獲劑的胺例如三乙胺、二異丙基乙胺等的存在下于室溫-90℃、優(yōu)選80℃加熱5-24小時(shí)。
式(3a)化合物的溴化以及隨后與A’-OH所代表的化合物的縮合反應(yīng)可依據(jù)關(guān)于由式(3)化合物合成式(2)化合物的上述方法(制備方法1)進(jìn)行。
式(1)化合物可通過(guò)依據(jù)上述制備方法1將由此獲得的式(2)化合物脫保護(hù)來(lái)制得，優(yōu)選首先除去R5、然后除去式(2)的下一個(gè)保護(hù)基。
在上述合成途徑的各步驟中，優(yōu)選通過(guò)已知的純化方法例如柱色譜法等來(lái)純化所得產(chǎn)物。該方法是優(yōu)選的，因?yàn)楦鞣磻?yīng)步驟都能獲得良好產(chǎn)率，并包括較少的反應(yīng)步驟。[制備方法4]式(1)化合物可通過(guò)下述方法合成。也就是說(shuō)，式(1)化合物可通過(guò)將式(10)化合物與式(9)胺化合物反應(yīng)，然后同時(shí)或依次除去由此獲得的式(2a)化合物的保護(hù)基來(lái)獲得。
式(10)化合物與式(9)化合物的偶聯(lián)反應(yīng)可依據(jù)制備方法3的式(10)化合物與式(8)化合物的反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。
可依據(jù)上述合成途徑通過(guò)二步驟方法由A’-OH所代表的化合物合成的式(9)化合物具有良好的結(jié)晶性，并且可通過(guò)不用復(fù)雜操作的過(guò)濾處理即可獲得。所述化合物還可用于和式(10)化合物進(jìn)行的反應(yīng)。因此，節(jié)約成本和勞動(dòng)力的該合成途徑是優(yōu)選的方法。此外，該方法之所以?xún)?yōu)選還因?yàn)楦鞣磻?yīng)步驟都能獲得良好產(chǎn)率，和較少的反應(yīng)步驟。
作為制備方法1-4共有中間體的式(6)化合物的羰基的不對(duì)稱(chēng)還原步驟是這些方法的特征，并且由此還原的化合物是有用的中間體。
如上所述，式(1)化合物可以作為兩種不同的旋光物質(zhì)存在。本文所描述的方法可按照需要提供外消旋混合物以及旋光物質(zhì)。上述反應(yīng)不應(yīng)當(dāng)改變相關(guān)立體化學(xué)。
當(dāng)獲得兩種旋光異構(gòu)體的混合物時(shí)，可通過(guò)合適的方法例如分級(jí)結(jié)晶將其作為與旋光性酸例如樟腦磺酸、扁桃酸或取代的扁桃酸的酸加成鹽拆分成其旋光異構(gòu)體。這樣的分級(jí)結(jié)晶可使用合適的溶劑，優(yōu)選低級(jí)醇例如甲醇、乙醇、異丙醇或其混合物來(lái)進(jìn)行?？赏ㄟ^(guò)形成非對(duì)映異構(gòu)鹽、使用手性柱的色譜法、或其它手段將每對(duì)對(duì)映體拆分成純異構(gòu)體。當(dāng)其中一種原料是旋光性原料時(shí)，可通過(guò)上述方法將由此獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物拆分成純異構(gòu)體。該拆分可應(yīng)用于式(1)化合物，也可應(yīng)用于在上述制備方法(制備方法1-4)的步驟中獲得的式(2)、(2a)、(3)、(3a)所示的氨基醇中間體。旋光性拆分和純化本發(fā)明化合物可提供包含具有較高活性的單個(gè)異構(gòu)體、并因此具有提高的效力且無(wú)副作用的優(yōu)選藥物。
本發(fā)明式(1)、(2)、(2a)、(3)和(3a)化合物的鹽可以是已知鹽，其實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽和甲磺酸鹽，以及與旋光性酸例如樟腦磺酸、扁桃酸或取代的扁桃酸的酸加成鹽。其中可藥用鹽是特別優(yōu)選的。當(dāng)把式(1)、(2)、(2a)、(3)和(3a)化合物轉(zhuǎn)化成其鹽時(shí)，化合物的酸加成鹽可通過(guò)將化合物溶于醇例如甲醇、乙醇等中，然后向其中加入等當(dāng)量-數(shù)倍當(dāng)量的酸而獲得。所用的酸可以是可藥用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸、馬來(lái)酸、酒石酸、富馬酸、葡萄糖酸、甲磺酸等。
實(shí)施例下述實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明，但不是以任何方式限制本發(fā)明。
所用的薄層色譜(TLC)是預(yù)涂覆的(Precoated)硅膠60 F254(來(lái)自MERCK)。檢測(cè)方法是在用氯仿/甲醇(1∶0-4∶1)、氯仿/丙酮(1∶0-10∶1)或正己烷/乙酸乙酯(1∶0-1∶10)展開(kāi)后，用UV(254 nm)照射并用茚三酮顯色來(lái)進(jìn)行的。游離胺獲得TLC的Rf值。有機(jī)層是用無(wú)水硫酸鎂或無(wú)水硫酸鈉干燥。柱色譜法是用硅膠60(230-400目；來(lái)自MERCK)進(jìn)行的。核磁共振光譜(NMR)的測(cè)定是用Gemini-300(FT-NMR；Varian制造)進(jìn)行的。質(zhì)譜(MS)是用JEOL-JMS-SX102的快速原子轟擊質(zhì)譜儀(FAB-MS)測(cè)定的。熔點(diǎn)是用Melting-Point Apparatus BY-2(YAZAWA KAGAKU制造)測(cè)定的。[參考實(shí)施例]合成N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]胺(化合物9)將苯甲醛(9.38g)加到N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]胺(20g；依據(jù)在JP-A-9-249623中描述的方法合成的)在甲醇(500mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在氬氣氛下加入氧化鉑(1.00g；來(lái)自Wako Pure Chemical Industries)，然后將該混合物在氫氣氛下于大氣壓攪拌3小時(shí)。用氬氣替換該反應(yīng)系統(tǒng)中的氣氛后，加入苯甲醛(1.88g)。將該混合物在氫氣氛下于大氣壓再攪拌3小時(shí)。用氬氣替換其中的氣氛后，濾除催化劑，并減壓蒸除溶劑。用乙醇將殘余物重結(jié)晶，并減壓干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(25.2g)，為淺黃色晶體。Rf＝0.6(10∶1氯仿/甲醇)；MS317(MH+)；1H-NMR(DMSO-d6；游離形式)2.30(1H，s)，2.91(2H，t，J＝5.8)，3.79(2H，s)，4.11(2H，t，J＝5.8)，6.77(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.96(1H，d，J＝2.2)，7.10(1H，m)，7.20-7.44(7H，m)，7.92-8.00(2H，m)，11.09(1H，s).[中間體]合成N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]胺(化合物9)的另一方法步驟A.合成2-(2-溴乙氧基)咔唑?qū)?-羥基咔唑(30g；來(lái)自A1drich)、碳酸鉀(113.1g；來(lái)自KANTO CHEMICAL)和1，2-二溴乙烷(211mL；來(lái)自TOKYO KASEI KOGYO)在2-丁酮(165mL；來(lái)自Wako Pure Chemical Industries)中的混合物于回流溫度下劇烈攪拌28小時(shí)。將該反應(yīng)溶液一次性倒入水(1050mL)中，并攪拌。通過(guò)過(guò)濾分離出沉淀的晶體，用水(1L)和2-丙醇(250mL)洗滌，然后在室溫減壓干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(43.43g)，為白色固體。Rf＝0.51(1∶2乙酸乙酯/正己烷)；1H-NMR(DMSO-d6)3.82-3.85(2H，m)，4.36-4.43(2H，m)，6.80(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.99(1H，d，J＝2.2)，7.11(1H，m)，7.29(1H，m)，7.42(1H，d，J＝8.3)，7.98(1H，d，J＝8.5)，8.00(1H，d，J＝7.7)，11.13(1H，s).步驟B.合成N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]胺將化合物(80g；在上述步驟A中獲得的)在芐基胺(270mL；來(lái)自TOKYO KASEI KOGYO)中的混合物于100℃內(nèi)溫加熱攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)溶液一次性倒入水(2.3L)中，并攪拌30分鐘。通過(guò)過(guò)濾分離出沉淀的晶體，用水(1.5L)和2-丙醇(1L)洗滌，然后在室溫減壓干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(76.5g)。Rf＝0.33(1∶2乙酸乙酯/正己烷)。
由此獲得的化合物表現(xiàn)出與參考實(shí)施例所得化合物相同的NMR數(shù)據(jù)。
反應(yīng)完全后，將該反應(yīng)溶液加到乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)中，劇烈攪拌，分離，用飽和鹽水(30mL)洗滌，然后干燥。將溶劑減壓蒸餾除去后，通過(guò)硅膠色譜法(1∶3乙酸乙酯/正己烷)純化該殘余物，濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(3.51g)。Rf＝0.40(1∶1乙酸乙酯/正己烷)；1H-NMR(CDCl3)2.77(1H，d，J＝3.3)，2.95(3H，s)，3.52(1H，dd，J＝11.3，8.2)，3.64(1H，dd，J＝11.3，3.5)，4.82-4.86(3H，m)，7.20-7.36(9H，m).HPLC保留時(shí)間(R-構(gòu)型62.9分鐘(S-構(gòu)型67.7分鐘))柱CHIRALCEL OD-RH(來(lái)自DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES；4.6mm ID×150mm)；溶劑75∶25 0.1M KPF6/乙腈；流速0.5mL/分鐘；檢測(cè)波長(zhǎng)254nm；溫度40℃。
由此獲得的化合物與依據(jù)已知方法(JP-A-9-249623)獲得的本標(biāo)題化合物相同，因?yàn)槠湓贖PLC測(cè)定中具有相同的保留時(shí)間。
由此獲得的化合物與依據(jù)已知方法(JP-A-9-249623)制得的本標(biāo)題化合物相同，因?yàn)槠湓贖PLC測(cè)定中具有相同的保留時(shí)間。
在室溫用1小時(shí)，將磺酰氯(0.35mL；來(lái)自Wako Pure ChemicalIndustries)在二氯甲烷(6mL)中的溶液滴加到化合物(1g；在上述步驟A中獲得的)在二氯甲烷(1.26mL)和甲醇(0.4mL)內(nèi)的溶液中。反應(yīng)完全后，加入水(5mL)，并分離該反應(yīng)溶液。將有機(jī)層用0.1N氫氧化鈉水溶液(5mL×3)洗滌，干燥并減壓濃縮。通過(guò)硅膠色譜(1∶2乙酸乙酯/己烷)純化該殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物(1.05g)，為淺棕色固體。Rf＝0.53(1∶1乙酸乙酯/正己烷)；1H-NMR(CDCl3)2.88(3H，s)，4.46(2H，s)，4.75(2H，br.)，5.20(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8.8)，7.20-7.26(5H，m)，7.41-7.46(5H，m)，7.59(1H，d，J＝2.5)，7.92(1H，dd，J＝8.8，2.5).
反應(yīng)完全后，將該反應(yīng)溶液加到乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)中，劇烈攪拌，分離，用飽和鹽水洗滌，然后干燥。將溶劑減壓蒸餾除去后，通過(guò)硅膠色譜法(1∶3乙酸乙酯/正己烷)純化該殘余物，濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(222mg)。Rf＝0.42(1∶1乙酸乙酯/正己烷)；1H-NMR(CDCl3)2.83(3H，s)，2.96(1H，br.s)，3.35-3.45(2H，m)，4.60-4.65(1H，m)，4.72(2H，br.)，5.10(2H，s)，6.97-7.00(2H，m)，7.17-7.27(6H，m)，7.37-7.43(5H，m).HPLC保留時(shí)間(R-構(gòu)型11.0分鐘(S-構(gòu)型13.2分鐘))柱CHIRALPAK AD(來(lái)自DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES；4.6mm ID×250mm)；溶劑1∶1己烷/乙醇；流速0.5mL/分鐘；檢測(cè)波長(zhǎng)254nm；溫度室溫。
由此獲得的化合物與依據(jù)已知方法(JP-A-9-249623)制得的本標(biāo)題化合物相同，因?yàn)槠湓贖PLC測(cè)定中具有相同的保留時(shí)間。
反應(yīng)完全后，將該反應(yīng)溶液加到乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)中，劇烈攪拌，分離，然后用飽和鹽水洗滌。干燥有機(jī)層，并減壓蒸餾以除去溶劑。通過(guò)硅膠色譜(1∶3乙酸乙酯/正己烷)純化該殘余物，并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(181mg)。Rf＝0.48(1∶1乙酸乙酯/正己烷)；1H-NMR(CDCl3)2.89(1H，m)，3.05(3H，s)，3.32-3.50(2H，m)，4.52(1H，br.)，4.66-4.71(1H，m)，5.07(1H，br.)，6.95-7.04(1H，m)，7.17-7.27(6H，m)，7.4(1H，d，J＝8.2).HPLC保留時(shí)間(R-構(gòu)型20.6分鐘(S-構(gòu)型18.4分鐘))柱CHIRALPAK AS(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES制造；4.6mm ID×250mm)；溶劑85∶15正己烷/乙醇；流速0.5mL/分鐘；檢測(cè)波長(zhǎng)254nm；溫度40℃。
將化合物(9.58g；在實(shí)施例3中獲得的)和中間體(10g)在2-丙醇(70mL)中的混合物在80℃內(nèi)溫加熱攪拌29.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻后，減壓蒸餾以除去溶劑，獲得了二芐基化合物(21g)，為淺黃色無(wú)定形固體。由此獲得的化合物表現(xiàn)出與實(shí)施例5化合物相同的TLC和Rf值。
然后將10％鈀/碳(627mg；來(lái)自Merck)加到所得二芐基化合物(21g)在乙醇(1075mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在氫氣氛下于80℃的內(nèi)溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻后，加入四氫呋喃(516mL)。將該混合物過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(13.12g)。Rf＝0.13(1∶9甲醇/氯仿)。
由此獲得的化合物與依據(jù)已知方法(JP-A-9-249623)制得的本標(biāo)題化合物相同，因?yàn)槠湓贖PLC測(cè)定中具有相同的保留時(shí)間。
在室溫，向所得碘化化合物(4.8g)在二甲基甲酰胺(20ml)內(nèi)的溶液中加入咪唑(1.61g；來(lái)自TOKYO KASEI KOGYO)和二甲基氨基吡啶(92mg；來(lái)自TOKYO KASEI KOGYO)，然后加入三乙基氯硅烷(1.94g；來(lái)自Shin-Etsu Chemical)。將該混合物攪拌40分鐘，用乙酸乙酯(60mL)和庚烷(20mL)稀釋?zhuān)来斡盟?30mL)、2％硫酸銅溶液(30mL)、水(30mL)和飽和鹽水(30mL)洗滌。將有機(jī)層干燥，減壓蒸餾以除去溶劑。通過(guò)柱色譜(1∶10乙酸乙酯/正己烷)純化該殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物(5.1g)，然后將其從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶。m.p.110-111℃；Rf＝0.77(1∶2乙酸乙酯/正己烷)；1H-NMR(CDCl3)0.40-0.50(6H，m)，0.83(9H，t，J＝7.7)，2.86(3H，s)，3.11-3.16(2H，m)，4.53-4.59(1H，m)，4.74(2H，br.)，5.12(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8.5)，6.98(1H，d，J＝2.2)，7.18-7.24(6H，m)，7.38-7.45(5H，m).
然后將20％氫氧化鈀/碳(571mg；來(lái)自N.E.CHEMCAT)加到所得化合物(450mg)在四氫呋喃(20mL)和甲醇(20mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在氫氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完全后，將該混合物過(guò)濾，并用1∶1四氫呋喃/甲醇(9mL)洗滌。向?yàn)V液中加入0.1N HCl/乙醇溶液(6.8mL；來(lái)自TOKYO KASEI KOGYO)，然后攪拌。通過(guò)過(guò)濾分離沉淀出的晶體，并在50℃減壓干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(155mg)，為白色固體。
由此獲得的化合物與依據(jù)已知方法(JP-A-9-249623)制得的本標(biāo)題化合物相同，因?yàn)槠湓贖PLC測(cè)定中具有相同的保留時(shí)間。
向上述所得碘化化合物(4g)在二甲基甲酰胺(100mL)內(nèi)的溶液中加入咪唑(2.04g；來(lái)自TOKYO KASEI KOGYO)和二甲基氨基吡啶(11mg；來(lái)自TOKYO KASEI KOGYO)。在室溫加入三乙基氯硅烷(1.8g；來(lái)自Shin-Etsu Chemical)，并將該混合物攪拌40分鐘。將該混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)来斡盟?％硫酸銅溶液、水和飽和鹽水洗滌，然后干燥。減壓蒸餾以除去溶劑，并通過(guò)柱色譜(1∶9乙酸乙酯/正己烷)純化該殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物(4.45g)。Rf＝0.84(1∶1乙酸乙酯/正己烷)；1H-NMR(CDCl3)0.46(6H，m)，0.86(9H，t，J＝7.7)，2.95(3H，s)，3.24(2H，d，J＝5.8)，4.67(1H，t，J＝5.8)，4.80-4.91(2H，m)，7.18-7.31(9H，m).
然后，依據(jù)實(shí)施例28的方法將上述所得化合物脫保護(hù)，獲得了本標(biāo)題化合物。
由此獲得的化合物與依據(jù)已知方法(JP-A-9-249623)制得的本標(biāo)題化合物相同，因?yàn)槠湓贖PLC測(cè)定中具有相同的保留時(shí)間。
將2-羥基-6-芐氧基咔唑與2-甲氧基-6-羥基咔唑的1∶1混合物(1.0g；在步驟C中獲得的)溶于四氫呋喃(25mL)中，在室溫下向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(3.45mL)。一次性加入事先制備的上述溴化化合物在四氫呋喃(25mL)中的溶液，并將該混合物在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。減壓蒸餾以除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中，依次用2N氫氧化鈉水溶液和水洗滌，然后干燥。蒸餾以除去溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜(3∶1-1∶1己烷/乙酸乙酯)純化該殘余物，獲得了本標(biāo)題化合物與副產(chǎn)物((R)-2-[N-芐基-N-[2-(2-甲氧基-9H-咔唑-6-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(N-芐基-N-甲基磺酰基氨基)]苯基乙醇)的1∶1混合物(2.71g)。步驟E.合成(R)-2-[N-[2-(6-羥基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-甲基磺?；被?苯基乙醇鹽酸鹽將(R)-2-[N-芐基-N-[2-(6-芐氧基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(N-芐基-N-甲基磺?；被?]苯基乙醇與上述副產(chǎn)物的混合物(2.4g)溶于四氫呋喃(35mL)與甲醇(35mL)的混合溶劑中，向其中加入乙酸(2.4mL)。在氬氣氛下加入20％氫氧化鈀/碳(1.2g)。用氫氣替換氬氣后，將該混合物攪拌15小時(shí)。濾出催化劑并洗滌，并將濾液減壓蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜(19∶1-8∶1氯仿/甲醇)純化該殘余物。向含有游離形式的本標(biāo)題化合物的級(jí)分中加入0.5N鹽酸的醇溶液(3.9mL)。將所得混合物濃縮。通過(guò)過(guò)濾分離沉淀出的晶體，用冷的甲醇洗滌，然后干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(370mg)。1H-NMR(DMSO-d6)3.00(3H，s)，3.05-3.53(4H，m)，4.33-4.42(2H，m)，5.02(1H，d，J＝9.9)，6.27(1H，br)，6.75(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.80(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.95(1H，d，J＝2.2)，7.13-7.24(3H，m)，7.31-7.39(3H，m)，7.88(1H，d，J＝8.5)，8.88(1H，br)，8.99(1H，br)，9.24(1H，br)，9.86(1H，br)，10.85(1H，br).
所有出版物、專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)都全文引入本發(fā)明以作參考。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供了制備可用于治療和預(yù)防糖尿病、肥胖癥、高脂血癥等的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽的新方法，以及用于本發(fā)明方法的中間體。
權(quán)利要求
1.制備式(1)化合物的方法 其中R1代表低級(jí)烷基或芐基；R2代表氫原子、鹵素原子或羥基；*1代表不對(duì)稱(chēng)碳原子；且A代表下述基團(tuán)之一 其中X代表NH、O或S；R6代表氫原子、羥基、氨基或乙酰氨基；且*2代表當(dāng)R6不是氫原子時(shí)的不對(duì)稱(chēng)碳原子，所述方法包括將式(7)化合物氯化 其中R1如上所定義；R21代表氫原子、鹵素原子或保護(hù)的羥基；且R3代表氨基保護(hù)基，以生成式(6)化合物 其中R1、R21和R3如上所定義；然后，將式(6)化合物還原，以生成式(5)氯醇化合物 其中R1、R21、R3和*1如上所定義；然后(i)用堿處理式(5)氯醇化合物以生成式(4)環(huán)氧化合物 其中R1、R21、R3和*1如上所定義；然后(i-a)將式(4)環(huán)氧化合物與式(8)化合物反應(yīng) 其中R4代表氨基保護(hù)基，以生成式(3)二醇化合物 其中R1、R21、R3、R4和*1如上所定義；將該伯醇溴化，然后將該溴化產(chǎn)物與A’-OH所代表的化合物反應(yīng)，其中A’代表下述基團(tuán)之一 其中X代表NH、O或S；R61代表氫原子、保護(hù)的羥基、保護(hù)的氨基或乙酰氨基；且*2代表當(dāng)R61不是氫原子時(shí)的不對(duì)稱(chēng)碳原子，以生成式(2)氨基醇化合物 其中R1、R21、R3、R4、A’和*1如上所定義；或者(i-b)將式(4)化合物與式(9)化合物反應(yīng) 其中R4和A’如上所定義，以生成式(2)化合物；或者，(ii)用保護(hù)基R5保護(hù)式(5)化合物的羥基，或者將式(5)化合物鹵化，然后用保護(hù)基R5將羥基保護(hù)，以生成式(10)化合物 其中R5代表羥基保護(hù)基；B代表鹵素原子；且R1、R21、R3和*1如上所定義；然后(ii-a)將式(10)化合物與式(8)化合物反應(yīng)，以生成式(3a)的醇化合物 其中R1、R21、R3、R4、R5和*1如上所定義；將該醇溴化，然后將該溴化產(chǎn)物與上述A’-OH所代表的化合物反應(yīng)，以生成式(2a)的氨基醇化合物 其中R1、R21、R3、R4、R5、A’和*1如上所定義；或者(ii-b)將式(10)化合物與式(9)化合物反應(yīng)，以生成式(2a)的氨基醇化合物；然后，同時(shí)或者依次除去由此獲得的式(2)或(2a)化合物的保護(hù)基，以生成式(1)化合物。
2.制備式(1)化合物的方法 其中R1代表低級(jí)烷基或芐基；R2代表氫原子、鹵素原子或羥基；*1代表不對(duì)稱(chēng)碳原子；且A代表下述基團(tuán)之一 其中X代表NH、O或S；R6代表氫原子、羥基、氨基或乙酰氨基；且*2代表當(dāng)R6不是氫原子時(shí)的不對(duì)稱(chēng)碳原子，所述方法包括將式(7)化合物氯化 其中R1如上所定義；R21代表氫原子、鹵素原子或保護(hù)的羥基；且R3代表氨基保護(hù)基，以生成式(6)化合物 其中R1、R21和R3如上所定義；然后，將式(6)化合物還原，以生成式(5)氯醇化合物 其中R1、R21、R3和*1如上所定義；然后用堿處理式(5)氯醇化合物以生成式(4)環(huán)氧化合物 其中R1、R21、R3和*1如上所定義；然后將式(4)環(huán)氧化合物與式(8)化合物反應(yīng) 其中R4代表氨基保護(hù)基，以生成式(3)二醇化合物 其中R1、R21、R3、R4和*1如上所定義；將該伯醇溴化，然后將該溴化產(chǎn)物與A’-OH所代表的化合物反應(yīng)，其中A’代表下述基團(tuán)之一 其中X代表NH、O或S；R61代表氫原子、保護(hù)的羥基、保護(hù)的氨基或乙酰氨基；且*2代表當(dāng)R61不是氫原子時(shí)的不對(duì)稱(chēng)碳原子，以生成式(2)氨基醇化合物 其中R1、R21、R3、R4、A’和*1如上所定義；然后同時(shí)或者依次除去式(2)化合物的保護(hù)基，以生成式(1)化合物。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中在將式(6)化合物還原以生成氯醇化合物的步驟中，將式(6)化合物不對(duì)稱(chēng)還原，并且式(5)氯醇化合物和式(1)化合物是它們的旋光異構(gòu)體之一。
4.制備式(1)化合物的方法 其中R1代表低級(jí)烷基或芐基；R2代表氫原子、鹵素原子或羥基；*1代表不對(duì)稱(chēng)碳原子；且A代表下述基團(tuán)之一 其中X代表NH、O或S；R6代表氫原子、羥基、氨基或乙酰氨基；且*2代表當(dāng)R6不是氫原子時(shí)的不對(duì)稱(chēng)碳原子，所述方法包括將式(4)環(huán)氧化合物 其中R和*1如上所定義；R21代表氫原子、鹵素原子、保護(hù)的羥基；且R3代表氨基保護(hù)基，與式(9)化合物反應(yīng) 其中R4代表氨基保護(hù)基，且A’代表下述基團(tuán)之一 其中X代表NH、O或S；R61代表氫原子、保護(hù)的羥基、保護(hù)的氨基或乙酰氨基；且*2代表當(dāng)R61不是氫原子時(shí)的不對(duì)稱(chēng)碳原子，以生成式(2)化合物 其中R1、R21、R3、R4、A’和*1如上所定義；然后同時(shí)或者依次除去式(2)化合物的保護(hù)基，以生成式(1)化合物。
5.制備式(5)化合物的方法 其中R1代表低級(jí)烷基或芐基；R21代表氫原子、鹵素原子或保護(hù)的羥基；R3代表氨基保護(hù)基，且*1代表不對(duì)稱(chēng)碳原子，包括將式(6)化合物還原 其中R1、R21和R3如上所定義，以生成式(5)化合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中在將式(6)化合物還原的步驟中，將式(6)化合物不對(duì)稱(chēng)還原，并且式(5)化合物是其旋光異構(gòu)體之一。
7.式(6)化合物 其中R1代表低級(jí)烷基或芐基；R21代表氫原子、鹵素原子或保護(hù)的羥基；且R3代表氨基保護(hù)基。
8.式(5)化合物 其中R1代表低級(jí)烷基或芐基；R21代表氫原子、鹵素原子或保護(hù)的羥基；R3代表氨基保護(hù)基；且*1代表不對(duì)稱(chēng)碳原子。
9.式(4)化合物 其中R1代表低級(jí)烷基或芐基；R21代表氫原子、鹵素原子或保護(hù)的羥基；R3代表氨基保護(hù)基；且*1代表不對(duì)稱(chēng)碳原子。
10.式(3)化合物或其鹽 其中R1代表低級(jí)烷基或芐基；R21代表氫原子、鹵素原子或保護(hù)的羥基；R3和R4分別代表氨基保護(hù)基；且*1代表不對(duì)稱(chēng)碳原子。
11.式(10)化合物或其鹽 其中R1代表低級(jí)烷基或芐基；R21代表氫原子、鹵素原子或保護(hù)的羥基；R3代表氨基保護(hù)基；R5代表羥基保護(hù)基；B代表鹵素原子，且*1代表不對(duì)稱(chēng)碳原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備可用于治療和預(yù)防糖尿病、肥胖癥、高脂血癥等的通式(1)三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽的新方法;和用于該方法的中間體:其中R
文檔編號(hào)C07D303/36GK1360574SQ00810059
公開(kāi)日2002年7月24日 申請(qǐng)日期2000年6月20日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月9日
發(fā)明者三好詩(shī)郎, 松原弘輝 申請(qǐng)人:旭化成株式會(huì)社