專利名稱：治療疼痛的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用幾種化合物的組合物治療疼痛的方法。
本發(fā)明涉及提供鎮(zhèn)痛活性的幾種化合物的治療組合物。
總是要求活性更高的鎮(zhèn)痛組合物作用，因為它們以較小地劑量提供減輕鎮(zhèn)痛的有吸引力的可能性，由此減小由較高劑量引起的預(yù)期的副作用和毒性。特別希望獲得協(xié)同組合作用。這樣一種組合物是本發(fā)明的主題。
本發(fā)明的組合物使用本領(lǐng)域獨立已知的幾種化合物，提供令人驚訝的協(xié)同有效的對疼痛的治療。本組合物的協(xié)同作用提供一個使用該組合物中的較小劑量的每種化合物治療疼痛的方法，由此提供具有更合乎要求的副作用的治療。
本發(fā)明提供一種可用于治療疼痛的組合物，它包含選自以下的化合物
其中R1為氫、C1-C6烷基或苯基-C1-C4烷基，其中該苯基可以用鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；R2為C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、包括具有1-6個碳原子的支鏈或非支鏈，該基團可任選地用氟、羥基或苯基取代，該苯基可任選地被氟、三氟甲基、低級烷基、羥基或低級烷氧基取代；R3和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基(可任選地用鹵素、三氟甲基、C1-C4烷基、羥基或C1-C4烷氧基取代)或苯基-C1-C4烷基，其中該苯基可以用鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
其中R5表示下式基團
其中該苯環(huán)任何位置上的R6都表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或下式基團
其中R7和R8可以相同或不同，表示氫、線性C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或與連接它們的氮原子一起形成一個可任選地含有另一雜原子的含碳雜環(huán)基或OR9基團(R9表示氫、線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或含有多至14個碳原子的芳基)或基團SR10或S(O)R11,R10和R11表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，或R5表示可任選地用R6’取代的萘基，R6’的定義同R6的定義；
其中R12表示下式基團
其中該苯環(huán)任何位置上的R13都表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或下式基團
其中R14和R15可以相同或不同，表示氫、線性C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，或與連接它們的氮原子一起形成一個可任選地含有另一雜原子的含碳雜環(huán)基、或該基團或NO2或OR12’(R12’表示氫、線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或含有多至14個碳原子的芳基)或基團SR16或S(O)R17,R16和R17表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，或R12表示可任選地用R13’取代的萘基，R13’的定義同R13；
其中，R18、R19和R20中的一個表示氮，其余的表示碳原子；在該環(huán)上其中一個碳原子上用非芳族氮雜環(huán)系統(tǒng)或氮雜雙環(huán)系統(tǒng)代表的R24取代基取代，并且在另一環(huán)上的每個碳原子上獨立地用親脂性低的R23、R21或R22取代基或具有最多20個碳原子烴類取代；
其中R28、R29或R30中的一個為氧原子，而其它兩個為氮原子，虛線環(huán)表示芳香性(兩個雙鍵)，由此形成1,3,4-噁二唑核或1,2,4-噁二唑核；R31表示一個非芳族’927氮雜環(huán)或’927氮雜雙環(huán)體系；而R32表示一個體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為氨基的取代基；
其中R34表示一個非芳族；非稠合1-氮雜雙環(huán)體系；而R35、R36和R37獨立地表示氫、F、Cl、Br、-CF3、-OR38、-NR38R39、-NHOR38、-NHNH2、-CN、-COR40或取代或未取代、飽和或不飽和烴基，只要R35、R36和R37中的至少一個不是氫或烴基，或R35和R36或R37在一起形成一個C1-6亞烷二氧基環(huán)，其中R38為C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，R39為氫、C1-6烷基或-COCH3，而R40表示OH、-OR38、NHR39或-NR38R39
其中R43為
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
2-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-6個碳原子的鏈烯基，
2-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-6個碳原子的鏈炔基，3-6個碳原子的環(huán)烷基，
其中n為零或1-8的整數(shù)，而R47和R48獨立地為氫、氟、氯、溴、羥基、1-3個碳原子的烷基、或1-3個碳原子的烷氧基或1-4個碳原子的烷氧基或
其中
R47和R48如上定義；
X為氧或硫；
R44為
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
3-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈烯基，
3-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈炔基，
3-6個碳原子的環(huán)烷基，或
其中n、R47和R48如上定義，R45和R46每個獨立地為氫，
1-20個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-20個碳原子的烷基，
3-20個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈烯基，
3-20個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈炔基，
3-8個碳原子的環(huán)烷基，
苯基，
用1-4個碳原子的烷基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、氯、溴、羥基、硝基取代的苯基或R45的三氟甲基取代的苯基和R46與連接它們的氮原子一起形成一個由下式定義的環(huán)
其中R49為氫、1-10個碳原子的烷基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈烯基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈烯基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈炔基，而n如上定義，
其中X如上定義或
其中R50為氫或1-6個碳原子的烷基，
其中R51選自
R52為氫、1-10的碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基或芳基；n’為零或1或2的整數(shù)；X’為碳或氮；而…表示單鍵或雙鍵，只要當…表示雙鍵時，X’為氮，而當…表示單鍵時，X’為CH2；
其中R53選自
R54、R55、R56和R57每個獨立地為氫、1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基、苯基或用1-4個選自以下的取代基取代的苯基C1-C10烷基、烷氧基、C1-C10鹵素或三氟甲基；n’為1或2的整數(shù)；
其中X為氧、硫或-N-R62，其中R62為氫或1-10個碳原子的烷基；R58選自
R59、R60和R61每個獨立地為氫、1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基或芳基；---表示單鍵或雙鍵，只要當---表示雙鍵時，R57和R60不存在；
其中R63、R64和R65每個獨立地為氫、1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基、苯基或用1-4個選自以下的取代基取代的苯基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、鹵素和三氟甲基；R66為氫、羥基或1-10個碳原子的烷氧基；而R67選自
其中
R69為氫，而R70為氫，
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
3-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈烯基，
3-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈炔基，3-6個碳原子的環(huán)烷基，或R68和R69與連接它們的氮原子一起形成一個由下式表示的環(huán)
其中n’為零或1-8的整數(shù)，而R73為氫、1-10個碳原子的烷基、用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈烯基、用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈烯基、2-10個碳原子的鏈炔基或用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈炔基；
R70為氫，
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
3-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈烯基，
3-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈炔基，
3-6個碳原子的環(huán)烷基，或R70當與R68一起時形成一個由下式表示的環(huán)
其中n為1-3的整數(shù)，而R68如上定義；
R71和R72每個獨立地為氫，
1-20個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-20個碳原子的烷基，
3-20個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈烯基，
3-20個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈炔基，
3-8個碳原子的環(huán)烷基，苯基，
由下列基團取代的苯基1-4個碳原子的烷基、用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、氯、溴、羥基、硝基取代的苯基或R3的三氟甲基取代的苯基和R4與連接它們的氮原子一起形成一個由下式表示的環(huán)
其中n’和R73如上定義，
其中X如上定義或
其中R74為氫或1-6個碳原子的烷基，
其中Z為雜環(huán)基
其中Q表示一個完成5員芳環(huán)的3員二價殘基，包含一個或兩個選自氧、氮和硫的雜原子或3個氮原子，任何氨基氮被一個C1-2烷基、環(huán)丙基或炔丙基取代，而任何環(huán)碳原子可任選地被R1基團取代；或一個下式基團
其中A1、A2和A3完成一個5員芳環(huán)，而A1為氧或硫，A2和A3中的一個為CR2，而另一個為CR3，或A2為氧或硫，A1和A3中的一個為CR2，而另一個為氮或CR3；R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素、CN、OR4、SR4、N(R4)2、NHCOR4、NHCOOCH3、NHCOOC2H5、NHOR4、NHNH2、NO2、COR4、COR5、環(huán)丙基、C2-5直鏈鏈烯基、C2-5直鏈鏈炔基或C1-5直鏈烷基，后者可任選地用OR4、N(R4)2、SR4、CO2R4、CON(R4)2或一個、兩個或三個鹵素原子進行末端取代，其中每個R4獨立地為氫或C1-3烷基，而R5為OR4、NH2或NHR4；或其中Z為基團-C(R7)=NR6，其中R6為OR8，這里R8為C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、基團OCOR9(這里R9為氫或R8)，或基團NHR10或NR11R12，這里R10、R11和R12獨立地為C1-2烷基，而R7為氫或C1-4烷基，只要當R6為OCOR9或NHR10時，而R7為C1-4烷基，
其中X和Y中的一個表示氫，而另一個表示Z，和Z’為下式的基團
其中Q’表示完成5員芳環(huán)的一個3員二價殘基，包含兩個或三個氮原子，任何氨基氮用C1-2烷基、環(huán)丙基或炔丙基取代，r表示2或3的整數(shù)，s表示1或2的整數(shù)，而t表示0，只要當Y為氫時，s為1；
其中R75表示
其中p和q的每個獨立地表示2-4的整數(shù)，r表示2-4的整數(shù)，s表示1或2，而t表示0或1；
R76為基團OR78，這里R78為C1-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、基團OCOR79(這里R79為氫或R78)或基團NHR80或NR81、R82，這里R80、R81和R82獨立地為C1-2烷基；R77為氫或C1-4烷基，只要當R76為基團OCOR79或基團NHR80時，R77為烷基；(3R,4R)-3-(3-環(huán)丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物；以及以所述化合物與協(xié)同鎮(zhèn)痛劑的重量比為大約1-1000的一種或多種協(xié)同鎮(zhèn)痛劑。
本發(fā)明提供治療疼痛的方法，包括給與所需要的病人一種鎮(zhèn)痛組合物，該組合物包含選自以下的一種化合物
其中R1為氫、C1-C6烷基或苯基-C1-C4烷基，其中該苯基可以用鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；R2為C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、只包括具有1-6個碳原子的支鏈或非支鏈，該基團可任選地用氟、羥基或苯基取代，該苯基可任選地被氟、三氟甲基、低級烷基、羥基或低級烷氧基取代；R3和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基(可任選地用鹵素、三氟甲基、C1-C4烷基、羥基或C1-C4烷氧基取代)或苯基-C1-C4烷基，其中該苯基可以用鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
其中R5表示下式基團
其中該苯環(huán)上任何位置上的R6都表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或下式基團
其中R7和R8可以相同或不同，表示氫、線性C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或與連接它們的氮原子一起形成一個可任選地含有另一雜原子的含碳雜環(huán)基或OR9基團(R9表示氫、線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或含有多至14個碳原子的芳基)或基團SR10或S(O)R11,R10和R11表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基；或R5表示可任選地用R6’取代的萘基，R6’的定義同R6的定義；
其中R12表示下式基團
其中該苯環(huán)任何位置上的R13都表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或下式基團
其中R14和R15可以相同或不同，表示氫、線性C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，或與連接它們的氮原子一起形成一個可任選地含有另一雜原子的含碳雜環(huán)基、或所述基團或NO2或OR12’(R12’表示氫、線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或含有多至14個碳原子的芳基)或基團SR16或S(O)R17,R16和R17表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，或R12表示可任選地用R13’取代的萘基，R13’的定義同R13；
其中，R18、R19和R20中的一個表示氮，其余的表示碳原子；在該環(huán)上其中一個碳原子上用非芳族氮雜環(huán)系統(tǒng)或氮雜雙環(huán)系統(tǒng)代表的R24取代基取代，并且在另一環(huán)上的每個碳原子上獨立地用親脂性低的R23、R21或R22取代基或具有最多20個碳原子烴類取代；
其中R28、R29或R30中的一個為氧原子，而其它兩個為氮原子，虛線環(huán)表示芳香性(兩個雙鍵)，由此形成1,3,4-噁二唑核或1,2,4-噁二唑核；R31表示一個非芳族’927氮雜環(huán)或’927氮雜雙環(huán)體系；而R32表示一個體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為氨基的取代基；
其中R34表示一個非芳族；非稠合1-氮雜雙環(huán)體系；而R35、R36和R37獨立地表示氫、F、Cl、Br、-CF3、-OR38、-NR38R39、-NHOR38、-NHNH2、-CN、-COR40或取代或未取代、飽和或不飽和烴基，只要R35、R36和R37中的至少一個不是氫或烴基，或R35和R36或R37在一起形成一個C1-6亞烷二氧基環(huán)，其中R38為C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，R39為氫、C1-6烷基或-COCH3，而R40表示OH、-OR38、NHR39或-NR38R39
其中R43為
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
2-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-6個碳原子的鏈烯基，
2-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-6個碳原子的鏈炔基，3-6個碳原子的環(huán)烷基，
其中n為零或1-8的整數(shù)，而R47和R48獨立地為氫、氟、氯、溴、羥基、1-3個碳原子的烷基、或1-3個碳原子的烷氧基或1-4個碳原子的烷氧基或
其中
R47和R48如上定義；
X為氧或硫；R44為
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
3-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈烯基，
3-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈炔基，
3-6個碳原子的環(huán)烷基，或
其中n、R47和R48如上定義，R45和R46每個獨立地為氫，
1-20個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-20個碳原子的烷基，
3-20個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈烯基，
3-20個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈炔基，
3-8個碳原子的環(huán)烷基，
苯基，
用1-4個碳原子的烷基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、氯、溴、羥基、硝基取代的苯基或R45的三氟甲基取代的苯基和R46與連接它們的氮原子一起形成一個由下式定義的環(huán)
其中R49為氫、1-10個碳原子的烷基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈烯基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈烯基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈炔基，而n如上定義，
其中X如上定義或
其中R50為氫或1-6個碳原子的烷基，
其中R51選自
R52為氫、1-10的碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈烯基或芳基；n’為零或1或2的整數(shù)；X’為碳或氮；而…表示單鍵或雙鍵，只要當…表示雙鍵時，X’為氮，而當…表示單鍵時，X’為CH2；
其中R53選自
R54、R53、R56和R57每個獨立地為氫、1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基、苯基或用1-4個選自以下的取代基取代的苯基C1-C10烷基、烷氧基、C1-C10鹵素或三氟甲基；n’為1或2的整數(shù)；
其中X為氧、硫或-N-R62，其中R62為氫或1-10個碳原子的烷基；R58選自
R59、R60和R61每個獨立地為氫、1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基或芳基；---表示單鍵或雙鍵，只要當---表示雙鍵時，R57和R60不存在；
其中R63、R64和R65每個獨立地為氫、1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基、苯基或用1-4個選自以下的取代基取代的苯基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、鹵素和三氟甲基；R66為氫、羥基或1-10個碳原子的烷氧基；而R67選自
其中
R69為氫，而R67為氫，
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
3-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈烯基，
3-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈炔基，
3-6個碳原子的環(huán)烷基，或R68和R69與連接它們的氮原子一起形成一個由下式表示的環(huán)
其中n’為零或1-8的整數(shù)，而R73為氫、1-10個碳原子的烷基、用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈烯基、用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈烯基、2-10個碳原子的鏈炔基或用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈炔基；
R70為氫，
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
3-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈烯基，
3-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈炔基，
3-6個碳原子的環(huán)烷基，或R70當與R68一起時形成一個由下式表示的環(huán)
其中n為1-3的整數(shù)，而R68如上定義；
R71和R72每個獨立地為氫，
1-20個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-20個碳原子的烷基，
3-20個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈烯基，
3-20個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈炔基，
3-8個碳原子的環(huán)烷基，苯基，
用1-4個碳原子的烷基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、氯、溴、羥基、硝基取代的苯基或R3的三氟甲基取代的苯基和R4與連接它們的氮原子一起形成一個由下式表示的環(huán)
其中n’和R73如上定義，
其中X如上定義或
其中R74為氫或1-6個碳原子的烷基，
其中Z為雜環(huán)基
其中Q表示一個完成5員芳環(huán)的3員二價殘基，包含一個或兩個選自氧、氮和硫的雜原子或3個氮原子，任何氨基氮被一個C1-2烷基、環(huán)丙基或炔丙基取代，而任何環(huán)碳原子可任選地被R1基團取代；或一個下式基團
其中A1、A2和A3完成一個5員芳環(huán)，而A1為氧或硫，A2和A3中的一個為CR2，而另一個為CR3，或A2為氧或硫，A1和A3中的一個為CR2，而另一個為氮或CR3；R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素、CN、OR4、SR4、N(R4)2、NHCOR4、NHCOOCH3、NHCOOC2H5、NHOR4、NHN2、NO2、COR4、COR5、環(huán)丙基、C2-5直鏈鏈烯基、C2-5直鏈鏈炔基或C1-5直鏈烷基，后者可任選地用OR4、N(R4)2、SR4、CO2R4、CON(R4)2或一個、兩個或三個鹵素原子進行末端取代，其中每個R4獨立地為氫或C1-3烷基，而R5為OR4、NH2或NHR4；或其中Z為基團-C(R7)=NR6，其中R6為OR8，這里R8為C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、基團OCOR9(這里R9為氫或R8)，或基團NHR10或NR11R12，這里R10、R11和R12獨立地為C1-2烷基，而R7為氫或C1-4烷基，只要當R6為OCOR9或NHR10時，而R7為C1-4烷基，
其中X和Y中的一個表示氫，而另一個表示Z,Z’為下式的基團
其中Q’表示完成5員芳環(huán)的一個3員二價殘基，包含兩個或三個氮原子，任何氨基氮用C1-2烷基、環(huán)丙基或炔丙基取代，r表示2或3的整數(shù)，s表示1或2的整數(shù)，而t表示0，只要當Y為氫時，s為1；
其中R75表示
其中
p和q的每個獨立地表示2-4的整數(shù)，r表示2-4的整數(shù)，s表示1或2，而t表示0或1；
R76為基團OR78，這里R78為C1-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、基團OCOR79(這里R79為氫或R78)或基團NHR80或NR81、R82，這里R80、R81和R82獨立地為C1-2烷基；R77為氫或C1-4烷基，只要當R76為OCOR79或基團NHR80時，R77為烷基；(3R,4R)-3-(3-環(huán)丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物；以及以所述化合物與協(xié)同鎮(zhèn)痛劑的重量比為大約1-1000的一種或多種協(xié)同鎮(zhèn)痛劑。
如上所述，用于本發(fā)明的化合物是已知的。在美國專利4,923,880、5,110,828、5,041,436、5,278,170、7,177,084、4,992,436、5,260,293、4,996,201、5,066,662、5,066,665、5,066,663、4,988,688、5,106,853、5,192,765、5,041,455、5,043,345、5,260,314、5,310,911、5,106,851、5,068,237、5,318,978、5,242,927、5,300,516、5,089,505、5,302,595、5,219,871、5,096,890、5,164,386、5,164,514、5,157,160、5,217,975和5,081,130中介紹了這些化合物、制備這些化合物的方法以及含有這些化合物的藥用制劑，這些專利通過引用結(jié)合到本文中。
應(yīng)該理解，本發(fā)明包含本發(fā)明化合物的每種立體異構(gòu)形式以及純非對映體、純對映體和所述化合物的外消旋形式的用途。
本文所用的術(shù)語“一種協(xié)同鎮(zhèn)痛劑”和“多種協(xié)同鎮(zhèn)痛劑”是指由非甾族抗炎藥物(NSAIDS)、對乙酰氨基酚、α-腎上腺素能化合物和鴉片樣物質(zhì)組成的一類鎮(zhèn)痛劑。
本文所用的“一種選定的毒蕈堿化合物”和“多種選定的毒蕈堿化合物”是指選自以下的一種化合物
其中R1為氫、C1-C6烷基或苯基-C1-C4烷基，其中該苯基可以用鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；R2為C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、只包括具有1-6個碳原子的支鏈或非支鏈，該基團可任選地用氟、羥基或苯基取代，該苯基可任選地被氟、三氟甲基、低級烷基、羥基或低級烷氧基取代；R3和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基(可任選地用鹵素、三氟甲基、C1-C4烷基、羥基或C1-C4烷氧基取代)或苯基-C1-C4烷基，其中該苯基可以用鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
其中R5表示下式基團
其中該苯環(huán)任何位置上的R6都表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或下式基團
其中R7和R8可以相同或不同，表示氫、線性C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或與連接它們的氮原子一起形成一個可任選地含有另一雜原子的含碳雜環(huán)基或OR9基團(R9表示氫、線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或含有多至14個碳原子的芳基)或基團SR10或S(O)R11,R10和R11表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基；或R5表示可任選地用R6’取代的萘基，R6’的定義同以上R6的定義；
其中R12表示下式基團
其中該苯環(huán)上任何位置上的R13都表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或下式基團
其中R14和R15可以相同或不同，表示氫、線性C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，或與連接它們的氮原子一起形成一個可任選地含有另一雜原子的含碳雜環(huán)基、或所述基團或NO2或OR12’(R12’表示氫、線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或含有多至14個碳原子的芳基)或基團SR16或S(O)R17,R16和R17表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，或R12表示可任選地用R13’取代的萘基，R13’的定義同以上R13；
其中，R18、R19和R20中的一個表示氮，其余的表示碳原子；在該環(huán)上的一個碳原子上用非芳族氮雜環(huán)系統(tǒng)或氮雜雙環(huán)系統(tǒng)代表的R24取代基取代，并且在另一環(huán)上的每個碳原子上獨立地用親脂性低的R23、R21或R22取代基或具有最多20個碳原子的烴類取代；
其中R28、R29或R30中的一個為氧原子，而其它兩個為氮原子，虛線環(huán)表示芳香性(兩個雙鍵)，由此形成1,3,4-噁二唑核或1,2,4-噁二唑核；R31表示一個非芳族’927氮雜環(huán)或’927氮雜雙環(huán)體系；而R32表示一個體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為氨基的取代基；
其中R34表示一個非芳族；非稠合1-氮雜雙環(huán)體系；而R35、R36和R37獨立地表示氫、F、Cl、Br、-CF3、-OR38、-NR38R39、-NHOR38、-NHNH2、-CN、-COR40或取代或未取代、飽和或不飽和烴基，只要R35、R36和R37中的至少一個不是氫或烴基，或R35和R36或R37在一起形成一個C1-6亞烷二氧基環(huán)，其中R38為C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，R39為氫、C1-6烷基或-COCH3，而R40表示OH、-OR38、NHR39或-NR38R39
其中R43為
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
2-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-6個碳原子的鏈烯基，
2-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-6個碳原子的鏈炔基，3-6個碳原子的環(huán)烷基，
其中n為零或1-8的整數(shù)，而R47和R48獨立地為氫、氟、氯、溴、羥基、1-3個碳原子的烷基、或1-3個碳原子的烷氧基或1-4個碳原子的烷氧基或
其中
R47和R48如上定義；
X為氧或硫；
R44為
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
3-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈烯基，
3-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈炔基，
3-6個碳原子的環(huán)烷基，或
其中n、R47和R48如上定義，R45和R46每個獨立地為氫，
1-20個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-20個碳原子的烷基，
3-20個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈烯基，
3-20個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈炔基，
3-8個碳原子的環(huán)烷基，
苯基，
用1-4個碳原子的烷基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、氯、溴、羥基、硝基取代的苯基或R45的三氟甲基取代的苯基和R46與連接它們的氮原子一起形成一個由下式定義的環(huán)
其中R49為氫、1-10個碳原子的烷基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈烯基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈烯基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈炔基，而n如上定義，
其中X如上定義或
其中R50為氫或1-6個碳原子的烷基，
其中R51選自
R52為氫、1-10的碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈烯基或芳基；n’為零或1或2的整數(shù)；X’為碳或氮；而…表示單鍵或雙鍵，只要當…表示雙鍵時，X’為氮，而當…表示單鍵時，X’為CH2；
其中R53選自
R54、R55、R56和R57每個獨立地為氫、1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基、苯基或用1-4個選自以下的取代基取代的苯基C1-C10烷基、烷氧基、C1-C10鹵素或三氟甲基；n’為1或2的整數(shù)；
其中X為氧、硫或-N-R62，其中R62為氫或1-10個碳原子的烷基；R58選自
R59、R60和R61每個獨立地為氫、1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基或芳基；---表示單鍵或雙鍵，只要當---表示雙鍵時，R57和R60不存在；
其中R63、R64和R65每個獨立地為氫、1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基、苯基或用1-4個選自以下的取代基取代的苯基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、鹵素和三氟甲基；R66為氫、羥基或1-10個碳原子的烷氧基；而R67選自
其中
R69為氫，而R67為氫，
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
3-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈烯基，
3-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈炔基，
3-6個碳原子的環(huán)烷基，或R68和R69與連接它們的氮原子一起形成一個由下式表示的環(huán)
其中n’為零或1-8的整數(shù)，而R73為氫、1-10個碳原子的烷基、用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈烯基、用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈烯基、2-10個碳原子的鏈炔基或用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈炔基；
R70為氫，
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
3-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈烯基，
3-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈炔基，
3-6個碳原子的環(huán)烷基，或R70當與R68一起時形成一個由下式表示的環(huán)
其中n為1-3的整數(shù)，而R68如上定義；
R71和R72每個獨立地為氫，
1-20個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-20個碳原子的烷基，
3-20個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈烯基，
3-20個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈炔基，
3-8個碳原子的環(huán)烷基，苯基，
用1-4個碳原子的烷基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、氯、溴、羥基、硝基取代的苯基或R3的三氟甲基取代的苯基和R4與連接它們的氮原子一起形成一個由下式表示的環(huán)
其中n’和R73如上定義，
其中X如上定義或
其中R74為氫或1-6個碳原子的烷基，
其中Z為雜環(huán)基
其中Q表示一個完成5員芳環(huán)的3員二價殘基，包含一個或兩個選自氧、氮和硫的雜原子或3個氮原子，任何氨基氮被一個C1-2烷基、環(huán)丙基或炔丙基取代，而任何環(huán)碳原子可任選地被R1基團取代；或一個下式基團
其中A1、A2和A3完成一個5員芳環(huán)，而A1為氧或硫，A2和A3中的一個為CR2，而另一個為CR3，或A2為氧或硫，A1和A3中的一個為CR2，而另一個為氮或CR3；R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素、CN、OR4、SR4、N(R4)2、NHCOR4、NHCOOCH3、NHCOOC2H5、NHOR4、NHNH2、NO2、COR4、COR5、環(huán)丙基、C2-5直鏈鏈烯基、C2-5直鏈鏈炔基或C1-5直鏈烷基，后者可任選地用OR4、N(R4)2、SR4、CO2R4、CON(R4)2或一個、兩個或三個鹵素原子進行末端取代，其中每個R4獨立地為氫或C1-3烷基，而R5為OR4、NH2或NHR4；或其中Z為基團-C(R7)=NR6，其中R6為OR8，這里R8為C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、基團OCOR9(這里R9為氫或R8)，或基團NHR10或NR11R12，這里R10、R11和R12獨立地為C1-2烷基，而R7為氫或C1-4烷基，只要當R6為OCOR9或NHR10時，而R7為C1-4烷基，
其中X和Y中的一個表示氫，而另一個表示Z，和Z’為下式的基團
其中Q’表示完成5員芳環(huán)的一個3員二價殘基，包含兩個或三個氮原子，任何氨基氮用C1-2烷基、環(huán)丙基或炔丙基取代，r表示2或3的整數(shù)，s表示1或2的整數(shù)，而t表示0，只要當Y為氫時，s為1；
其中R75表示
其中
p和q的每個獨立地表示2-4的整數(shù)，r表示2-4的整數(shù)，s表示1或2，而t表示0或1；
R76為基團OR78，這里R78為C1-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、基團OCOR79(這里R79為氫或R78)或基團NHR80或NR81、R82，這里R80、R81和R82獨立地為C1-2烷基；R77為氫或C1-4烷基，只要當R76為OCOR79或基團NHR80時，R77為烷基；(3R,4R)-3-(3-環(huán)丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
“低親脂性”一詞是指氫、鹵素、-CF3、-OR25、-NR25R26、-NHOR25、-NHNH2、-CN、-COR8或取代或未取代、飽和或不飽和烴基，其中R25為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，R26為氫、烷基或-COCH3，而R27表示-OR25或-NR25R26；
術(shù)語氮雜環(huán)或氮雜雙環(huán)系統(tǒng)是指含有一個氮作為唯一雜原子的非芳環(huán)系統(tǒng)。該環(huán)系統(tǒng)合適地含有4-10個環(huán)原子，最好含有5-8個環(huán)原子。該環(huán)系統(tǒng)在籠形結(jié)構(gòu)中最好含有叔氨基氮原子。雙環(huán)系統(tǒng)可以是稠合的、螺環(huán)或橋接式。該氮原子最好在雙環(huán)系統(tǒng)中的橋頭。這類雜原子的實例包括美國專利5,260,293第2-3欄中描述的雜原子，該專利通過引用結(jié)合到本文中。
術(shù)語“’927氮雜環(huán)或‘927氮雜雙環(huán)”是指含有一個氮原子作為唯一雜原子的非芳環(huán)系統(tǒng)。該環(huán)適當?shù)睾?-10個環(huán)原子，最好含有5-8個環(huán)原子。這些雙環(huán)系統(tǒng)可以是稠合的、螺環(huán)或橋接式。這類雜原子的實例包括美國專利5,242,927第2欄中描述的雜原子，該專利通過引用結(jié)合到本文中。最優(yōu)選的’927氮雜環(huán)系統(tǒng)或’927氮雜雙環(huán)系統(tǒng)包括吡咯烷、1,2,5,6-四氫吡啶、奎寧環(huán)或1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷環(huán)，可任選地用甲基或羥基取代。特別優(yōu)選的’927氮雜環(huán)系統(tǒng)是在任何可利用的原子上被氫、甲基或羥基取代的奎寧環(huán)。
本文要求保護的用于治療疼痛的化合物上的在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氨基的基團，可以通過將該化合物給與人類或動物，通過常規(guī)分析技術(shù)檢測在人或動物尿中具有氨基取代基的相應(yīng)化合物的存在來確定。這類基團的實例包括體內(nèi)可水解為氨基的基團，諸如酰氨基、尿烷取代基。具體地說，其中Q表示CHO、COR33或CO2R33的式-NH·Q基團和R33表示可任選取代的烴基。烴基一詞包括具有多至20個碳原子、適當?shù)囟嘀?0個碳原子、常規(guī)多至8個碳原子的基團。適當?shù)臒N基包括C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、芳基和芳基-C1-6烷基。
適當?shù)腞34基團包括以下基團
其中斷開的線表示可選的化學鍵；R41和R42可以存在于任何位置，包括與苯環(huán)連接的點，并獨立地為氫、C1-4烷基、F、Br、Cl、C1-4烷氧基、羥基、羧基或C1-4烷酯基，或R41和R42一起表示羰基。該氮原子可以被氫或C1-4烷基取代。
術(shù)語“苯基-C1-4烷基”指定為用苯基取代的烷基。優(yōu)選的苯基-烷基包括芐基、1-和2-苯乙基、1-、2-、3-苯丙基和1-甲基-1-苯乙基。該苯基可以可任選地用1-3個獨立選定的所述取代基取代。
術(shù)語“與連接它們的氮原子一起形成一個雜環(huán)基”是指可任選地含有另一雜原子(例如S或O)的雜環(huán)基。這類基團包括但不限于哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和吡咯烷基。
術(shù)語“烷基”是指指定數(shù)的碳原子；然而，當沒有限定數(shù)值時，該術(shù)語是指C1-6烷基。該烷基可以為線性或支鏈，除非特別指定。
“鹵素”一詞是指氯、溴和氟取代基。
術(shù)語“鏈炔基”具有其可接受的含義；然而，如果沒有特定碳原子數(shù)，那么它是指C2-10鏈炔基。該鏈炔基可以為線性或支鏈，除非具體指定。
術(shù)語烷氧基是指C1-4烷氧基，除非具體指定。
本文所用的術(shù)語“鎮(zhèn)痛劑量”表示在向易受疼痛或遭受疼痛的人給藥后預(yù)防或治療必需的化合物的量?；钚曰衔镌诤軐拕┝糠秶鷥?nèi)是有效的。例如，每天的劑量一般在大約0.005-500mg/kg體重的范圍內(nèi)。在成人的治療中，單一劑量或分割劑量中最好為大約0.05-100mg/kg體重的范圍。然而，應(yīng)該理解，該化合物的實際給藥量將由主治醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況確定，這些情況包括待治療病情、待給與化合物的選擇、各個病人的年齡、體重和反應(yīng)、病人癥狀的嚴重性和給藥途徑的選擇，因此上述劑量范圍決不限制本發(fā)明的范圍。盡管本發(fā)明化合物最好以口服形式給與易焦慮或患焦慮癥的人，但這些化合物也可以通過多種其它途徑給藥，諸如經(jīng)皮、胃腸外、皮下、鼻內(nèi)、肌內(nèi)和靜脈途徑給藥?？梢栽O(shè)計這類制劑，以采用本領(lǐng)域已知配制技術(shù)提供延遲釋放或控釋。
本文所用的術(shù)語“NSAIDS”表示可以由技術(shù)人員進行鑒定的非甾族抗炎藥物。例如，MerckManual，第16版，Merck研究實驗室(1990)第1308-1309頁提供熟知的NSAIDS的實例。該術(shù)語將包括但不限于水楊酸鹽，諸如阿斯匹林、消炎痛、布洛芬、萘普生、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、蘇靈大、甲氯滅酸鹽、keoprofen、吡氧噻嗪、氟聯(lián)苯丙酸和雙氯高滅酸。特別有優(yōu)選的NSAIDS包括阿斯匹林、布洛芬和萘普生。可選擇優(yōu)選的NSAIDS是消炎痛、布洛芬、萘普生、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、蘇靈大、甲氯滅酸鹽、keoprofen、吡氧噻嗪、氟聯(lián)苯丙酸和雙氯高滅酸。特別優(yōu)選的NSAIDS包括阿斯匹林和布洛芬。水楊酸鹽可以包括乙酰水楊酸、乙酰水楊酸鈉、乙酰水楊酸鈣、水楊酸和水楊酸鈉。特別優(yōu)選的NSAIDS是布洛芬。
本文所用的術(shù)語“對乙酰氨基酚”具有本領(lǐng)域接受的含義，是指N-(4-羥苯基)乙酰胺和4’-羥基-N-乙酰苯胺。該化合物在美國專利2,998,450中要求保護，是技術(shù)人員已知的。
本文所用的術(shù)語“中樞α-腎上腺素能活性化合物”表示具有中樞α-腎上腺素能受體活性的化合物。最優(yōu)選的中樞α-腎上腺素能活性化合物是化學名稱為2-(2,6-二氯苯氨基)-2-咪唑啉的可樂寧或其藥學上可接受的鹽。
可樂寧已知可用于治療高血壓。參見Physician’Desk Reference，第45版，(1991)第673頁。
本文所用的術(shù)語“鴉片樣物質(zhì)”表示鴉片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛劑和拮抗劑，包括天然鴉片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛劑、合成鴉片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛劑、鴉片樣物質(zhì)拮抗劑和鴉片樣物質(zhì)激動劑-拮抗劑。優(yōu)選的鴉片樣物質(zhì)化合物選自嗎啡、可待因、度冷丁、美沙酮、丙氧芬、羥甲左嗎喃、二氫嗎啡酮、羥氫嗎啡酮、羥氫可待酮、brompton氏合劑、納洛酮、納曲酮、噴他佐辛、布托啡諾、環(huán)丁甲羥氫嗎啡(nabuphine)和叔丁啡。更優(yōu)選的鴉片樣物質(zhì)化合物選自可待因、環(huán)丁甲羥氫嗎啡、納洛酮和納曲酮。
優(yōu)選的鴉片樣物質(zhì)化合物為嗎啡、可待因、度冷丁、美沙酮、丙氧芬、左嗎啡、氫嗎啡酮、羥氫嗎啡酮、羥氫可待酮、brompton氏合劑、納洛酮、納曲酮、噴他佐辛、布托啡諾、環(huán)丁甲羥氫嗎啡和叔丁啡。
尤其優(yōu)選的鴉片樣物質(zhì)化合物選自氫嗎啡酮、氫可酮、度冷丁、丁丙諾啡、布托啡諾、環(huán)丁甲羥氫嗎啡、噴他佐辛、羥氫嗎啡酮、羥氫可待酮、羥甲左嗎喃、芬太尼和安那度。
特別優(yōu)選的鴉片樣物質(zhì)化合物選自丙氧芬、美沙酮、嗎啡、二氫可待因酮、二氫嗎啡和可待因。尤其特別優(yōu)選的鴉片樣物質(zhì)化合物選自嗎啡和可待因。
本文所用的短語“一種或多種”最優(yōu)選是指一種；然而可以使用兩種、三種或多種。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有毒蕈堿膽堿能活性的一組化合物當與非甾族抗炎劑(NSAIDS)結(jié)合使用時可以特別用于治療疼痛。更具體地講，本發(fā)明提供采用特定的已知化合物(本文統(tǒng)稱為“選定毒蕈堿化合物”)與提供協(xié)同作用的NSAIDS結(jié)合，治療人類疼痛的方法。選定毒蕈堿化合物據(jù)信在毒蕈堿膽堿能受體上是有活性的；然而，本發(fā)明決不由該作用機制的限制。
在文獻中已知有許多NSAIDS，并對技術(shù)人員是已知的。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有毒蕈堿膽堿能活性的一組化合物當與對乙酰氨基酚結(jié)合使用時可以特別用于治療疼痛。更具體地講，本發(fā)明提供采用特別選定毒蕈堿化合物與提供協(xié)同作用的對乙酰氨基酚結(jié)合，治療人類疼痛的方法。
另外，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有毒蕈堿膽堿能活性的一組化合物當與某些中樞α-腎上腺素能活性化合物結(jié)合使用時可以特別用于治療疼痛。更具體地講，本發(fā)明提供采用特別選定毒蕈堿化合物與一種提供協(xié)同作用的中樞α-腎上腺素能活性化合物結(jié)合，治療人類疼痛的方法。
阿斯匹林與可待因或其它麻醉鎮(zhèn)痛劑的口服組合物已知在人類中提供增加的鎮(zhèn)痛作用。The Parmaco1ogical Basis of Therpeutics，第5版，Macmillan出版公司，1975，第325-358頁。
本發(fā)明還提供預(yù)想，一種或多種選定毒蕈堿化合物在本發(fā)明組合物中可以1次使用，以提供所需的鎮(zhèn)痛作用。
在本發(fā)明的組合物中，選定毒蕈堿化合物和NSAIDS化合物以1-1000的所述化合物與NSAIDS的重量比進行混合。
優(yōu)選組合物的所述化合物與NSAIDS的重量比為大約1-100。特別優(yōu)選的比率可以為大約1-30。更優(yōu)選的比率可以為大約1-10。最終優(yōu)選的比率可以為大約1-3。
在本發(fā)明的組合物中，選定毒蕈堿化合物和對乙酰氨基酚以1-1000的化合物與對乙酰氨基酚的重量比進行混合。
優(yōu)選組合物的選定毒蕈堿化合物與對乙酰氨基酚的重量比為大約1-100。特別優(yōu)選的比率可以為大約1-30。更優(yōu)選的比率可以為大約1-10。最終優(yōu)選的比率可以為大約1-3。
選定的毒蕈堿化合物在很寬劑量范圍內(nèi)是有效的；然而，最好是給與盡可能低的劑量。按上述與選定毒蕈堿化合物劑量的比率調(diào)節(jié)該組合物中NSAIDS的存在量。按上述與選定毒蕈堿化合物劑量的比率調(diào)節(jié)該組合物中對乙酰氨基酚的存在量。
在本發(fā)明的組合物中，選定毒蕈堿化合物和一種或多種鴉片樣物質(zhì)化合物以大約1-1000的化合物與鴉片樣物質(zhì)化合物的重量比進行混合。
優(yōu)選組合物的所述化合物與鴉片樣物質(zhì)化合物的重量比為大約1-100。特別優(yōu)選的比率可以為大約1-30。更優(yōu)選的比率可以為大約1-10。最終優(yōu)選的比率可以為大約1-3。
按上述與選定毒蕈堿化合物劑量的比率調(diào)節(jié)該組合物中鴉片樣物質(zhì)化合物的存在量。
然而，對于本文要求保護的每種組合物而言，應(yīng)該理解，選定毒蕈堿化合物的實際給藥量可將由主治醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況確定，這些情況包括待治療病情、待給與選定毒蕈堿化合物的選擇、各個病人的年齡、體重和反應(yīng)、病人癥狀的嚴重性和給藥途徑的選擇，因此上述劑量范圍決不限制本發(fā)明的范圍。盡管本發(fā)明化合物最好以口服形式給與疼痛敏感或經(jīng)受疼痛的人口服，但這些化合物也可以通過多種其它途徑給藥，諸如經(jīng)皮、胃腸外、皮下、鼻內(nèi)、肌內(nèi)和靜脈途徑給藥?？梢栽O(shè)計這類制劑，以采用本領(lǐng)域已知配制技術(shù)提供延遲釋放或控釋。
含有本文要求保護組合物的經(jīng)皮制劑最優(yōu)選釋放大約3-7天有效量的活性物質(zhì)。然而，關(guān)于關(guān)節(jié)炎或癌疼痛之類的慢性疼痛，希望經(jīng)皮釋放大約3天至多約2周?；蛘撸梢詢?yōu)選經(jīng)皮釋放大約1-3天有效量的要求保護的組合物。
本文所用的術(shù)語“治療”包括預(yù)防身體疾病和/或精神疾病，或一旦該疾病已經(jīng)確立減輕或消除身體疾病和/或精神疾病的發(fā)展，或減輕這類疾病的特征性癥狀。
用于本發(fā)明中的選定毒蕈堿化合物相信不是通過人體的GABA/苯并吖庚因、5HT1A或D1受體系統(tǒng)起作用的。而是，相信本發(fā)明選定毒蕈堿化合物作為鎮(zhèn)痛劑的活性基于毒蕈堿膽堿能受體的調(diào)節(jié)。然而，本化合物起作用的機制不必是上述機制，本發(fā)明不受任何一種作用模式的限制。
藥學上可接受的鹽的實例包括無機和有機加成鹽，諸如鹽酸鹽。氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒食酸鹽、草酸鹽或類似的藥學上可接受的無機或有機酸加成鹽，包括Journal of Pharnaceutical Science,66,2(1977)中所列的藥學上可接受的鹽，這些是技術(shù)人員已知的。本發(fā)明化合物可以采用技術(shù)人員已知的方法，用標準低分子量溶劑形成溶劑化物。
給藥途徑可以是任何途徑，它有效地將該活性化合物輸送到適合的或所需的作用部位，這些途徑諸如口服、或胃腸外給藥，例如直腸、經(jīng)皮、貯存(depot)、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或鼻內(nèi)給藥，最好是口服途徑。
當然，給藥劑量隨已知的因素變化，這些因素諸如特定藥劑的藥效學特征和給藥模式和給藥途徑；受體的年齡、健康和體重；癥狀的性質(zhì)和程度、同時存在的治療的類型、治療頻率和所需的作用。日劑量通?？梢允沟迷摶钚越M分的給藥日劑量為大約0.2-100mg/kg體重的選定毒蕈堿化合物和大約0.6-200mg/kg體重的NSAIDS。
適用于內(nèi)部給藥的組合物每單位含有大約半(0.5)毫克至600毫克活性組分。在這些藥物組合物中，該活性組分通常的存在量為該組合物總量的大約0.5-95％(重量)。
關(guān)于含有對乙酰氨基酚的組合物，該日劑量通常可以使得該活性組分的給藥日劑量為大約0.2-500mg/kg體重的選定毒蕈堿化合物和大約0.6-200mg/kg體重的對乙酰氨基酚。
典型的組合物包括選定毒蕈堿化合物的一種化合物和一種或多種NSAIDS以及藥學上可接受的賦形劑，后者可以是一種載體或稀釋劑或用載體稀釋，或包封于可以是膠囊、小藥囊、紙或其它容器的載體內(nèi)。在這些組合物的制備中，可以使用制備藥物組合物的常規(guī)技術(shù)。例如，該活性化合物通常與一種載體混合，或由一種載體稀釋，或包封于可以是安瓿、膠囊、小藥囊、紙或其它容器的載體內(nèi)。當該載體用作稀釋劑時，它可以是用作載體、賦形劑或該活性化合物介質(zhì)的固體、半固體或液體物質(zhì)。該活性化合物可以吸附在例如小藥囊的顆粒固體容器上。合適載體的一些實例是水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、多羥基乙氧基化蓖麻子油、明膠、乳糖、支鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、硅酸、脂肪酸單甘油酯和甘油二酸酯、季戊四醇脂肪酸酯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。這些制劑也可以包含潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、矯味劑或調(diào)味劑。可以配制本發(fā)明的制劑，以便提供在通過采用本領(lǐng)域熟知的方法給與病人后，該活性組分的快速釋放、持久釋放或緩釋。
典型的組合物包括選定毒蕈堿化合物和對乙酰氨基酚以及藥學上可接受的賦形劑，后者可以是一種載體或稀釋劑或用載體稀釋，或包封于可以是膠囊、小藥囊、紙或其它容器的載體內(nèi)。在這些組合物的制備中，可以使用上述制備藥物組合物的常規(guī)技術(shù)。
優(yōu)選組合物的選定毒蕈堿化合物與中樞α-腎上腺素能活性化合物的重量比為大約1-100。特別優(yōu)選的比率可以大約1-30。更優(yōu)選的比率可以為大約1-10。最終優(yōu)選的比率可以為大約1-3。
選定的毒蕈堿化合物在很寬劑量范圍內(nèi)是有效的；然而，最好是給與盡可能低的劑量。按上述與選定毒蕈堿化合物劑量的比率調(diào)節(jié)該組合物中中樞α-腎上腺素能活性化合物的存在量。
該日劑量通?？梢允沟迷摶钚越M分的給藥日劑量為大約0.2-500mg/kg體重的選定毒蕈堿化合物和大約0.6-200mg/kg體重的中樞α-腎上腺素能活性化合物。
典型的組合物包括選定毒蕈堿化合物的一種化合物和一種或多種中樞α-腎上腺素能化合物以及藥學上可接受的賦形劑，后者可以是一種載體或稀釋劑或用載體稀釋，或包封于可以是膠囊、小藥囊、紙或其它容器的載體內(nèi)。在這些組合物的制備中，可以使用制備藥物組合物的常規(guī)技術(shù)。
可以將藥物制劑滅菌，需要時可以與不會與活性化合物發(fā)生有害地的反應(yīng)的輔助劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖液和/或著色物質(zhì)等混合。
關(guān)于胃腸外應(yīng)用，特別適合的是注射液或懸浮液，最好是具有溶于多羥基化蓖麻子油中的該活性化合物的水溶液。
具有滑石和/或碳水化合物載體或粘合劑等的片劑、糖衣丸或膠囊特別適于口服。優(yōu)選用于片劑、糖衣丸或膠囊的載體包括乳糖、玉米淀粉和/馬鈴薯淀粉?？梢允褂锰菨{或酏劑，在這些情況下可以使用矯味載體。
概括地說，將本發(fā)明組合物配成在藥學上可接受的載體中的每單位劑量包含大約0.1-300mg的單位形式。
本發(fā)明組合物可以適用于給與動物。這類動物包括馴養(yǎng)動物，例如家畜、實驗動物和家庭寵物；和非馴養(yǎng)動物，諸如野生動物。該動物更優(yōu)選為脊椎動物。本發(fā)明組合物最優(yōu)選給與哺乳動物。特別優(yōu)選該動物為馴服哺乳動物或人類。最優(yōu)選的哺乳動物為人類。對于這類馴養(yǎng)動物而言，本發(fā)明組合物可以作為飼料添加劑給與。
以下模型和分析可用來說明本文要求保護的組合物的效力。神經(jīng)疼痛模型
乙酸誘導的扭體用于檢測和比較不同類型鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛活性并與人類鎮(zhèn)痛活性有很好相關(guān)性的標準方法是防止小鼠乙酸誘導的扭體。給小鼠皮下注射不同劑量的要求保護的組合物，在指定的觀察期前5分鐘腹膜內(nèi)注射乙酸(0.5％溶液，10ml/kg)。為了計分，“扭體”指定為在接受乙酸后5分鐘開始的觀察期內(nèi)整個軀體扭曲或腹部收縮。扭體行為的抑制證明鎮(zhèn)痛活性。
參見Haubrich,D.R.,Ward,S.J.,Baizman.,E.,Bell.,M.R.,Bradford,J.,Ferrari.,R.,Miller,M.,Perrone,M.,Pierson,A.K.,Saelens,J.K.和Luttinger,D.:pravadoline的藥理學一種新鎮(zhèn)痛劑。The Journal ofPharmaco1ogy and Experinental Therapeutics 255(1990)511-522。神經(jīng)疼痛模型
坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型將大鼠麻醉，進行神經(jīng)結(jié)扎步驟。暴露坐骨神經(jīng)主干，4根結(jié)扎線松散地系在它周圍，間隔1mm。手術(shù)后1-10周，進行感受傷害試驗。通過將大鼠置于具有透明玻璃地板的室內(nèi)，并將該地板下的輻射熱源瞄準受影響足的足底表面，測定對有害熱的反應(yīng)?？s回后爪的潛伏期的增加證明鎮(zhèn)痛活性。通過將大鼠置于具有篩網(wǎng)地板的室內(nèi)，并用通過使毛發(fā)彎曲所需力的克數(shù)校準產(chǎn)生的vonFrey毛發(fā)對后爪的足底表面的刺激，測定對通常無害的機械刺激的反應(yīng)。具有坐骨神經(jīng)結(jié)扎的大鼠通過反射性地縮足，對機械刺激反應(yīng)的克數(shù)低于未受手術(shù)的大鼠。對通常無害的刺激的這種反應(yīng)稱為allodynia。產(chǎn)生縮足所需力的克數(shù)的增加證明抗allodynic活性。參見Bennett,G.J.和Xie,Y.-K.A peripheral mononeuropathy in rat thatproduces disorders of pain sensation like those seen in man.Pain 33(1988)87-107。也參見Lee,Y.-W.,Chaplan,S.R.和Yaksh,T.L.:Systemic andsupraspinal,but not spinal,opiates suppress allodynia in a rat neuopathicpain mode.Neuroci Lett 186(1995)111-114。
福爾馬林爪試驗將大鼠麻醉，當喪失自發(fā)運動時，用30標號針頭在大鼠后爪背表面皮下注射50μl 5％福爾馬林溶液。然后將大鼠分別置于開放的Plexiglas室內(nèi)進行觀察，在最大間隔為1-2分鐘內(nèi)，該動物表現(xiàn)出自發(fā)活動和正常的運動功能，從麻醉中復蘇。通過對自發(fā)退縮/搖動注射爪的出現(xiàn)次數(shù)周期性地計數(shù)，定量測定疼痛行為。在10-60分鐘間隔期間，以1-2分鐘、5-6分鐘和5分鐘的間隔，對退縮進行1分鐘的計數(shù)。疼痛行為的抑制證明鎮(zhèn)痛活性。
參見Malmberg,A.B.和Yaksh,T.L.非甾族抗炎劑對大鼠福爾馬林試驗的脊柱抗感受傷害作用。The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 263(1992)136-146。炎癥疼痛模型
Brewer氏酵母誘導的痛覺過敏(Randall-Selitto試驗)為了評價大鼠的感受傷害閾，用一Ugo Basile鎮(zhèn)痛計馬達驅(qū)動的重量逐漸對該爪施加增加的壓力。大鼠通過或者拉離一裝置、掙扎或者發(fā)出聲音，作為對該壓力的反應(yīng)。通過在后爪足下注射0.1ml brewer酵母在0.9％鹽水中的1％懸浮液，誘導痛覺過敏。在注射brewer氏酵母后以變化的時間(0-4小時)給與本發(fā)明組合物，再以變化的時間測定發(fā)炎爪的壓力閾值。產(chǎn)生行為反應(yīng)的壓力的增加證明鎮(zhèn)痛活性。
參見Haubrich,D.R.,Ward,S.J.,Baizman,E.,Bell,M.R.,Bradford,J.,Ferrari,R.,Miller,M.,Perrone,M.,Pierson,A.K.,Saelens,J.K.和Luttinger,D.:pravadoline的藥理學一種新鎮(zhèn)痛劑。The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 255(1990)511-522。
實用性試驗方法
通過最初在小鼠上進行的試驗證明本發(fā)明組合物的鎮(zhèn)痛活性意外地增加。將雄性小鼠禁食16-22小時，然后稱重。試驗時重18-22克的小鼠用于以下研究。所有小鼠通過口服途徑連續(xù)服用一種本發(fā)明組合物的懸浮液。采用觀察者未知的編碼，對劑量進行編碼。
通過將該活性組分與在蒸餾水中含有大約2％Tween 80(R)、藥理學分散劑和含有100％多乙氧基醚80和1％(重量)Methocel(R)MC粉和含有100％甲基纖維素的40ml水溶媒混合，制備試驗組合物的貯備懸液。可以將該混合物用超聲系統(tǒng)超聲處理大約10-15秒。通過用Methocel/Tween 80稀釋該貯備懸液，制備所有給藥懸液。所有懸液在制備2小時內(nèi)使用。
小鼠扭體試驗
用于檢測和比較不同類型鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛活性并與人類鎮(zhèn)痛活性有很好相關(guān)性的可接受的標準方法是防止小鼠苯基-對苯醌誘導的扭體。[H.Blumberg等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,118,763-766(1965)]。
用各種劑量的選定毒蕈堿化合物處理小鼠，在指定觀察期前5分鐘，腹膜內(nèi)注射具有標準要求劑量的苯基-對苯醌的組合物或溶媒。在含有大約5％(體積)乙醇的水中制備大約0.1mg/ml苯基-對苯醌溶液。扭體劑量為以大約0.25ml/10g體積注射的1.25mg/kg。為了計分，“扭體”指定為在接受苯基-對苯醌后5分鐘開始的觀察期內(nèi)整個軀體扭曲或腹部收縮。
采用可接受的數(shù)字方法，確定所有的ED50值及其95％置信限。例如參見W.F.Thompson,Bacteriological Rev.,11,115-145(1947)。通過Loewe isobologram(S.Loewe,Pharm.Rev.9,237-242(1957))證實這些劑量對苯基-對苯醌誘導的小鼠扭體的相互作用。
連接選定毒蕈堿化合物(單獨)的ED50劑量和本文要求保護的協(xié)同鎮(zhèn)痛劑(單獨)的實線表示“ED50相加線”，如果簡單的相加性將描述它們的組合作用，那么它表明選定毒蕈堿化合物和傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛劑組合物的ED50的預(yù)期位置。該ED50相加線的95％置信限由虛線之上和ED50相加線之下之間的面積表示。
按照Loewed的isobolic理論，如果鎮(zhèn)痛作用是簡單地彼此相加，那么每種固定劑量比的選定毒蕈堿化合物和協(xié)同鎮(zhèn)痛組分的ED50的預(yù)期位置將包含在該ED50相加線范圍內(nèi)或與之重疊。明顯位于該ED50相加線之下的組合物的ED50將表示意外增強的鎮(zhèn)痛活性，而位于該線之上的組合物ED50表示意外減小的鎮(zhèn)痛活性。
確立這種意外增強和意外減小的活性顯著性的方法是采用標準數(shù)學方法，計算對觀察的ED50的多項式回歸線的最佳擬合。
這類實驗證明，由選定毒蕈堿化合物和一種或多種協(xié)同鎮(zhèn)痛劑組成的這些組合物提供統(tǒng)計學顯著的協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。
優(yōu)選用于治療疼痛的化合物包括
(3R,4R)-3-(3-環(huán)丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
特別優(yōu)選的化合物包括以下化合物
式ⅩⅢ、XⅣ和ⅩⅤ的化合物。
優(yōu)選化合物的實例包括(但不限于)3-[2-(6-羥基吡嗪)基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、3-(2-吡嗪基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、6-(2-吡嗪基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷、6-(2-吡嗪基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-醇、3-氟-3-(2-吡嗪基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、1-甲基-3-(2-吡嗪基)吡咯烷、3-[2-(3-甲基吡嗪)-基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇、3-[2-(3,6-二甲基吡嗪)基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、3-[2-(6-烯丙氧基吡嗪)-基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、3-[2-(6-甲氧基吡嗪)-基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、3-[2-(6-氯吡嗪)-基]-1,2,5,6-四氫吡啶、3-[5-(3-辛酯基氨基-1,2,4-噁二唑)-基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、3-[5-(3-環(huán)己基羰基氨基-1,2,3-噁二唑)-基]奎寧環(huán)、3-[5-(3-(1-(3-正戊酯基)-1-乙酯基氨基)-1,2,4-噁二唑)-基]奎寧環(huán)、3-[5-(3-辛?；被?1,2,4-噁二唑)-基]奎寧環(huán)、3-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、4-甲基-3-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、4-乙基-3-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、N-[4-(六氫-1H-吖庚因(azaepiny)-1-基)-2-丁炔基]-N,N-二甲基脲、N-[4-吡咯烷基)-2-丁炔基]-脲、5-乙?；?1-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷、1-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷-5-甲醛、3-(2-甲基四唑-5-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、3-(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、3-(3-環(huán)丙基-1,2,3-噁二唑-5-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和它們藥學上可接受的鹽或溶劑化物
權(quán)利要求
1．一種治療疼痛的組合物，包含鎮(zhèn)痛劑量的一種選自以下的化合物
其中R1為氫、C1-C6烷基或苯基-C1-C4烷基，其中該苯基可以用鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
R2為C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、包括具有1-6個碳原子的支鏈或非支鏈，該基團可任選地用氟、羥基或苯基取代，該苯基可任選地被氟、三氟甲基、低級烷基、羥基或低級烷氧基取代；R3和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基(可任選地用鹵素、三氟甲基、C1-C4烷基、羥基或C1-C4烷氧基取代)或苯基-C1-C4烷基，其中該苯基可以用鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
其中R5表示以下基團
其中該苯環(huán)任何位置上的R6都表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或以下基團
其中R7和R8可以相同或不同，表示氫、線性C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或與連接它們的氮原子一起形成一個可任選地含有另一雜原子的含碳雜環(huán)基或OR9基團(R9表示氫、線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或含有多至14個碳原子的芳基)或基團SR10或S(O)R11,R10和R11表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基；或R5表示可任選地用R6’取代的萘基，R6’的定義同以上R6的定義；
其中R12表示以下基團
其中該苯環(huán)任何位置上的R13都表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或下式基團
其中R14和R15可以相同或不同，表示氫、線性C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，或與連接它們的氮原子一起形成一個可任選地含有另一雜原子的含碳雜環(huán)基、或所述基團或NO2或OR12’(R12’表示氫、線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或含有多至14個碳原子的芳基)或基團SR16或S(O)R17，R16和R17表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，或R12表示可任選地用R13’取代的萘基，R13’的定義同以上R13；
其中，R18、R19和R20中的一個表示氮，其余的表示碳原子；在該環(huán)上的一個碳原子上用非芳族氮雜環(huán)系統(tǒng)或氮雜雙環(huán)系統(tǒng)代表的R24取代基取代，并且在另一環(huán)上的每個碳原子上獨立地用親脂性低的R23、R21或R22取代基或具有最多20個碳原子烴類取代；
其中R28、R29和R30中的一個為氧原子，而其它兩個為氮原子，虛線環(huán)表示芳香性(兩個雙鍵)，由此形成1,3,4-噁二唑核或1,2,4-噁二唑核；R31表示一個非芳族’927氮雜環(huán)或’927氮雜雙環(huán)體系；而R32表示一個體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為氨基的取代基；
其中R34表示一個非芳族；非稠合1-氮雜雙環(huán)體系；而R35、R36和R37獨立地表示氫、F、Cl、Br、-CF3、-OR38、-NR38R39、-NHOR38、-NHNH2、-CN、-COR40或取代或未取代、飽和或不飽和烴基，只要R35、R36和R37中的至少一個不是氫或烴基，或R35和R36或R37在一起形成一個C1-6亞烷二氧基環(huán)，其中R38為C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，R39為氫、C1-6烷基或-COCH3，而R40表示OH、-OR38、NHR39或-NR38R39
其中R43為
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
2-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-6個碳原子的鏈烯基，
2-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-6個碳原子的鏈炔基，3-6個碳原子的環(huán)烷基，
其中n為零或1-8的整數(shù)，而R47和R48獨立地為氫、氟、氯、溴、羥基、1-3個碳原子的烷基、或1-3個碳原子的烷氧基或1-4個碳原子的烷氧基或
其中
R47和R48如上定義；
X為氧或硫；R44為
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
3-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈烯基，
3-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈炔基，
3-6個碳原子的環(huán)烷基，或
其中n、R47和R48如上定義，R45和R46每個獨立地為氫，
1-20個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-20個碳原子的烷基，
3-20個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈烯基，
3-20個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈炔基，
3-8個碳原子的環(huán)烷基，
苯基，
用1-4個碳原子的烷基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、氯、溴、羥基、硝基取代的苯基或R45的三氟甲基取代的苯基和R46與連接它們的氮原子一起形成一個下式定義的環(huán)
其中R49為氫、1-10個碳原子的烷基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈烯基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈烯基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈炔基，而n如上定義，
其中X如上定義或
其中R50為氫或1-6個碳原子的烷基，
其中R51選自
R52為氫、1-10的碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基或芳基；n’為零或1或2的整數(shù)；X’為碳或氮；而…表示單鍵或雙鍵，只要當…表示雙鍵時，X’為氮，而當…表示單鍵時，X’為CH2；
其中R53選自
R54、R55、R56和R57每個獨立地為氫、1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基、苯基或用1-4個選自以下的取代基取代的苯基C1-C10烷基、烷氧基、C1-C10鹵素或三氟甲基；n’為1或2的整數(shù)；
其中X為氧、硫或-N-R62，其中R62為氫或1-10個碳原子的烷基；R58選自
R59、R60和R61每個獨立地為氫、1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基或芳基；---表示單鍵或雙鍵，只要當---表示雙鍵時，R57和R60不存在；
其中R63、R64和R65每個獨立地為氫、1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基、苯基或用1-4個選自以下的取代基取代的苯基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、鹵素和三氟甲基；R66為氫、羥基或1-10個碳原子的烷氧基；而R67選自
其中
R69為氫，而R67為氫，
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
3-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈烯基，
3-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈炔基，
3-6個碳原子的環(huán)烷基，或R68和R69與連接它們的氮原子一起形成一個由下式表示的環(huán)
其中n’為零或1-8的整數(shù)，而R73為氫、1-10個碳原子的烷基、用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈烯基、用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈烯基、2-10個碳原子的鏈炔基或用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈炔基；
R70為氫，
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
3-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈烯基，
3-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈炔基，
3-6個碳原子的環(huán)烷基，或R70當與R68一起時形成一個由下式表示的環(huán)
其中n為1-3的整數(shù)，而R68如上定義；
R71和R72每個獨立地為氫，
1-20個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-20個碳原子的烷基，
3-20個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈烯基，
3-20個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈炔基，
3-8個碳原子的環(huán)烷基，苯基，
用1-4個碳原子的烷基、用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、氯、溴、羥基、硝基取代的苯基或R3的三氟甲基取代的苯基和R4與連接它們的氮原子一起形成一個由下式表示的環(huán)
其中n’和R73如上定義，
其中X如上定義或
其中R74為氫或1-6個碳原子的烷基，
其中Z為雜環(huán)基
其中Q表示一個完成5員芳環(huán)的3員二價殘基，包含一個或兩個選自氧、氮和硫的雜原子或3個氮原子，任何氨基氮被一個C1-2烷基、環(huán)丙基或炔丙基取代，而任何環(huán)碳原子可任選地被R1基團取代；或一個下式基團
其中A1、A2和A3完成一個5員芳環(huán)，而A1為氧或硫，A2和A3中的一個為CR2，而另一個為CR3，或A2為氧或硫，A1和A3中的一個為CR2，而另一個為氮或CR3；R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素、CN、OR4、SR4、N(R4)2、NHCOR4、NHCOOCH3、NHCOOC2H5、NHOR4、NHNH2、NO2、COR4、COR5、環(huán)丙基、C2-5直鏈鏈烯基、C2-5直鏈鏈炔基或C1-5直鏈烷基，后者可任選地用OR4、N(R4)2、SR4、CO2R4、CON(R4)2或一個、兩個或三個鹵素原子進行末端取代，其中每個R4獨立地為氫或C1-3烷基，而R5為OR4、NH2或NHR4；或其中Z為基團-C(R7)=NR6，其中R6為OR8，這里R8為C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、基團OCOR9(這里R9為氫或R8)，或基團NHR10或NR11R12，這里R10、R11和R12獨立地為C1-2烷基，而R7為氫或C1-4烷基，只要當R6為OCOR9或NHR10時，而R7為C1-4烷基，
其中X和Y中的一個表示氫，而另一個表示Z，和Z’為下式的基團
其中Q’表示完成5員芳環(huán)的一個3員二價殘基，包含兩個或三個氮原子，任何氨基氮用C1-2烷基、環(huán)丙基或炔丙基取代，r表示2或3的整數(shù)，s表示1或2的整數(shù)，而t表示0，只要當Y為氫時，s為1；
其中R75表示
其中
p和q的每個獨立地表示2-4的整數(shù)，r表示2-4的整數(shù)，s表示1或2，而t表示0或1；
R76為基團OR78，這里R78為C1-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、基團OCOR79(這里R79為氫或R78)或基團NHR80或NR81、R82，這里R80、R81和R82獨立地為C1-2烷基；R77為氫或C1-4烷基，只要當R76為OCOR79或基團NHR80時，R77為烷基；(3R,4R)-3-(3-環(huán)丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物；以及以所述化合物與協(xié)同鎮(zhèn)痛劑的重量比為大約1-1000的一種或多種協(xié)同鎮(zhèn)痛劑。
2．如權(quán)利要求1要求保護的組合物，其中該化合物選自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
3．如權(quán)利要求1要求保護的組合物，其中該協(xié)同鎮(zhèn)痛劑為非甾族抗炎藥物。
4．如權(quán)利要求3要求保護的組合物，其中該非甾族抗炎藥物選自消炎痛、布洛芬、萘普生、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、蘇靈大、甲氯滅酸鹽、keoprofen、吡氧噻嗪、氟聯(lián)苯丙酸和雙氯高滅酸。
5．如權(quán)利要求3要求保護的組合物，其中該非甾族抗炎藥物為布洛芬。
6．如權(quán)利要求3要求保護的組合物，其中該化合物選自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
7．如權(quán)利要求1要求保護的組合物，其中該協(xié)同鎮(zhèn)痛劑為鴉片樣物質(zhì)。
8．如權(quán)利要求7要求保護的組合物，其中該化合物選自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
9．如權(quán)利要求8要求保護的組合物，其中該化合物選自1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基·環(huán)丙基酮、1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基·環(huán)丙基酮、3-氧-3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基)丙腈、1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基-N-甲氧基甲酰胺、(甲氧基亞氨基)-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈、肟基-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈和1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-ylide氰基乙酸或它們的藥學上可接受的鹽。
10．如權(quán)利要求8要求保護的組合物，其中該鴉片樣物質(zhì)選自嗎啡、可待因、度冷丁、美沙酮、丙氧芬、羥甲左嗎喃、二氫嗎啡酮、羥氫嗎啡酮、羥氫可待酮、brompton氏合劑、納洛酮、納曲酮、噴他佐辛、布托啡諾、環(huán)丁甲羥氫嗎啡和叔丁啡。
11．如權(quán)利要求8要求保護的組合物，其中該鴉片樣物質(zhì)選自選自二氫嗎啡酮、二氫可待因酮、度冷丁、叔丁啡、布托啡諾、環(huán)丁甲羥氫嗎啡、噴他佐辛、羥氫嗎啡、羥氫可待酮、羥甲左嗎喃、芬太尼和安那度。
12．如權(quán)利要求8要求保護的組合物，其中該鴉片樣物質(zhì)選自丙氧芬、美沙酮、二氫可待因酮、二氫嗎啡和可待因。
13．如權(quán)利要求1要求保護的組合物，其中該化合物選自式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
14．如權(quán)利要求1要求保護的組合物，其中該化合物選自式ⅩⅣ和ⅩⅤ化合物或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
15．如權(quán)利要求14要求保護的組合物，其中該化合物選自1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基·環(huán)丙基酮、1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基·環(huán)丙基酮、3-氧-3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基)丙腈、1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基-N-甲氧基甲酰胺、(甲氧基亞氨基)-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈、肟基-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈和1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-ylide氰基乙酸或它們的藥學上可接受的鹽。
16．如權(quán)利要求1要求保護的組合物，其中該協(xié)同鎮(zhèn)痛劑為對乙酰氨基酚。
17．如權(quán)利要求15要求保護的組合物，其中該化合物選自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
18．如權(quán)利要求17要求保護的組合物，其中該化合物選自1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基·環(huán)丙基酮、1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基·環(huán)丙基酮、3-氧-3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基)丙腈、1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基-N-甲氧基甲酰胺、(甲氧基亞氨基)-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈、肟基-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈和1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-ylide氰基乙酸或它們的藥學上可接受的鹽。
19．如權(quán)利要求1要求保護的組合物，其中該協(xié)同鎮(zhèn)痛劑為α-腎上腺素能化合物。
20．如權(quán)利要求19要求保護的組合物，其中該化合物選自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
21．如權(quán)利要求20要求保護的組合物，其中該化合物選自1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基·環(huán)丙基酮、1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基·環(huán)丙基酮、3-氧-3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基)丙腈、1-氮雜雙環(huán)[2 2.2]辛-3-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基-N-甲氧基甲酰胺、(甲氧基亞氨基)-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈、肟基-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈和1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-ylide氰基乙酸或它們的藥學上可接受的鹽。
22．治療疼痛的方法，包括給與鎮(zhèn)痛劑量的一種組合物，該組合物包含選自以下的一種化合物
其中R1為氫、C1-C6烷基或苯基-C1-C4烷基，其中該苯基可以用鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；R2為C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、只包括具有1-6個碳原子的支鏈或非支鏈，該基團可任選地用氟、羥基或苯基取代，該苯基可任選地被氟、三氟甲基、低級烷基、羥基或低級烷氧基取代；R3和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基(可任選地用鹵素、三氟甲基、C1-C4烷基、羥基或C1-C4烷氧基取代)或苯基-C1-C4烷基，其中該苯基可以用鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
其中R5表示下式基團
其中該苯環(huán)任何位置上的R6都表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或下式基團
其中R7和R8可以相同或不同，表示氫、線性C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或與連接它們的氮原子一起形成一個可任選地含有另一雜原子的含碳雜環(huán)基或OR9基團(R9表示氫、線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或含有多至14個碳原子的芳基)或基團SR10或S(O)R11，R10和R11表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基；或R5表示可任選地用R6’取代的萘基，R6’的定義同以上R6的定義；
其中R12表示下式基團
其中該苯環(huán)任何位置上的R13都表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或下式基團
其中R14和R15可以相同或不同，表示氫、線性C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，或與連接它們的氮原子一起形成一個可任選地含有另一雜原子的含碳雜環(huán)基、或所述基團或NO2或OR12’(R12’表示氫、線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或含有多至14個碳原子的芳基)或基團SR16或S(O)R17,R16和R17表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，或R12表示可任選地用R13’取代的萘基，R13’的定義同以上R13；
其中，R18、R19和R20中的一個表示氮，其余的表示碳原子；在該環(huán)上的一個碳原子上用非芳族氮雜環(huán)系統(tǒng)或氮雜雙環(huán)系統(tǒng)代表的R24取代基取代，并且在另一環(huán)上的每個碳原子上獨立地用親脂性低的R23、R21或R22取代基或具有最多20個碳原子烴類取代；
其中R28、R29或R30中的一個為氧原子，而其它兩個為氮原子，虛線環(huán)表示芳香性(兩個雙鍵)，由此形成1,3,4-噁二唑核或1,2,4-噁二唑核；R31表示一個非芳族’927氮雜環(huán)或’927氮雜雙環(huán)體系；而R32表示一個體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為氨基的取代基；
其中R34表示一個非芳族；非稠合1-氮雜雙環(huán)體系；而R35、R36和R37獨立地表示氫、F、Cl、Br、-CF3、-OR38、-NR38R39、-NHOR38、-NHNH2、-CN、-COR40或取代或未取代、飽和或不飽和烴基，只要R35、R36和R37中的至少一個不是氫或烴基，或R35和R36或R37在一起形成一個C1-6亞烷二氧基環(huán)，其中R38為C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，R39為氫、C1-6烷基或-COCH3，而R40表示OH、-OR38、NHR39或-NR38R39
其中R43為
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
2-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-6個碳原子的鏈烯基，
2-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-6個碳原子的鏈炔基，3-6個碳原子的環(huán)烷基，
其中n為零或1-8的整數(shù)，而R47和R48獨立地為氫、氟、氯、溴、羥基、1-3個碳原子的烷基、或1-3個碳原子的烷氧基或1-4個碳原子的烷氧基或
其中
R47和R48如上定義；
X為氧或硫；R44為
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
3-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈烯基，
3-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈炔基，
3-6個碳原子的環(huán)烷基，或
其中n、R47和R48如上定義，R45和R46每個獨立地為氫，
1-20個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-20個碳原子的烷基，
3-20個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈烯基，
3-20個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈炔基，
3-8個碳原子的環(huán)烷基，
苯基，
用1-4個碳原子的烷基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、氯、溴、羥基、硝基的苯基取代或R45的三氟甲基取代的苯基和R46與連接它們的氮原子一起形成一個由下式定義的環(huán)
其中R49為氫、1-10個碳原子的烷基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈烯基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈烯基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈炔基，而n如上定義，
其中X如上定義或
其中R50為氫或1-6個碳原子的烷基，
其中R51選自
R52為氫、1-10的碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基或芳基；n’為零或1或2的整數(shù)；X’為碳或氮；而…表示單鍵或雙鍵，只要當…表示雙鍵時，X’為氮，而當…表示單鍵時，X’為CH2；
其中R53選自
R54、R55、R56和R57每個獨立地為氫、1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基、苯基或用1-4個選自以下的取代基取代的苯基C1-C10烷基、烷氧基、C1-C10鹵素或三氟甲基；n’為1或2的整數(shù)；
其中X為氧、硫或-N-R62，其中R62為氫或1-10個碳原子的烷基；R58選自
R59、R60和R61每個獨立地為氫、1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基或芳基；---表示單鍵或雙鍵，只要當---表示雙鍵時，R57和R60不存在；
其中R63、R64和R65每個獨立地為氫、1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基、苯基或用1-4個選自以下的取代基取代的苯基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、鹵素和三氟甲基；R66為氫、羥基或1-10個碳原子的烷氧基；而R67選自
其中
R69為氫，而R67為氫，
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
3-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈烯基，
3-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈炔基，
3-6個碳原子的環(huán)烷基，或R68和R69與連接它們的氮原子一起形成一個由下式表示的環(huán)
其中n’為零或1-8的整數(shù)，而R73為氫、1-10個碳原子的烷基、用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈烯基、用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈烯基、2-10個碳原子的鏈炔基或用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈炔基；
R70為氫，
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
3-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈烯基，
3-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈炔基，
3-6個碳原子的環(huán)烷基，或R70當與R68一起時形成一個由下式表示的環(huán)
其中n為1-3的整數(shù)，而R68如上定義；
R71和R72每個獨立地為氫，
1-20個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-20個碳原子的烷基，
3-20個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈烯基，
3-20個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈炔基，
3-8個碳原子的環(huán)烷基，苯基，
用1-4個碳原子的烷基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、氯、溴、羥基、硝基取代的苯基或R3的三氟甲基取代的苯基和R4與連接它們的氮原子一起形成一個由下式表示的環(huán)
其中n’和R73如上定義，
其中X如上定義或
其中R74為氫或1-6個碳原子的烷基，
其中Z為雜環(huán)基
其中Q表示一個完成5員芳環(huán)的3員二價殘基，包含一個或兩個選自氧、氮和硫的雜原子或3個氮原子，任何氨基氮被一個C1-2烷基、環(huán)丙基或炔丙基取代，而任何環(huán)碳原子可任選地被R1基團取代；或一個下式基團
其中A1、A2和A3完成一個5員芳環(huán)，而A1為氧或硫，A2和A3中的一個為CR2，而另一個為CR3，或A2為氧或硫，A1和A3中的一個為CR2，而另一個為氮或CR3；R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素、CN、OR4、SR4、N(R4)2、NHCOR4、NHCOOCH3、NHCOOC2H5、NHOR4、NHNH2、NO2、COR4、COR5、環(huán)丙基、C2-5直鏈鏈烯基、C2-5直鏈鏈炔基或C1-5直鏈烷基，后者可任選地用OR4、N(R4)2、SR4、CO2R4、CON(R4)2或一個、兩個或三個鹵素原子進行末端取代，其中每個R4獨立地為氫或C1-3烷基，而R5為OR4、NH2或NHR4；或其中Z為基團-C(R7)=NR6，其中R6為OR8，這里R8為C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、基團OCOR9(這里R9為氫或R8)，或基團NHR10或NR11R12，這里R10、R11和R12獨立地為C1-2烷基，而R7為氫或C1-4烷基，只要當R6為OCOR9或NHR10時，而R7為C1-4烷基，
其中X和Y中的一個表示氫，而另一個表示Z,Z’為下式的基團
其中Q’表示完成5員芳環(huán)的一個3員二價殘基，包含兩個或三個氮原子，任何氨基氮用C1-2烷基、環(huán)丙基或炔丙基取代，r表示2或3的整數(shù)，s表示1或2的整數(shù)，而t表示0，只要當Y為氫時，s為1；
其中R75表示
其中
p和q的每個獨立地表示2-4的整數(shù)，r表示2-4的整數(shù)，s表示1或2，而t表示0或1；
R76為基團OR78，這里R78為C1-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、基團OCOR79(這里R79為氫或R78)或基團NHR80或NR81、R82，這里R80、R81和R82獨立地為C1-2烷基；R77為氫或C1-4烷基，只要當R76為OCOR79或基團NHR80時，R77為烷基；(3R，4R)-3-(3-環(huán)丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物；以及以所述化合物與協(xié)同鎮(zhèn)痛劑的重量比為大約1-1000的一種或多種協(xié)同鎮(zhèn)痛劑。
23．如權(quán)利要求22要求保護的方法，其中化合物選自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
24．如權(quán)利要求22要求保護的方法，其中該協(xié)同鎮(zhèn)痛劑為非甾族抗炎藥物。
25．如權(quán)利要求24要求保護的方法，其中該非甾族抗炎藥物選自消炎痛、布洛芬、萘普生、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、蘇靈大、甲氯滅酸鹽、keoprofen、吡氧噻嗪、氟聯(lián)苯丙酸和雙氯高滅酸。
26．如權(quán)利要求24要求保護的方法，其中該非甾族抗炎藥物為布洛芬。
27．如權(quán)利要求24要求保護的方法，其中該化合物選自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
28．如權(quán)利要求22要求保護的方法，其中該協(xié)同鎮(zhèn)痛劑為鴉片樣物質(zhì)。
29．如權(quán)利要求28要求保護的方法，其中該化合物選自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
30．如權(quán)利要求29要求保護的方法，其中該化合物選自1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基·環(huán)丙基酮、1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基·環(huán)丙基酮、3-氧-3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基)丙腈、1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基-N-甲氧基甲酰胺、(甲氧基亞氨基)-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈、肟基-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈和1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-ylide氰基乙酸或它們的藥學上可接受的鹽。
31．如權(quán)利要求29要求保護的方法，其中該鴉片樣物質(zhì)選自嗎啡、可待因、度冷丁、美沙酮、丙氧芬、羥甲左嗎喃、二氫嗎啡酮、羥氫嗎啡酮、羥氫可待酮、brompton氏合劑、納洛酮、納曲酮、噴他佐辛、布托啡諾、環(huán)丁甲羥氫嗎啡和叔丁啡。
32．如權(quán)利要求29要求保護的方法，其中該鴉片樣物質(zhì)選自選自二氫嗎啡酮、二氫可待因酮、度冷丁、叔丁啡、布托啡諾、環(huán)丁甲羥氫嗎啡、噴他佐辛、羥氫嗎啡、羥氫可待酮、羥甲左嗎喃、芬太尼和安那度。
33．如權(quán)利要求29要求保護的方法，其中該鴉片樣物質(zhì)選自丙氧芬、美沙酮、二氫可待因酮、二氫嗎啡和可待因。
34．如權(quán)利要求22要求保護的方法，其中該化合物選自式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
35．如權(quán)利要求22要求保護的方法，其中該化合物選自式ⅩⅣ和ⅩⅤ化合物或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
36．如權(quán)利要求35要求保護的方法，其中該化合物選自1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基·環(huán)丙基酮、1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基·環(huán)丙基酮、3-氧-3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基)丙腈、1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基-N-甲氧基甲酰胺、(甲氧基亞氨基)-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈、肟基-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈和1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-ylide氰基乙酸或它們的藥學上可接受的鹽。
37．如權(quán)利要求22要求保護的方法，其中該協(xié)同鎮(zhèn)痛劑為對乙酰氨基酚。
38．如權(quán)利要求37要求保護的方法，其中該化合物選自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
39．如權(quán)利要求22要求保護的方法，其中該協(xié)同鎮(zhèn)痛劑為α-腎上腺素能化合物。
41．如權(quán)利要求39要求保護的方法，其中該化合物選自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它們的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
41．如權(quán)利要求40要求保護的方法，其中該化合物選自1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基·環(huán)丙基酮、1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基·環(huán)丙基酮、3-氧-3-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基)丙腈、1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基-N-甲氧基甲酰胺、(甲氧基亞氨基)-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈、肟基-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈和1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-ylide氰基乙酸或它們的藥學上可接受的鹽。
42．選自以下的第一化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及以所述化合物與協(xié)同鎮(zhèn)痛劑的重量比為大約1-1000的一種或多種協(xié)同鎮(zhèn)痛劑的用途
其中R1為氫、C1-C6烷基或苯基-C1-C4烷基，其中該苯基可以用鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；R2為C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、只包括具有1-6個碳原子的支鏈或非支鏈，該基團可以可任選地用氟、羥基或苯基取代，該苯基可任選地被氟、三氟甲基、低級烷基、羥基或低級烷氧基取代；R3和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基(可任選地用鹵素、三氟甲基、C1-C4烷基、羥基或C1-C4烷氧基取代)或苯基-C1-C4烷基，其中該苯基可以用鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
其中R5表示下式基團
其中該苯環(huán)任何位置上的R6都表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或下式基團
其中R7和R8可以相同或不同，表示氫、線性C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或與連接它們的氮原子一起形成一個可任選地含有另一雜原子的含碳雜環(huán)基或OR9基團(R9表示氫、線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或含有多至14個碳原子的芳基)或基團SR10或S(O)R11，R10和R11表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基；或R5表示可任選地用R6’取代的萘基，R6’的定義同以上R6的定義；
其中R12表示下式基團
其中該苯環(huán)任何位置上的R13都表示線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或下式基團
其中R14和R15可以相同或不同，表示氫、線性C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，或與連接它們的氮原子一起形成一個可任選地含有另一雜原子的含碳雜環(huán)基、或所述基團或NO2或OR12’(R12’表示氫、線性、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基或含有多至14個碳原子的芳基)或基團SR16或S(O)R17,R16和R17表示線性、支鏈或環(huán)狀Cl-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，或R12表示可任選地用R13’取代的萘基，R13’的定義同以上R13；
其中，R18、R19和R20中的一個表示氮，其余的表示碳原子；在該環(huán)的一個碳原子上用非芳族氮雜環(huán)系統(tǒng)或氮雜雙環(huán)系統(tǒng)代表的R24取代基取代，并且在另一環(huán)的每個碳原子上獨立地用親脂性低的R23、R21或R22取代基或具有最多20個碳原子的烴類取代；
其中R28、R29或R30中的一個為氧原子，而其它兩個為氮原子，虛線環(huán)表示芳香性(兩個雙鍵)，由此形成1,3,4-噁二唑核或1,2,4-噁二唑核；R31表示一個非芳族’927氮雜環(huán)或’927氮雜雙環(huán)體系；而R32表示一個體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為氨基的取代基；
其中R34表示一個非芳族；非稠合1-氮雜雙環(huán)體系；而R35、R36和R37獨立地表示氫、F、Cl、Br、-CF3、-OR38、-NR38R39、-NHOR38、-NHNH2、-CN、-COR40或取代或未取代、飽和或不飽和烴基，只要R35、R36和R37中的至少一個不是氫或烴基，或R35和R36或R37在一起形成一個C1-6亞烷二氧基環(huán)，其中R38為C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，R39為氫、C1-6烷基或-COCH3，而R40表示OH、-OR38、NHR39或-NR38R39
其中R43為
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
2-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-6個碳原子的鏈烯基，
2-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-6個碳原子的鏈炔基，3-6個碳原子的環(huán)烷基，
其中n為零或1-8的整數(shù)，而R47和R48獨立地為氫、氟、氯、溴、羥基、1-3個碳原子的烷基、或1-3個碳原子的烷氧基或1-4個碳原子的烷氧基或
其中
R47和R48如上定義；
X為氧或硫；
R44為
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的
烷基，
3-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的
鏈烯基，
3-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的
鏈炔基，
3-6個碳原子的環(huán)烷基，或
其中n、R47和R48如上定義，R45和R46每個獨立地為氫，
1-20個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-20個碳原子的烷基，
3-20個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈烯基，
3-20個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈炔基，
3-8個碳原子的環(huán)烷基，
苯基，
用1-4個碳原子的烷基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、氯、溴、羥基、硝基取代的苯基或R45的三氟甲基取代的苯基和R46與連接它們的氮原子一起形成一個由下式定義的環(huán)
其中R49為氫、1-10個碳原子的烷基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈烯基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈烯基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈炔基，而n如上定義，
其中X如上定義或
其中R50為氫或1-6個碳原子的烷基，
其中R51選自
R52為氫、1-10的碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基或芳基；n’為零或1或2的整數(shù)；X’為碳或氮；而…表示單鍵或雙鍵，只要當…表示雙鍵時，X’為氮，而當…表示單鍵時，X’為CH2；
其中R53選自
R54、R55、R56和R57每個獨立地為氫、1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基、苯基或用1-4個選自以下的取代基取代的苯基C1-C10烷基、烷氧基、C1-C10鹵素或三氟甲基；n’為1或2的整數(shù)；
其中X為氧、硫或-N-R62，其中R62為氫或1-10個碳原子的烷基；R58選自
R59、R60和R61每個獨立地為氫、1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基或芳基；---表示單鍵或雙鍵，只要當---表示雙鍵時，R57和R60不存在；
其中R63、R64和R65每個獨立地為氫、1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈炔基、苯基或用1-4個選自以下的取代基取代的苯基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、鹵素和三氟甲基；R66為氫、羥基或1-10個碳原子的烷氧基；而R67選自
其中
R69為氫，而R67為氫，
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
3-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈烯基，
3-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈炔基，
3-6個碳原子的環(huán)烷基，或R68和R69與連接它們的氮原子一起形成一個由下式表示的環(huán)
其中n’為零或1-8的整數(shù)，而R63為氫、1-10個碳原子的烷基、用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-10個碳原子的烷基、2-10個碳原子的鏈烯基、用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈烯基、2-10個碳原子的鏈炔基或用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的2-10個碳原子的鏈炔基；
R70為氫，
1-6個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-6個碳原子的烷基，
3-6個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈烯基，
3-6個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-6個碳原子的鏈炔基，
3-6個碳原子的環(huán)烷基，或R70當與R68一起時形成一個由下式表示的環(huán)
其中n為1-3的整數(shù)，而R68如上定義；
R71和R72每個獨立地為氫，
1-20個碳原子的烷基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-20個碳原子的烷基，
3-20個碳原子的鏈烯基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈烯基，
3-20個碳原子的鏈炔基，
用羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的3-20個碳原子的鏈炔基，
3-8個碳原子的環(huán)烷基，苯基，
用1-4個碳原子的烷基、被羥基或1-4個碳原子的烷氧基取代的1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、氯、溴、羥基、硝基取代的苯基或R3的三氟甲基取代的苯基和R4與連接它們的氮原子一起形成一個由下式表示的環(huán)
其中n’和R73如上定義，
其中X如上定義或
其中R74為氫或1-6個碳原子的烷基，
其中Z為雜環(huán)基
其中Q表示一個完成5員芳環(huán)的3員二價殘基，包含一個或兩個選自氧、氮和硫的雜原子或3個氮原子，任何氨基氮被一個C1-2烷基、環(huán)丙基或炔丙基取代，而任何環(huán)碳原子可任選地被R1基團取代；或一個下式基團
其中A1、A2和A3完成一個5員芳環(huán)，而A1為氧或硫，A2和A3中的一個為CR2，而另一個為CR3，或A2為氧或硫，A1和A3中的一個為CR2，而另一個為氮或CR3；R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素、CN、OR4、SR4、N(R4)2、NHCOR4、NHCOOCH3、NHCOOC2H5、NHOR4、NHNH2、NO2、COR4、COR5、環(huán)丙基、C2-5直鏈鏈烯基、C2-5直鏈鏈炔基或C1-5直鏈烷基，后者可任選地用OR4、N(R4)2、SR4、CO2R4、CON(R4)2或一個、兩個或三個鹵素原子進行末端取代，其中每個R4獨立地為氫或C1-3烷基，而R5為OR4、NH2或NHR4；或其中Z為基團-C(R7)=NR6，其中R6為OR8，這里R8為C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、基團OCOR9(這里R9為氫或R8)，或基團NHR10或NR11R12，這里R10、R11和R12獨立地為C1-2烷基，而R7為氫或C1-4烷基，只要當R6為OCOR9或NHR10時，而R7為C1-4烷基，
其中X和Y中的一個表示氫，而另一個表示Z，和Z’為下式的基團
其中Q’表示完成5員芳環(huán)的一個3員二價殘基，包含兩個或三個氮原子，任何氨基氮用C1-2烷基、環(huán)丙基或炔丙基取代，r表示2或3的整數(shù)，s表示1或2的整數(shù)，而t表示0，只要當Y為氫時，s為1；
其中R75表示
其中
p和q的每個獨立地表示2-4的整數(shù)，r表示2-4的整數(shù)，s
表示1或2，而t表示0或1；
R76為基團OR78，這里R78為C1-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、基團OCOR79(這里R79為氫或R78)或基團NHR80或NR81、R82，這里R80、R81和R82獨立地為C1-2烷基；R77為氫或C1-4烷基，只要當R76為OCOR79或基團NHR80時，R77為烷基；(3R,4R)-3-(3-環(huán)丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷。
43．如權(quán)利要求42要求保護的用途，其中該協(xié)同鎮(zhèn)痛劑為鴉片樣物質(zhì)。
44．如權(quán)利要求42要求保護的用途，其中該協(xié)同鎮(zhèn)痛劑為對乙酰氨基酚。
45．如權(quán)利要求42要求保護的用途，其中該協(xié)同鎮(zhèn)痛劑為非甾族抗炎藥物。
46．如權(quán)利要求42要求保護的用途，其中該協(xié)同鎮(zhèn)痛劑為α-腎上腺素能化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種組合物和采用一種組合物治療疼痛的方法,其中該組合物包含選定毒蕈堿化合物和一種或多種選自非甾族抗炎藥物、對乙酰氨基酚、鴉片樣物質(zhì)和α－腎上腺素能化合物的化合物。
文檔編號A61K31/541GK1208349SQ9619983
公開日1999年2月17日 申請日期1996年12月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月7日
發(fā)明者C·H·米奇, H·E·香農(nóng) 申請人:伊萊利利公司