專利名稱：治療肛門區(qū)疼痛的方法及其組合物的制作方法
優(yōu)先權(quán)聲明本專利申請要求于1998年2月27日申請的共同未決的第09/031,858號(hào)美國專利申請的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用于治療肛門區(qū)疼痛的方法及組合物，更具體而言治療肛裂、血栓型或炎癥型痔瘡、與肛門手術(shù)(如內(nèi)痔橡膠帶結(jié)扎)的術(shù)后作用有關(guān)的疼痛和長期肛門疼痛。
肛門區(qū)疼痛常與肛門擴(kuò)約肌痙攣有關(guān)。擴(kuò)約肌是控制中空器官開口的環(huán)狀平滑肌群。擴(kuò)約肌存在于整個(gè)胃腸道(GI)中用于控制人體該系統(tǒng)中物質(zhì)的通過。當(dāng)其收縮時(shí)，擴(kuò)約肌關(guān)閉導(dǎo)向中空器官如胃、腸、肛門等的開口。為使擴(kuò)約肌開放，肌肉必須松馳。
閉合肛門的擴(kuò)約肌(肛門擴(kuò)約肌)包括兩個(gè)擴(kuò)約肌群。肛門外擴(kuò)約肌是由附著于肛門外周圍外皮上的條紋狀肌纖維構(gòu)成的薄的平板。肛門內(nèi)擴(kuò)約肌(IAS)是圍繞直腸下端的平滑肌環(huán)。局部炎癥可造成擴(kuò)約肌痙攣并引起疼痛。肛門直腸區(qū)的靜脈擴(kuò)張所導(dǎo)致的疾病稱為痔。痔通常伴隨有肛門區(qū)出血、血栓形成、炎癥和疼痛。與痔有關(guān)的疼痛主要由肛門擴(kuò)張肌周圍炎癥、以及肛門內(nèi)擴(kuò)約肌痙攣所致。
肛裂破壞了肛門粘膜的完整性。肛裂可能成為一種極度疼痛的疾病。強(qiáng)烈疼痛的主要原因是肛門內(nèi)擴(kuò)約肌(IAS)痙攣。該痙攣造成局部缺血，引起疼痛并干擾愈合(Sharp,American Journal of Surgery,1996 171:512-515；Schouten等人，Scandinavian Journal of Gastroenterology,Supplement,1993 31(218):78-81)。如上所述，肛門擴(kuò)約肌痙攣對于肛門區(qū)的炎癥如炎癥型或初期血栓型痔所引起的疼痛也有貢獻(xiàn)(Janicke&Pundt,Emergency Medicine Clinics of North American,1996 14:757-788)。(也參見，Madoff,New England Journal of Medicine,1998,January 22,338,(40):217-220)。長時(shí)間IAS痙攣造成肌肉局部缺血，對肛門區(qū)的痛覺神經(jīng)產(chǎn)生化學(xué)刺激。
不論藥物或手術(shù)治療，治療肛裂的有效方法涉及松馳痙攣的肌肉并降低肛管的壓力，肛管壓力主要由IAS收縮強(qiáng)度決定。這些治療方法包括兩側(cè)擴(kuò)約肌切斷術(shù)，擴(kuò)約肌肉注射肉毒毒素(Maria等人，Ann Surg,1998Nov,228(5):664-9)，以及施用硝化甘油軟膏(Manookian等人，Ann Surg,1998 Oct,64(10):962-4；Lund和Scholefield,Br J Surg 1996 Oct,83(10):1335-44；Schouten等人，Scand J Gastroenterol Suppl 1996 218:78-81)。近期由Sharp所作的有關(guān)長期肛裂治療的綜述(Sharp,Am J Surg 1996 May,171(5):512-5)建議首先使用硝化甘油乳膏。如果在六周內(nèi)肛裂未愈合，則注射肉毒毒素。該綜述指出”需作相當(dāng)?shù)慕逃ぷ饕猿晒φ{(diào)整硝化甘油的劑量”(Sharp,1996，同上)。文章指出硝化甘油”常在1天內(nèi)消除肛裂引起的強(qiáng)烈疼痛”。Schouten等人(1993，同上)局部使用異山梨醇二硝酸酯治療長期肛裂，“在10天內(nèi)”疼痛取得緩解。Lund&Scholefield(Lancet,1997 349:11-14)報(bào)道了0.2％硝化甘油軟膏治療肛裂的隨機(jī)化控制實(shí)驗(yàn)。在兩周時(shí)利用目視模擬等級(jí)(0=無疼痛，100=最疼痛)測量排便時(shí)的疼痛程度，治療組平均為33.5，而安慰劑組為48.0，處于基線處的患者為73.0。
也有報(bào)道稱硝化甘油消除了血栓外痔引起的疼痛(Gorfine,Dis ColonRectum 1995 May,38(5):453-6)。針對多種刺激，使IAS松馳的最常見途徑是釋放一氧化氮。一氧化氮是眾所周知的擴(kuò)約肌張力調(diào)節(jié)劑，并通過劑量依賴性地降低IAS的靜張力而作為一種抗痙攣劑。這一事實(shí)被Rattan等人通過體外實(shí)驗(yàn)在一束肌條中證實(shí)(Am.JPhysiol,1992 262:G107-112)。說明一氧化氮或一氧化氮樣物質(zhì)在胃腸道自適應(yīng)松馳現(xiàn)象中起著重要的控制作用。在第5,504,117號(hào)美國專利中，Gorfine提出了單獨(dú)或與局部醉藥聯(lián)合使用一氧化氮供體來治療肛裂的方法。隨后，在第5,693,676號(hào)美國專利中Gorfine進(jìn)一步提出了使用一氧化氮供體治療肛門疾病的方法。
雖然臨床實(shí)驗(yàn)為正結(jié)果，硝化甘油仍未被廣泛接受用于治療肛裂。據(jù)一位有經(jīng)驗(yàn)的直腸外科醫(yī)生和一名鉆研結(jié)腸和直腸的胃腸道專家(Wrobleski,1997，私人信件)稱，使用甚至濃度高達(dá)0.5％的硝化甘油也不能使很多病人的疼痛明顯緩解。我從一名患者那里所得的經(jīng)驗(yàn)是僅在引起明顯頭痛的濃度下硝化甘油方能緩解疼痛。而且該患者的肛門疼痛在2小時(shí)內(nèi)重新出現(xiàn)。上述綜述指出了其它一些問題，包括有時(shí)需經(jīng)一整天疼痛方緩解，以及由于頭痛和需經(jīng)常調(diào)整劑量所引起的抱怨(Sharp,1996，同上)。在近期對19名患有長期肛裂的門診病人的研究中也指出了緩解程度不夠、緩解期短和藥物不可耐受等問題(Watson等人，BritishJournal of Surgery,1996 83:771-775)。在該研究中，在使用硝化甘油6周并回醫(yī)院作第二次檢查的15名患者中，僅有6人癥狀消失。
已知有幾種放松IAS的方法。在第5,595,753號(hào)美國專利中，Hechtman提出在局部用制劑中采用L-精氨酸作為活性成分，以及治療痔引起的疼痛和胃腸道中的括約肌痙攣的方法。L-精氨酸用于增加一氧化氮的生成量。將局部用藥物載體中的L-精氨酸直接施用在病灶上，在約10分鐘內(nèi)松馳擴(kuò)約肌并緩解痔瘡疼痛。在第5,437,291號(hào)美國專利中Patischa和Kallo描述了另一種方法，其中將肉毒毒素直接注射至病灶中治療胃腸道肌肉障礙和其它平滑肌功能障礙。他們報(bào)道肉毒毒素的療效可維持幾個(gè)月。
肛裂及相關(guān)疾病疼痛的第二個(gè)原因是炎癥以及糞便對發(fā)炎區(qū)域造成的刺激。在Packman的第4,945,084和5,478,814號(hào)美國專利中描述了使用硫糖鋁及其它相關(guān)多糖治療肛門疾病的方法，其中硫糖鋁構(gòu)成皮膚損傷的抗炎、抗菌和保護(hù)層。硫糖鋁是一種市面可購得的主治消化道潰瘍的多糖。硫糖鋁現(xiàn)已被成功應(yīng)用于治療多種皮膚及粘膜潰瘍，包括皮膚潰瘍和擦傷(Hayashi等人，J.Pediar Surg,1991 Nov,26(11):1279-81)、單純直腸潰瘍(Spiliadis等人，Gastrointestinal Endoscopy,1989 35:131-132)、以及潰瘍性結(jié)腸炎(Riley等人，Scandinavian Journal ofGastroenterology,1989 24:1014-1018)。當(dāng)施用于受損粘膜上時(shí)，硫糖鋁形成一層保護(hù)粘膜的附著層并促進(jìn)愈合(Kochhar等人，Diseases of theColon and Rectum,1990 33:49-51)。此外，硫鋁糖降低了炎癥調(diào)節(jié)因子PGE2的局部濃度(Zahavi等人，Diseases of Colon and Rectum,1989 32:95-98)。
局部麻醉藥利多卡因也已被用于治療用另一種疼痛性直腸疾病——潰瘍性直腸炎(Bjorck等人，Scandinavian Journal of Gastroenterology,198924:1061-1072)。它也被建議用于充分緩解疼痛而對肛裂患者進(jìn)行直腸檢查。但其疼痛緩解程度經(jīng)常不夠，使得醫(yī)師必須采用麻醉藥或靜脈注射鎮(zhèn)靜劑，或采用保守療法等待癥狀改善(Janicke&Pundt,1996，同上)。
硫糖鋁是一種市面可購得的主治消化道潰瘍的多糖。硫糖鋁現(xiàn)已被成功應(yīng)用于治療多種皮膚及粘膜潰瘍，包括壓迫性潰瘍(褥瘡)、單純直腸潰瘍(Spiliadis等人，Gastrointestinal Endoscopy,1989 35:131-132)、以及潰瘍性結(jié)腸炎(Riley等人，Scandinavian Journal of Gastroenterology,1989 24:1014-1018)。但尚未有治療肛裂的報(bào)告。當(dāng)施用于受損粘膜上時(shí)，硫糖鋁形成一層保護(hù)粘膜的附著層并促進(jìn)愈合(Kochhar等人，Diseases of the Colon and Rectum,1990 33:49-51)。此外，硫鋁糖降低了炎癥調(diào)節(jié)因子PGE2的局部濃度(Zahai等人，Diseases of Colon and Rectum,1989 32:95-98)。
在共同擁有的的未決的第09/031,858號(hào)美國專利申請中，此外引入作為參考，我證明硫糖鋁與硝化甘油、利多卡因或其兩者同時(shí)使用時(shí)對治療肛裂有效，并推測其在其它肛門區(qū)疼痛性疾病的應(yīng)用。我提出在治療這些疾病中，這三種成分有協(xié)同作用，并列舉出幾個(gè)病例，其中這些藥物對緩解疼痛、促進(jìn)愈合特別有效。針對肛裂患者的實(shí)驗(yàn)也證明三種成份聯(lián)合使用時(shí)的鎮(zhèn)痛效果要優(yōu)于兩種成份聯(lián)合使用。局部使用硝化甘油已經(jīng)成為直腸外科醫(yī)生治療肛裂的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。但是，經(jīng)常出現(xiàn)的頭痛常中斷此藥物的使用，從而使其使用受限。而且它對緩解肛裂疼痛也不總是有效。
近期的一項(xiàng)研究證實(shí)了單獨(dú)使用硝化甘油治療肛裂的局限性。硝化甘油軟膏，每次約200mg，按不同濃度局部施用于長期肛裂患者的肛門周圍，觀察肛裂愈合并監(jiān)測硝化甘油對肛門內(nèi)擴(kuò)約肌最大靜壓力(MRP)的作用。(Watson等人，Br,J.Surg.83:771-5,June,1996)。19名長期肛裂患者接受濃度逐步增加(0.2-0.8％)的硝化甘油軟膏治療，直到MRP降低25％以上。實(shí)驗(yàn)人員為各病人開出的軟膏其最低濃度至少使MRP降低25％，患者每天使用軟膏2次共6周。6周時(shí)有9名病人肛裂被治愈。6人需要進(jìn)行擴(kuò)約肌切斷手術(shù)，4名喪失聯(lián)系。9名肛管治愈患者中有8名所需硝化甘油濃度遠(yuǎn)大于硝化甘油降低靜壓力所需的最低濃度(0.3％對0.2％)。16名患者對0.2％5硝化甘油這一通常有效的劑量出現(xiàn)耐藥性。3位病人感覺到快速脫敏，而且硝化甘油的作用時(shí)間要小于對照病人中所報(bào)道的12小時(shí)。兩名患者因?yàn)轭^痛未完成實(shí)驗(yàn)。
對于在無毒劑量下可降低IAS壓力的成份現(xiàn)存在著需求，這種成份以前未用于局部使用治療肛門區(qū)疼痛。這種成份可增加治療疼痛性肛門疾病的復(fù)方制劑的效能。本專利申請描述了一種用于治療肛門區(qū)疼痛性疾病的新型藥物組合物。
發(fā)明簡述本發(fā)明一個(gè)方面是一種包含硝化甘油和硫糖鋁的組合物。本發(fā)明另一方面是一種包含硝化甘油、利多卡因和硫糖鋁的組合物。這些組合物具有鎮(zhèn)痛作用，并且可與配有水溶性潤滑劑如K-YTMJelly的礦脂基體復(fù)配。
本發(fā)明另一個(gè)方面是一種治療身體某一部位疼痛性疾病的方法，其中包括提供一種含硝化甘油和硫糖鋁的組合物并將該組合物施用于身體上。該組合物也可含利多卡因。該組合物也可進(jìn)一步與軟膏基體如礦脂和水溶性潤滑劑混合。將該組合物施用于肛門區(qū)，這些軟膏對肛門區(qū)疼痛的治療特別有效。對本發(fā)明治療方法有響應(yīng)的疼痛性疾病包括肛裂、血栓型或炎癥型痔瘡、內(nèi)痔結(jié)扎引起的疼痛和其它長期肛門疼痛。適用的水溶性潤滑劑包括K-YTMJelly。
在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，組合物僅含α-腎上腺素能阻斷劑，其劑量為有效且可耐受劑量。本發(fā)明另一方面是一種含α-腎上腺素能阻斷劑和硫糖鋁的組合物。本發(fā)明另一方面是一種含α-腎上腺素能阻斷劑和局部麻醉藥(優(yōu)選為利多卡因)的組合物。此外，本發(fā)明組合物可包含α-腎上腺素能拮抗劑、以及硫糖鋁和局部麻醉藥以獲得一種協(xié)同效應(yīng)。這些組合物具有鎮(zhèn)痛作用，并用于治療肛裂以及其它肛門區(qū)疼痛性疾病。
本發(fā)明含α-腎上腺素能拮抗劑的組合物可與一種或多種其它活性劑聯(lián)合使用以增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效應(yīng)。一個(gè)特別優(yōu)選的活性成分是辣椒素。依據(jù)本發(fā)明，辣椒素可添加至用于治療肛門疼痛的任意組合物中。持續(xù)的辣椒素治療可有效降低直腸的某些反射性收縮，這種收縮可對肛門疼痛患者引起便意這種不適感。辣椒素可與局部麻醉劑共同使用以消除其首次使用時(shí)對皮膚或粘膜的灼痛感。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，任何具有多種效應(yīng)的多種活性成分，不論是否具有鎮(zhèn)痛作用，均可添加至本發(fā)明組合物中。
在局部用制劑中三種或多種活性成分聯(lián)合使用將按協(xié)同方式緩解疼痛和痙攣，使得各活性成份可采用更低劑量并且消除了毒性。具體而言，多個(gè)成分的使用降低了α-腎上腺素能藥劑(或硝化甘油)的所需劑量，因而使低血壓或頭痛等副作用的出現(xiàn)機(jī)率最小化。
本發(fā)明另一方面提供組合物，其中用α-腎上腺素能阻斷劑(或辣椒素)替換多種治療直腸肛門疾病的非處方組合物中的活性成分。例如，可用α-腎上腺素能阻斷劑替代已知的非處方產(chǎn)品中的活性成分，所述產(chǎn)品包括“Preparation H”、“Anusol”以及類似制劑中的活性成份。此外α-腎上腺素能阻斷劑也可與這些制劑共同使用改善肛門疼痛的治療效果。
本發(fā)明組合物可以多種形式給藥。這些組合物可一起復(fù)配至一種含水溶性潤滑劑如K-YTMJelly的礦脂基體中。利用以下實(shí)施例，這些組合物可按任何形式在肛門區(qū)局部使用。
定義“有效”此處與劑量有關(guān)的“有效”是指當(dāng)對各直腸肛門疾病患者給藥根據(jù)個(gè)體制定的具體用量的藥物活性劑時(shí)，足以造成相關(guān)癥狀改善且副作用可以耐受。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到一種藥物組合物的最佳使用劑量因患者而異。當(dāng)考慮肛門直腸區(qū)使用的局部用制劑時(shí)，每次使用量以及使用頻率的制定應(yīng)考慮到所治療區(qū)域的物理尺寸、以及被吸收進(jìn)系統(tǒng)循環(huán)中的所有成份的吸收和代謝速率。所治療疾病的病程以及采用其它什么藥劑也在考慮之列。
“無毒”此處采用“無毒”是指使用一定劑量治療肛門疼痛的組合物，其中組合物中的活性成分對接受組合物治療的病人不造成不可耐受的負(fù)作用。
“肛門直腸疾病”此處采用“肛門直腸疾病”、“肛門區(qū)疼痛性疾病”、“肛門疾病”、“肛門疼痛”等是用于描述患者肛門直腸區(qū)不適或疼痛癥狀，或者指引起不適或疼痛的疾病和機(jī)能障礙。肛門直腸疾病包括肛裂、血栓型或炎癥型痔、肛門手術(shù)(如內(nèi)痔橡膠布結(jié)扎)后引起的疼痛以及長期肛門疼痛。肛門直腸區(qū)包括肛門粘膜、直腸最遠(yuǎn)端粘膜、肛門內(nèi)外擴(kuò)約肌、肛門附近皮膚。
“α-腎上腺素能阻斷劑”此處采用的“α-腎上腺素能阻斷劑”與“α-腎上腺素能拮抗劑”和“α-拮抗劑”為同義詞。這些術(shù)語用于涵蓋α1-腎上腺素能拮抗劑，包括多沙唑嗪、哌唑嗪和特拉唑嗪，以及具有強(qiáng)α1-腎上腺素能拮抗作用的“非特異性α-腎上腺素能拮抗劑”，包括酚妥拉明和酚芐明。非特異性α-腎上腺素能拮抗劑僅當(dāng)其具有強(qiáng)α1-腎上腺素能拮抗作用時(shí)方能用于本發(fā)明組合物。特異性α2-腎上腺素能藥物不包括在內(nèi)。在本專利申請書中，對于α1-腎上腺素能拮抗劑所作的權(quán)利要求也應(yīng)適應(yīng)于具有強(qiáng)α1-腎上腺素能拮抗作用的特異性較低的α-腎上腺素能拮抗劑。
“活性劑”此處使用“活性劑”指本發(fā)明組合物中可增加組合物鎮(zhèn)痛作用并可添加至本發(fā)明組合物中促進(jìn)組合物緩解肛門直腸疾病癥狀的成份。在本發(fā)明的組合物中，α-阻斷劑、利多卡因和硫糖鋁均為活性劑?！盎钚詣币灿糜谥冈谝阎M合物(如Preparation H)中增加組合物鎮(zhèn)痛效果的成份。
“活性成份”與“活性劑”不同，此處采用“活性成份”指添加至組合物中具有某些生物效應(yīng)的成份，而不管其生物效應(yīng)是否與肛門直腸疾病直接相關(guān)。生物效應(yīng)優(yōu)選為有療效的。這些成分可能具有鎮(zhèn)痛或麻醉作用，如辣椒素、皮質(zhì)激素(氫化可的松和去炎松)、非甾體抗炎藥(包括雙氯滅痛)、或水楊酸酯(雙水楊酸酯、吡柳磺胺)。這些成份也可具有與緩解疼痛無關(guān)的活性。例如，這些活性成份為抗生素、抗真菌藥物、或抗病毒藥物。
“活性化合物”此處采用“活性化合物”是用于涵蓋“活性劑”和“活性成份”所指的藥物?！盎钚曰衔铩庇糜诜褐柑砑又两M合物生物惰性成分中起治療作用的物質(zhì)。
優(yōu)選實(shí)施方案描述已有人提出單獨(dú)使用硝化甘油或利多卡因用于肛門區(qū)疼痛性疾病的治療。利多卡因的局部麻醉作用與硝化甘油的鎮(zhèn)痛作用是基于不同機(jī)理的。因此，我設(shè)想在肛裂疼痛或其它肛門區(qū)疼痛性疾病的治療中這兩種化合物有可能起疊加或協(xié)同作用。我進(jìn)一步推測硫糖鋁可將其它兩成分粘著至裂口上，從而延長其作用時(shí)間。此外，硫糖鋁所產(chǎn)生的粘附性膜也保護(hù)了傷口區(qū)免受糞便刺激。
基于這些考慮，我配制了一種復(fù)合硝化甘油和硫糖鋁的組合物(參見病例報(bào)告1和2)。配方為60g的K-YTMJelly、15g的2％硝化甘油軟膏、6g的硫糖鋁。我配制的第二種組合物包含在由礦脂和水溶性潤滑劑構(gòu)成的基體中的硝化甘油、利多卡因和硫糖鋁。配方為240g的礦脂、180g的K-YTMJellY、60g的2％硝化甘油乳膏、30g的硫糖鋁以及9.6g的利多卡因游離堿。硝化甘油的用量在30-60g之間。硫糖鋁為粉末形式。
如上所述，IAS痙攣是肛門區(qū)疾病疼痛的主要原因。從腰神經(jīng)叢發(fā)出的交感神經(jīng)在確定基礎(chǔ)IAS壓力以及肛門區(qū)痛覺傳入刺激引起的IAS壓力反射性升高中起著重要作用。已經(jīng)證實(shí)交感神經(jīng)的感受與痛覺相關(guān)，可通過影響交感神經(jīng)系統(tǒng)的藥物改變臨床和實(shí)驗(yàn)中的疼痛。具體而言，可樂寧作為一種α2-腎上腺素能激動(dòng)劑，在很多研究中顯示可強(qiáng)化阿片的鎮(zhèn)痛效果，而且其本身也具有鎮(zhèn)痛作用。其它α2-激動(dòng)劑、α1-拮抗劑、以及非特異性α-腎上腺素能拮抗劑均表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛作用。反之，育享賓堿作為一種α2-拮抗劑在一些運(yùn)動(dòng)模型中已表現(xiàn)出加劇疼痛的作用。
但是α-腎上腺素能藥物對疼痛的作用在所有臨床和實(shí)驗(yàn)條件中表現(xiàn)并不一致。在一標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物長期疼痛模型-福爾馬林試驗(yàn)中注射α1-腎上腺素能激動(dòng)劑具有抗疼痛(鎮(zhèn)痛)作用(Tasker等人，Pain 1992 Jun49:383-91)。在大鼠模型中，α1-腎上腺素能激動(dòng)劑ST 587和甲氧胺也表現(xiàn)出了抗疼痛作用(Hayes等人，Neuropharmacology,1986 Apr 25:391-6)。在疼痛與鎮(zhèn)痛的小鼠模型中，α-腎上腺素能阻斷劑酚妥拉明使嗎啡的鎮(zhèn)痛作用消失(Slivok和Stets,Farmakol Toksikol,1987 Sep-Oct,41:544-8)。在人體中，α1-腎上腺素能激動(dòng)劑和α1-腎上腺素能拮抗劑對反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良患者的治療效果并不比安慰劑高(Verdugo.,Neurology,1994 Jun 44:1003-10)。α1-腎上腺素能拮抗劑對某些(但肯定不為全部)種類實(shí)驗(yàn)和臨床疼痛有鎮(zhèn)痛作用。例如，哌唑嗪在大鼠模型中阻斷了由注射前列腺素E2和環(huán)戊苯吡酮(一種Ⅳ型磷酸二酯酶抑制劑)所導(dǎo)致的局部機(jī)械刺激痛覺過敏(Ouseph等人，Eur J Pharmacol.,1995 Jan 24 273:107-12)。
肛門內(nèi)擴(kuò)約肌(IAS)的神經(jīng)支配是復(fù)雜的，其中包括腎上腺素能、膽堿能、和非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)?？偠灾?腎上腺素能刺激擴(kuò)約肌收縮，β-腎上腺素能刺激擴(kuò)約肌松馳。(Pennickx等人，Baillieres Clin Gastroenterol,1992 Mar 6:193-214；O′Kelly T等人，Gut,1993 34:689-93；May和Nissan等人，J Pediatr Surg,1984 Feb 19:12-4；Tttrup等人，Br J Pharmacol,1995 May,115:158-62；Sumitomo等人，ZKinderchir,1986 Feb 41:35-8)。
對下腹部(交感)神經(jīng)激起的IAS收縮，或?qū)植考て鸬腎AS痙攣，可被α1-腎上腺素能拮抗劑和非特異性α-腎上腺素能拮抗劑減弱。IAS對α-激動(dòng)劑和拮抗劑的響應(yīng)類似尿道內(nèi)擴(kuò)約肌，這些肌肉都具有相同的組合分化起源。正如所料，α1激動(dòng)劑新福林增加IAS的張力。但經(jīng)肛門給藥可耐受劑量的α-腎上腺素能阻斷劑時(shí)獲得有臨床應(yīng)用價(jià)值的足夠程度的肌肉松馳是始料不及的。事實(shí)上，在正常和病態(tài)下肛門內(nèi)擴(kuò)約肌對腎上腺類能刺激的響應(yīng)是復(fù)雜的。它受幾種其它神經(jīng)遞質(zhì)的影響，而且也影響這幾種遞質(zhì)。(Hellstrm等人，Scand J Gastroenterol,1989Mar 24:231-43；Rayner,J Physiol(Lond),1979 Jan 286:383-99；Bouvier和Gonella,JPhysiol(Lond),1981 Jan 310:457-69；Rattan和Thatikunta,Gastroenterology,1993 Sep 105:827-36；Carlstedt等人，Acta Physiol Scand,1989 Jan 135:57-64；Yoshimura等人，Dig Dis Sci,1986 Nov 31:1249-53)。此外，至少在某些物種中基礎(chǔ)肛管壓力不依賴于腎上腺素能緊張作用，而且給藥α-腎上腺素能阻斷劑不改變基礎(chǔ)管壓力(Culver和Rattan,AmJPhysiol,1986 Dec 251:G 765-71)。而且在麻醉進(jìn)行腹腔手術(shù)的人體研究中，刺激下腹交感(腎上腺素能)神經(jīng)使IAS松馳，而給藥腎上腺素能阻斷藥物可防止擴(kuò)約肌松馳。(Lubowski等人，Br J Surg,1987 Aug 74:668-70)。因此，α阻斷可充分松馳IAS以緩解疼痛并促進(jìn)愈合決非顯而易見的。
我構(gòu)想出使用α-腎上腺素能拮抗劑或非特異α-腎上腺素能拮抗劑的局部用制劑降低IAS壓力，從而緩解肛裂或其它肛門區(qū)劇烈疼痛病人疼痛的想法。我配制的局部用乳膏包含一種α-腎上腺素能阻斷劑多沙唑嗪、以及由礦脂和K-YTMJelly構(gòu)成的潤滑劑基體。制劑中多沙唑嗪的濃度為0.2 mg/ml乳膏。
對一名肛裂且疼痛極端強(qiáng)烈的病人使用該乳膏(參見病例報(bào)告3)。在5分鐘內(nèi)，癥狀明顯緩解(50％)。該患者對比了含硝化甘油、利多卡因和硫糖鋁的復(fù)方乳膏，療效相似。患者使用含硝化甘油的乳膏后感到頭痛，但使用含多沙唑嗪的乳膏無任何負(fù)作用。因此她選擇繼續(xù)使用多沙唑嗪乳膏。這證明了α1-腎上腺素能拮抗劑對肛裂的鎮(zhèn)痛作用?？梢酝茢喑龇翘禺愋驭?腎上腺素能拮抗劑也應(yīng)有效。因?yàn)樗摩?2拮抗作用將不影響其α-1拮抗作用對肛門擴(kuò)約肌痙攣的松馳作用。(這一病例也證明，在某些個(gè)體中，α1-腎上腺素能拮抗劑的有效劑量比硝化甘油的有效劑量毒性低)。
如上所述，在共同未決的第09/031,858號(hào)美國專利申請中，我報(bào)道了含硝化甘油、利多卡因、和硫糖鋁的乳膏對肛裂疼痛的治療有效，而且它比單獨(dú)使用硝化甘油，或硝化甘油和利多卡因，利多卡因和硫糖鋁，或硝化甘油和硫糖鋁更為有效。
對該復(fù)方協(xié)同效應(yīng)有貢獻(xiàn)的三個(gè)因素是(1)利多卡因的局部麻醉作用與硝化甘油的鎮(zhèn)痛作用機(jī)理不同；(2)硫糖鋁將其它兩種成份粘著于裂口之上，延長其作用時(shí)間；(3)硫糖鋁本身具有消炎作用。考慮到單獨(dú)使用α1-腎上腺素能阻斷劑對肛門疼痛的效應(yīng)，我推測α1-腎上腺素能拮抗劑與利多卡因和硫糖鋁，或與利多卡因或硫糖鋁兩者其一聯(lián)合使用可以緩解肛門疼痛。這樣復(fù)配有可能繞過硝化甘油的使用，因?yàn)槿缟纤鍪褂孟趸视驮谀承┎∪酥性斐筛弊饔?，特別是頭痛。此外，由于在治療肛門疼痛中三個(gè)化合物的協(xié)周作用，聯(lián)合使用α-腎上腺素能阻斷劑和利多卡因以及硫糖鋁在低于α-腎上腺素能阻斷劑毒性劑量下即有療效。(總之，將α-腎上腺素能阻斷劑用于復(fù)方制劑中特別優(yōu)選，因?yàn)樵趶?fù)方制劑中因協(xié)同作用或加和效應(yīng)可以使用更低劑量，使-腎上腺素能阻斷劑本身已經(jīng)較低的毒性變得更低)。
本專利申請證明使用α1-腎上腺素能阻斷劑(如多沙唑嗪、哌唑嗪或特拉唑嗪)的局部用制劑在降低IAS壓力方面，對反射性痙攣的作用要大于基線壓力(參加病例報(bào)告3、4和5)。這表明α1-腎上腺素能阻斷劑可被特異性較低的α-腎上腺素能阻斷劑(如酚妥拉明或酚芐明)取代，該特異性較低的腎上腺素能阻斷劑優(yōu)選主要具有α1腎上腺素能阻斷效應(yīng)。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，單獨(dú)使用α1-腎上腺素能阻斷劑?；蛘?，α1-腎上腺素能阻斷劑與局部麻醉藥聯(lián)合使用治療疼痛性肛門疾病。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到任何局部麻醉藥，此處不作界定，如利多卡因、苯佐卡因、地布卡因、丁派卡因、丁卡因等可用于本發(fā)明。優(yōu)選的局部麻醉藥為利多卡因。
在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，α-腎上腺素能阻斷劑與硫糖鋁聯(lián)合使用治療疼痛性肛門疾病。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯而易見它可用具有類似物理和藥效學(xué)性質(zhì)的任何二糖-多糖鋁化合物替代。在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案中，α-腎上腺素能阻斷劑與局部麻醉藥和硫糖鋁或如上所述類似的抗炎藥物聯(lián)合，用于肛門區(qū)。
上述組合物優(yōu)選按有效且無毒劑量使用，使得病人在體驗(yàn)癥狀緩解的同時(shí)免受不良副作用影響。在本發(fā)明的組合物中，以5ml制劑計(jì)，藥效與特拉唑嗪或多沙唑嗪相同的α1-拮抗劑的劑量在0.1至1.0mg之間，藥效與利多卡因相同的局部麻醉藥用量在20至200mg之間，硫糖鋁的典型用量在50至500mg之間。以每次使用的標(biāo)準(zhǔn)劑量5ml計(jì)，本發(fā)明特別優(yōu)選的組合物含0.1至1.0mg多沙唑嗪或特拉唑嗪、20至200mg利多卡因、以及50至500mg硫糖鋁。具體濃度可根據(jù)病人的耐受能力作調(diào)整。各病人的劑量，包括成份濃度、每次使用量、以及使用頻率應(yīng)考慮到所治療區(qū)域的物理尺寸、吸收進(jìn)系統(tǒng)循環(huán)中的所有成份的吸收和代謝速率、所治療疾病的病程、以及同時(shí)使用的其它藥物的性質(zhì)。
本發(fā)明另一方面提出了含α-腎上腺素能阻斷劑和其它活性成份的組合物。本發(fā)明組合物中的一個(gè)特別有吸引力的活性成份是辣椒素。
炎癥區(qū)的疼痛傳遞部分是由神經(jīng)遞質(zhì)為P物質(zhì)的神經(jīng)元傳遞的。辣椒素作為一種耗竭P物質(zhì)的化合物已被用于緩解炎癥引起的疼痛。最初辣椒素作為局部用制劑用于發(fā)炎的皮膚或發(fā)炎關(guān)節(jié)或軟組織上的皮膚。隨后開發(fā)出一種治療炎癥引起的口腔疼痛的辣椒素糖果。Nadoolman等人的第5,788,982號(hào)美國專利和Bemstein的第4,997,853號(hào)美國專利描述了對皮膚聯(lián)合用藥辣椒素和利多卡因，以降低單獨(dú)使用辣椒素所造成的灼痛感。Laughlin等人的第5,854,291號(hào)美國專利描述了聯(lián)合使用辣椒素和局部麻醉藥治療痔疼痛和發(fā)癢。對于肛門疼痛的治療辣椒素是一種理想的活性成份，這不僅是因?yàn)槠滏?zhèn)痛作用，而且也因?yàn)槌掷m(xù)使用辣椒素治療可部分和可逆地使肛門區(qū)神經(jīng)滅活，這樣降低了疼痛性肛門疾病患者直腸的反射性收縮所引起的令人不適的便意。因此，我建議活性成份辣椒素可加到任何治療肛門疼痛的組合物中。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，辣椒素的劑量是可耐受的并且最小化粘膜的灼痛感。特別地，將辣椒素與降低辣椒素對粘膜、尤其是肛門區(qū)粘膜初期灼痛感的藥物聯(lián)合使用(參見病例報(bào)告6)。更優(yōu)選地，辣椒素與局部麻醉藥聯(lián)合使用，辣椒素劑量為對肛門區(qū)疼痛緩解有效而且使用時(shí)可以耐受。使用辣椒素時(shí)持續(xù)的初期不適感最終因局部P物質(zhì)耗竭而變成炎癥疼痛的長期緩解。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，辣椒素(在一可耐受劑量或與局部麻醉藥聯(lián)合使用)與α1-腎上腺素能拮抗劑聯(lián)合使用治療肛門疼痛。
本發(fā)明也提出其它與α1-腎上腺素能拮抗劑聯(lián)合使用的活性成份。例如，α-腎上腺素能阻斷劑可以與抗生素、抗真菌藥物、抗病毒藥物、皮質(zhì)激素(如氫化可的松或去炎松)、非甾體抗炎藥(包括雙氯滅痛或COX-2抑制劑如尼美舒利或炎痛喜康)、或水楊酸酯(如雙水楊酸酯或吡柳磺胺)。α-腎上腺素能阻斷劑與其它活性成份聯(lián)合使用的鎮(zhèn)痛效果被進(jìn)一步添加的局部麻醉藥、硫糖鋁或其兩者所強(qiáng)化。在有效且無毒的劑量下這些組合物可用于治療肛門疼痛。
在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，含有α-腎上腺素能拮抗劑并用于治療肛裂或其它涉及IAS痙攣的疼痛性肛門疾病的局部用制劑采用其它在肛門疼痛治療中和α-腎上腺素能拮抗劑有協(xié)同作用的成份補(bǔ)強(qiáng)。例如，α-腎上腺素能拮抗劑可與至少一種、優(yōu)選為兩種甾體抗炎劑(如皮質(zhì)激素)、非甾體抗炎藥物(包括雙氯滅痛)、局部麻醉藥、硫糖鋁或類似二糖、辣椒素(與局部麻醉藥如利多卡因聯(lián)合)或辣椒素(在可耐受劑量或制劑下)聯(lián)合使用。與單獨(dú)使用α-拮抗劑相比聯(lián)合使用改善了療效。
由于在所有肛門區(qū)急性疼痛性疾病中IAS痙攣是引起疼痛的常見機(jī)制，α1-腎上腺素能拮抗劑，不論單獨(dú)使用或與上述藥物聯(lián)合使用，將對其它疼痛性肛門疾病有效并且治療可耐受，這些疾病包括但不限于肛門潰瘍、炎癥型或血栓型痔、以及痔瘡橡膠帶結(jié)扎后遺癥。
本發(fā)明的組合物被局部施用于肛門直腸區(qū)以緩解上述癥狀。將組合物局部施用于病灶處直至癥狀緩解。每天使用組合物一次或幾次。在所治療疾病緩解所需的天數(shù)內(nèi)連續(xù)使用。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯然本發(fā)明組合物可施用在身體任何部位以治療疼痛。
在本發(fā)明一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，用α-腎上腺素能阻斷劑替代或強(qiáng)化多種已知治療肛門直腸疾病的非處方組合物中的活性劑，所述非處方組合物包括但不限于Annsol、Tronolane、Preparation H、以及這些產(chǎn)品的未注冊的類似物。(其它實(shí)例為A-Caine、Americane、Anusol、Balneol、BiCozene、Blue-Gray、Calmol4、Cortef Rectal Itch軟膏、Diothane、Epinephricaine軟膏、Gentzy Wipes、Hemorrin、HTO軟膏、HTO Stainless、Lancane,Mediconet、非甾體Protofoam、Nupercainal軟膏、Nupercainal栓劑、Pazo,Perifoam、Peterson’s軟膏、Pontocaine、Perparation H清潔墊、Proctodon、Rantex、Rectal Medicone栓劑、RectalMedicone Unquent、Tanicaine軟膏、Tanicaine栓劑、Tucks乳膏和軟膏、Tucks墊、Wyanoid軟膏和Wyanoid栓劑。也可參見Federal Register,4533576,May 22,1980。)α-腎上腺素能阻斷劑也可添加到不含活性化合物非處方組合物中，包括礦脂(凡士林)、K-YTMJelly、羊毛脂、礦物油、可可脂、爐甘石、甘油、高嶺土、和魚肝油。α-腎上腺素能阻斷劑可替代任何主要作用為緩解IAS痙攣或降低IAS壓力的活性劑，其包括但不限于硝化甘油、其它硝酸酯(如異山梨醇二硝酸酯)、其它一氧化氮供體、和L-精氨酸。任何含有這些成份的組合物可被重新配制使其含有α-腎上腺素能阻斷劑(即α1-腎上腺素能拮抗劑或具有足夠α1-腎上腺素能拮抗作用的非特異性α-腎上腺素能拮抗劑)。此外，辣椒素，不論是否與局部麻醉藥如利多卡因聯(lián)合使用，可用于替代上述商品組合物中的活性劑或活性成分。
此外，為治療患者的肛門直腸疾病癥狀，將α-腎上腺素能拮抗劑與已知有助于肛門直腸疾病治療的藥物共同使用?？膳c-腎上腺素能拮抗劑共同使用的非處方產(chǎn)品的實(shí)例包括Anusol、Tronolane、PreparationH、以及這些產(chǎn)品未注冊的等價(jià)物。
配在上述產(chǎn)品中的主要藥物包括局部麻醉藥、血管收縮藥、保護(hù)劑、抗刺激劑、收斂劑、傷口愈合化合物、抗菌劑、角質(zhì)層溶解劑和抗膽堿能藥物。也可參見Federal Register 45 35576,May 27,1980。α-腎上腺素能拮抗劑與上述任意或所有化合物聯(lián)合使用均處于本發(fā)明范圍內(nèi)。優(yōu)選的化合物包括局部麻醉藥、保護(hù)劑、血管收縮藥物和傷口愈合藥物。
保護(hù)劑在皮膚上構(gòu)成物理屏障防止肛門直腸區(qū)的刺激和皮層水分流失。保護(hù)劑很少或不被吸收。其實(shí)例包括但不限于膠體氫氧化鋁、爐甘石、可可脂、鱈魚肝油、甘油、高嶺土、礦物油、鯊魚肝油、淀粉、白礦脂、甲醇和氧化鋅。也可參見Federal Register,45 35576,May 27,1980。
血管收縮藥物通過抑制血管因疾病非正常結(jié)聚來緩解發(fā)炎、刺激和腫脹等癥狀。其實(shí)例包括但不限于麻黃堿和腎上腺素。也可參見FederalRegister,45 35576,May 27,1980。在非處方痔瘡產(chǎn)品中，有幾種成份被宣稱在肛門直腸疾病治療中對促進(jìn)傷口愈合或組織修復(fù)有效。傷口愈合化合物包括但不限于皮膚呼吸因子(SRF)、啤酒酵母的水溶性提取物(它也被稱為活酵母細(xì)胞衍生物)、魚肝油、維生素A和維生素D。也可參見Federal Register,45 35576,May 27,1980。
在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，α1-腎上腺素能拮抗劑、辣椒素和用于治療肛門直腸疾病的其它藥物以及傷口愈合化合物、保護(hù)劑、血管收縮藥、或局部麻醉藥或一種以上這些化合物被配在同一組合物中。
組合物可為軟膏、乳膏、凝膠、糊、栓劑、藥墊、洗劑、液體、乳液、泡沫、氣溶膠、半固體粉等形式，或者任何其它適用于局部給藥的組合物可作為治療肛門直腸疾病中令人接受的組合物。在另一方面中，本發(fā)明的組合物可包含常規(guī)材料和成份以構(gòu)成藥學(xué)可接受的配方。由于稠化劑產(chǎn)生十分方便的用藥形式，上述一些組合物(如乳膏、乳液、乳膏和凝膠)可作為本專利的組合物。稠厚的溶液使得可在施用時(shí)及其后的時(shí)間內(nèi)向皮膚和組織釋放活性化合物。與更具流動(dòng)性(粘度較低)制劑相比，這些給藥形式降低了藥物在皮膚或組織上的流失率。重要的是它們也使得活性化合物以及助滲劑與治療表面接觸時(shí)間更長，從而提高活性化合物向炎癥組織和擴(kuò)約肌纖維的傳遞速度，并且劑量更精確且更易控制。使用這些類型制劑也可最小化意外濺出或不必要的接觸。
采用水分散性稠化劑，即可分散于水中構(gòu)成均勻分布或均相溶液的稠化劑，如聚乙二醇及類似稠化劑是有利的，因?yàn)樗鼈円着c水或其它配制組合物的稀釋劑相容。此外，也可采用乳液基獲得所需稠化效果、以及乳液基體之類脂相的皮膚柔軟作用。
水溶性或水分散性稠化劑或稠化物可采用聚乙二醇等，其粘度依所需的稠度和添加至組合物中的活性化合物的濃度而定。其它的適用稠化劑包括但不限于水分散性膠、羧烯基聚合物、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及藻酸鹽。
將可灌入的藥劑裝在有刻度的容器、或具有固定體積如5或10ml等的容器中。具有較大容積如20ml或更大的容器，可作為便利的多次給藥形式。含單劑量如約0.5g至20g活性化合物的容器可作為方便的給藥方式。對于粘度象水一樣或更粘稠的液體制劑以及粉末，可采用洗液和軟膏用的軟管以及棉球棒進(jìn)行組合物的局部使用。
在本發(fā)明的治療中，將一定量本發(fā)明的組合物接觸于或施用于患病肛門區(qū)及其周圍，使有效量的α-腎上腺素能拮抗劑或其它活性化合物施放出來。活性化合物或組合物的用量應(yīng)對肛門疾病的緩解、控制和/或愈合有效，并對該疾病引起的疼痛起到快速且明顯的控制和緩解作用。例如，可用手指或施放器材將本發(fā)明的軟膏組合物在每次使用時(shí)局部施用于肛門外口和肛管遠(yuǎn)端處。作為一種描述性的選擇，藥物也可作成栓劑經(jīng)直腸傳遞。藥劑可采用以下方式使用，如采用軟膏時(shí)每天3次或更多，采用栓劑時(shí)每天一次或更多。
在制備本發(fā)明組合物的理想用藥形式時(shí)，可采用多種添加劑、稀釋劑和佐劑。它們示例性地包括本領(lǐng)域已知的香料、精油、表面活性劑、軟膏基體、高級(jí)脂肪酸、拋射劑、稠化劑、保濕劑和硅酮型液體。
現(xiàn)通過以下非限制性的實(shí)施例描述本發(fā)明。用包含硝化甘油的組合物的治療病例報(bào)告1一名49歲男子，患有長期肛裂幾個(gè)月，其長期肛門疼痛只有用麻醉藥物止痛方能緩解。分別由一肛門外科醫(yī)生和一名胃腸病專家作的肛門鏡檢查證明存在中等程度肛裂。外科醫(yī)生認(rèn)為有必要作手術(shù)，而胃腸病專家建議麻醉療法。兩人均認(rèn)為如果不采用侵入性治療，此肛裂不能被治愈。
病人首先接受0.5％硝化甘油乳膏治療。(用K-YTMJelly稀釋2％硝化甘油軟膏制作該乳膏)。它可使疼痛基本而非完全緩解約2小時(shí)，此后疼痛逐漸恢復(fù)。幾周后，每次涂抹乳膏則疼痛緩解，但停用后疼痛恢復(fù)。此后他采用硝化甘油和硫糖鋁聯(lián)合用藥。這種聯(lián)合用藥首先使疼痛緩解3-4小時(shí)，此時(shí)隨反復(fù)使用緩解時(shí)間越來越長。每天僅使用兩次，其癥狀在兩周內(nèi)完全緩解。在六周內(nèi)癥狀完全消失而不必再使用鎮(zhèn)痛乳膏。
病例系列2其后4名患者，除1人外其余均用肛鏡檢查確診為肛裂，采用硝化甘油、利多卡因和硫糖鋁聯(lián)合用藥以期獲得更好療效。(病人#4患有不明原因的長期肛門疼痛)。所有4名接受治療的患者均得到緩解，并且所有人均選擇繼續(xù)使用該藥劑幾天。病人被要求根據(jù)其感到舒適的疼痛緩解程度選定使用次數(shù)。下表概括了患者使用該鎮(zhèn)痛乳膏后的體驗(yàn)
給5名經(jīng)肛鏡檢查確疹為肛裂的病人幾瓶鎮(zhèn)痛乳膏，并建議其在需要消除疼痛時(shí)使用乳膏，所有患者在幾分鐘內(nèi)得到完全緩解。與單獨(dú)采用硝化甘油軟膏治療的患者常出現(xiàn)的部分緩解不同，該乳膏完全緩解了癥狀。為完全控制疼痛，每天約使用4次是適當(dāng)?shù)?。?名病人已被安排作肛裂手術(shù)。在手術(shù)計(jì)劃日期前他們已接受了3～4周的乳膏治療。3名患者均取消了手術(shù)，因?yàn)槠涮弁匆训玫匠浞志徑?。其中一人進(jìn)行肛鏡檢查，結(jié)果表明肛裂完全被治愈。
一旦他們使用硝化甘油-利多卡因-硫糖鋁乳膏后，5名患者均不需口服鎮(zhèn)痛藥、坐浴、或其它緩解疼痛的療法。
進(jìn)行其它實(shí)驗(yàn)證明硫糖鋁的作用效果。治療一名痔瘡帶結(jié)扎后引起強(qiáng)烈疼痛的64歲男子。在治療前他已經(jīng)疼痛了6周。以一天時(shí)間計(jì)，我們對其交替使用含硝化甘油、利多卡因和硫糖鋁的組合物或不含硫糖鋁的組合物?；颊弑唤ㄗh在疼痛重新出現(xiàn)時(shí)再次使用制劑。三成份藥劑在15分鐘內(nèi)獲得90％緩解程度(即疼痛降至基線值10％)。在隨后24小時(shí)內(nèi)為得到令人滿意的緩解程度又使用了3次。
不含硫糖鋁的制劑緩解程度較低，疼痛恢復(fù)更快。在下一24小時(shí)期間內(nèi)病人共使用了5次二成份(不含硫糖鋁)制劑。與二成份制劑相比，三成份(含硫糖鋁)制劑不僅作用更快，而且頭痛癥狀更小。由于為獲得緩解患者可能使用了更大的劑量，二成份制劑引起的頭疼更為強(qiáng)烈。此外，三成份制劑中的硫糖鋁可能也降低了硝化甘油吸收的速度。
采用多種制劑治療其它三名患者(患者5、6和7)以確認(rèn)硫糖鋁的好處并表明治療肛裂時(shí)所需的硝化甘油濃度可以比文獻(xiàn)報(bào)道值更低。這些病例也表明在硫糖鋁-利多卡因復(fù)方中添加硝化甘油改善了療效。這三個(gè)病例顯示在下表中
上表中病人#5接受上述硝化甘油-利多卡因-硫糖鋁制劑(制劑A)和不含硫糖鋁的制劑(制劑B)，按序列A-B-A使用3天。上表所列療效是使用制劑A所致。制劑B是不可耐受的；它引起頭部悸痛。該病例表明事實(shí)上硫糖鋁對硝化甘油誘導(dǎo)的頭疼有某些保護(hù)作用，這也許是影響了硝化甘油的吸收所致。
病人#6接受了一種改進(jìn)的制劑，其中每500g硝化甘油-利多卡因-硫糖鋁混合物中含30g的2％硝化甘油軟膏?；旌衔镏邢趸视偷臐舛?0.12％)低于在近期僅使用硝化甘油的隨機(jī)控制實(shí)驗(yàn)中所報(bào)道的濃度(0.2％)。但該混合物有效且不引起頭疼(或任何其它副作用)。這一病例支持了發(fā)明者們有關(guān)硝化甘油與硫糖鋁和利多卡因聯(lián)合使用要優(yōu)于單獨(dú)使用硝化甘油的設(shè)想。在硝化甘油濃度較低的條件下這種聯(lián)合用藥即有效并且不易引起頭疼。
病人#7接受制劑A和不含硝化甘油的制劑(制劑C)，按序列A-C-A用藥3天。制劑C(不含硝化甘油)不產(chǎn)生完全緩解；使用后病人評估疼痛緩解了75％。這一病例證明了硝化甘油對混合物鎮(zhèn)痛活性的貢獻(xiàn)，甚至對于肛裂之外的疾病，硝化甘油也有好的療效。
結(jié)論含硫糖鋁時(shí)，含硝化甘油的治療肛裂的局部用鎮(zhèn)痛乳膏或軟膏更為有效。含硝化甘油、硫糖鋁和利多卡因的乳膏或軟膏是特別有效的。采用α-腎上腺素能阻斷劑的治療病例報(bào)告3對于一名患有肛裂和肛門區(qū)劇痛的女性患者給藥一種局部用乳膏，該乳膏含有O.2mg/ml的α-腎上腺素能阻斷劑多沙唑嗪，其潤滑劑基體由礦脂和K-YTMJelly構(gòu)成。在5分鐘內(nèi)，患者感到明顯緩解(＞50％)?；颊邔Ζ?腎上腺素能乳膏和含硝化甘油、利多卡因和硫糖鋁的乳膏作了對比，并稱緩解程度相似。該患者選擇繼續(xù)使用多沙唑嗪乳膏。
我隨后配制了一種制劑，其中含240g礦脂180gK-YTMJelly1Og利多卡因游離堿30g硫糖鋁100mg多沙唑嗪每次劑量約5g，含1mg多沙唑嗪。
這一制劑在2名肛裂疼痛病人(病例報(bào)告4和5)中進(jìn)行了試用。
病例報(bào)告4一名39歲女性，因肛裂肛門疼痛了幾個(gè)月。采用氫化可的松治療未獲得滿意療效。在使用乳膏后1-3分鐘內(nèi)疼痛完全緩解。該乳膏每周使用2次。2周后其疼痛基本消失，僅在其使用乳膏前偶爾感到疼痛。因此她繼續(xù)使用該乳膏。其有關(guān)使用乳膏的最終報(bào)告是在6周后，此時(shí)乳膏的效果與剛開始使用時(shí)一樣，偶爾出現(xiàn)的疼痛其強(qiáng)度僅為開始使用乳膏前的40％。沒有副作用。特別地，她不感到頭痛、虛弱、眩暈或使用部位的灼痛感。
病例報(bào)告5一名53歲女子，患有肛裂疼痛2個(gè)月，使用Tronolane_乳膏、溫水浴和氫化可的松未取得明顯緩解。她使用了該乳膏并”幾乎立即“得到完全緩解。每天兩次持續(xù)使用乳膏4周。每天使用乳膏兩次，在4周內(nèi)她完全沒有感到疼痛。她報(bào)告說在她早晨起床涂藥前她“差不多不”疼。當(dāng)首次使用乳膏時(shí)，她感到頭痛和眩暈。在使用第3天時(shí)這些癥狀就不再出現(xiàn)。沒有其它副作用。
結(jié)論病例報(bào)告4和5表明利多卡因，硫糖鋁和α-腎上腺素能拮抗劑聯(lián)合用藥對治療肛裂有效且可以耐受。與表明單獨(dú)使用α1-腎上腺素能拮抗劑有效的病例報(bào)告3一起，可以推論出α1-腎上腺素能拮抗劑和硫糖鋁或利多卡因(而非兩者一起)聯(lián)合用藥是有效的。在含局部麻醉藥的制劑中辣椒素的可耐受性病例報(bào)告6為評價(jià)辣椒素對肛門區(qū)的潛在用途，我實(shí)驗(yàn)了辣椒素單獨(dú)使用，與利多卡因，以及與利多卡因和多沙唑嗪一起使用時(shí)的可耐受性。將少量0.075％辣椒素乳膏(從軟管中擠出的約5mm長Zostrix_乳膏)施用于肛門區(qū)，通過肛門外擴(kuò)約肌1cm。該乳膏引起不可耐受的灼痛感，只有除去乳膏并用大量水洗滌方能緩解。將相同量辣椒素乳膏與等量的5％利多卡因-丙胺卡因乳膏(EMLA_乳膏)混合。灼痛感仍然存在但可以耐受。最后，將等量辣椒素乳膏與上述多沙唑嗪-利多卡因-硫糖鋁乳膏混合。灼痛感低于EMLA乳膏并更易耐受。
結(jié)論對肛門區(qū)單獨(dú)使用0.075％辣椒素是不可耐受的，但如果與降低初期灼痛的局部麻醉成份復(fù)合就成為可耐受的。一旦因共用的局部麻醉藥將辣椒素變成可耐受的，由于其已知的局部鎮(zhèn)痛作用辣椒素成為了緩解肛門疼痛組合物中的一種安全有效的活性成份?？梢灶A(yù)計(jì)具有不同作用機(jī)制的成份可增加療效(即治療機(jī)制不基于P物質(zhì)耗竭)。
討論該病例報(bào)道以及上述系列病例表明緩解肛門直腸區(qū)疼痛的組合物的三個(gè)要點(diǎn)。(1)聯(lián)合使用三種(或更多種)具有不同作用機(jī)制的成份療效要優(yōu)于單獨(dú)使用，或聯(lián)合使用兩種藥劑。特別地，硝化甘油或α1-腎上腺素能阻斷劑與硫糖鋁和利多卡因的聯(lián)合使用特別有效。具有優(yōu)異療效的制劑復(fù)合了具有局部鎮(zhèn)痛作用緩解IAS痙攣的藥劑和具有抗炎和/或保護(hù)作用的藥劑。(2)非毒性劑量的α1-腎上腺素能阻斷劑如多沙唑嗪可足以放松IAS痙攣以緩解疼痛。它們可替代緩解肛門直腸疼痛組合物中的其它IAS松馳劑，如硝酸酯?；蛘咚鼈兛梢詮?qiáng)化不含IAS松馳劑的組合物的療效。(3)辣椒素經(jīng)直腸途經(jīng)給藥時(shí)本身是不可耐受的，但與局部麻醉藥聯(lián)合使用時(shí)變得可以耐受。因此只要治療肛門直腸疼痛的藥劑含局部麻醉成份，辣椒素就可以作為一種有用的添加劑。
其它肛門和直腸疾病，如炎癥痔，與肛裂機(jī)制相同，即因肛門擴(kuò)約肌發(fā)炎和痙攣而引起疼痛。因此，對肛裂疼痛有效的復(fù)方乳膏或軟膏同樣有望緩解炎癥痔的疼痛。這在上述病例系列2中病人#3和病例報(bào)告2中病人#7中有所證明。乳膏或軟膏也可用于緩解內(nèi)痔橡膠帶結(jié)扎引起的疼痛，因?yàn)檫@種手術(shù)常導(dǎo)致擴(kuò)約肌痙攣和局部炎癥。
與三組分中僅使用一個(gè)組分或二個(gè)組分相比，硝化甘油，硫糖鋁和利多卡因(或更廣義的指硝酸酯、硫糖鋁和局部麻醉藥)三者聯(lián)合用藥緩解更快，更完全，持續(xù)時(shí)間更長。與僅含三組分中一個(gè)或二個(gè)組分的組合物相比，α1-腎上腺素能阻斷劑、硫糖鋁和局部麻醉藥三組分聯(lián)合使用緩解更快，更完全，持續(xù)時(shí)間更長。盡管這些成份已存在多年，而且近期的專利涉及到硝化甘油和硫糖鋁在肛門區(qū)的應(yīng)用，這種聯(lián)合用藥是未見報(bào)道的。此前尚無人建議含硝化甘油的三組分復(fù)方與等效劑量的單純硝化甘油相比副作用更小。硝化甘油、利多卡因和硫糖鋁聯(lián)合使用的經(jīng)驗(yàn)表明與硝化甘油相比副作用更小，一方面是因?yàn)椴捎酶倭康南趸视图纯墒够颊叩玫骄徑?，或因?yàn)橄趸视偷奈崭?br> 據(jù)我們了解，使用α1-腎上腺素能阻斷劑緩解肛門直腸疾病引起的疼痛是全新的。而且，與等效劑量的硝化甘油相比，有效劑量的α1-腎上腺素能阻斷劑更不容易引起頭痛或低血壓。因此，在提高肛門直腸疼痛治療組合物功效中，α1-腎上腺素能阻斷劑有望獲得更大的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.治療肛裂及其它肛門區(qū)疼痛性疾病的組合物，其包含有效且無毒劑量的α1-腎上腺素能阻斷劑。
2.治療肛裂及其它肛門區(qū)疼痛性疾病的組合物，其包含有效且無毒劑量的α1-腎上腺素能阻斷劑和硫糖鋁的組合。
3.治療肛裂及其它肛門區(qū)疼痛性疾病的組合物，其包含有效且無毒劑量的α1-腎上腺素能阻斷劑和局部麻醉藥的組合。
4.治療肛裂及其它肛門區(qū)疼痛性疾病的組合物，其包含有效且無毒劑量的α1-腎上腺素能阻斷劑、硫糖鋁和局部麻醉藥的組合。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的組合物，其中，α1-腎上腺素能阻斷劑是α-腎上腺素能拮抗劑。
6.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的組合物，其中，α1-腎上腺素能拮抗劑是選自由多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪組成的組中的α1-拮抗劑。
7.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的組合物，其中，α1-腎上腺素能阻斷劑是非特異性α-腎上腺素能拮抗劑。
8.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的組合物，其中，α-腎上腺素能拮抗劑是選自由酚妥拉明和酚芐明組成的組中的非特異性α-腎上腺素能拮抗劑。
9.如權(quán)利要求3或4所述的組合物，其中，局部麻醉藥包括利多卡因、苯佐卡因、丁哌卡因、丁卡因。
10.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的組合物，其中，藥物組合存在于礦脂基體中。
11.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的組合物，其還包含水溶性潤滑劑。
12.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的組合物，其還包含其它活性成份。
13.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的組合物，其還包含活性成份，其中所述活性成份包括抗生素、抗真菌藥物、抗病毒藥物、皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥物、水楊酸酯、辣椒素和任意其它緩解肛門區(qū)疼痛的成份。
14.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的組合物，其中，組合物以軟膏、乳膏、凝膠、糊、栓劑、藥墊、洗劑、液體、乳液、泡沫、氣溶膠、半固體粉劑型給藥，或者組合物為任何其它適用于局部給藥的組合物。
15.鎮(zhèn)痛組合物，其包含在適用于局部給藥的組合物中的α-腎上腺素能阻斷劑。
16.鎮(zhèn)痛組合物，其包含在適用于局部給藥的組合物中的α-腎上腺素能阻斷劑和硫糖鋁。
17.鎮(zhèn)痛組合物，其包含在適用于局部給藥的組合物中的α-腎上腺素能阻斷劑和利多卡因。
18.鎮(zhèn)痛組合物，其包含在適用于局部給藥的組合物中的α-腎上腺素能阻斷劑、硫糖鋁和利多卡因。
19.如權(quán)利要求15、16、17或18所述的組合物，其中，α-腎上腺素能阻斷劑是α-腎上腺素能拮抗劑。
20.如權(quán)利要求15、16、17或18所述的組合物，其中，α-腎上腺素能拮抗劑是選自由多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪組成的組中的α1-拮抗劑。
21.如權(quán)利要求15、16、17或18所述的組合物，其中，α-腎上腺素能阻斷劑是非特異性α-腎上腺素能拮抗劑。
22.如權(quán)利要求15、16、17或18所述的組合物，其中，α-腎上腺素能拮抗劑是選自由酚妥拉明和酚芐明組成的組中的非特異性α-腎上腺素能拮抗劑。
23.如權(quán)利要求15、16、17或18所述的鎮(zhèn)痛組合物，其中，適于局部給藥的組合物包含礦脂和水溶性潤滑劑。
24.如權(quán)利要求15、16、17或18所述的鎮(zhèn)痛組合物，其中，適于局部給藥的組合物包括軟膏、乳膏、凝膠、糊、栓劑、藥墊、洗劑、液體、乳液、泡沫、氣溶膠、半固體粉末。
25.治療肛裂及其它肛門區(qū)疼痛性疾病的組合物，其中，使用α-腎上腺素能阻斷劑替代已知用于治療痔、肛裂及其它肛門區(qū)疼痛性疾病的已知非處方組合物中的活性成份。
26.治療肛裂及其它肛門區(qū)疼痛性疾病的組合物，其中，組合使用α-腎上腺素能阻斷劑和有助于治療肛裂及其它肛門區(qū)疼痛性疾病的產(chǎn)品。
27.治療肛裂及其它肛門區(qū)疼痛性疾病的組合物，其中，組合使用辣椒素和有助于治療肛裂及其它肛門區(qū)疼痛性疾病并含利多卡因的產(chǎn)品。
28.治療肛裂及其它肛門區(qū)疼痛性疾病的組合物，其包含α-腎上腺素能阻斷劑以及下列至少兩種物質(zhì)皮質(zhì)激素；非甾體抗炎藥物；局部麻醉藥；硫糖鋁或與硫糖鋁類似的二糖或多糖；辣椒素和局部麻醉藥，或在可耐受劑量或制劑中的辣椒素。
29.治療肛裂及其它肛門區(qū)疼痛性疾病的組合物，其包含有效且無毒劑量的α-腎上腺素能阻斷劑、辣椒素和局部麻醉藥。
30.如權(quán)利要求25、26、27、28或29所述的組合物，其中，α-腎上腺素能阻斷劑是α-腎上腺素能拮抗劑。
31.如權(quán)利要求25、26、27、28或29所述的組合物，其中，α-腎上腺素能拮抗劑是選自由多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪組成的組中的α1-拮抗劑。
32.如權(quán)利要求25、26、27、28或29所述的組合物，其中，α-腎上腺素能阻斷劑是非特異性α-腎上腺素能拮抗劑。
33.如權(quán)利要求25、26、27、28或29所述的組合物，其中，α-腎上腺素能拮抗劑是選自由酚妥拉明和酚芐明組成的組中的非特異性α-腎上腺素能拮抗劑。
34.治療肛門區(qū)疼痛性疾病的方法，其包括提供含α-腎上腺素能阻斷劑的組合物；然后將該組合物施用于肛門區(qū)。
35.治療肛門區(qū)疼痛性疾病的方法，其包括提供含α-腎上腺素能阻斷劑和硫糖鋁的組合物；然后將該組合物施用于肛門區(qū)。
36.治療肛門區(qū)疼痛性疾病的方法，其包括提供含α-腎上腺素能阻斷劑和局部麻醉藥的組合物；然后將該組合物施用于肛門區(qū)。
37.治療肛門區(qū)疼痛性疾病的方法，其包括提供含α-腎上腺素能阻斷劑、硫糖鋁和局部麻醉藥的組合物；然后將該組合物施用于肛門區(qū)。
38.治療肛門區(qū)疼痛性疾病的方法，其包括提供含α-腎上腺素能阻斷劑、局部麻醉藥和辣椒素的組合物；然后將該組合物施用于肛門區(qū)。
39.如權(quán)利要求34、35、36、37或38所述的方法，其中，α1-腎上腺素能阻斷劑是α-腎上腺素能拮抗劑。
40.如權(quán)利要求34、35、36、37或38所述的方法，其中，α-腎上腺素能拮抗劑是選自由多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪組成的組中的α1-拮抗劑。
41.如權(quán)利要求34、35、36、37或38所述的方法，其中，α-腎上腺素能阻斷劑是非特異性α-腎上腺素能拮抗劑。
42.如權(quán)利要求34、35、36、37或38所述的方法，其中，α-腎上腺素能拮抗劑是選自由酚妥拉明和酚芐明組成的組中的非特異性α-腎上腺素能拮抗劑。
43.如權(quán)利要求36、37或38所述的方法，其中，局部麻醉藥包括利多卡因、苯佐卡因、丁哌卡因、丁卡因。
44.如權(quán)利要求34、35、36、37或38所述的方法，其中，提供步驟還包括將組合物混合在軟膏、乳膏、凝膠、糊、栓劑、藥墊、洗劑、液體、乳液、泡沫、氣溶膠、半固體粉末中。
45.如權(quán)利要求34、35、36、37或38所述的方法，其中，組合物為軟膏、乳膏、凝膠、糊、栓劑、藥墊、洗劑、液體、乳液、泡沫、氣溶膠、半固體粉末。
46.如權(quán)利要求34、35、36、37或38所述的方法，其中，疼痛性疾病是肛裂。
47.如權(quán)利要求34、35、36、37或38所述的方法，其中，疼痛性疾病是血栓型或炎癥型痔。
48.如權(quán)利要求35、36、37或38所述的方法，其中，疼痛性疾病是由內(nèi)痔橡膠帶結(jié)扎所引起的。
49.治療肛門區(qū)疼痛性疾病的方法，其包括提供包含在礦脂和水溶性潤滑劑組成的基體中的α-腎上腺素能阻斷劑、硫糖鋁和局部麻醉藥的組合物；然后將該組合物施用于肛門區(qū)。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中，以5ml計(jì)，組合物含0.1至1.0mg多沙唑嗪或特拉唑嗪、20至200mg利多卡因、以及50至500mg硫糖鋁。
51.治療肛門區(qū)疼痛性疾病的方法，其包括提供包含在由礦脂和水溶性潤滑劑組成的基體中的α-腎上腺素能阻斷劑、硫糖鋁和利多卡因的組合物；然后將該組合物施用于肛門區(qū)。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中，以5ml計(jì)，組合物含0.1至1.0mg多沙唑嗪或特拉唑嗪、20至200mg利多卡因堿、以及50至500mg硫糖鋁。
53.如權(quán)利要求49或51所述的方法，其中，潤滑劑為K-YTMJelly。
54.如權(quán)利要求49或51所述的方法，其中，α-腎上腺素能阻斷劑是α1-腎上腺素能阻斷劑。
55.如權(quán)利要求49或51所述的組合物，其中，α-腎上腺素能拮抗劑是選自由多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪組成的組中的α1-拮抗劑。
56.如權(quán)利要求49或51所述的組合物，其中，α-腎上腺素能阻斷劑是非特異性α-腎上腺素能拮抗劑。
57.如權(quán)利要求49或51所述的組合物，其中，α-腎上腺素能拮抗劑是選自由酚妥拉明和酚芐明組成的組中的非特異性α-腎上腺素能拮抗劑。
58.含有硝化甘油和硫糖鋁組合的組合物。
59.含有硝化甘油、利多卡因和硫糖鋁組合的組合物。
60.如權(quán)利要求58或59所述的組合物，其中，藥物組合處于礦脂基體中。
61.如權(quán)利要求60所述的組合物，其還包含水溶性潤滑劑。
62.鎮(zhèn)痛組合物，其包含在軟膏或乳膏基體中的硝化甘油和硫糖鋁。
63.鎮(zhèn)痛組合物，其包含在軟膏或乳膏基體中的硝化甘油、利多卡因和硫糖鋁。
64.如權(quán)利要求62或63所述的鎮(zhèn)痛組合物，其中，軟膏或乳膏基體包含礦脂和水溶性潤滑劑。
65.治療身體疼痛性疾病的方法，其包括提供含硝化甘油和硫糖鋁的組合物；然后將該組合物施用于身體上。
66.治療身體疼痛性疾病的方法，其包括提供含硝化甘油、利多卡因和硫糖鋁的組合物；然后將該組合物施用于身體上。
67.如權(quán)利要求65或66所述的方法，其中，所述提供步驟還包括將組合物混合在軟膏或乳膏基體中。
68.如權(quán)利要求67所述的方法，其中，軟膏或乳膏基體包含礦脂和水溶性潤滑劑。
69.治療肛門區(qū)疼痛性疾病的方法，其包括提供含硝化甘油和硫糖鋁的組合物；然后將該組合物施用于肛門區(qū)上。
70.治療肛門區(qū)疼痛性疾病的方法，其包括提供含硝化甘油、利多卡因和硫糖鋁的組合物；然后將該組合物施用于肛門區(qū)上。
71.如權(quán)利要求69或70所述的方法，其中，組合物包括軟膏或乳膏基體。
72.如權(quán)利要求71所述的方法，其中，軟膏或乳膏基體包含礦脂和水溶性潤滑劑。
73.如權(quán)利要求69或70所述的方法，其中，疼痛性疾病是肛裂。
74.如權(quán)利要求69或70所述的方法，其中，疼痛性疾病是血栓型或炎癥型痔。
75.如權(quán)利要求69或70所述的方法，其中，疼痛性疾病是由內(nèi)痔橡膠帶結(jié)扎所引起的。
76.治療肛門區(qū)疼痛性疾病的方法，其包括提供包含在由礦脂和水溶性潤滑劑組成的基體中的硝化甘油、利多卡因和硫糖鋁的組合物；然后將該組合物施用于肛門區(qū)。
77.如權(quán)利要求76所述的方法，其中，組合物包含約240克礦脂、180克潤滑劑、60克2％硝化甘油、30克硫糖鋁和9.6克利多卡因。
78.如權(quán)利要求77所述的方法，其中，潤滑劑為K-YTMJelly。
全文摘要
治療身體或肛門直腸區(qū)疼痛性疾病的方法和組合物。該組合物包含硝化甘油和硫糖鋁的組合,或硝化甘油、利多卡因和硫糖鋁的組合。該組合物包含α－腎上腺素能阻斷劑和硫糖鋁的組合,或α－腎上腺素能阻斷劑和利多卡因的組合,或α－腎上腺素能阻斷劑、利多卡因和硫糖鋁的組合。此外,該組合物可僅包含α－腎上腺素能阻斷劑。其它用于緩解肛門疼痛的活性成份,特別是辣椒素可以加到組合物中。該組合物可包含含有水溶性潤滑劑的礦脂基體。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些組合物對治療肛門區(qū)疼痛性疾病有效,所述疾病例如是肛裂、炎癥型或初期血栓型痔、以及長期肛門疼痛。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1298309SQ99805251
公開日2001年6月6日 申請日期1999年2月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月27日
發(fā)明者巴里·S·福格爾 申請人:同步神經(jīng)元有限責(zé)任公司