專利名稱：：一種獸用替米考星及其鹽的新型制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于獸用抗生素制劑領(lǐng)域，涉及一種獸用替米考星及其鹽的新型制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：替米考星(Tilmicosin)是一種由泰樂菌素半合成的大環(huán)內(nèi)酯類畜禽專用抗生素，80年代由英國Elanco動物保健品公司開發(fā)成功，已被批準(zhǔn)臨床使用于牛、山羊、棉羊、奶牛、豬、雞等動物由敏感菌引起的感染性疾病，特別是畜禽呼吸道感染。替米考星具有同泰樂菌素相似的抗菌活性，對革蘭陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、霉形體、蠊旋體等均有抑制作用，對胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌及畜禽霉形體具有比泰樂菌素更強(qiáng)的抗菌活性。替米考星用于治療動物呼吸系統(tǒng)的細(xì)菌感染，其普通的制劑，如預(yù)混劑、注射液等，用藥后藥物在血液及組織中均勻分布，沒有靶向性，且藥物進(jìn)入血液循環(huán)后，要與蛋白結(jié)合，經(jīng)受多種酶、組織、器官的代謝和排泄等，因此只有少量藥物能夠達(dá)到靶標(biāo)部位。如果要提髙靶區(qū)的藥物濃度，就必須增加劑量，這不僅增加成本，造成藥物的浪費(fèi)，也增大了藥物的毒副作用和藥物在動物體內(nèi)的殘留，增加了產(chǎn)生耐藥性的可能性。肺靶向制劑給藥能將治療藥物最大限度地集中于肺部組織，使治療藥物在肺部濃集，超出傳統(tǒng)制劑的數(shù)倍乃至數(shù)百倍，且治療效果會明顯提髙；同時減少藥物的用量，可便于控制給藥的速度和方式，還可降低藥物不良反應(yīng)，達(dá)到高效低毒的治療效果。另外，由于靶向制劑提高了抗菌效率，因此有可能降低細(xì)菌對藥物產(chǎn)生抗藥性的可能，從而延長獸醫(yī)臨床更有效地使用抗菌藥的時間。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種高效治療畜禽肺部感染的獸用替米考星及其鹽的新型制劑，此制劑將替米考星及其鹽制成肺靶向微球，提高了肺部組織的藥物濃度，解決了此類藥物普通制劑療效不顯著，毒副作用大等問題，并延緩藥物的釋放，使藥效更顯著。本發(fā)明的另一目的在于提供該制劑的制備方法。為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案本發(fā)明提供一種獸用替米考星及其鹽的新型制劑，該制劑為以替米考星或替米考星鹽為主要成分的肺靶向明膠微球制劑。其中，替米考星或替米考星鹽與明膠的的重量比為5:11:8。進(jìn)一步,替米考星或替米考星鹽與明膠的的重量比優(yōu)選范圍為2:11:4。本發(fā)明所述的替米考星鹽為替米考星的磷酸鹽。本發(fā)明的肺靶向明膠微球制劑的粒徑范圍為7-30um。本發(fā)明還提供了該獸用替米考星及其鹽的新型制劑的制備方法，其步驟如下(1)稱取明膠，加入蒸餾水中，在55X:—65'C水浴中完全溶脹，得明膠溶液；按重量比加入替米考星或替米考星鹽，攪拌，混勻，在55'C—65'C水浴中預(yù)熱；(2)將得到的(1)滴入含有司盤和液體石蠟的容器中，在55'C—65'C水浴中攪拌，至乳白色；(3)冰水浴迅速制冷，以細(xì)流狀加入甲醛或戊二醛，攪拌至交聯(lián)固化，用異丙醇脫水?dāng)嚢?，抽濾；(4)用異丙醇-乙醚洗滌，至洗盡甲醛或戊二醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥，即得。其中，所述的司盤可以為司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-80中的任意一種。本發(fā)明的獸用替米考星及其鹽的新型制劑用于治療畜禽肺部感染，提髙了肺部組織的藥物濃度，療效顯著，毒副作用小。通過下列實施例將更具體的說明本發(fā)明，但是應(yīng)理解所述實施例僅是為了說明本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。具體實施方式實施例l獸用替米考星肺靶向微球的制備(1)取明膠0.48,加入4ml蒸餾水中，在60'C水浴中完全溶脹，得10%明膠溶液；加入0,4g替米考星，充分?jǐn)嚢枋够靹?，?0'C水浴中預(yù)熱；(2)將明膠溶液滴入含有l(wèi)ml司盤-80和60ml液體石蠟的燒杯中，在60"C水浴中攪拌15min,至乳白色，轉(zhuǎn)速為1000r/min;(3)冰水浴迅速冷卻至5X:以下，以細(xì)流狀加入3ml甲醛，繼續(xù)攪拌交聯(lián)固化30min，用異丙醇30ml脫水?dāng)嚢?0min,抽濾；(4)用少量異丙醇-乙醚洗滌，洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石錯，真空干燥。實施例2獸用替米考星肺靶向微球的制備(1)取明膠O.Sg,加入4ml蒸餾水中，在55'C水浴中完全溶脹，得20%明膠溶液；加入0.1g替米考星，充分?jǐn)嚢枋够靹?，在S5'C水浴中預(yù)熱；(2)將明膠溶液滴入含有l(wèi)ml司盤-60和60ml液體石蠟的燒杯中，在55卩水浴中攪拌15min,至乳白色，轉(zhuǎn)速為1000r/min;(3)冰水浴迅速冷卻至5C以下，以細(xì)流狀加入3ml戊二醛，繼續(xù)攪拌交聯(lián)固化30min，用異丙醇30ml脫水?dāng)嚢?0min,抽濾；(4)用少量異丙醇-乙醚洗滌，洗盡戊二醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥。實施例3獸用替米考星肺靶向微球的制備(1)取明膠0.化，加入4ml蒸餾水中，在65"水浴中完全溶脹，得10%明膠溶液。加入0.1g替米考星，充分?jǐn)嚢枋够靹?，?5"水浴中預(yù)熱；(2)將明膠溶液滴入含有l(wèi)ml司盤-40和60ml液體石蠟的燒杯中，在65C水浴中攪拌15min,至乳白色，轉(zhuǎn)速為1000r/min;(3)冰水浴迅速冷卻至5'C以下，以細(xì)流狀加入3ml戊二醛，繼續(xù)攪拌交聯(lián)固化30min,用異丙醇30ml脫水?dāng)嚢?0min，抽濾；(4)用少量異丙醇-乙醚洗滌，洗盡戊二醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥。實施例4獸用替米考星肺靶向微球的制備(1)取明膠(Ug,加入4ml蒸餾水中，在60'C水浴中完全溶脹，得10%明膠溶液；加入2,0g替米考星，充分?jǐn)嚢枋够靹?，?0X:水浴中預(yù)熱；(2)將明膠溶液滴入含有l(wèi)ml司盤-20和60ml液體石蠟的燒杯中，在60C水浴中攪拌15min，至乳白色，轉(zhuǎn)速為1000r/min;(3)冰水浴迅速冷卻至5'C以下，以細(xì)流狀加入3ml甲醛，繼續(xù)攪拌交聯(lián)固化30min,用異丙醇30ml脫水?dāng)嚢?0min，抽濾(4)用少量異丙醇-乙醚洗滌，洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥。實施例5獸用磷酸替米考星肺靶向微球的制備(1)取明膠0.4&加入4ml蒸餾水中，在60'C水浴中完全溶脹，得10%明膠溶液；加入(Ug磷酸替米考星，充分?jǐn)嚢枋够靹?，?0t:水浴中預(yù)熱；(2)將明膠溶液滴入含有l(wèi)ml司盤-80和60ml液體石蠟的燒杯中，在60"C水浴中攪拌15min，至乳白色，轉(zhuǎn)速為1000r/min;(3)冰水浴迅速冷卻至5"C以下，以細(xì)流狀加入3ml甲醛，繼續(xù)攪拌交聯(lián)固化30min,用異丙醇30ml脫水?dāng)嚢?0min，抽濾；(4)用少量異丙醇-乙醚洗潘，洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥。實施例6獸用磷酸替米考星肺靶向微球的制備(1)取明膠0,8g,加入4ml蒸餾水中，在55C水浴中完全溶脹，得20%明膠溶液；加入0.1g磷酸替米考星，充分?jǐn)嚢枋够靹颍?5t:水浴中預(yù)熱；(2)將明膠溶液滴入含有l(wèi)ml司盤-60和60ml液體石蠟的燒杯中，在55"C水浴中攪拌15min，至乳白色，轉(zhuǎn)速為1000r/min;(3)冰水浴迅速冷卻至5r以下，以細(xì)流狀加入3ml戊二醛，繼續(xù)攪拌交聯(lián)固化30min，用異丙醇30ml脫水?dāng)嚢?0min,抽濾；(4)用少量異丙醇-乙醚洗滌，洗盡戊二醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥。實施例7獸用磷酸替米考星肺靶向微球的制備(1)取明膠(Ug,加入4ml蒸餾水中，在65'C水浴中完全溶脹，得10%明膠溶液。加入0.1g磷酸替米考星，充分?jǐn)嚢枋够靹颍?5t:水浴中預(yù)熱；(2)將明膠溶液滴入含有l(wèi)ml司盤~40和60ml液體石蠟的燒杯中，在65匸水浴中攪拌15min,至乳白色，轉(zhuǎn)速為1000r/min:(3)冰水浴迅速冷卻至5C以下，以細(xì)流狀加入3ml戊二醛，繼續(xù)攪拌交聯(lián)固化30min,用異丙醇30ml脫水?dāng)嚢?0min，抽濾；(4)用少量異丙醇-乙醚洗滌，洗盡戊二醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥。實施例8獸用磷酸替米考星肺靶向微球的制備(1)取明膠0.4&加入4ml蒸館水中，在60"水浴中完全溶脹，得10%明膠溶液；加入2.(^磷酸替米考星，充分?jǐn)嚢枋够靹?，?0C水浴中預(yù)熱；(2)將明膠溶液滴入含有l(wèi)ml司盤-20和60ml液體石蠟的燒杯中，在60'C水浴中攪拌15min，至乳白色，轉(zhuǎn)速為1000r/min;(3)冰水浴迅速冷卻至5X:以下，以細(xì)流狀加入3ml甲醛，繼續(xù)攪拌交聯(lián)固化30min,用異丙醇30ml脫水?dāng)嚢?0min,抽濾；(4)用少量異丙醇-乙醚洗滌，洗盡甲醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥。實驗例1按照實施例1制備的替米考星肺靶向微球的肺靶向性試驗實驗方法1、取健康小鼠96只，隨機(jī)分成兩組，即替米考星組與替米考星明膠微球組。實驗前禁食一夜，分別靜脈注射相當(dāng)于10mg/kg替米考星劑量的替米考星注射液和替米考星明膠微球注射液(將替米考星明膠微球混懸于注射用生理鹽水中即得)，于注射0.5、1、2、4、8、12、24、48小時，每組隨機(jī)選取6只小鼠眼眶取血0.51111，離心分離血漿。斷頭處死小鼠，剖腹，取出肺，用生理鹽水漂洗殘留血，濾紙吸干水分，精密稱量組織重量，制備成0.5g/ml的肺組織勾漿，檢測替米考星含量。實驗結(jié)果按照實施例1制備的替米考星微球肺靶向性試驗結(jié)果見表1表l按照實施例l制備的替米考星微球肺靶向性試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>25.499.042.342.2445.088.020.680.9884.957.240.390,23124.266.020.11242.312.99481.821.56實驗例2按照實施例5制備的磷酸替米考星肺靶向微球的肺靶向性試驗實驗方法1、取健康小鼠96只，隨機(jī)分成兩組，即磷酸替米考星組與磷酸替米考星明膠徼球組。實驗前禁食一夜，分別靜脈注射相當(dāng)于10mg/kg替米考星劑量的磷酸替米考星注射液和磷酸替米考星明膠微球注射液(將磷酸替米考星明膠微球混懸于注射用生理鹽水中即得)，于注射0.5、1、2、4、8、12、24、48小時，每組隨機(jī)選取6只小鼠眼眶取血0.51111，離心分離血漿。斷頭處死小鼠，剖腹，取出肺，用生理鹽水漂洗殘留血，濾紙吸干水分，精密稱量組織重量，制備成0.5g/ml的肺組織勻漿，檢測替米考星含量。實驗結(jié)果按照實施例5制備的替米考星微球肺靶向性試驗結(jié)果見表2表2按照實施例5制備的替米考星微球肺靶向性試驗結(jié)果時間(小時)肺中藥物濃度(fig/g)血漿中藥物濃度(fig/g)磷酸替米考星組磷酸替米考星明膠微球組磷酸替米考星組磷酸替米考星明膠微球組0.55.9810.454.253.1515.679.743.513.0525.339.232.312.2644.958.510.710.9484.057.260.340.25123.586.12------242.212.98481.561.51------實驗例3按照實施例1制備的替米考星肺靶向微球的臨床藥效試驗實驗方法1、選取體重30-10kg，診斷為氣喘病的豬60頭，隨機(jī)分為三組，分別為A、B、C組，每組20頭。A組靜脈注射相當(dāng)于10mg/kg替米考星劑量的替米考星注射液，每天一次，連用三天。B組靜脈注射相當(dāng)于10mg/kg替米考星劑量的替米考星微球注射液(將替米考星明膠微球混懸于注射用生理鹽水中即得)，每天一次，連用三天。C組為陰性對照組不給藥。2、療效判斷。治愈用藥數(shù)天后，食欲、呼吸恢復(fù)正常，咳嗽、喘氣完全消失，停藥后20天內(nèi)不復(fù)發(fā)者，稱為治愈；好轉(zhuǎn)臨床癥狀有所減輕，或臨床癥狀暫時消失，但停藥后20天內(nèi)又復(fù)發(fā)者，稱為好轉(zhuǎn)。實驗結(jié)果:按照實施例1制備替米考星肺靶向微球臨床藥效試驗結(jié)果見表3。表3按照實施例1制備的替米考星微球臨床藥效試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實驗例4按照實施例5制備的磷酸替米考星肺耙向微球的臨床藥效試驗實驗方法1、選取體重30-10kg，診斷為氣喘病的豬60頭，隨機(jī)分為三組，分別為A、B、C組，每組20頭。A組靜脈注射相當(dāng)于10mg/kg替米考星劑量的磷酸替米考星注射液，每天一次，連用三天。B組靜脈注射相當(dāng)于10mg/kg替米考星劑量的磷酸替米考星微球注射液(將磷酸替米考星明膠微球混懸于注射用生理鹽水中即得)，每天一次，連用三天。C組為陰性對照組不給藥。2、療效判斷。治愈用藥數(shù)天后，食欲、呼吸恢復(fù)正常，咳嗽、喘氣完全消失，停藥后20天內(nèi)不復(fù)發(fā)者，稱為治愈；好轉(zhuǎn)臨床癥狀有所減輕，或臨床癥狀暫時消失，但停藥后20天內(nèi)又復(fù)發(fā)者，稱為好轉(zhuǎn)。實驗結(jié)果:按照實施例5制備替米考星肺靶向微球臨床藥效試驗結(jié)果見表4。表4按照實施例5制備的替米考星微球臨床藥效試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權(quán)利要求1、一種獸用替米考星及其鹽的新型制劑，其特征在于該制劑為以替米考星或替米考星鹽為主要成分的肺靶向明膠微球制劑。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用替米考星及其鹽的新型制劑，其特征在于替米考星或替米考星鹽與明膠的的重量比為5:11:8。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的獸用替米考星及其鹽的新型制劑，其特征在于替米考星或替米考星鹽與明膠的的重量比優(yōu)選范圍為2:11:4。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用替米考星或替米考星鹽的新型制劑，其特征在于所述的替米考星鹽為替米考星的磷酸鹽。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用替米考星及其鹽的新型制劑，其特征在于肺靶向明膠微球制劑的粒徑范圍為7-30um。6、如權(quán)利要求l一5任一項所述的獸用替米考星及其鹽的新型制劑的制備方法，其特征在于步驟如下(1)稱取明膠，加入蒸餾水中，在55"—65"水浴中完全溶脹，得明膠溶液；按重量比加入替米考星或替米考星鹽，攪拌，混勻，在551C—65'C水浴中預(yù)熱；(2)將得到的(1)滴入含有司盤和液體石蠟的容器中，在55'C—65'C水浴中攪拌，至乳白色；(3)冰水浴迅速制冷，以細(xì)流狀加入甲醛或戊二醛，攪拌至交聯(lián)固化，用異丙醇脫水?dāng)嚢?，抽濾；(4)用異丙醇-乙醚洗滌，至洗盡甲醛或戊二醛，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥，即得。7、如權(quán)利要求6所述的獸用替米考星及其鹽的新型制劑的制備方法，其特征在于司盤可以為司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-80中的任意一種。全文摘要本發(fā)明屬于獸用抗生素制劑領(lǐng)域，涉及一種獸用替米考星及其鹽的新型制劑及其制備方法。該制劑為以替米考星或替米考星鹽為主要成分的肺靶向明膠微球制劑。藥物臨床實驗證明，本發(fā)明的替米考星及其鹽的肺靶向微球比其普通制劑有更好的組織選擇性，在肺部組織的藥物濃度更高，持續(xù)時間更長，藥效更顯著、持久，且毒副作用低。文檔編號A61P31/00GK101590009SQ20081011382公開日2009年12月2日申請日期2008年5月30日優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日發(fā)明者瀾劉,張俊儒,玲田,云莫,冰葛,郭致君申請人:北京大北農(nóng)動物保健科技有限責(zé)任公司;北京大北農(nóng)科技集團(tuán)股份有限公司