專利名稱：：治療疼痛的方法和組合物的制作方法治療疼痛的方法和組合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及疼痛控制領(lǐng)域，更具體地涉及鎮(zhèn)痛方法及鎮(zhèn)痛藥。更具體地，本發(fā)明涉及采用通式(I)的化合物來鎮(zhèn)痛的方法。本發(fā)明方法尤其適用于治療或預(yù)防性治療疼痛，包括急性疼痛、慢性非惡性疼痛和慢性惡性疼痛。還提供了適用于本發(fā)明方法和化合物。發(fā)明背景說明書中提及作者的出版物的文獻細節(jié)按字母順序收錄在說明書末尾。在本說明書提及任何現(xiàn)有技術(shù)時不是、也不應(yīng)當(dāng)做是承認(rèn)或以任何形式暗示該現(xiàn)有技術(shù)是澳大利亞共有常規(guī)技術(shù)的一部分。許多情況下疼痛沒能得到有效治療。具體地說，半數(shù)的外科手術(shù)過程中疼痛沒能得到有效治療。除了即時的不愉快，疼痛經(jīng)歷還將不可磨滅地滲入到神經(jīng)系統(tǒng)，放大對后續(xù)傷害性刺激的反應(yīng)(痛覺過敏)，導(dǎo)致通常無痛感覺變成發(fā)生疼痛(觸誘發(fā)痛())。有時慢性疾病將導(dǎo)致術(shù)后持續(xù)疼痛。已知在先疼痛經(jīng)歷能夠預(yù)測疼痛增強和在后續(xù)事件或經(jīng)歷中使用鎮(zhèn)痛藥。外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)都參與疼痛的感覺，其中CNS的脊柱和刺上元件起著關(guān)鍵作用(FieldsH丄.，Pain,NewYork:McGraw-Hill,1987)。傷害性刺激的轉(zhuǎn)導(dǎo)從外周傷害性感受器開始。來自這些傷害性感受器的信號主要沿小髓鞘A類纖維和無髓鞘C類纖維傳導(dǎo)，而體細胞位于背根神經(jīng)節(jié)中。脊髓背角中的軸突突觸中，I、II和V層的神經(jīng)元大多參與疼痛感覺過程。然后，信號沿脊髓丘腦束傳導(dǎo)至丘腦和皮層。來自其它感覺模態(tài)和下行通路的大纖維輸入可調(diào)節(jié)背角中的活性，這些下行通路解釋了抑郁和焦慮程度高的患者經(jīng)歷疼痛的生理學(xué)原因。(Taenzer等，Pain,24:331-42，1986;Haythornthwaite等，J.Urol.，160:1761-4，1998)。疼痛刺激最終導(dǎo)致感覺皮層的軀體定位相應(yīng)部分和邊緣系統(tǒng)激活(Rainville等，Science277:968-71，1997)。通過重復(fù)應(yīng)用傷害性刺激可調(diào)節(jié)其反應(yīng)(Fields1987，同上)。例如，重復(fù)應(yīng)用傷害性刺激后外周傷害性感受器變得更加敏感。這種敏感性經(jīng)由組織損傷過程中釋放的許多組織因子和炎癥介質(zhì)得到進一步增強。發(fā)現(xiàn)實驗動物脊髓背角中的神經(jīng)元反應(yīng)是雙相的。對傷害性刺激的最初反應(yīng)簡短，與尖銳的局部初始疼痛相關(guān)聯(lián)。第二相反應(yīng)更持久，初始疼痛后經(jīng)歷鈍性擴散疼痛。根據(jù)實驗，此第二相與最初應(yīng)用傷害性刺激區(qū)域周圍超敏感性區(qū)域的擴大有關(guān)。在先傷害性刺激致敏脊髓背角神經(jīng)元的過程常常稱為"致敏(windup)"或"中樞致敏"。對疼痛誘導(dǎo)的CNS棘上元件的致敏了解較少。然而，總之，上述機制增強了對傷害性刺激的敏感性，并可增加術(shù)后疼痛程度。疼痛可分為急性、慢性非惡性或慢性惡性疼痛。認(rèn)為最常見的疼痛即頭疼是一類獨立的疼痛。急性疼痛通常是由于機械或熱量(通常熱)傷害。機械損傷的例子包括外科手術(shù)、過度使用或勞累引起的肌肉酸痛、韌帶撕拉、骨折、瘀傷和切口。慢性非惡性疼痛是一類與進行性使人虛弱的疾病如關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛。慢性惡性疼痛則與晚期進行性疾病(常常末期)如癌癥、多發(fā)性硬化、AIDS和末期腎臟疾病有關(guān)。由于存在各種類型的疼痛，尤其是在許多情況下疼痛沒能得到成充分治療，一直需要鑒別和開發(fā)治療疼痛的新方法，無論是治療性的(疼痛發(fā)生后)或是預(yù)防性的(發(fā)生之前)一直到本發(fā)明之前的工作，非常意外地發(fā)現(xiàn)曲尼司特能夠用作鎮(zhèn)痛藥。該發(fā)現(xiàn)意義重大，因為這為一些患者提供了比疾病本身更加難以承受的癥狀的另一種治療方式。發(fā)明概述除非另有說明，在該說明書和之后的權(quán)利要求書中，"包括"和變化形式如"包含"和"含有"將被理解為意指包括所提到的整數(shù)或步驟或者一組整數(shù)或步驟，但不排除任何其它整數(shù)或步驟或者一組整數(shù)或步驟。本發(fā)明的一方面涉及在對象中誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛的方法，所述方法包括給予所述對象有效量的通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(I)式中，W和W各自獨立地選自氫原子或CrC4垸基，113和114分別是氫原子或一起形成另一化學(xué)鍵，X各自獨立地選自羥基、鹵原子、d-Q垸基或d-C4烷氧基，或者當(dāng)兩個X基團是烷基或垸氧基時，它們連接在一起形成環(huán)，n是1-3的整數(shù)。本發(fā)明的另一方面提供在對象中誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛的方法，所述方法包括給予所述對象有效量的曲尼司特。本發(fā)明的又一方面提供在對象中預(yù)防性誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛的方法，所述方法包括給予所述對象有效量的通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(I)式中，W和Fe各自獨立地選自氫原子或d-C4垸基，R和W分別是氫原子或一起形成另一化學(xué)鍵，X各自獨立地選自羥基、鹵原子、CrC4烷基或d-C4烷氧基，或者當(dāng)兩個X基團是垸基或烷氧基時，它們連接在一起形成環(huán)，n是1-3的整數(shù)。本發(fā)明的又一方面，提供在哺乳動物中誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(I)式中，W和R各自獨立地選自氫原子或CVC4烷基，113和114分別是氫原子或一起形成另一化學(xué)鍵，X各自獨立地選自羥基、鹵原子、CVC4垸基或d-C4垸氧基，或者當(dāng)兩個X基團是烷基或垸氧基時，它們連接在一起形成環(huán)，n是1-3的整數(shù)。本發(fā)明的又一方面涉及在對象中下調(diào)鎮(zhèn)痛作用的方法，所述方法包括給予所述對象通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的拮抗劑。本發(fā)明的又一方面涉及在對象中治療和/或預(yù)防疼痛的方法，所述方法包括給予所述對象有效量的通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式中，W和W各自獨立地選自氫原子或CVQ垸基，113和114分別是氫原子或一起形成另一化學(xué)鍵，X各自獨立地選自羥基、鹵原子、CrC4垸基或d-C4垸氧基，或者當(dāng)兩個X基團是垸基或垸氧基時，它們連接在一起形成環(huán)，n是1-3的整數(shù)。與之相關(guān)的，本發(fā)明提供了在對象中治療和/或預(yù)防以疼痛為特征的狀況的方法，所述方法包括給予所述對象有效量的通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(I)式中，W和R各自獨立地選自氫原子或CrC4烷基，113和114分別是氫原子或一起形成另一化學(xué)鍵，X各自獨立地選自羥基、鹵原子、CVC4垸基或CrC4烷氧基，或者當(dāng)兩個X基團是垸基或烷氧基時，它們連接在一起形成環(huán)，n是1-3的整數(shù)，給藥持續(xù)時間或給藥條件足以抑制或降低所述疼痛。本發(fā)明的另一方面涉及通式(I)的化合物在制造用于治療哺乳動物以疼痛為特征的狀況的藥物中的應(yīng)用，所述通式(I)的化合物能誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(I)式中，W和W各自獨立地選自氫原子或CVC4垸基，113和114分別是氫原子或一起形成另一化學(xué)鍵，X各自獨立地選自羥基、鹵原子、Q-C4院基或d-C4烷氧基，或者當(dāng)兩個X基團是垸基或烷氧基時，它們連接在一起形成環(huán)，n是1-3的整數(shù)。本發(fā)明的又一方面涉及本發(fā)明方法中使用的如上文所定義的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其拮抗劑。附圖簡述圖1是曲尼司特在降低膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎后機械性觸誘發(fā)痛(mechanicalallodynia)方面的作用的圖解表示。圖2是用3,4-DAA治療已發(fā)生的CIA的圖解表示。用II型膠原CFA乳液免疫DBA/1小鼠，監(jiān)測關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。關(guān)節(jié)炎發(fā)作第l天，小鼠每天腹膜內(nèi)注射3，4-DAA。用卡尺測量爪厚度。臨床評分系統(tǒng)如下0=正常，1=輕度腫脹和/或紅斑，2二明顯水腫(oedematousswelling)。分別對四肢計分，最大分值為每只小鼠8分。采用以下評分系統(tǒng)，在脫鈣蘇木精和伊紅染色切片上進行關(guān)節(jié)炎的組織病理學(xué)評價0，正常；1，極輕滑膜炎，沒有軟骨/骨質(zhì)溶蝕；2，滑膜炎，帶有一些邊緣溶蝕但關(guān)節(jié)組織結(jié)構(gòu)保持不變；3，嚴(yán)重滑膜炎且溶蝕喪失正常關(guān)節(jié)組織結(jié)構(gòu)。每組14只小鼠(數(shù)據(jù)來自兩次獨立實驗)。*，PO.05(與對照組相比)。圖3的圖解表示描繪了用3,4-DAA治療導(dǎo)致體內(nèi)IL-10水平升高。用3,4-DAA或運載體處理已發(fā)生CIA的小鼠(i^7)持續(xù)10天(參見圖2)，然后取血。ELISA法測定血清中的IL-IO。圖4是用3,4-DAA或運載體對照處理已發(fā)生CIA小鼠10天的結(jié)果的圖解表示。然后，處死小鼠，將引流(腹股溝)淋巴結(jié)細胞在有或沒有II型膠原的條件下培養(yǎng)72小時。ELISA法測定IFN-y和IL-5產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)它們在給予400毫克/公斤劑量3,4-DAA的小鼠中顯著降低。然而，用膠原再次剌激，組間差異不明顯，提示T細胞響應(yīng)抗原刺激的能力恢復(fù)到?jīng)]有藥物時的正常水平。圖5是停止治療后4天關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)的圖解表示。從關(guān)節(jié)炎第1天到第5天，用3,4-DAA(400毫克/公斤/天)處理已發(fā)生CIA的小鼠(11=6)，一直到第12天監(jiān)測關(guān)節(jié)炎的臨床嚴(yán)重性。發(fā)現(xiàn)在第9天左右關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)。圖6是描繪關(guān)節(jié)炎小鼠中，3，4-DAA抑制機械和熱觸誘發(fā)痛(thermalallodynia)和抑制星形細胞活性的圖。關(guān)節(jié)炎發(fā)作當(dāng)天，一直到用200毫克/公斤3，4-DAA、0.5毫克/2天地塞米松或運載體處理后的第10天，在評價免疫空白49.權(quán)利要求37的糖果組合物，其中表面活性劑包括脂肪酸。50.權(quán)利要求37的糖果組合物，其中表面活性劑包括脂肪酸鹽。51.權(quán)利要求37的糖果組合物，其中表面活性劑包括單酸甘油酯。52.權(quán)利要求37的糖果組合物，其中表面活性劑包括三酸甘油酯。53.權(quán)利要求37的糖果組合物，其中表面活性劑占所述組合物的約0.001%至約2.0%。54.可食用膜組合物，包括(a)有效量的成膜劑；和(b)有效量的抗微生物劑，包括協(xié)同比例的厚樸提取物和表面活性劑，其中協(xié)同比例為至少約1份厚樸提取物對1份表面活性劑。55.權(quán)利要求54的可食用膜組合物，其中表面活性劑包括殺細菌表面活性劑。56.權(quán)利要求54的可食用膜組合物，其中表面活性劑包括選自鈉鹽和銨鹽的鹽。57.權(quán)利要求54的可食用膜組合物，其中表面活性劑包括陰離子表面活性劑。58.權(quán)利要求54的可食用膜組合物，其中表面活性劑包括月桂基硫酸鈉。59.權(quán)利要求54的可食用膜組合物，其中協(xié)同比例的范圍為從約1份厚樸提取物對1份表面活性劑至約4份厚樸提取物對1份表面活性羧基可位于芳環(huán)2-、3-或4-位。優(yōu)選羧基在2-位。優(yōu)選R1和R2中至少一個是氫原子。更優(yōu)選R1和R2都是氫原子。優(yōu)選W和W—起形成化學(xué)鍵。這些具有不飽和鍵的化合物可以呈E或Z幾何異構(gòu)體形式。優(yōu)選n為1或2，并且各個X可相同或不同，選自鹵素、d-C4垸基或C,-C4垸氧基。優(yōu)選X選自鹵素和CrC4垸氧基。更優(yōu)選n為2且兩個X都選自CVQ烷氧基，尤其是兩個X都是甲氧基。本發(fā)明尤其優(yōu)選的化合物是通式(II)的化合物oC02H(II)通式(II)的化合物的例子包括:2-[[3-〔2-甲基苯基;>-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-〔3-甲基苯基;卜l-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸2-[[3-〔4-甲基苯基;>-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-:2-乙基苯基:>-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-:3-乙基苯基:>-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(4-乙基苯基:>-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-丙基苯基;>-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(3-丙基苯基:>-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(4-丙基苯基:>-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-羥苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-羥苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2匿[[3-(4-羥苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3隱(2-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-氟苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-氟苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2陽[[3-(2-溴苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-溴苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2陽[[3-(2,3-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4_二乙氧基苯基)_1_氧代_2_丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-〔2,3-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2陽[[3-〔3,4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-〔2,4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-〔2,3-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-〔3,4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-〔2,4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2陽[[3-〔2,4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2陽[[3-(3-甲氧基-4-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2匿[[3-(2-甲氧基-4-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-羥苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-羥苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-羥苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-羥苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-三亞甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-三亞甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4—亞甲基二氧苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；禾口2-[[3-(3,4-亞乙基二氧苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸。本發(fā)明尤其優(yōu)選的通式(II)的化合物是2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(曲尼司特，TNL)。本文所用術(shù)語"CrC4垸基"指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈垸基。該基團的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、伯丁基和叔丁基。本文所用術(shù)語"CrC4烷氧基"指以l-4個碳原子的直鏈或支鏈垸基取代的羥基。該基團的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、伯丁氧基和叔丁氧基。本文所用術(shù)語"鹵素"或"鹵原子"指氟、氯或溴原子。合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于藥學(xué)上可接受的無機酸的鹽，例如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氫溴酸的鹽；或藥學(xué)上可接受的有機酸的鹽，例如醋酸、丙酸、丁酸、酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯基醋酸、甲垸磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水楊酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗壞血酸和戊酸的鹽。堿性鹽包括但不限于與藥學(xué)上可接受的陽離子形成的鹽，例如與鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨和烷基銨形成的鹽。堿性含氮基團可用以下試劑季銨化例如低級鹵代烷如氯代、溴代和碘代的甲基、乙基、丙基和丁基；硫酸二垸酯如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯；等。通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽是已知的并且可用本領(lǐng)域已知方法制備，參見US3,940,422，其內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。還應(yīng)理解，一些通式(I)的化合物可具有不對稱中心，因此能夠以一種以上的立體異構(gòu)形式存在。因此，本發(fā)明還涉及在一個或多個不對稱中心基本上純的異構(gòu)形式的化合物，例如大于約90。/。ee，例如約95%或97%ee或大于99%ee，及其混合物如外消旋混合物。這些異構(gòu)體可通過不對稱合成制備，如采用手性中間體，或通過手性拆分制備。不希望將本發(fā)明限于任何一種理論或作用模式，通式(I)的化合物是口服活性抗過敏化合物。己知本發(fā)明尤其優(yōu)選的化合物是化學(xué)名N-[3，4-二甲氧基桂皮烯醛基]-鄰氨基苯甲酸或2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸的化合物，也稱為曲尼司特。而且，已知其化學(xué)式C18H17N05，商品名Rizaben。N-[3,4-二甲氧基桂皮烯醛基]-鄰氨基苯甲酸的結(jié)構(gòu)為因此，本發(fā)明優(yōu)選提供在對象中誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛的方法，所述方法包括給予所述對象有效量的曲尼司特。術(shù)語"鎮(zhèn)痛"和"鎮(zhèn)痛反應(yīng)"旨在描述疼痛敏感性降低的狀態(tài)，優(yōu)選無明顯鎮(zhèn)靜作用且優(yōu)選不影響觸覺。優(yōu)選地，疼痛敏感性降低至少30%,優(yōu)選至少50%，更優(yōu)選至少70%，尤其優(yōu)選至少85%。在本發(fā)明的最優(yōu)選方面，疼痛敏感性完全或基本上完全消失。為了評價與本發(fā)明方法誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用有關(guān)的疼痛敏感性的降低程度，可進行諸如簡化McGill疼痛問巻和/或疼痛強度的視覺模擬量表和/或疼痛強度的口訴言詞量表和/或釆用vonFrey毛發(fā)或類似裝置測定觸覺觸誘發(fā)痛等試驗。這些試驗是本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)試驗，并且是技術(shù)人員公知的。短語"明顯鎮(zhèn)靜作用"旨在傳遞以下概念即本發(fā)明方法(和組合物)不會導(dǎo)致治療對象實際意義的鎮(zhèn)靜作用，即受治患者沒有嚴(yán)重、可見或明顯的嗜睡或意識不清。因此，本發(fā)明治療方法不會導(dǎo)致患者困倦或嗜睡從而擾亂其日常生活，例如，對人而言，不影響其開車或操縱機器，對動物而言，不影響其進食和理毛行為。據(jù)如下詳述，意外地發(fā)現(xiàn)通式(I)的化合物(尤其是曲尼司特)能夠誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛，因而可用于治療疼痛。為此，"疼痛"應(yīng)理解為任何形式的疼痛而不管病因如何。本發(fā)明并不限于任何一種理論或作用模式，痛感通常是與疾病發(fā)生或進程或一些其它異常生理事件有關(guān)的過程的結(jié)局或癥狀。疼痛廣義分為(i)急性疼痛一與機械或熱損傷有關(guān)；(ii)頭疼；(my漫性非惡性疼痛一與進行性衰竭性疾病有關(guān)；(iv)慢性惡性疼痛一與晚期、進行性疾病有關(guān)。"疼痛"在本文中應(yīng)理解為包括所有這些疼痛形式。優(yōu)選地，所述疼痛是與炎癥有關(guān)的疼痛，這里稱為"炎性疼痛"。炎性疼痛的一個例子是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或其它自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡或骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛。"誘導(dǎo)"鎮(zhèn)痛應(yīng)理解為上調(diào)或產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。因此，本發(fā)明方法可用于增強或?qū)σ延刑弁淳徑夥桨府a(chǎn)生激動效應(yīng)，或者在尚未給予鎮(zhèn)痛藥的情況下誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用。而且，應(yīng)理解可治療性或預(yù)防性地誘導(dǎo)所述鎮(zhèn)痛作用。治療方案是在疼痛發(fā)生后給予曲尼司特以降低或消除疼痛感。而預(yù)防方案是在疼痛發(fā)生之前給予曲尼司特，即預(yù)先給予鎮(zhèn)痛藥。后一種疼痛緩解形式尤其重要，因為現(xiàn)在普遍認(rèn)為防止疼痛發(fā)生比發(fā)生后治療疼痛更加有效。本發(fā)明并不限于任何一種理論或作用模式，長期來看非常需要預(yù)先鎮(zhèn)痛，因為這能夠降低或者甚至是消除患者重復(fù)經(jīng)歷疼痛時產(chǎn)生的對傷害性刺激的超敏感性。因此，優(yōu)選預(yù)防性地誘導(dǎo)所述鎮(zhèn)痛作用。根據(jù)這一優(yōu)選實施方式，本發(fā)明提供了在對象中預(yù)防性誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛的方法，所述方法包括給予所述對象有效量的通式(I)的化合物式中，W和W各自獨立地選自氫原子或C廣C4垸基，RS和R"分別是氫原子或一起形成另一化學(xué)鍵，X各自獨立地選自羥基、鹵原子、d-C4烷基或d-C4烷氧基，或者當(dāng)兩個X基團是垸基或垸氧基時，它們連接在一起形成環(huán)，n是1-3的整數(shù)。優(yōu)選地，所述化合物是曲尼司特。本文所用術(shù)語"對象"包括所有哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物包括人、靈長類、家畜(例如羊、豬、牛、馬、驢)、實驗室試驗動物(例如，小鼠、兔、大鼠、豚鼠)、陪伴動物(例如，狗、貓)和俘獲的野生動物(例如狐貍、袋鼠、鹿)。優(yōu)選地，哺乳動物是人或?qū)嶒炇以囼瀯游?。甚至更?yōu)選地，哺乳動物是人。非哺乳動物包括兩棲動物、魚類、爬行類和鳥類。因此，本發(fā)明最優(yōu)選提供在哺乳動物中誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的通式(I)的化合物:CQ2H(I)式中，R'和W各自獨立地選自氫原子或d-C4烷基，R和W分別是氫原子或一起形成另一化學(xué)鍵，X各自獨立地選自羥基、鹵原子、Q-C4烷基或Q-C4烷氧基，或者當(dāng)兩個X基團是垸基或垸氧基時，它們連接在一起形成環(huán)，n是1-3的整數(shù)。優(yōu)選地，所述化合物是曲尼司特。甚至更優(yōu)選地，預(yù)防性給予所述曲尼司特。最優(yōu)選地，所述疼痛是炎性疼痛。雖然優(yōu)選的方法是誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛，在某些情況下還希望部分或完全恢復(fù)疼痛感覺。例如，就某些損傷而言，可能需要在開始時通過給予通式(I)化合物來緩解疼痛。然而，如果需要進一步的醫(yī)治，醫(yī)生可能需要在疼痛不被環(huán)節(jié)的情況下檢查患者，患者由此可提供關(guān)于疼痛性質(zhì)和部位的信息和提示。因此，如果不能通過停用通式(I)的化合物來恢復(fù)疼痛狀態(tài)，就需要給予(例如以定位方式)通式(I)化合物的拮抗劑。在另一個例子中，用通式(I)化合物的治療可能需要使用通式(I)化合物的拮抗劑來抑制該化合物的功能，即該化合物已經(jīng)進入哺乳動物但需要減緩或停止其活性。"通式(I)化合物起效的拮抗劑"應(yīng)理解為由于拮抗劑的功能作用至少部分地抑制、減慢或延遲所述化合物誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用。因此，本發(fā)明的另一方面涉及在對象中下調(diào)鎮(zhèn)痛作用的方法，所述方法包括給予所述對象通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的拮抗劑。"通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的拮抗劑"應(yīng)理解為能夠直接或間接抑制、延遲或下調(diào)通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的鎮(zhèn)痛活性的任何蛋白質(zhì)或非蛋白質(zhì)分子。采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法可常規(guī)鑒定適用于本發(fā)明的拮抗劑。本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明在治療和/或預(yù)防疼痛尤其是在作為許多疾病狀態(tài)或其它異常狀態(tài)的癥狀的疼痛的。因此，本發(fā)明的還涉及在對象中治療和/或預(yù)防疼痛的方法，所述方法包括給予所述對象有效量的通式(I)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(I)式中，W和W各自獨立地選自氫原子或C廠C4烷基，^和114分別是氫原子或一起形成另一化學(xué)鍵，X各自獨立地選自羥基、鹵原子、CVC4垸基或CrQ烷氧基，或者當(dāng)兩個X基團是烷基或垸氧基時，它們連接在一起形成環(huán)，n是1-3的整數(shù)。與之相關(guān)的，本發(fā)明提供了在對象中治療和/或預(yù)防以疼痛癥狀為特征的狀況的方法，所述方法包括給予所述對象有效量通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(I)式中，W和W各自獨立地選自氫原子或d-C4烷基，113和114分別是氫原子或一起形成另一化學(xué)鍵，X各自獨立地選自羥基、鹵原子、C,-C4烷基或CpC4烷氧基，或者當(dāng)兩個X基團是垸基或垸氧基時，它們連接在一起形成環(huán)，n是1-3的整數(shù)，給藥持續(xù)時間和給藥條件足以抑制或降低所述疼痛。優(yōu)選地，所述化合物是曲尼司特。更優(yōu)選地，所述對象是哺乳動物，最優(yōu)選是人。"有效量"表示至少部分地達到所需效果、或者延遲所治病癥的發(fā)生或抑制其發(fā)展或完全同時停止其發(fā)生或發(fā)展進程所必需的量。有效量取決于待治療個體的健康和身體狀態(tài)、待治療個體的分類學(xué)組群、所需的保護程度、組合物的制劑、醫(yī)學(xué)狀態(tài)評定以及其它相關(guān)因素。預(yù)計有效量落在可通過常規(guī)試驗確定的較寬的范圍內(nèi)。"治療"和"預(yù)防"在本文中應(yīng)理解為最廣泛的涵義。術(shù)語"治療"不一定表示持續(xù)治療直到對象完全康復(fù)。類似地，"預(yù)防"不一定表示對象最終不會發(fā)生疾病狀態(tài)。因此，治療和預(yù)防包括緩解特定疾病的癥狀或者防止或降低發(fā)生特定疾病的風(fēng)險。術(shù)語"預(yù)防"可理解為降低特定疾病的嚴(yán)重性或減少其發(fā)生。"治療"也可降低己發(fā)生疾病的嚴(yán)重性。"以疼痛癥狀為特征的狀況"應(yīng)理解為與正在持續(xù)的慢性疼痛或一次或多次陣發(fā)性疼痛如陣發(fā)性急性疼痛有關(guān)的各種疾病或非疾病狀況。所述狀況可以是疾病狀況，例如癌癥、感染、炎癥、自身免疫疾病、AIDS、腎病或多發(fā)性硬化。然而，所述狀況也可對應(yīng)于并非疾病但卻與疼痛有關(guān)的狀況，例如術(shù)后狀態(tài)或者甚至是與疼痛有關(guān)的生理學(xué)正常狀態(tài)或反應(yīng)，如與月經(jīng)或分娩有關(guān)的疼痛或者有時是肩部肌肉緊張引起的頭疼。優(yōu)選地，所述狀態(tài)是炎癥狀態(tài)，更優(yōu)選自身免疫疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或骨關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明還考慮組合治療，例如聯(lián)合給予哺乳動物通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與適用于治療相關(guān)狀況的其它試劑。例如，可以聯(lián)合給予本發(fā)明疼痛緩解試劑與旨在緩解疾病原因的治療例如癌癥的化療和放療。如果涉及的疼痛是由感染導(dǎo)致的狀況引起的，可聯(lián)合給予抗病毒藥物、抗寄生蟲藥物或抗生素?？梢匀魏纬Ｒ?guī)方式以藥物組合物的形式給予通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其拮抗劑(以下稱為"調(diào)節(jié)劑")。據(jù)信，按照根據(jù)具體情況所定的量給予時，藥物組合物的調(diào)節(jié)劑將顯示治療活性。調(diào)整取決于(例如)人或動物及所選調(diào)節(jié)劑?？赡苡幸粋€很寬的可用劑量范圍。以一名患者計，每天每公斤體重給予約0.1-1毫克的調(diào)節(jié)劑?？烧{(diào)節(jié)給藥方案以提供最佳治療效果。例如，可以每天、每周、每個月或者按照其它合適的時間間隔給予分劑量，或者劑量可根據(jù)情況緊急程度按比例降低。調(diào)節(jié)劑可以常規(guī)方式給予，例如口服、靜脈內(nèi)(水溶時)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、真皮內(nèi)或栓劑途徑或植入(例如，采用緩釋分子)。調(diào)節(jié)劑可以藥學(xué)上可接受的無毒性鹽的形式給予，例如酸加成鹽或金屬復(fù)合物，例如與鋅、鐵等的復(fù)合物(在該應(yīng)用中視作鹽)。這些酸加成鹽的例子包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽等。如果活性成分以片劑形式給予，片劑可包含粘合劑如西黃蓍膠、玉米淀粉或明膠；崩解劑如海藻酸；和潤滑劑如硬脂酸鎂。調(diào)節(jié)劑可連接、結(jié)合或以其它方式聯(lián)合各種蛋白質(zhì)性或非蛋白質(zhì)性分子。例如，在本發(fā)明的一個實施方式中，所述調(diào)節(jié)劑與耙向局部區(qū)域的分子聯(lián)合。給藥途徑包括但不限于經(jīng)呼吸、氣管內(nèi)、經(jīng)鼻咽、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、顱內(nèi)、真皮內(nèi)、肌內(nèi)、眼內(nèi)、鞘內(nèi)、大腦內(nèi)、鼻內(nèi)、輸注、口服、經(jīng)直腸、經(jīng)IV滴注、貼劑和植入物。根據(jù)這些方法，本發(fā)明限定的試劑可與一種或多種其它化合物或分子聯(lián)合給予。"聯(lián)合給予"表示經(jīng)相同或不同途徑同時以包含在同一制劑或兩個不同制劑的形式給予，或者經(jīng)相同或不同途徑相繼給予。例如，所述試劑可與激動劑一起給予以增強其效果。"相繼給予"表示兩種分子的給予間隔幾秒、幾分鐘、幾個小時或幾天的時間差。這些分子可以任何順序給予。本發(fā)明的另一方面涉及通式(I)的化合物在制造用于治療哺乳動物以疼痛為特征的狀況的藥物中的應(yīng)用，所述通式(I)的化合物可誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛，式中，W和W各自獨立地選自氫原子或Q-C4垸基，113和114分別是氫原子或一起形成另一化學(xué)鍵，X各自獨立地選自羥基、鹵原子、CVC4垸基或d-Q烷取巷，^百3RTi、入巷團定阮巷現(xiàn);A元羊L舉H、j，匕1|」迕伎{土一匹形;3乂外，n定1-3的整數(shù)，給藥持續(xù)時間和給藥條件足以抑制或降低所述疼痛。本發(fā)明考慮單獨給予或以藥物組合物的形式給予通式(I)的化合物，所述藥物組合物包含上文定義的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其拮抗劑及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。所述試劑指活性成分。本發(fā)明還涉及包含上文定義的調(diào)節(jié)劑及一種或多種藥學(xué)上可接受的添加劑、或選的其它鎮(zhèn)痛藥和或選的其它藥物的組合物。所述藥學(xué)上可接受的添加劑可以是載體、稀釋劑、佐劑和/或賦形劑的形式，包括所有常規(guī)的溶劑、分散劑、填充劑、固體載體、包衣試劑、抗真菌劑或抗微生物試劑、透皮劑、表面活性劑、等滲劑和吸收劑以及緩釋或控釋基質(zhì)。活性劑可以是多組分試劑盒的形式，其中的組分被配置成能夠?qū)崿F(xiàn)活性劑的同時、分別或相繼給予。每種載體、稀釋劑、佐劑和/或賦形劑必須是"藥學(xué)上可接受的"，即與組合物中其它成分的相容，并可為對象生理學(xué)耐受。組合物可常規(guī)地呈單位劑型形式，這可通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的方法制備。所述方法包括使活性成分與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體相結(jié)合的步驟。一般，使活性成分與液體載體、稀釋劑、佐劑和/或賦形劑或者固體載體精粉或這兩者均勻緊密結(jié)合，然后在需要時使產(chǎn)品成形。適合口服給予的本發(fā)明組合物可以獨立單元形式存在，例如膠囊、小藥囊或片劑，各自含有預(yù)定量的活性成分；以粉末或顆粒形式存在；以在水相或非水液體中形成的溶液或混懸液形式存在；或以水包油或油包水乳液形式存在?；钚猿煞诌€可以藥丸、藥糖劑或糊劑形式存在。片劑可通過與一種或多種或選的輔助成分壓制或模制來制備。壓制片可通過在合適的機器中壓制呈自由流動狀態(tài)的活性成分如粉末或顆粒(或者還混合了粘合劑(例如惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑)來制備。模制片可通過在合適的機器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物來制備。片劑可任選地加上包衣或劃痕，并采用例如各種比例的羥丙基甲基纖維素配制，以實現(xiàn)其中包含的活性成分的緩釋和控釋，提供所需的釋放曲線。片劑可任選地具有腸溶包衣，以實現(xiàn)在腸中部分釋放而不是胃中。適用于胃腸外給藥的組合物包括水性和非水性等滲無菌注射液，其中可包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑以及使組合物與給定對象的血液等滲的溶質(zhì)；水性和非水性無菌混懸劑，它可包含助懸劑和增稠劑。組合物可以裝在單劑量或多劑量密封容器(例如安瓿和藥瓶)中，可在凍干(低壓凍干)狀態(tài)下儲存，使用前僅需加入無菌液態(tài)載體如注射用水?？捎缮鲜鲱愋偷臒o菌粉末、顆粒和片劑來制備即用注射溶液和注射混懸液。適用于皮膚局部給藥(即經(jīng)皮給藥)的組合物可包含溶解或懸浮在任何合適的載體或基質(zhì)中的活性劑，可以是洗劑、凝膠、乳膏、糊劑、軟膏等形式。合適的載體包括礦物油、丙二醇、蠟、聚氧乙烯和長鏈醇。也可使用經(jīng)皮裝置如貼片，它可包含由合適的材料如硝酸纖維素/醋酸纖維素、丙烯和聚碳酸酯制成的微孔膜。貼片還可包含合適的皮膚粘附劑和背襯材料。本發(fā)明活性混合物也可以植入物的形式存在，它可包含載藥聚合物裝置，其中，所述聚合物生物相容且無毒。合適的聚合物可包括水凝膠、硅酮、聚乙烯和可生物降解的聚合物。本發(fā)明化合物可以持續(xù)(即控釋)或緩釋形式給予。緩釋制劑即，給藥后活性成分在對象體內(nèi)緩慢釋放并在不短于一定值的時間內(nèi)維持所需的藥物濃度?？蒯屩苿┑闹苽涫潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的。劑型可包括口服形式、植入物和經(jīng)皮形式。要實現(xiàn)緩釋，可以(例如)將活性成分以緩釋顆粒形式懸浮或懸浮在脂質(zhì)體內(nèi)。本發(fā)明藥物組合物與上述其它活性劑或藥物經(jīng)包裝后銷售。本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明方法中使用的、上文定義的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其拮抗劑的化合物。實施例1評價曲尼司特的鎮(zhèn)痛活性概述曲尼司特在醋酸誘導(dǎo)劇痛扭體模型的小鼠中評價可能的鎮(zhèn)痛活性。腹膜內(nèi)注射醋酸(0.5%，20毫升/公斤)前1小時口服(PO)給予100、200和400毫克/公斤的曲尼司特。100、200和400毫克/公斤的曲尼司特能夠在小鼠中導(dǎo)致對醋酸誘導(dǎo)劇痛的劑量依賴性抑制；醋酸注射前1小時給予200和400毫克/公斤的曲尼司特與載體對照相比，分別能抑制劇痛扭體反應(yīng)24%和47%。材料和設(shè)備試驗物質(zhì)和給藥模式將來自安吉進制藥有限公司(AngiogenPharmaceuticalsPty.Ltd.)的曲尼司特溶解在1。/。NaHC03(加熱至70。C)中，醋酸注射前60分鐘口服給予劑量100、200和400毫克/公斤。給藥體積為10毫升/公斤。動物重24±2克的雄性CD-1(Crl.)衍生的小鼠由玻爾萊思科臺灣公司(BioLascoTaiwan)(查理瑞河實驗技術(shù)公司(CharlesRiverLaboratoriesTechnology)被許可人名下)。10只動物的空間分配為29x18x13cm。將小鼠詞養(yǎng)在APECR籠子中。在MDS制藥公司臺灣實驗室(MDSPharmaServices-TaiwanLaboratory)使所有動物維持在控制的溫度(22。C-24。C)和濕度(60。/。-70。/。)環(huán)境中12小時白天黑夜循環(huán)至少一周備用。小鼠自由進食標(biāo)準(zhǔn)試驗飼料(實驗室嚙齒動物飼料，美國PMI國際營養(yǎng)公司(LabDietRodentDiet,PMINutritionInternational))并給予自來水。動物的飼養(yǎng)、實驗和處理等工作的所有方面一般根據(jù)《實驗動物護理與使用指導(dǎo)》(GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals,NationalAcademy出版，華盛頓，D.C，1996)來進行。化學(xué)試劑醋酸(西格瑪公司(Sigma)，美國)，布洛芬(西格瑪公司，美國)和NaHC03(默克公司，德國)。設(shè)備動物箱(新泰公司(ShinTeh),R.O.C.)，燒杯1000ml(金麥斯公司(Kinmax)，美國)，皮下注射針25Gxl，，(頂尖公司(T叩Corporation),日本)，小鼠標(biāo)尺X-40(塔考尼公司(Taconic)，美國)，口服給藥針(納修公司(Natsume)，日本)，注射器1ml(頂尖公司(T叩Corporation),日本)和秒表(世界領(lǐng)先公司(WorldLeader),瑞士)。方法鎮(zhèn)痛，醋酸劇痛扭體將試驗物質(zhì)(400、200和100毫克/公斤)口服給予各組5只重22±2克的CD-l(Crl.)衍生的雄性或雌性小鼠，1小時后注射醋酸(0.5%，20毫升/公斤IP)。與運載體處理的對照組相比，給予醋酸后5-10分鐘期間觀察到每組動物中扭體次數(shù)減少50%以上(》50%)，指示可能的鎮(zhèn)痛活性。來源于非天然的聚合物，諸如那些具有合成聚合物骨架的大分子單體可以包括在形成基質(zhì)的組合物中。非天然大分子單體可以改變和/或改善大分子單體組合物聚合成基質(zhì)后形成的基質(zhì)的特性。例如，用于形成基質(zhì)時的非天然大分子單體可以降低基質(zhì)的生物降解力。非天然大分子單體包括，但不限于可聚合的聚乙烯吡咯烷S同)(PVP)、聚(乙二醇)(PEG)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(乙基噁唑啉)、聚(環(huán)氧丙烷)、聚丙烯酰胺(PAA)、聚(乙烯醇)(PVA)、其共聚物等。這些類型的大分子單體一般可溶于水并且在體內(nèi)比生物可降解的聚合物更為穩(wěn)定。非天然水溶性生物可降解的大分子單體，諸如具有合成和生物可降解聚合物骨架的那些也可以包括在可聚合的組合物中。典型的非天和末端丙烯酸酯基的PEG部分。可以通過將大分子單體成分和聚合引發(fā)劑溶于或懸浮于合適的溶液，諸如水溶液中制備形成基質(zhì)的組合物。如果大分子單體不易溶于溶液，那么理想的是在將其它成分加入到溶液中前首先溶解大分子單體。例如，獲得溶于或懸浮于溶液中的大分子單體成分且然后將水溶性聚合引發(fā)劑與其它輔助成分(如果需要的話)一起加入到溶液中，以便制備形成基質(zhì)的組合物。形成基質(zhì)的組合物可以包括一定量的大分子單體或提供具有所需特性的基質(zhì)的用量的大分子單體的組合。例如，可以調(diào)整形成基質(zhì)的組合物中大分子單體的量以改變形成的基質(zhì)的強度、彈性和/或多孔性。例如，為了原位應(yīng)用，大分子單體的量可以提供具有適合于口腔施用的足夠強度和彈性的基質(zhì)。一般而言，大分子單體，諸如生物-大分子單體以足以形成基質(zhì)的濃度存在于組合物中?？删酆系牟牧峡梢园ㄒ环N或多種生物-大分子單體或一種或多種生物-大分子單體與非-大分子單體可聚合材料的組合。在某些實施方案中，可聚合材料(即組合物中所有大分子單體成分和(如果存在)任意的非-大分子單體成分)在組合物中的量約為somg/mL或50mg/mL以上。在某些方面中，大分子單體成分(例如聚粘含藥口香糖的調(diào)味劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種改良的含藥口香糖，尤其是含煙堿的口香糖。發(fā)明背景本發(fā)明適用于能夠用口香糖給予的任何活性藥物成分(API)。優(yōu)選的API是煙堿。以下背景知識主要涉及煙堿作為API。煙草依賴性以及降低煙草依賴性是一重要的領(lǐng)域。近年來，隨著對吸煙有害作用的認(rèn)識，政府機構(gòu)和許多健康組織及其它有關(guān)機構(gòu)發(fā)起了許多活動和項目來傳播關(guān)于吸煙導(dǎo)致健康問題的信息。而且，隨著對有害作用的認(rèn)識，許多項目旨在能夠降低吸煙發(fā)生率。煙堿是一種有機化合物，是煙草中主要的生物堿。煙堿是香煙、雪茄、鼻煙等采用的煙草中首要的成癮成分。雖然煙堿也是成癮性藥物，但吸煙者特征性地表現(xiàn)為在成功戒斷一段時間后強的復(fù)發(fā)趨勢。煙堿是在排在咖啡和茶中的咖啡因之后的全球第二大常用藥。吸煙的主要問題是對健康的廣泛影響。估計每年與吸煙有關(guān)的疾病將導(dǎo)致3-4百萬例死亡。根據(jù)疾病控制與預(yù)防中心的成人吸煙-美國，1995，MMWR1997;46:1217-1220的數(shù)據(jù)，每年美國有大約500,000人由于使用煙草而死亡。事實上，現(xiàn)在已將過度吸煙視作全球主要健康問題之一。吸煙的這一嚴(yán)峻結(jié)果已迫使許多醫(yī)療機構(gòu)和衛(wèi)生當(dāng)局采取非常強效的措施來抵制煙草使用。即使在許多發(fā)達國家吸煙有下降的趨勢，仍然難以預(yù)見社會如何根除這一全球第二大常用藥。重度吸煙者能夠做到的最有益的事情是減少吸煙，或者較佳地甚至是完全停止吸煙。然而經(jīng)驗表明，大多數(shù)吸煙者認(rèn)為這非常難，因為通常吸煙可導(dǎo)致依賴性癥狀或渴望。WHO在其"國際疾病分類表"(InternationalClassificationofDisorders)中存在稱為煙草依賴性的診斷。其它例如美國精神病學(xué)協(xié)會(AmericanPsychiatricAssociation)稱為成癮性煙堿依賴性。普通認(rèn)為，戒煙困難預(yù)先孵育時間/溫度37°C下15分鐘孵育時間/溫度37°C下15分鐘孵育緩沖液HBSS與15小鼠(Musmusculus)HEPES，pH7.4定量方法PGE2的EIA定量顯著性標(biāo)準(zhǔn)250%最大激發(fā)或抑制118010環(huán)加氧酶COX-2來源Sf21昆蟲中表達的人重組蛋白底物0.3花生四烯酸運載體1%DMS0預(yù)先孵育時間/溫度37。C下15分鐘孵育時間/溫度37'C下5分鐘孵育緩沖液100試驗小鼠Tris-HCl，pH7.7，l試驗小鼠谷胱甘肽，1血色素，500pM苯酚定量方法PGE2的EIA定量顯著性標(biāo)準(zhǔn)250%最大激發(fā)或抑制參比化合物數(shù)據(jù)一生物化學(xué)試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>結(jié)論下面將總結(jié)符合顯著性標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果。整篇報道中，生物化學(xué)試驗結(jié)果為特定結(jié)合或活性的抑制百分比。根據(jù)試驗定量方法(參見方法部分)表示所有其它結(jié)果。在初級試驗中，總結(jié)中僅顯示誘導(dǎo)顯著反應(yīng)(由試驗標(biāo)準(zhǔn)判斷)的最低濃度。，適當(dāng)情形下，顯示符合顯著性標(biāo)準(zhǔn)的次級試驗結(jié)果最低劑量/濃度，或者，如果是無活性的，則顯示不符合顯著性標(biāo)準(zhǔn)的最高劑量/濃度。除非另有要求，對于每項要求的試驗，如果可行，顯示復(fù)管初級篩選定糊精，填充劑和水膠體的混合物。應(yīng)該了解的是，本發(fā)明的可食用膜可以由一種或多種不同化合物與所述至少3種類型的成膜劑各自組合構(gòu)成。在實施方案中，麥芽糊精組分以干量計構(gòu)成可食用膜的約5%至約60%，優(yōu)選約20%至約40%。麥芽糊精組分可以以任何適宜的方法進行加工。水膠體可以為可食用膜提供厚度，并降低其脆性。水膠體可以包括任何適宜類型，數(shù)量和數(shù)目的水膠體。在實施方案中，水膠體以干重計可以構(gòu)成可食用膜的約10%至約50%,優(yōu)選約20%至約30%。水膠體可以得自，例如，天然海藻，天然籽膠，天然植物滲出物，天然纖維提取物，生物合成膠，明膠，生物合成法處理的淀粉或纖維素材料，藻酸鹽，藻酸鈉，藻酸鈣，卡拉膠，瓜爾膠，刺槐豆膠，他拉膠，阿拉伯膠，印度膠，瓊脂，黃原膠，果膠，其它類似水膠體源材料或其組合物。任何適宜的食品級填充劑都可以添加到可食用膜中。這可以減少任何粘性質(zhì)感，并為可食用膜提供結(jié)果，從而使其更加可口。在實施方案中，以干重計，填料可以構(gòu)成可食用膜的約5%至約30%，優(yōu)選約15%至約25%。填料可以包括，例如，微晶纖維素，纖維素聚合物，如木材，碳酸鎂和碳酸鈣，重質(zhì)碳酸鈣，硅酸鹽，如硅酸鎂和硅酸鋁，粘土，滑石粉，二氧化鈦，磷酸二氫鈣，磷酸二鈣，磷酸三鈣，其它類似填充劑或其組合物。我們認(rèn)為，至少3種非普魯蘭多糖成膜劑，例如，麥芽糊精，水膠體和填充劑的獨特混合物可以提供無與倫比的可食用膜組合物，所述組合物顯示出許多由更昂貴的以普魯蘭多糖為基礎(chǔ)的可食用膜所表現(xiàn)出的相同的預(yù)期特性。本發(fā)明的申請者發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的無普魯蘭多糖可食用膜制劑可以表現(xiàn)出例如，與現(xiàn)有以普魯蘭多糖為基礎(chǔ)的膜類<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>0*批號代表在同一試驗中同時測定的化合物。J在體外試驗溶劑中部分可溶-突出顯示^50%激發(fā)或抑制時的結(jié)果(負(fù)值表示激發(fā)結(jié)合或酶活性)。COhR二附注200680025448.2勢溢齒被23/363社)。今天廣泛使用的含煙堿皮膚貼片可能導(dǎo)致局部刺激，煙堿吸收緩慢并且受到皮膚血流的影響。并且，已知類似吸煙的吸入裝置來攝取煙堿蒸氣，如美國專利5,167,242所述。所述裝置和方法解決了與煙堿成癮性有關(guān)的問題。煙堿口香糖是一種主要的途徑。在降低吸煙頻率方面迄今為止最成功的途徑之一依賴于含煙堿的口香糖，它被設(shè)計成能夠降低吸煙戒斷癥狀。報道的成功率大約是安慰劑的兩倍。已公開了許多方法來減少吸煙和/或戒煙。基于煙堿的用作吸煙替代品和/或用作戒斷輔助療法的一個成功產(chǎn)品是口香糖尼考若特⑧(Nicorette)。該產(chǎn)品是美國食品藥物管理局(FDA)最早批準(zhǔn)的煙堿替代形式之一，并且仍然是最常用的煙堿替代產(chǎn)品之一。尼考若特⑧(Nicorette)口香糖在許多國家的市場上銷售已有幾年。在該口香糖中，煙堿以分散在口香糖基質(zhì)中的與不溶性陽離子交換劑(離子交換樹脂)的復(fù)合物形式存在。煙堿由于咀嚼而從口香糖緩慢釋放，根據(jù)咀嚼技術(shù)(即緩慢或快速)，約30分鐘后達到類似吸煙時的血漿水平。涉及該產(chǎn)品的專利有3,877,468;3,901,248;和3,845,217。WO98/23165描述了一種口香糖，其中，煙堿在包衣中。該概念可實現(xiàn)煙堿從包衣口香糖的快速釋放，但又不向煙堿含服攝取那樣快速。釋放的尚未立即吸收的煙堿部分在胃腸道(G.I.)隨唾液向下流，可能引起它打嗝和其它G丄副作用。一旦通過胃腸道途徑吸收，吞咽的煙堿將經(jīng)歷首過代謝。WO00/13662描述了一種口香糖，用于活性劑的全身口服給予，其中，所述活性劑以雙相方式經(jīng)口香糖組合物給予。通過口香糖基質(zhì)而非任何包衣來實現(xiàn)雙相遞送。WO00/19977描述了用于遞送活性劑的基本上不含水并且可能包衣的口香糖?？赡艿陌聸]有描述為經(jīng)過緩沖的。授予美國箭牌糖果有限公司(WilliamWrigleyJr.Company)的美國專利5,433,960描述了用食用薄膜包衣的棒形口香糖，其包含至少一種活性口香糖試劑如甜味劑、矯味劑、軟化劑、滑爽劑、味道提升劑、抗氧化劑和/或著色劑。包衣可包含食用薄膜的第一層，以及包含例如蠟、脂肪、油和/或脂質(zhì)衍生物的第二層。沒有公開棒形口香糖及其包衣可包含除活性口香糖試劑之外的任何其它藥物。授予法瑪西亞公司(PharmaciaAB)的WO02/102357描述了一種含以及的設(shè)備動物箱(新泰公司(ShinTeh)，R.O.C.)，燒杯1000ml(金麥斯公司(Kinmax)，美國)，皮下注射針25Gxl"(頂尖公司(TopCorporation),日本)，小鼠標(biāo)尺Z-40(塔考尼公司(Taconic)，美國)，口服給藥針(納修公司(Natsume)，日本)，注射器1ml(頂尖公司(T叩Corporation),日本)和秒表(世界領(lǐng)先公司(WorldLeader),瑞士)。方法鎮(zhèn)痛，醋酸扭體將試驗物質(zhì)口服給予各組5只重24±2克的CD-l(Crl.)衍生的雄性或雌性小鼠，2小時后注射醋酸(0.5%，20毫升/公斤IP)。與運載體處理的對照組相比，給予醋酸后5-10分鐘期間觀察到每組動物的扭體次數(shù)減少50%以上(>50%)，指示可能的鎮(zhèn)痛活性。口服給予各組5只小鼠試驗物質(zhì)，1小時后注射0.5%醋酸(20毫升/公斤，IP)。觀察醋酸刺激后5-10分鐘期間出現(xiàn)的每組小鼠扭體次數(shù)。與運載體處理的對照組相比，扭體次數(shù)減少50%以上(>50%)，指示可能的鎮(zhèn)痛活性。實施例4曲尼司特在關(guān)節(jié)炎中的鎮(zhèn)痛特性結(jié)果列表表3鎮(zhèn)痛，小鼠醋酸扭體試驗治療運載體(2%吐溫80)POPT#104283-ADDPO(AGG-1)(3-羥基鄰氨基苯甲酸)POPO阿司匹林PO蘊旌扭體次數(shù)抑制i重一％個平坦12414224143241042514526151312552256325144245241281241622693251242510525151212518225123241342610525121312402258325342575269510ml/kg400ml/kg200ml/kg100ml/kg30ml/kg材料和方法試劑根據(jù)[Williams2004，MethodsMol.Med.98:207-216]，從牛軟骨純化II型膠原，4'C下將其攪拌溶解在醋酸(0.1M)或Tris緩沖液(0.05MTris，含0.2MNaCl，pH7.4)中。3,4-DAA由安吉進制藥有限公司(AngiogenPharmaceuticalsPty.Ltd.)合成。用于體內(nèi)試驗時，7(TC下加熱1小時，使3,4-DAA溶解在1%碳酸氫鈉中至最大濃度10mg/ml。冷卻后，形成乳液。用于體外試驗時，則將3,4-DAA溶解在二甲亞砜(DMSO)中。3-羥基-鄰氨基苯甲酸(3-HAA)購自西格瑪公司(Poole，UK)并溶解在PBS中。關(guān)節(jié)炎的誘導(dǎo)與評價在尾巴基部用乳化在弗氏完全佐劑(CFA;Difco，WestMolesley，UK)中的1I型牛膠原皮內(nèi)免疫接種雄性DBA/1小鼠(8-12周齡)。采用以下評分系統(tǒng)臨床檢測關(guān)節(jié)炎0=正常，1=輕度腫脹和/或紅斑，2=明顯水腫。分別對四肢計分，每只小鼠最大分值8分。此外，用卡尺測量爪部腫脹。采用以下評分系統(tǒng)，在脫鈣蘇木精和伊紅染色切片上"盲"法進行關(guān)節(jié)炎的組織病理學(xué)評價0，正常；1，極輕滑膜炎，沒有軟骨/骨質(zhì)溶蝕；2，滑膜炎，帶有一些邊緣溶蝕但關(guān)節(jié)組織結(jié)構(gòu)保持不變；3，嚴(yán)重滑膜炎且溶蝕喪失正常關(guān)節(jié)組織結(jié)構(gòu)。該研究被當(dāng)?shù)貍惱碚{(diào)查處理委員會(localethicalreviewprocesscommittee)批準(zhǔn)并被英國內(nèi)政部批準(zhǔn)。血清抗膠原抗體水平在ELISA板(Nunc，Uxbridge，UK)上涂覆2|ig/ml牛CII(在Tris緩沖液(0.05MTris，含0.2MNaCl，pH7.4)中溶解過夜)，用2%牛血清白蛋白(BSA)封閉，然后與試驗血清的連續(xù)稀釋液共孵育。在每塊板包括一參比樣品。與HRP-偶聯(lián)的羊抗小鼠IgG、IgGl或lgG2a孵育，然后與TMB底物孵育，由此測定總的結(jié)合IgG、IgGl或IgG2a。450nm處測定光密度。淋巴結(jié)細胞反應(yīng)試驗從3,4-DAA-處理的小鼠和對照小鼠中切取腹股溝淋巴結(jié)。或者，腹股溝淋巴結(jié)取自未處理的關(guān)節(jié)炎小鼠(關(guān)節(jié)炎第1-5天)，體外加入3,4-DAA。在這兩種情況下，制備單細胞懸浮液，LNC在含有FCS(10%v/v)、2-巰基乙醇(20pM)、L-谷氨酰胺(1%w/v)、青霉素(100U/ml)和鏈霉素(100嗎/ml)的RPMI1640中，在存在或不存在II型膠原(50嗎/ml)的條件下孵育。72小時后ELISA法測定分泌的細胞因子(IFN-y，IL-5和IL-10)。簡言之，在96孔ELISA板上分別涂覆各捕獲抗體，用牛血清白蛋白(2。/。w/v)封閉，然后在4"C下與LNC培養(yǎng)物上清液孵育過夜。洗滌后，用生物素化檢測抗體檢測結(jié)合的細胞因子。采用相應(yīng)重組細胞因子的已知濃度得到標(biāo)準(zhǔn)曲線，參照標(biāo)準(zhǔn)曲線估計培養(yǎng)物上清液中存在的細胞因子的濃度。B細胞和T細胞的純化與活化將脾髓組織推送通過細胞株形成器制備單細胞懸液，用氯化銨溶液(西格瑪公司，StLouis，MO)溶解紅細胞。根據(jù)生產(chǎn)商的說明書(MiltenyiBiotec，BergischGladbach，德國)，用抗-IgM微珠(BDPharmingen)定向富集B細胞，用抗-CD4MACS微珠定向富集T細胞。流式細胞分析評價純度(B細胞〉90。/。CD19+，T細胞>卯％CD4+)。細胞以5X105細胞/毫升的濃度培養(yǎng)在200^1上述完全RPMI中，在平底96-孔板中孵育72小時。用抗-CD40單克隆抗體(10嗎/ml;BD)刺激B細胞，用5嗎/ml結(jié)合于板的抗-CD3(ebiosciences)加上5嗎/ml可溶性抗-0028^6105^61^63)刺激T細胞。在臨刺激之前加入梯度濃度的3，4-DAA、3-HAA或運載體(DMSO)。刺激后48小時，收集100^1培養(yǎng)液，細胞接收18小時的"H胸苷lpCi/孔脈沖處理。然后收集細胞，板上評價胸苷慘入量。每種試驗最少進行3次。ELISA法評價培養(yǎng)液中的IFN-y、IL-10和IL-5水平，如上所述。3，4-DAA療法的觸誘發(fā)痛評價在免疫之前(免疫空白)即第0天和用3,4-DAA(200毫克/公斤/天)、地塞米松(0.5毫克/公斤/2天)或單用運載體(每組11=9)治療后直至第10天，評價小鼠疼痛閾值。采用UgoBasile37400足底Von-Frey微處理器控制單元來評價機械痛覺過敏，用UgoBasile7370-6足底試驗(Hargreaves試驗)來評價熱痛覺過敏。機械痛覺過敏的評價過程為以3克/秒的遞增速率對后爪施加越來越大的力，并測量引起后爪抬起所需的力。熱痛覺過敏的評價過程為施加越來越大的紅外源(強度50)，并測定爪抬起所需的時間。免疫組織化學(xué)完成處理后，用C02處死動物，切取腰椎脊髓、固定(10%甲醛)并包埋到石蠟中。然后用兔-抗GFAP(膠質(zhì)細胞原纖維酸性蛋白)抗體進行免疫組織化學(xué)試驗以檢測星形膠質(zhì)細胞(大科賽托梅森(DakoCytomation)，Glostrup，丹麥)。采用ABC過氧化物酶方法進行抗體檢測(維克多實驗室(VectorLaboratories)，HighWycombe,Bucks.，U.K.)(32)。統(tǒng)計學(xué)分析單向方差分析法分析各組均值，然后在適當(dāng)時采用Dimnett多重比較檢驗。結(jié)果3,4-DAA抑制CIA的發(fā)展為了評價其抗-關(guān)節(jié)炎能力，從以II型膠原的CFA乳液免疫那天開始，給DBA/1小鼠注射3，4-DAA注入(200毫克/公斤/天)。至第28天，7只運載體處理小鼠中的5只(71%)出現(xiàn)中等嚴(yán)重程度的關(guān)節(jié)炎(臨床評分2.8±0.6)，而7只3,4-DAA-處理小鼠中僅1只(14%)出現(xiàn)輕度關(guān)節(jié)炎(臨床評分1)。處理組和對照組小鼠的血清分析揭示3,4-DAA-處理小鼠中抗-膠原IgGl或IgG2a水平無變化。3,4-DAA降低已發(fā)生的關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重性檢測3,4-DAA治療已發(fā)生的CIA的能力。用II型膠原的CFA乳液免疫小鼠。臨床出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎第1天(首次觀察到關(guān)節(jié)炎的那天)，將小鼠隨機分配到不同的處理組，在10天中給予3，4-DAA(100毫克/公斤/天、200毫克/公斤/天或400毫克/公斤/天)或僅給予運載體。在兩個獨立的實驗中，觀察到3，4-DAA-處理小鼠的臨床床評分和爪腫脹呈劑量依賴性的降低(圖1)。從第3天開始直到結(jié)束(第IO天)，3,4-DAA處理小鼠和對照小鼠間表現(xiàn)出顯著差異。第10天，處死小鼠，對最初顯示臨床關(guān)節(jié)炎征兆的那只進行組織學(xué)分析。"盲"法檢査關(guān)節(jié)的炎癥嚴(yán)重性和關(guān)節(jié)糜爛。同樣，組織學(xué)分析也清楚地顯示3,4-DAA-處理小鼠(圖2)的關(guān)節(jié)炎呈劑量依賴性降低(圖2)。分析對照和處理小鼠血清中的抗-II型膠原IgGl和IgG2a水平，但各組間未發(fā)現(xiàn)差異。還分析血清中的IL-10產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)用3,4-DAA處理后循環(huán)IL-10水平的劑量依賴性增加(圖3)。實驗結(jié)束時，將取自對照小鼠和處理小鼠的引流(腹股溝)LNC在有或沒有1I型膠原的條件下培養(yǎng)72小時。ELISA法測定IFN-y、IL-5和IL-10產(chǎn)生。發(fā)現(xiàn)給予劑量400mg/小鼠的3，4-DAA小鼠中IFN-y產(chǎn)生顯著降低(圖4)。然而，用膠原再次刺激，組間差異不明顯，提示一旦3,4-DAA從系統(tǒng)清除，T細胞響應(yīng)抗原刺激的能力回到正常水平。3,4-DAA處理不影響IL-5的產(chǎn)生，各組培養(yǎng)物中均未檢測到IL-IO。上述數(shù)據(jù)提示，一旦3,4-DAA被清除，LNC重新獲得被特定抗原激活的能力。因此，確定停用3,4-DAA時體內(nèi)究竟發(fā)生了什么顯然是有意義的。是否出現(xiàn)了某種疾??？如果是這樣，它是否是在停止治療后立即出現(xiàn)的？因此，一組關(guān)節(jié)炎小鼠從出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎的第1天到第5天接受3,4-DAA(400毫克/公斤/天)處理(圖5)。然后停止治療，并在此后7天監(jiān)測小鼠。如上所述，治療期間關(guān)節(jié)炎顯著減輕。第5天停止治療后，從第9天開始關(guān)節(jié)炎加重，雖然關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度沒有達到對照組的水平。3，4-DAA在已發(fā)生關(guān)節(jié)炎中影響疼痛，降低觸誘發(fā)痛并降低星形細胞活化炎癥疼痛控制是醫(yī)學(xué)界一個尚未滿足的需要，是風(fēng)濕病主要挑戰(zhàn)之一。因此，在此解決的問題是，對己發(fā)生關(guān)節(jié)炎的3,4-DAA療法是否對炎性疼痛有效。關(guān)節(jié)炎發(fā)作之前，關(guān)節(jié)炎發(fā)作當(dāng)天，一直到用3，4-DAA、地塞米松或運載體治療的第10天，評價熱觸誘發(fā)痛和機械觸誘發(fā)痛(圖6)。關(guān)節(jié)炎發(fā)作當(dāng)天和此后第5天，關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致機械性觸誘發(fā)痛閾值分別降低2倍和5倍(圖6a)，熱觸誘發(fā)痛閾值降低3.4倍(圖6b)。3,4-DAA將機械(圖6a)和熱觸誘發(fā)痛(圖6b)減弱到非關(guān)節(jié)炎動物的水平。相比之下，地塞米松對熱觸誘發(fā)痛僅具有暫時作用(圖6b)，對機械性觸誘發(fā)痛(圖6a)無作用，雖然它在控制炎癥方面非常有效(圖6c，6d)。已提出星形細胞活化對炎癥和神經(jīng)病超敏感性的產(chǎn)生非常重要[Bao等，2001，Neu腦port12:3905-3908;Watkins等，2001，TrendsNeurosci.24:450-455]。因此，評價CIA脊髓中的星形細胞活化。治療完成后將動物處死，在脊髓中進行GFAP免疫組織化學(xué)試驗，作為星形細胞活化的標(biāo)志(圖6e)。GFAP染色定量顯示，CIA小鼠脊髓中活化的星形膠質(zhì)細胞的數(shù)量增加5.5倍(圖5f)。3,4-DAA治療將檢測到的星形膠質(zhì)細胞的數(shù)量顯著降低至與免疫空白小鼠沒有明顯不同的水平。相比之下，地塞米松不影響星形細胞的活化。3,4-DAA體外抑制B細胞和T細胞增殖為了研究3,4-DAA是否具有相當(dāng)于其天然類似物3-HAA的免疫調(diào)節(jié)活性，比較3,4-DAA與3-HAA對B細胞和T細胞的抗增殖活性(圖7)。分別由抗-CD40和抗-CD3/CD28誘導(dǎo)純化的B細胞(圖7a)和T細胞(圖7b)激活，通過慘入3H-胸苷評價增殖。3,4-DAA和3-HAA劑量依賴性地抑制B細胞和T細胞增殖。用LPS或抗-IgM刺激B細胞時也觀察到增殖抑制。3,4-DAA和3-HAA抑制B細胞增殖的IC5o相近，分別為73^M和65pM。然而，3,4-DAA抑制T細胞增殖的IQ。為28nM，3-HAA為100liM。在細胞因子產(chǎn)生方面，3,4-DAA和3-HAA治療劑量依賴性地降低T細胞的IFN-y產(chǎn)生(圖7c)。另一方面，3,4-DAA劑量依賴性地抑制IL-10和IL-5產(chǎn)生(圖7D，6E)，而3-HAA則增加T細胞的IL-10和IL-5產(chǎn)生。結(jié)論是，3，4-DAA和3-HAA體外對T細胞和B細胞的效果非常類似，雖然并不相同。還應(yīng)注意，在以高達400毫克/公斤/天的劑量治療CIA時，3-HAA對炎癥或觸誘發(fā)痛沒有作用。實施例5疼痛動物模型脊髓損傷模型采用中樞疼痛模型來測定氟吡丁單用或和嗎啡聯(lián)用時的鎮(zhèn)痛效果。大多數(shù)中樞疼痛模型基于脊髓損傷(SCI)。感覺遲鈍是SCI患者要應(yīng)付的導(dǎo)致生活方式改變主要變化之一。自發(fā)和誘導(dǎo)的疼痛是創(chuàng)傷性或缺血性SCI的常見后遺癥。神經(jīng)瘤模型在小鼠中沿坐骨神經(jīng)在多個位置完全切斷神經(jīng)，導(dǎo)致在祌經(jīng)斷口處形成由各向萌發(fā)的再生神經(jīng)構(gòu)成的神經(jīng)瘤。經(jīng)歷上述手術(shù)的小鼠通常會自我攻擊和毀損被切斷了神經(jīng)的那條腿。然后將小鼠分成三組1)曲尼司特；和2)鹽水。然后采用標(biāo)準(zhǔn)疼痛行為學(xué)試驗監(jiān)測動物，例如爪回縮閾值或爪彈開潛伏期。慢性縮窄性損傷模型(CCI或Bennett模型)在大鼠中用四根長期腸衣結(jié)扎線在大腿中部位置寬松地結(jié)扎坐骨神經(jīng)(左側(cè)或右側(cè))。這些大鼠顯示自發(fā)疼痛的行為學(xué)征兆，如輕度到中度自殘、防衛(wèi)、過度舔食同側(cè)后爪或同側(cè)后爪跛行以及避免在受傷側(cè)施加重量?？蓹z測到傷害性熱和機械刺激導(dǎo)致的痛覺過敏，以及寒冷觸誘發(fā)痛和觸覺觸誘發(fā)痛。所有疼痛征兆持續(xù)整個試驗過程(超過2個月)。然后將大鼠分成三組l)曲尼司特和2)鹽水。再用標(biāo)準(zhǔn)疼痛行為學(xué)試驗監(jiān)測動物，例如爪回縮闔值或爪彈開潛伏期。部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型(PSL或Seltzer模型)在大鼠的大腿上部位置結(jié)扎同側(cè)坐骨神經(jīng)，使1/3-1/2的坐骨神經(jīng)粗細被結(jié)扎線捆扎。結(jié)扎數(shù)小時后，大鼠表現(xiàn)出對vonFrey毛發(fā)刺激的觸誘發(fā)痛征兆以及對溫度和機械傷害性刺激的痛覺過敏；癥狀持續(xù)超過7個月。經(jīng)結(jié)扎的大鼠還顯示自發(fā)性疼痛征兆，表現(xiàn)為防衛(wèi)和舔食受傷側(cè)的爪。激發(fā)的疼痛可發(fā)展成兩側(cè)模式。然后將大鼠分成三組1)曲尼司特和2)鹽水。再用標(biāo)準(zhǔn)疼痛行為學(xué)試驗監(jiān)測動物，例如爪回縮閾值或爪彈開潛伏期。L5/L6脊神經(jīng)結(jié)扎模型(SNL)在此模型中，在遠離小鼠背根節(jié)的位置單側(cè)緊密結(jié)扎L5和L6脊神經(jīng)。結(jié)扎后很快產(chǎn)生觸誘發(fā)痛和痛覺過敏，持續(xù)至少4個月。雖然存在自發(fā)性疼痛的行為學(xué)征兆(防衛(wèi)、舔食、抬起同側(cè)后爪)，SNL中沒有自殘。然后將小鼠分成三組i)曲尼司特和2)鹽水。再用標(biāo)準(zhǔn)疼痛行為學(xué)試驗監(jiān)測動物，例如爪回縮閾值或爪彈開潛伏期。L5脊神經(jīng)結(jié)扎大鼠接受L5脊神經(jīng)結(jié)扎，顯示長期持續(xù)性痛覺過敏和機械性觸誘發(fā)痛。然后將大鼠分成三組1)曲尼司特和2)鹽水。再用標(biāo)準(zhǔn)疼痛行為學(xué)試驗監(jiān)測動物，例如爪回縮閾值或爪彈開潛伏期。坐骨冷凍神經(jīng)松解(Sciaticcryoneurolysis)模型(SCN)在此模型中，將大鼠坐骨神經(jīng)凍傷來造成神經(jīng)損傷。SCN誘導(dǎo)自殘和觸碰觸誘發(fā)痛，持續(xù)15到21天。然后將大鼠分成三組1)曲尼司特和2)鹽水。再用標(biāo)準(zhǔn)疼痛行為學(xué)試驗監(jiān)測動物，例如爪回縮閾值或爪彈開潛伏期。低位尾干切斷模型對大鼠實施S3和S4神經(jīng)之間的單側(cè)低位尾干切斷術(shù)。損傷后1天內(nèi)出現(xiàn)機械觸誘發(fā)痛和冷或熱觸誘發(fā)痛，可持續(xù)數(shù)周。然后將大鼠分成三組l)曲尼司特和2)鹽水。再用標(biāo)準(zhǔn)疼痛行為學(xué)試驗監(jiān)測動物，例如爪回縮閾值或爪彈開潛伏期。坐骨炎性神經(jīng)炎模型(SIN)在坐骨神經(jīng)周圍給大鼠注射酵母聚糖。在此模型中，注射后幾小時可見觸誘發(fā)痛。然后將大鼠分成三組1)曲尼司特和2)鹽水。再用標(biāo)準(zhǔn)疼痛行為學(xué)試驗監(jiān)測動物，例如爪回縮閾值或爪彈開潛伏期。癌癥疼痛模型癌癥相關(guān)疼痛可能是腫瘤浸潤，或神經(jīng)、神經(jīng)叢或神經(jīng)根受壓迫，腫瘤釋放的免疫反應(yīng)性物質(zhì)和本體感受性(pronociceptive)物質(zhì)，或是治療(化療、放療或手術(shù))引起的。化療誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病模型給大鼠注射長春花生物堿、鉑化合物或紫杉醇或會誘導(dǎo)神經(jīng)疾病的其它化療試劑。然后將大鼠分成三組1)曲尼司特和2)鹽水。再用標(biāo)準(zhǔn)疼痛行為學(xué)試驗監(jiān)測動物，例如爪回縮閾值或爪彈開潛伏期。長春新堿誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病模型(VIPN)每天用長春新堿注射大鼠，共10天(5天連續(xù)給藥+2天不給藥+再是5天給藥)，導(dǎo)致產(chǎn)生痛覺過敏。然后將大鼠分成三組1)曲尼司特和2)鹽水。再用標(biāo)準(zhǔn)疼痛行為學(xué)試驗監(jiān)測動物，例如爪回縮閾值或爪彈開潛伏期?；蛘?，大鼠靜脈內(nèi)連續(xù)輸注長春新堿，誘導(dǎo)劑量依賴性觸覺觸誘發(fā)痛。然后將大鼠分成三組1)曲尼司特和2)鹽水。再用標(biāo)準(zhǔn)疼痛行為學(xué)試驗監(jiān)測動物，例如爪回縮閾值或爪彈開潛伏期。紫杉醇誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病模型(TIPN)紫杉醇(Taxol)是一種來源于紫杉屬短葉紫杉樹的抗腫瘤藥，用于治療多種癌癥，包括卵巢腫瘤和乳腺腫瘤、非小細胞性肺癌。紫杉醇結(jié)合微管蛋白(與用長春花生物堿的部位不同)，阻斷微管蛋白的聚合。由于導(dǎo)致劑量依賴性的嚴(yán)重疼痛外周神經(jīng)病，其效力有限。估計紫杉醇神經(jīng)病發(fā)生率為50-90%，特征有手腳感覺遲鈍(例如麻木、麻刺感和灼痛)。用紫杉醇注射大鼠可導(dǎo)致神經(jīng)病性疼痛。然后將大鼠分成三組1)曲尼司特和2)鹽水。再用標(biāo)準(zhǔn)疼痛行為學(xué)試驗監(jiān)測動物，例如爪回縮閾值或爪彈開潛伏期。順鉑誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病(CIPN)順鉑被用來治療卵巢癌和小細胞肺癌。順鉑誘導(dǎo)的多發(fā)性神經(jīng)病是劑量依賴性和治療持續(xù)時間依賴性的，可持續(xù)超過10年。重復(fù)地每天給大鼠注射(i.p.)順鉑，產(chǎn)生機械觸誘發(fā)痛和痛覺過敏。然后將大鼠分成三組1)曲尼司特和2)鹽水。再用標(biāo)準(zhǔn)疼痛行為學(xué)試驗監(jiān)測動物，例如爪回縮閾值或爪彈開潛伏期。癌癥侵入疼痛模型(CIP)采用外周神經(jīng)損傷和神經(jīng)炎模型來模擬癌癥侵入導(dǎo)致的外周神經(jīng)損傷。在BALB/c小鼠坐骨神經(jīng)周圍植入MethA肉瘤細胞。動物出現(xiàn)..生長征兆并壓迫神經(jīng)。也可見自發(fā)性疼痛征兆(爪抬起)。然后將小鼠分成三組l)曲尼司特和2)鹽水。再用標(biāo)準(zhǔn)疼痛行為學(xué)試驗監(jiān)測動物，例如爪回縮閾值或爪彈開潛伏期。骨癌疼痛模型骨癌疼痛是最常見的與癌癥有關(guān)的疼痛。骨癌可以是原發(fā)性或是乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和肺癌的轉(zhuǎn)移癌。骨癌患者常常主訴灼燒和刺痛感的深度疼痛。小鼠股骨骨癌疼痛模型將溶骨小鼠肉瘤NCTC2472細胞注入股骨髓隙來誘導(dǎo)骨癌。為實現(xiàn)組織相容性，此模型采用C3H/HeJ小鼠。肉瘤注射5天內(nèi)，開始發(fā)生癌癥誘導(dǎo)的骨組織破壞和破骨細胞產(chǎn)生。14天內(nèi)發(fā)生自發(fā)痛征兆(防傷害行為，自發(fā)性畏縮)和誘發(fā)痛征兆(觸摸誘導(dǎo)的畏縮)，以及神經(jīng)化學(xué)標(biāo)記改變，骨保護素可減輕這些征兆。然后將小鼠分成三組1)曲尼司特和2)鹽水。再用標(biāo)準(zhǔn)疼痛行為學(xué)試驗監(jiān)測動物，例如爪回縮閾值或爪彈開潛伏期。小鼠跟骨癌癥疼痛(CBC)將NCTC2472細胞注入小鼠跟骨。植入后6天發(fā)生骨質(zhì)溶解、自發(fā)性疼痛(舔食爪)和誘發(fā)的疼痛(機械和冷觸誘發(fā)痛)，持續(xù)至少16天。然后將大鼠分成三組1)曲尼司特和2)鹽水。再用標(biāo)準(zhǔn)疼痛行為學(xué)試驗監(jiān)測動物，例如爪回縮閾值或爪彈開潛伏期。大鼠脛骨癌癥模型(TBC)將MRMT-1大鼠乳腺癌細胞注入Sprague-Dawley大鼠脛骨。注射腫瘤細胞IO天內(nèi)檢測到骨破壞。觸誘發(fā)痛和機械痛覺過敏的發(fā)生是劑量(腫瘤細胞數(shù)量)-依賴性的，在腫瘤細胞注射的10-12內(nèi)發(fā)生。然后將大鼠分成三組l)曲尼司特和2)鹽水。再用標(biāo)準(zhǔn)疼痛行為學(xué)試驗監(jiān)測動物，例如爪回縮閾值或爪彈開潛伏期。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，除了具體所述內(nèi)容外本發(fā)明還可錦西各種改變和改進。應(yīng)理解，本發(fā)明包括這些改變和改進。本發(fā)明還包括本說明書中單獨或聯(lián)合指出的所有步驟、特征、組合物和化合物，以及任意兩種或多種所述步驟或特征的任何或所有組合。參考文獻Bao，L.，Zhu，Y.，Elhassan，A.M.，Wu，Q.，Xiao，B.，Zhu，J.禾口Lindg跳J.U.2001.Adjuvant-inducedarthritis:IL-1beta,IL-6andTNF-alphaareup-regulatedinthespinalcord.Neuroreport12:3905-3908BresalierR.S.，SandlerR.S.，QuanH.，BologneseJ.A.，OxeniusB.，HorganK.，LinesC，RiddellR.，MortonD.，LanasA.，KonstamM.A.，BaronJ.A.，(2005)Cardiovasculareventsassociatedwithrofecoxibinacolorectaladenomachemopreventiontrial.N.Engl.J.Med.352(11):1092-1102DrazenJ.M.，(2005)，COX-2inhibitors—alessoninunexpectedproblems.N.Engl.J.Med352:1131-1132FieldsH丄.，Pain,NewYork:McGraw-Hill,1987FitzGerald，G.A.，Coxibsandcardiovasculardisease.N.Engl.J.Med.2004;351:1709-1711HaythornthwaiteJA，RajaSN，F(xiàn)isherB，F(xiàn)rankSM，BrendlerCB，ShirY.Painandqualityoflifefollowingradicalretropubicprostatectomy.J.Urol.,160:1761-4，1998HolmesDRJr，SavageM，LaBlancheJM，GripL，SermysPW，F(xiàn)itzgeraldP，F(xiàn)ischmanD,GoldbergS，BrinkerJA，ZeiherAM，ShapiroLM，WillersonJ,DavisBR，F(xiàn)ergusonJJ，PopmaJ，KingSB3rd，LincoffAM，TchengJE，ChanR，GranettJR，PolandM.2002，ResultsofPreventionofRestenosiswithTranilastanditsOutcomes(PRESTO)trial.Circulation.106(10):1243-50LenzerJ.，2005，F(xiàn)DAadviserswarn:COX2inhibitorsincreaseriskofheartattackandstroke.BMJ.330(7489):440NussmeierNA,WheltonAA，BrownMT,LangfordRM，HoeftA，ParlowJL，BoyceSW，VerburgKM.，2005，ComplicationsoftheCOX-2inhibitorsparecoxibandvaldecoxibaftercardiacsurgery.NEnglJMed.352(11》1081-91RainvilleP，DuncanGH，PriceDD，CarrierB，BushnellMC.Painaffectencodedinhumananteriorcingulatebutnotsomatosensorycortex.Science277:968-71，1997SolomonSD，McMurrayJJ，PfefferMA，WittesJ，F(xiàn)owlerR，F(xiàn)innP，AndersonWF，ZauberA，HawkE，BertagnolliM;AdenomaPreventionwithCelecoxib(APC)StudyInvestigators.,2005，CardiovascularriskassociatedwithCelecoxibinaclinicaltrialforcolorectaladenomaprevention.NEnglJMed.352(11》1071-80TaenzerP，MelzackR，JeansME，Influenceofpsychologicalfactorsonpostoperativepain，mood，andanalgesicrequirements.Pain，24:331-42，1986Watkins，L.R.，Milligan，E.D.，禾卩Maier，S.F.2001.Glialactivation:adrivingforceforpathologicalpain.TrendsNeurosci.24:450-455Williams,R.O.2004.Collagen-inducedarthritisasamodelforrheumatoidarthritis.MethodsMol.Med.98:207-216.權(quán)利要求1.一種在對象中誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛的方法，所述方法包括給予所述對象有效量的通式(I)的化合物式中，R1和R2各自獨立地選自氫原子或C1-C4烷基，R3和R4分別是氫原子或一起形成另一化學(xué)鍵，X各自獨立地選自羥基、鹵原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者當(dāng)兩個X基團是烷基或烷氧基時，它們連接在一起形成環(huán)，n是1-3的整數(shù)。2.—種在對象中預(yù)防性誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛的方法，所述方法包括給予所述對象有效量的通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(I)式中，W和W各自獨立地選自氫原子或d-Q垸基，113和114分別是氫原子或一起形成另一化學(xué)鍵，X各自獨立地選自羥基、鹵原子、d-C4垸基或d-C4垸氧基，或者當(dāng)兩個X基團是垸基或烷氧基時，它們連接在一起形成環(huán)，n是1-3的整數(shù)。3.—種在對象中治療和/或預(yù)防以疼痛癥狀為特征的狀況的方法，所述方法包括給予所述對象有效量的通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(I)式中，W和W各自獨立地選自氫原子或CrC4烷基，W和W分別是氫原子或一起形成另一化學(xué)鍵，X各自獨立地選自羥基、鹵原子、Q-C4烷基或d-C4烷氧基，或者當(dāng)兩個X基團是烷基或烷氧基時，它們連接在一起形成環(huán)，n是1-3的整數(shù)，給藥持續(xù)時間或給藥條件足以抑制或降低所述疼痛。4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于，所述羧基在芳環(huán)2-、3-或4-位，W和W中至少一個是氫原子，113和114一起形成化學(xué)鍵，n是l或2，各X相同或不同，選自鹵素、CrC4垸基或d-C4垸氧基。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述羧基在2-位，W和R2都是氫原子，X選自鹵素和CVC4烷氧基，n是2，兩個X都選自d-C4烷氧基。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述化合物是通式(II)7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述化合物選自:2-[[3-(2-甲基苯基〕-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸2-[[3-(3-甲基苯基〕-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(4-甲基苯基〕-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-:2畫乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(3-乙基苯基;>-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸2-[[3-(4-乙基苯基;-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-丙基苯基;-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸2-[[3-(3-丙基苯基;>-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(4-丙基苯基〕-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸2-[[3-(2-羥苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-羥苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-羥苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸;2-[[3-〔2-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(4-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2陽[[3-(2-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2國[[3-(4-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-溴苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3隱(3-溴苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3國(4-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3陽(2，3-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(2，3-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2，4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-〔2,4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3國〔2,3-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-〔3,4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2國[[3-(2,4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-〔3,4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2陽[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)小氧代-2-丙烯基]氣基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基腐基]苯甲酸；2-[[3-(3_甲氧基_4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-羥苯基)-l-氧代-2-丙烯基廣基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-羥苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-羥苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-羥苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-三亞甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-三亞甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-亞甲基二氧苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；和2-[[3-(3,4-亞乙基二氧苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述化合物是2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸。9.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其特征在于，所述疼痛是炎性疼痛。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述炎性疼痛與癌癥、感染、炎癥、自身免疫疾病、AIDS、腎病、多發(fā)性硬化、頭疼、分娩、月經(jīng)或外科術(shù)后狀況有關(guān)。11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述自身免疫疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或骨關(guān)節(jié)炎。12.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述狀況是癌癥、感染、炎癥、自身免疫疾病、AIDS、腎病、多發(fā)性硬化、頭疼、分娩、月經(jīng)或外科術(shù)后狀況。13.—種在對象中下調(diào)鎮(zhèn)痛作用的方法，所述方法包括給予所述對象通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的拮抗劑。14.如權(quán)利要求1-13中任一項所述的方法，其特征在于，所述對象是哺乳動物。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述哺乳動物是人。16.通式(I)的化合物在制造用于治療哺乳動物以疼痛為特征的狀況的藥物中的應(yīng)用，所述通式(I)的化合物能誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛，17.如權(quán)利要求2所述的口香糖，其特征在于，所述至少一個外部的硬包衣包含至少一種甜味劑，所述甜味劑選自以下天然和人造甜味劑a)水溶性甜味劑；b)水溶性人造甜味劑；C)基于二肽的甜味劑；d)天然來源水溶性甜味劑的衍生物；e)基于蛋白質(zhì)的甜味劑；和f)a)-e)中任意兩種或多種的組合。18.如權(quán)利要求7所述的口香糖，其特征在于，所述至少一個外部硬包衣包含至少一種甜味劑，所述甜味劑選自以下天然和人造甜味劑單糖、雙糖、多糖、糖醇、可溶性糖精鹽、阿斯巴甜、紐甜、蔗糖的氯化衍生物、三氯蔗糖的氯化衍生物、奇異丹尼甜(thaumatoccousdanielli)、以及它們的混合物。19.如權(quán)利要求l、2或7中任一項所述的口香糖，其特征在于，所述API選自牙齒增白劑、牙齒增白劑的催化劑、牙齒增白劑的穩(wěn)定劑、去牙垢劑、抗微生物劑、抗生素、抗發(fā)炎藥、止咳劑、上呼吸道試劑、胃腸道試劑、抗真菌劑如咪康唑硝酸鹽、鎮(zhèn)痛藥、組胺拮抗劑、以及上述物質(zhì)的混合物。20.如權(quán)利要求1、2或7中任一項所述的口香糖，包含至少一種以下成分(a)牙齒增白劑，選自過氧化鈣、過氧化鈉、過氧化氫脲、過氧化脲、過碳酸鈉、次氯酸鹽、二氧化氯、亞氯酸鈣、亞氯酸鋇、亞氯酸鎂、亞氯酸鋰、亞氯酸鈉、亞氯酸鉀、催化劑、過氧化物活性穩(wěn)定劑、PEG40、PEG600、鋅鹽、聚氧化烯嵌段聚合物、甘油、染料、磷酸、磷酸鈉、酸性焦磷酸鈉、氯化亞錫、錫酸鈉、檸檬酸、依替膦酸、卡波姆、羧基聚甲烯、丁羥甲苯(BHT)、乙二胺四乙酸(EDTA)、以及上述物質(zhì)的混合物；(b)去牙垢劑，選自非水合和水合形式的焦磷酸二堿金屬鹽、焦磷酸四堿金屬鹽、聚磷酸鹽、聚膦酸酯、去結(jié)石磷酸鹽、三聚磷酸鈉、二膦酸酯、聚丙烯酸酯、馬來酸酐共聚物、馬來酸酐酸共聚物、馬來酸酐甲基乙烯基醚共聚物、聚氨基丙烷磺酸(AMPS)、檸檬酸鋅三水合物、三聚磷酸鹽、六偏磷酸鹽、二膦酸酯、聚天冬氨酸、聚谷氨酸以及上述物質(zhì)的混合物；(c)抗微生物劑，選自5-氯-2-(2,4-二氯苯氧)-苯酚、氯己定、阿來西定、海克替啶、血根堿、苯扎氯銨、水楊酰胺、度米芬、氯化十六烷基吡啶鐵(CPC)、氯化十四烷基吡啶鎿(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鐵(TDEPC)、奧替尼啶、成中的牙菌斑生物膜的體內(nèi)暴露。在體內(nèi)情況下，活性劑可以設(shè)定的頻率在牙菌斑暴露指定的時間(例如，5min，一天3次)。因此，進行了一系列對比實驗，以模擬潛在活性成分的體內(nèi)使用情況。為完成該試驗，制備了下表2和3中所列緩沖液組合物。表2_唾液緩沖液組合物(制備后過濾除菌)化合物mg/L氯化銨233氯化鈣，二水合物210氯化鎂，六水合物43氯化鉀1162KH2P04(磷酸二氫鉀)354硫氰酸鉀222檸檬酸鈉13碳酸氫鈉535磷酸氫二鈉，Na2HP04375尿素173表3補加唾液培養(yǎng)基(制備后過濾除菌)成分重量％全唾液25唾液緩沖液45改良eagle培養(yǎng)基(MEM)20胰胨豆胨培養(yǎng)液10使用了利用來自新收集的剌激性全唾液的細菌的混合培養(yǎng)系統(tǒng)。2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-氯苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-羥苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3-甲氧基-4-羥苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-3-羥苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2-甲氧基-4-羥苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-三亞甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(2,3-三亞甲基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；2-[[3-(3,4-亞甲基二氧苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；和2-[[3-(3,4-亞乙基二氧苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸。21.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物是2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸。22.如權(quán)利要求16-21中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疼痛是炎性疼痛。23.如權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其特征在于，所述炎性疼痛與癌癥、感染、炎癥、自身免疫疾病、AIDS、腎病、多發(fā)性硬化、頭疼、分娩、月經(jīng)或外科術(shù)后狀況有關(guān)。24.如權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其特征在于，所述自身免疫疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或骨關(guān)節(jié)炎。25.如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其特征在于，所述狀況是26.如權(quán)利要求16-25中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述對象是哺乳動物。27.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其特征在于，所述哺乳動物是人。全文摘要本發(fā)明主要涉及疼痛控制領(lǐng)域，具體涉及鎮(zhèn)痛方法及適用的鎮(zhèn)痛藥。更具體地，本發(fā)明涉及采用通式(I)的化合物來鎮(zhèn)痛的方法。本發(fā)明方法尤其適用于治療或預(yù)防疼痛，包括急性疼痛、慢性非惡性疼痛和慢性惡性疼痛。還提供了本發(fā)明方法中使用的化合物。文檔編號A61K31/196GK101222918SQ200680025448公開日2008年7月16日申請日期2006年5月16日優(yōu)先權(quán)日2005年5月16日發(fā)明者J·J·英利斯,M·L·塞利,R·O·威廉姆斯申請人:安吉奧根制藥控股有限公司