專利名稱：：一種對乙酰氨基酚、偽麻黃堿的復(fù)方緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以對乙酰氨基酚、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽為活性成分的緩釋制劑，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：感冒是由很多不同類型的病毒引起的上呼吸道黏膜感染，其主要癥狀常為鼻塞、打噴嚏、輕微咽喉痛及發(fā)熱等，系統(tǒng)癥狀有周身不適、頭痛和肌痛等。因無特異治療可言，故病毒堅定則無必要，只能采用對癥治療促使感冒的諸多癥狀緩解。由于還沒有一種藥物緩解并存的諸多癥狀，因此有各種復(fù)方制劑陸續(xù)上市。這些復(fù)方制劑選用不同療效的藥物組成復(fù)方用于緩解同時存在的不同癥狀。如病人存在多種癥狀，特別是在感冒初期，則對癥應(yīng)用適宜的復(fù)方制劑比用幾種單項藥物更為合適，有時也更為經(jīng)濟(jì)。對乙酰氨基酚為乙酰苯胺類鎮(zhèn)痛解熱藥物。通過抑制環(huán)氧化酶，提高痛閾產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，選擇性抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素的合成，導(dǎo)致外周血管擴(kuò)展、出汗而達(dá)到解熱作用，其解熱作用強(qiáng)度與阿司匹林相當(dāng)，但不會產(chǎn)生與阿司匹林及含阿司匹林產(chǎn)品有關(guān)的副作用。通過抑制前列腺素等的合成和釋放，提高痛閾而起到鎮(zhèn)痛作用，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥，作用較阿司匹林弱，僅對輕、中度疼痛有效。本品無明顯抗炎作用。偽麻黃堿又稱異麻黃堿，是麻黃堿的旋光異構(gòu)體，二者均由麻黃草或木賊麻黃草中提取所得，目前已可人工合成。偽麻黃堿通過剌激交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，間接起到擬交感神經(jīng)作用，其抗呼吸道與鼻充血的作用與麻黃堿相同，但升壓作用僅為麻黃堿的1/5，增強(qiáng)心率和收縮血管的作用僅為麻黃堿的1/4，在擴(kuò)張支氣管平滑肌方面僅為其1/2。偽麻黃堿收縮血管具有一定的選擇性，主要收縮上呼吸道血管使呼吸通暢，用于收縮鼻粘膜血管以減輕鼻塞癥狀，療效顯著且副作用小，使用中通常用其鹽酸鹽或硫酸鹽。將對乙酰氨基酚、偽麻黃堿制備成緩釋制劑，能全面克服感冒相關(guān)的癥狀，包括同時伴有疼痛和發(fā)熱的閉塞、打噴嚏等癥狀。由于乙酰氨基酚、偽麻黃堿使用劑量，釋放速度，吸收率等方面的差異，需要提供一種兩者釋放、吸收達(dá)到同步，以便更好的起到協(xié)同作用的復(fù)方制劑，減少用藥次數(shù)和方便病人用藥。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種能全面克服感冒相關(guān)的癥狀，且所有活性成分均呈緩釋釋放的復(fù)方制劑。本發(fā)明技術(shù)方案如下-本發(fā)明所述的以對乙酰氨基酚、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽為活性成分的緩釋制劑，包括釋放系統(tǒng)，所述釋放系統(tǒng)由可以使藥物緩慢釋放的片芯和/或丸芯與包衣組成，所述活性成分一部分或全部存在于片芯和/或丸芯中，活性成分剩余部分存在于包衣中。所述對乙酰氨基酚、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽均呈緩釋釋放。所述的"部分"，可以是二種活性成分中之一或者之二，或者是二種活性成分中之一或之二的一部分。本發(fā)明所述的緩釋制劑，每單個劑量單位中，含有對乙酰氨基酚10—1000mg,偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽5—90mg。作為優(yōu)選，每個劑量單位中含有對乙酰氨基酚200—1000mg，偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽20—90mg。本發(fā)明所述偽麻黃堿的生理上可接受的鹽，包括有機(jī)酸鹽或者無機(jī)酸鹽，其中優(yōu)選為鹽酸鹽或硫酸鹽。作為本發(fā)明優(yōu)選方案，所述對乙酰氨基酚釋放特征為lh(25—65%)，2h(55—85%)，4h(80%以上)，8h(完全釋放)。作為本發(fā)明優(yōu)選方案，所述偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽的釋放特征為lh(20—65%)，2h(42—85%)，4h(60—90%)，8h(不低于70%)。本發(fā)明所述的片芯和/或丸芯可以由羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羥甲基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、蟲膠、果膠、瓜爾膠、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上制成。本發(fā)明所述的包衣材料，可以由乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗比中的一種或一種以上制成。本發(fā)明所述的緩釋制劑，根據(jù)需要，可以是片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑、混懸劑等。本發(fā)明所述的緩釋制劑，根據(jù)需要，可以加入潤滑劑，所述潤滑劑可以為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類與月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。本發(fā)明所述的緩釋制劑，不僅能全面克服感冒相關(guān)的癥狀，發(fā)揮復(fù)方藥物協(xié)同增效的效果，而且本發(fā)明的緩釋制劑二種活性成分的釋放、吸收達(dá)到同步，其在體內(nèi)外獲得所期望的釋藥行為。這樣的釋藥行為可以減少服用次數(shù)(由原來的一日4次，減少到一日兩次，即早晚各服用一次)。因此這種制劑具有用藥次數(shù)少、藥物在體內(nèi)緩慢釋放、血藥濃度平穩(wěn)、波動小、生物利用度高、安全性高的特點。具體實施例方式通過以下實施例對本發(fā)明所述的以對乙酰氨基酚、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽為活性成分的緩釋制劑做進(jìn)一步具體說明，但不作為對本發(fā)明的限制。實施例1處方對乙酰氨基酚325g鹽酸偽麻黃堿90g羥丙甲基纖維素E540g巴西棕櫚蠟15g微晶纖維素36g10%聚維酮1(:,。水溶液適量硬脂酸鎂適量歐巴代15g純水加至100ml制備方法(1)顆粒的制備羥丙甲基纖維素E5、微晶纖維素，分別過80目篩，以等量遞增法充分混勻，再以等量遞增法與對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿和巴西棕櫚蠟混合均勻，以10。/。聚維酮K:i。水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，60'C干燥，20目篩整粒，備用。(2)包衣液的制備將歐巴代加至純水中，并加純水至100ml，攪拌1小時，備用o(3)取(1)顆粒進(jìn)行包衣，得到包衣顆粒。(4)在(3)所得顆粒中加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片劑。(5)在(1)所得顆粒中加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，取(2)包衣液，包于片劑之外，即可包衣片。(6)取(3)所得顆粒裝填于空膠囊殼中，即得膠囊。(7)取(3)所得顆粒直接分裝，即得顆粒劑。所得不同劑型中活性成分的釋放特征如表1所示。表1不同劑型中活性成分的釋放特征釋放度(％)1小時2小時4小時8小時對乙酰偽麻對乙酰偽麻對乙酰氨偽麻對乙酰偽麻氨基酚黃堿氨基酚黃堿基酚黃堿氨基酚黃堿片32.828.571.053.1102.664.2完全釋放77.1包衣片36.526.179.351.485.467.4完全釋放87.3膠囊49.535.475.650.989.577.6完全釋98.0<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備方法(1)顆粒的制備羥丙甲基纖維素K15、羥丙甲基纖維素E6、微晶纖維素，分別過80目篩，混合混勻，再與對乙酰氨基酚和鹽酸偽麻黃堿混合均勻，以10%聚維酮K.,(,水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，6(TC干燥，20目篩整粒，備用。(2)包衣液的制備取鹽酸偽麻黃堿溶于水中，加入醋酸纖維素，混合均勻，備用o(3)取(1)顆粒進(jìn)行包衣，得到包衣顆粒。(4)在(3)所得顆粒中加入適量硬脂酸，混合均勻，壓片，即得片劑。(5)在(1)所得顆粒中加入適量硬脂酸，混合均勻，壓片，取(2)包衣液，包于片劑之外，即可包衣片。(6)取(3)所得顆粒裝填于空膠囊殼中，即得膠囊。(7)取(3)所得顆粒直接分裝，即得顆粒劑。所得不同劑型中活性成分的釋放特征如表2所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>包衣處方:10%聚維酮1(3。水溶液適量滑石粉20g歐巴代n30g純水1000ml制備方法(1)處方中各組份分別過100目篩，備用；(2)速釋顆粒制備將處方量預(yù)膠化淀粉、1/2量羧甲基淀粉鈉充分混勻，再以等量遞增法與對乙酰氨基酚混合均勻，以10。/。聚維酮K:,。水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，6(TC鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒，加入l/2量羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混勻，測定中間體含量，計算出片重；(3)緩釋顆粒制備將處方量羥丙甲基纖維素K4與預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素的混合粉以等量遞增法充分混勻，再以等量遞增法與對乙酰氨基酚混合均勻，以10%聚維酮K:,。水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，6(TC鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，測定中間體含量，計算出片重；(4)將微晶纖維素、巴西棕櫚蠟，分別過80目篩，混合混勻，再與硫酸偽麻黃堿混合均勻，以10%聚維酮JU水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，6(TC干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，測定中間體含量，計算出片重；(5)將上述二種顆粒用2(^9mm沖頭壓制三層片。(6)包衣液的配制將歐巴代II30g加至純水中，并加純水至1000ml,攪拌l小時。(7)將(5)所得素片，放至包衣機(jī)內(nèi)，鼓風(fēng)加熱至5(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，邊噴入包衣液邊鼓風(fēng)加熱，使素片溫度保持在45-5(TC，直至均勻包上一層薄膜衣，干燥即得。所得劑型中活性成分的釋放特征如表3所示。表3不同劑型中活性成分的釋放特征釋放度(％)1小時2小時4小時8小時對乙酰氨基酚偽麻黃堿對乙酰氨基酚偽麻黃堿對乙酰氨基酚偽麻黃堿對乙酰氨基酚偽麻黃堿56.637.269.756.293.177.8完全釋放95.8實施例4處方包衣處方:對乙酰氨基酚325g硫酸偽麻黃堿90g空白丸芯130g羥丙甲基纖維素E56g蘇麗絲水分散體80g水溶性包衣粉5g二氧化鈦5g硬脂酸5g聚維酮K:,。適量水適量無水乙醇適量月掛醇硫酸鎂適量歐巴代30g純水加至1000ml制備方法(1)對乙酰氨基酚緩釋微丸制備I、將適量聚維酮K30加適量無水乙醇配成5。/。(w/w)溶液，備用;II、將硬脂酸加適量無水乙醇配制成5%(w/w)溶液，備用；III、取適量處方量空白丸芯置包衣鍋中；IV、稱取配好的硬脂酸無水乙醇溶液噴灑于空白丸芯上；V、依次噴灑聚維酮K30無水乙醇溶液，噴液間歇期并加入對乙酰氨基酚，待對乙酰氨基酚粘附于丸芯表面再重復(fù)上述過程，直至加粉完畢；VI、取出制得微丸于35'C干燥12小時；VII、用14目篩和20目進(jìn)行篩分。即得對乙酰氨基酚含藥微丸，備用。(2)硫酸偽麻黃堿緩釋微丸I、配制腦,CE5水溶液，備用；II、取蘇麗絲水分散體加水，搖勻備用；III、配制含水溶性包衣粉10%、二氧化鈦1%的水溶性包衣溶液；IV、配制40%硫酸偽麻黃堿水溶液，再加入上述HPMC溶液，攪勻備用；V、取空白丸芯包衣，噴步驟IV所得溶液至結(jié)束，收集微丸；VI、對硫酸偽麻黃堿微丸包衣，噴入蘇麗絲水分散體后，再包水溶性包衣液。即得鹽酸偽麻黃堿含藥微丸，備用。(3)包衣液的配制將歐巴代30g加至純水中，并加純水至100ml，攪拌1小時。(4)取(1)、(2)微丸進(jìn)行包衣，得到包衣顆粒。(5)在(4)所得顆粒中加入適量月掛醇硫酸鎂，混合均勻，壓片，即得片劑。(6)在(1)、(2)所得微丸中加入適量月掛醇硫酸鎂，混合均勻，壓片，取(3)包衣液，包于片劑之外，即可包衣片。(7)取(1)、(2)所得顆粒裝填于空膠囊殼中，即得膠囊。(8)取(1)、(2)所得顆粒直接分裝，即得顆粒劑。所得不同劑型中活性成分的釋放特征如表4所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>包衣處方:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制備方法(1)對乙酰氨基酚緩釋素片制備將處方量羥丙甲基纖維素K與預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素的混合粉以等量遞增法充分混勻，再與對乙酰氨基酚混合均勻，以10%聚維酮1(:,水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，6(TC干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得；(2)鹽酸偽麻黃堿緩釋微丸I、配制10%,CE5水溶液，備用；II、取蘇麗絲水分散體加水，搖勻備用；III、配制含水溶性包衣粉10%、二氧化鈦1%的水溶性包衣溶液；IV、配制40%鹽酸偽麻黃堿水溶液，再加入上述HPMC溶液，攪勻備用；V、取空白丸芯包衣，噴步驟IV所得溶液至結(jié)束，收集微丸；VI、對鹽酸偽麻黃堿微丸包衣，噴入蘇麗絲水分散體后，再包水溶性包衣液。即得鹽酸偽麻黃堿上藥微丸，備用。(3)將歐巴代加至純水中，并加純水至100ml，攪拌1小時。(4)取(2)所得微丸加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，再與(1)所得片壓制在一起，將制得的素片進(jìn)行包衣，鼓風(fēng)加熱至50'C左右，勻速噴入包衣液，使素片溫度保持在45-5CTC，直至均勻包上一層薄膜衣，干燥即得包衣片。(5)將(1)制得的素片放至高效包衣機(jī)內(nèi)，加熱至5(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，使素片溫度保持在45-5(TC，直至均勻包上一層薄膜衣，干燥即得。(6)取(5)、(2)所得包衣片、微丸裝填于空膠囊殼中，即得膠囊。所得不同劑型中活性成分的釋放特征如表5所示。表5不同劑型中活性成分的釋放特征<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>權(quán)利要求1、一種以對乙酰氨基酚、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽為活性成分的復(fù)方緩釋制劑，其包括一種釋放系統(tǒng)，其特征在于所述的釋放系統(tǒng)由可以使藥物緩慢釋放的片芯和/或丸芯和/或包衣組成，所述活性成分一部分或全部存在于片芯和/或丸芯中，活性成分的剩余部分存在于包衣中。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于對乙酰氨基酚、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽均呈緩釋釋放。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于每個劑量單位中含有對乙酰氨基酚10—1000mg，偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽5—90mg。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于每個劑量單位中含有對乙酰氨基酚200—1000mg，偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽20—90mg。5、根據(jù)權(quán)利要求l一4所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述偽麻黃堿生理上可接受的鹽是偽麻黃堿鹽酸鹽或偽麻黃堿硫酸鹽。6、根據(jù)權(quán)利要求l一4所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述的片芯和/或丸芯由羥丙甲基纖維素、蘇麗絲水分散體、水溶性包衣粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羥甲基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、蟲膠、果膠、瓜爾膠、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯垸酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上制成。7、根據(jù)權(quán)利要求l一4所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述的包衣由乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗比中的一種或一種以上制成。8、根據(jù)權(quán)利要求l一4所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于對乙酰氨基酚的釋放特征為lh:25—65%，2h:55_85%，4h:80%以上，8h(完全釋放)。9、根據(jù)權(quán)利要求l一4所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽的釋放特征為lh:20—65%,2h:42—85%,4h:60—90%，8h:不低于70%。10、根據(jù)權(quán)利要求1一4所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述制劑是片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑或混懸劑。11、根據(jù)權(quán)利要求1一4所述的復(fù)方緩釋制劑，特征在于所述制劑含有潤滑劑，所述潤滑劑是硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。全文摘要本發(fā)明涉及一種以對乙酰氨基酚、偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽為活性成分的緩釋制劑，其特征在于所述的釋放系統(tǒng)由可以使藥物緩慢釋放的片芯和/或丸芯和/或包衣組成，所述活性成分一部分或全部存在于片芯和/或丸芯中，活性成分的剩余部分存在于包衣中。文檔編號A61P11/00GK101596156SQ200810113698公開日2009年12月9日申請日期2008年6月4日優(yōu)先權(quán)日2008年6月4日發(fā)明者李育巧,鵬林,鄭順利申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司