專利名稱：：治療雄激素源性脫發(fā)的生發(fā)制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療脫發(fā)的制劑，尤其涉及一種具有治療雄激素源性脫發(fā)作用的外用制劑。技術(shù)背景雄激素源性脫發(fā)是由于頭皮局部雄激素過多引起的，5a—還原酶異常與該病發(fā)生有著重要關(guān)聯(lián)。頭皮毛囊內(nèi)睪酮在5a還原酶作用下轉(zhuǎn)化成二氫睪酮，二氫睪酮使毛囊逐漸變小，色素生成減少，毛發(fā)生長期縮短，休止期延長，引起脫發(fā)。因此，抑制5a還原酶的活性可以阻斷睪酮的二氫化，從而改善男性型的脫發(fā)癥狀?；颊呙摪l(fā)區(qū)5a還原酶分布多，活性高，局部雄激素受體敏感性高。n型5a-還原酶分布在外根鞘內(nèi)層、毛囊近端區(qū)域、內(nèi)根鞘及毛囊漏斗部。非那雄胺是FDA首個(gè)批準(zhǔn)的用于脫發(fā)治療的口服藥物，為選擇性II型5a-還原酶抑制劑，1998年在美國首次上市，國外已有大量臨床數(shù)據(jù)證實(shí)其療效，國內(nèi)由北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科對228位男性患者進(jìn)行的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)6個(gè)月，顯示lmg非那雄胺片-保法止k能有效控制頭發(fā)的繼續(xù)脫落，促進(jìn)頭發(fā)的生長。但是口服非那雄胺存在諸如性功能減退等副作用。因此，從天然植物中尋找天然5a-還原酶抑制劑，通過局部外用的方式，直達(dá)病區(qū)發(fā)根，以避免口服給藥帶來的毒副作用，是本領(lǐng)域的一個(gè)重要課題。
發(fā)明內(nèi)容'本發(fā)明的目的之一是公開綠原酸或其異構(gòu)體在制備治療雄激素源性脫發(fā)疾病藥物中的應(yīng)用，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。,本發(fā)明的目的之二是提供一種具有治療雄激素源性脫發(fā)作用的生發(fā)制劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，綠原酸或綠原酸異構(gòu)體，具有與濃度相關(guān)的5a還原酶抑制作用，將其制成外用生發(fā)制劑，可抑制脫發(fā)區(qū)5a還原酶活性，阻止頭皮毛囊內(nèi)睪酮在5a還原酶作用下轉(zhuǎn)化成DHT，從而延長毛發(fā)生長期，減少脫發(fā)；因此，所述的綠原酸或綠原酸異構(gòu)體，可以用于制備治療雄激素源性脫發(fā)疾病的藥物；'優(yōu)選的，所述綠原酸或綠原酸異構(gòu)體來源于天然植物，如杜仲、金銀花、向日葵、繼花、咖啡或可可樹等，可以采用文獻(xiàn)杜仲葉中綠原酸的提取純化研究[J]時(shí)珍國醫(yī)國藥2007，18(2):446—448;金銀花中綠原酸提取工藝比較與優(yōu)化探討[J]遼寧中醫(yī)雜志2008，35(2):262—264;綠原酸及其提取分離方法評述[J]中成藥，2001，23(2):135—138等報(bào)道的方法進(jìn)行制備和提??；所述的綠原酸異構(gòu)體由單咖啡?？崴岷投Х弱？崴崴M成，包括新綠原酸、隱綠原酸、異綠原酸A、異綠原酸B、異綠原酸C或萊薊素；所述的綠原酸分子結(jié)構(gòu)如下-英文名為Chlorogenicacid，分子式C16H1809，分子量為354.31，CAS登'錄號327-97-9;所述的異綠原酸A分子結(jié)構(gòu)如下:英文名稱為IsochlorogenicacidA，分子式為C25H24012，分子量為516.45，CAS登錄號:2450-53-5,新綠原酸、隱綠原酸、異綠原酸B、異綠原酸C或萊薊素的化學(xué)結(jié)構(gòu)在文獻(xiàn)綠原酸及其提取分離方法評述[J]中成藥，2001，23(2):135—138上，也有明確的報(bào)道。本發(fā)明還涉及一種具有治療雄激素源性脫發(fā)作用的生發(fā)制劑，所述生發(fā)制劑包括治療有效量的所述的綠原酸或綠原酸異構(gòu)體中的一種以上、醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體和其他活性物質(zhì)；優(yōu)選的，綠原酸或綠原酸異構(gòu)體的含量為0.1g10g/1000ml;所述其他活性物質(zhì)包括茶多酚或咖啡因等，用量為0.110g/1000ml;所述載體包括稀釋劑、透皮促進(jìn)劑、防腐劑、抗氧劑或乳化劑等中的一種以上，用量為9801000g/1000ml生發(fā)劑；所述稀釋劑如水、乙醇、聚乙二醇、甘油、羊毛脂、凡士林、十八醇或卡波普等；所述透皮促進(jìn)劑如油酸、月桂酸、氮酮、丙二醇或薄荷醇等；所述防腐劑如山梨酸、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或丙酯等；所述抗氧劑如亞硫酸鈉、半胱氨酸、L一抗壞血酸或乙二胺四乙酸二鈉等；'所述乳化劑如司盤、吐溫、阿拉伯膠或羧甲基纖維素鈉等；發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，載體的選擇，也將對治療效果，產(chǎn)生重要影響，優(yōu)選的，各個(gè)組分的重量份為綠原酸和/或其異構(gòu)體其他活性物質(zhì)透皮促進(jìn)劑防腐劑稀釋劑抗氧劑乳化劑進(jìn)一步優(yōu)選的，各個(gè)組分的重量份為:綠原酸和/或其異構(gòu)體其他活性物質(zhì)透皮促進(jìn)劑防腐劑稀釋劑抗氧劑乳化劑O.卜IO份010份050份0.250.5份01000份01份0~50份。0.110份O.卜IO份1050份0.25~0,5份2501000份0.51份10~50份?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域公知的方法，將所述生發(fā)制劑制成膏劑、乳劑、噴霧劑、涂膜劑或洗劑等多種外用劑型。人體試驗(yàn)證明，本發(fā)明的具有治療雄激素源性脫發(fā)作用的生發(fā)制劑，對于治療雄激素源性脫發(fā)具有顯著的作用，且無毒性和其他副作用，可以采用涂抹的方式施加于需要治療的患者，給藥量為一次涂抹0.20.5ml，一天23次。'本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是十分明顯的，含有綠原酸和/或其異構(gòu)體的外用生發(fā)制劑制備方便，使用容易，療效好，副作用小。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例中，脫發(fā)程度的評價(jià)方法如下一般地說，雄激素源性脫發(fā)可分為七級,起初頭發(fā)脫落,很多人可能未介意;但在接著的第二五級,前額的發(fā)線會(huì)呈M字形不斷向后移,而頭頂?shù)拿摪l(fā)范圍亦會(huì)逐漸擴(kuò)大;到第六七級即稱"地中海"。第一、二級為輕度脫發(fā)，第三五級為中度脫發(fā),第六、七級為重度脫發(fā)。文獻(xiàn)Malepatternbaldness:classificationandincidence[J]SouthMedJ,1975，68:1359—1365報(bào)道了一種(Norwood-Hamilton漢密爾頓分級)圖表，是專業(yè)醫(yī)師在無儀器幫助下用來評估男性型脫發(fā)不同階段的標(biāo)準(zhǔn)分級。以下實(shí)施例中，療效的評價(jià)方法如下脫發(fā)處毛發(fā)完全長出，其粗細(xì)和色澤與脫發(fā)前基本相同為痊愈，脫發(fā)區(qū)或脫發(fā)片生長毛發(fā)70%以上為顯效，有毫毛或頭發(fā)長出30—70%但密度小、色澤淺為好轉(zhuǎn)；脫發(fā)處無任何變化者為無效。實(shí)施例1綠原酸0.6g、咖啡因lg溶于1000ml70。％乙醇，加入3g透皮促進(jìn)劑氮酮和0.25g防腐劑苯扎氯銨，攪拌混合，即獲得生發(fā)制劑1000ml;15名男性輕、中度脫發(fā)患者每天脫發(fā)區(qū)涂抹生發(fā)劑兩次，給藥量為一次涂抹0.5ml，使用3月后7人好轉(zhuǎn)，5人顯效，3人無效，有效率80%。未見任何副作用。新綠原酸3g、茶多酚0.5g溶于300ml水，加入50g透皮促進(jìn)劑丙二醇，20mg半胱氨酸，200g羊毛脂、550g凡士林，制成膏劑lOOOml。12名3050歲男性脫發(fā)患者每天脫發(fā)區(qū)涂抹生發(fā)劑兩次，給藥量為一次涂抹0.2ml，治療3月后5人好轉(zhuǎn)，4人顯效，3人無效，有效率75%，未見任何副作用。實(shí)施例3異綠原酸A、B、C混合物6g，溶于500ml30X乙醇中，加入20g透皮促進(jìn)劑薄荷醇、250g十八醇、50g聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯、250g凡士林和0.3g尼泊金甲酯，制成乳劑1000ml。'21名3050歲男性輕、中度脫發(fā)患者每天脫發(fā)區(qū)涂抹生發(fā)劑兩次，給藥量為一次涂抹0.3ml，治療3月后3人痊愈，6人好轉(zhuǎn)，10人顯效，3人無效，有效率76%，未見任何副作用。實(shí)施例4，5a還原酶抑制試驗(yàn)試驗(yàn)方法采用文獻(xiàn)甾體5a—還原酶抑制劑的高效液相色譜法體外篩選模型[J]福州大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，33(5):661-664.報(bào)道的方法。將綠原酸/生發(fā)劑或非那雄胺、底物睪酮、tris緩沖液、酶提取液(大鼠肝臟提取)、輔酶NADPH按順序加入離心管，混合均勻，37。C水浴反應(yīng)30miri，0、30min取樣，加乙酸乙酯中止反應(yīng)，測定底物睪酮濃度。色譜條件DiamonsilC18色譜柱(250X4.6mm，5um);柱溫室溫；流動(dòng)相70%甲醇;流速1ml/min;檢測波長242nm。結(jié)果如表l:表l.綠原酸和/或其異構(gòu)體的酶抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明綠原酸和/或其異構(gòu)體具有5a還原酶抑制作用，可抑制脫發(fā)區(qū)5a還原酶活性，具有生發(fā)作用。權(quán)利要求1.綠原酸或綠原酸異構(gòu)體在制備治療雄激素源性脫發(fā)疾病藥物中的應(yīng)用。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的綠原酸異構(gòu)體包括新綠原酸、隱綠原酸、異綠原酸A、異綠原酸B、異綠原酸C或萊薊素。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，其特征在于，所述綠原酸或綠原酸異構(gòu),體來源于天然植物或人工合成。4.一種具有治療雄激素源性脫發(fā)作用的生發(fā)制劑，其特征在于，所述生發(fā)制劑包括治療有效量的權(quán)利要求13任一項(xiàng)綠原酸或綠原酸異構(gòu)體中的一種以上、醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體和其他活性物質(zhì)。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的生發(fā)制劑，其特征在于，綠原酸或綠原酸異構(gòu)體的含量為0.1g10g/1000ml。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的生發(fā)制劑，其特征在于，所述其他活性物質(zhì)為茶多酚或咖啡因中的一種以上，用量為0.110g/1000mL。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的生發(fā)制劑，其特征在于，所述載體包括稀釋劑、透皮促進(jìn)劑、防腐劑、抗氧劑或乳化劑中的一種以上，用量為9801000g/1000mL生發(fā)劑；所述稀釋劑選自水、乙醇、聚乙二醇、甘油、羊毛脂、凡士林、十八醇或卡波普等；所述透皮促進(jìn)劑選自油酸、月桂酸、氮酮、丙二醇或薄荷醇等；所述防腐劑選自山梨酸、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金'乙酯或丙酯等；所述抗氧劑選自亞硫酸鈉、半胱氨酸、L一抗壞血酸或乙二胺四乙酸二鈉等;所述乳化劑選自聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、司盤、吐溫、阿拉伯膠或羧甲基纖維素鈉等。8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的生發(fā)制劑，其特征在于，各個(gè)組分的重量份為:<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的生發(fā)制劑，其特征在于，各個(gè)組分的重量份乳化劑1050份。10.根據(jù)權(quán)利要求49任一項(xiàng)所述的生發(fā)制劑，其特征在于，所述生發(fā)制劑為適用于外用經(jīng)皮給藥的膏劑、乳劑、噴霧劑、涂膜劑或洗劑。全文摘要本發(fā)明公開另一種治療雄激素源性脫發(fā)的生發(fā)制劑，所述生發(fā)制劑包括治療有效量的所述的綠原酸或綠原酸異構(gòu)體中的一種以上、醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體和其他活性物質(zhì)。人體試驗(yàn)證明，本發(fā)明的具有治療雄激素源性脫發(fā)作用的生發(fā)制劑，對于治療雄激素源性脫發(fā)具有顯著的作用，且無毒性和其他副作用，可以采用涂抹的方式施加于需要治療的患者，給藥量為一次涂抹0.2～0.5ml，一天2～3次。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是十分明顯的，活性成分源自于天然植物成分，制備方便，使用容易，療效好，副作用小。文檔編號A61K31/216GK101530407SQ20091004914公開日2009年9月16日申請日期2009年4月10日優(yōu)先權(quán)日2009年4月10日發(fā)明者于垂亮,侯惠民,吳聞?wù)?程志紅申請人:上?，F(xià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