本發(fā)明涉及有機合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種克里唑替尼的合成方法。
背景技術(shù)：
克里唑替尼(Crizotinib)是由輝瑞公司研制的抑制Met、ALK、ROS的ATP競爭性的多靶點蛋白激酶抑制劑，分別在ALK、ROS和Met激酶活性異常的腫瘤患者中證實其對人體有顯著臨床療效。自2011年在美國經(jīng)FDA批準上市以來，有關(guān)克里唑替尼的合成方法就不斷有報道出現(xiàn)。
本申請人在工作中對克里唑替尼的現(xiàn)有合成方法進行了對比研究，認為主要存在以下幾個問題：一，合成路線較長，導(dǎo)致收率低，處理麻煩；二，提純方法多采用柱層析，成本高，操作難度大；三，合成路線設(shè)計不夠合理，副反應(yīng)多，產(chǎn)品純度不高，同樣會導(dǎo)致收率低，處理麻煩。例如公開號為CN105272966A的專利申請中提供的一種“ALK抑制劑克唑替尼及其類似物或鹽的制備方法”，其實施例1的步驟1和步驟2都采用了柱層析的分離提純方法，操作復(fù)雜，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。公開號為CN105924431A的專利申請中提供的一種“化合物克唑替尼的合成工藝”，其實施例1的合成路線包括八個合成步驟，合成路線較長，也造成了處理比較繁瑣，同樣不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
為了更適用于工業(yè)化的放大生產(chǎn)，有必要對克里唑替尼的合成方法進行研究改進。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是提供一種克里唑替尼的合成方法，合成需要的步驟少，且每步反應(yīng)的副反應(yīng)少，提純簡單，不需要進行柱層析分離，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種克里唑替尼的合成方法，通過以下步驟實現(xiàn)：
S1:制備式3所示化合物
量取10L乙二醇二甲醚，加入反應(yīng)釜中，然后再加入5L水，攪拌混合，之后在氮氣氛圍下，向所述反應(yīng)釜中加入10g醋酸鈀和50g的1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵，然后再將1kg的式1所示化合物加入反應(yīng)釜中，之后再依次加入1.9kg的式2所示化合物和1.9kg的碳酸鉀，攪拌混勻，將所述反應(yīng)釜的加熱設(shè)備開啟，將反應(yīng)釜內(nèi)的物料加熱升溫至90～95℃，然后在該溫度下持續(xù)反應(yīng)12～16小時，反應(yīng)完畢；之后進行后處理，將反應(yīng)完畢后的反應(yīng)液進行減壓蒸餾，蒸餾出的乙二醇二甲醚回收再利用，向蒸除乙二醇二甲醚后的剩余物中加入2L水，然后抽濾，得到的濾液用1.5L乙酸乙酯萃取，萃取后的水相用1Mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值到5.5～6.5，固體大量析出，之后抽濾，收集濾餅，將得到的濾餅在真空干燥箱中干燥除去水分，然后用乙酸乙酯重結(jié)晶即得到式3所示化合物，黃色固體；
S2:制備式5所示化合物
取1.5kg的式3所示化合物，加入到5L的N,N-二甲基甲酰胺溶劑中，開啟機械攪拌，在氮氣氛圍下，向N,N-二甲基甲酰胺溶劑中再分批加入800g的碳酸鉀，在添加碳酸鉀過程中控制反應(yīng)體系溫度在10±2℃，之后再加入1.25kg的式4所示化合物，然后將得到的反應(yīng)混合液加熱到95～100℃，反應(yīng)8～12小時，反應(yīng)完畢；之后進行后處理，將反應(yīng)完畢的反應(yīng)液降至35℃以下，然后抽濾，收集濾液，將得到的濾液倒入25L水中，攪拌3～5分鐘，有大量固體析出，之后再冷卻至5℃以下，靜置2～8小時，然后抽濾，收集濾餅，濾餅在真空干燥箱中干燥，得到式5所示化合物，黃色固體；
S3:制備式6所示化合物
取無水乙醇10L，與5L的飽和氯化銨水溶液混合，形成混合液，然后向該混合液中加入2.0kg的式5所示化合物，開啟機械攪拌，向反應(yīng)體系中分批加入390g的還原鐵粉，添加還原鐵粉過程中控制反應(yīng)體系溫度不超過50℃，還原鐵粉加完后繼續(xù)攪拌1小時，然后以10℃/30min的升溫速度，將反應(yīng)體系的溫度升溫到85～90℃，回流反應(yīng)2～4小時，反應(yīng)完畢；之后進行后處理，將反應(yīng)完的反應(yīng)液降溫到35℃以下，然后倒入鋪設(shè)有硅藻土層的抽濾漏斗中，過濾，濾餅用2L的無水乙醇洗滌，收集濾液，濾液濃縮至1L，之后放置于0℃的環(huán)境中，靜置6～12小時，得到式6所示化合物，淡黃色固體；
S4:制備克里唑替尼，克里唑替尼的結(jié)構(gòu)式見式7所示
將1.0kg的式6所示化合物加入到5L的無水乙醇中，開啟機械攪拌，并置于0℃的環(huán)境中，在氮氣氛圍下，再向無水乙醇中加入6mol/L的鹽酸水溶液1L，添加完畢后升至15～30℃，反應(yīng)8～12小時，反應(yīng)完畢；之后進行后處理，將反應(yīng)完畢的反應(yīng)液在35℃以下減壓濃縮到1L，然后向濃縮后的剩余液中加入氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值到12～14，有固體析出，抽濾，濾餅收集，所述濾餅為克里唑替尼粗品，濾液用乙酸乙酯萃取2～5次，合并乙酸乙酯萃取液，所述乙酸乙酯萃取液用無水硫酸鈉干燥后再蒸除乙酸乙酯得到固體，該固體為克里唑替尼粗品，將得到的克里唑替尼粗品合并，用無水乙醇重結(jié)晶，得到克里唑替尼產(chǎn)品，白色固體。
優(yōu)選的，步驟S1中，將所述反應(yīng)釜內(nèi)的物料加熱升溫至90℃，然后在該溫度下持續(xù)反應(yīng)16小時。在該反應(yīng)條件下，反應(yīng)進行的更徹底完全，副反應(yīng)少，得到的反應(yīng)物體系雜質(zhì)少，易于提純。
步驟S2中，加入式4所示化合物后，將得到的反應(yīng)混合液加熱到100℃，反應(yīng)12小時。同樣，在該反應(yīng)條件下，反應(yīng)進行的更徹底完全，副反應(yīng)少，得到的反應(yīng)物體系雜質(zhì)少，易于提純。
步驟S3中，硅藻土層在抽濾漏斗中的鋪設(shè)厚度為5～8cm。該厚度下可以使反應(yīng)物中的粘稠狀物質(zhì)被過濾干凈，便于之后處理時固體的析出。
步驟S4中，向濃縮后的剩余液中加入氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值時，pH值調(diào)節(jié)到13。在該pH值條件下，濃縮后剩余液中的克里唑替尼產(chǎn)品會較多的以固體的形式析出，后處理簡單。
本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明提供的克里唑替尼的合成方法，合成需要的步驟少，且每步反應(yīng)產(chǎn)生的副反應(yīng)少，提純簡單，不需要進行柱層析分離，實驗操作簡單，所需設(shè)備簡單，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
下面對本發(fā)明的技術(shù)方案進行詳細說明。
一種克里唑替尼的合成方法，通過以下步驟實現(xiàn)：
S1:制備式3所示化合物
量取10L乙二醇二甲醚(乙二醇二甲醚也可以用甲苯、DMF、DMSO、1,4-二氧六環(huán)等溶劑代替)，加入反應(yīng)釜中，然后再加入5L水，攪拌混合，之后在氮氣氛圍下，向所述反應(yīng)釜中加入10g醋酸鈀和50g的1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)，然后再將1kg的式1所示化合物加入反應(yīng)釜中，之后再依次加入1.9kg的式2所示化合物和1.9kg的碳酸鉀，攪拌混勻，將所述反應(yīng)釜的加熱設(shè)備開啟，將反應(yīng)釜內(nèi)的物料緩慢加熱升溫至90～95℃，然后在該溫度下持續(xù)反應(yīng)12～16小時，反應(yīng)過程中用HPLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后進行后處理，將反應(yīng)完畢后的反應(yīng)液進行減壓蒸餾，蒸餾出的乙二醇二甲醚回收再利用，向蒸除乙二醇二甲醚后的剩余物中加入2L水，然后抽濾，得到的濾液用1.5L乙酸乙酯萃取，萃取后的水相用1Mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值到5.5～6.5，固體大量析出，之后抽濾，收集濾餅，將得到的濾餅在真空干燥箱中干燥除去水分，然后用乙酸乙酯重結(jié)晶即得到式3所示化合物，黃色固體；
S2:制備式5所示化合物
取1.5kg的式3所示化合物，加入到5L的N,N-二甲基甲酰胺溶劑(N,N-二甲基甲酰胺也可以用N,N-二甲基乙酰胺或DMSO代替)中，開啟機械攪拌，在氮氣氛圍下，向N,N-二甲基甲酰胺溶劑中再分批加入800g的碳酸鉀(碳酸鉀也可以換成碳酸鈉或三乙胺)，在添加碳酸鉀過程中控制反應(yīng)體系溫度在10±2℃，之后再加入1.25kg的式4所示化合物，然后將得到的反應(yīng)混合液加熱到95～100℃，反應(yīng)8～12小時，反應(yīng)過程中用HPLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢之后進行后處理，將反應(yīng)完畢的反應(yīng)液降至35℃以下，然后抽濾，收集濾液，將得到的濾液倒入25L水中，攪拌3～5分鐘，有大量固體析出，之后再冷卻至5℃以下，靜置2～8小時，然后抽濾，收集濾餅，濾餅在真空干燥箱中干燥，得到式5所示化合物，黃色固體；
S3:制備式6所示化合物
取無水乙醇10L，與5L的飽和氯化銨水溶液混合，形成混合液，然后向該混合液中加入2.0kg的式5所示化合物，開啟機械攪拌，向反應(yīng)體系中分批加入390g的還原鐵粉，添加還原鐵粉過程中控制反應(yīng)體系溫度不超過50℃，還原鐵粉加完后繼續(xù)攪拌1小時，然后以10℃/30min的升溫速度，將反應(yīng)體系的溫度升溫到85～90℃，回流反應(yīng)2～4小時，反應(yīng)過程中用HPLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢之后進行后處理，將反應(yīng)完的反應(yīng)液降溫到35℃以下，然后倒入鋪設(shè)有硅藻土層的抽濾漏斗中，過濾，濾餅用2L的無水乙醇洗滌，收集濾液，濾液濃縮至1L，之后放置于0℃的環(huán)境中，靜置6～12小時，得到式6所示化合物，淡黃色固體；
S4:制備克里唑替尼，克里唑替尼結(jié)構(gòu)式見式7所示
將1.0kg的式6所示化合物加入到5L的無水乙醇中，開啟機械攪拌，并置于0℃的環(huán)境中，在氮氣氛圍下，再向無水乙醇中加入6mol/L的鹽酸水溶液1L，添加完畢后升至15～30℃，反應(yīng)8～12小時，反應(yīng)完畢；之后進行后處理，將反應(yīng)完畢的反應(yīng)液在35℃以下減壓濃縮到1L，然后向濃縮后的剩余液中加入氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值到12～14，有固體析出，抽濾，濾餅收集，所述濾餅為克里唑替尼粗品，濾液用乙酸乙酯萃取2～5次，合并乙酸乙酯萃取液，所述乙酸乙酯萃取液用無水硫酸鈉干燥后再蒸除乙酸乙酯得到固體，該固體為克里唑替尼粗品，將得到的克里唑替尼粗品合并，用無水乙醇重結(jié)晶，得到克里唑替尼產(chǎn)品，白色固體。
為更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面列舉具體實施例，但是并不限于本說明書所描述的實施例，相反地，提供這些實施例的目的是使對本發(fā)明公開的內(nèi)容理解更加透徹全面。
實施例1
一種克里唑替尼的合成方法，通過以下步驟實現(xiàn)：
S1:制備式3所示化合物
量取10L乙二醇二甲醚，加入反應(yīng)釜中，然后再加入5L水，攪拌混合，之后在氮氣氛圍下，向反應(yīng)釜中加入10g醋酸鈀和50g的1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵，然后再將1kg的式1所示化合物加入反應(yīng)釜中，之后再依次加入1.9kg的式2所示化合物和1.9kg的碳酸鉀，攪拌混勻，將反應(yīng)釜內(nèi)的物料緩慢加熱升溫至90℃，然后在該溫度下持續(xù)反應(yīng)16小時，HPLC監(jiān)測反應(yīng)完畢；之后進行后處理，將反應(yīng)完畢后的反應(yīng)液進行減壓蒸餾，蒸餾出的乙二醇二甲醚回收再利用，向蒸除乙二醇二甲醚后的剩余物中加入2L水，然后抽濾，得到的濾液用1.5L乙酸乙酯萃取，萃取后的水相用1Mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值到6左右，固體大量析出，之后抽濾，收集濾餅，將得到的濾餅在真空干燥箱中干燥除去水分，然后用乙酸乙酯重結(jié)晶即得到式3所示化合物，黃色固體，1.6kg，純度98％，收率90％；
式3所示化合物的核磁數(shù)據(jù)及LC-MS檢測結(jié)果如下：
HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝8.51(s,1H),8.26(s,1H),8.18-8.10(m,2H),6.02(s,1H),3.59-3.51(m,1H),3.21-3.19(m,4H),2.15-2.10(m,2H),1.96-1.89(m,2H),1.31(s,9H)；LC-MS(M+1):390.2。
S2:制備式5所示化合物
取1.5kg的式3所示化合物，加入到5L的N,N-二甲基甲酰胺溶劑中，開啟機械攪拌，在氮氣氛圍下，向N,N-二甲基甲酰胺溶劑中再分批加入800g的碳酸鉀，在添加碳酸鉀過程中控制反應(yīng)體系溫度在10±2℃，之后再加入1.25kg的式4所示化合物，然后將得到的反應(yīng)混合液加熱到100℃，反應(yīng)12小時，HPLC監(jiān)測反應(yīng)完畢；之后進行后處理，將反應(yīng)完畢的反應(yīng)液降至35℃以下，然后抽濾，收集濾液，將得到的濾液倒入25L水中，攪拌3分鐘，有大量固體析出，之后再冷卻至5℃以下，靜置5小時，然后抽濾，收集濾餅，濾餅在真空干燥箱中干燥，得到式5所示化合物，黃色固體，1.93kg，純度97％，收率88％；
式5所示化合物的核磁數(shù)據(jù)及LC-MS檢測結(jié)果如下：
HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝8.79(s,1H),8.29(s,1H),8.09-8.02(m,2H),7.22-7.16(m,2H),5.20(m,1H),3.70-3.67(m,1H),3.41-3.22(m,4H),2.09-2.01(m,2H),1.91-1.89(m,2H),1.81(d,J＝6.4Hz,3H),1.30(s,9H)；LC-MS(M+1):580.1,582.1。
S3:制備式6所示化合物
取無水乙醇10L，與5L的飽和氯化銨水溶液混合，形成混合液，然后向該混合液中加入2.0kg的式5所示化合物，開啟機械攪拌，向反應(yīng)體系中分批加入390g的還原鐵粉，添加還原鐵粉過程中控制反應(yīng)體系溫度不超過50℃，還原鐵粉加完后繼續(xù)攪拌1小時，然后以10℃/30min的升溫速度，將反應(yīng)體系的溫度升溫加熱到呈回流狀態(tài)，溫度約85～90℃，回流反應(yīng)2小時，HPLC監(jiān)測反應(yīng)完畢；之后進行后處理，將反應(yīng)完的反應(yīng)液降溫到35℃以下，然后倒入鋪設(shè)有硅藻土層的抽濾漏斗中，硅藻土層在抽濾漏斗中的鋪設(shè)厚度為7cm，過濾，濾餅用2L的無水乙醇洗滌，收集濾液，濾液濃縮至1L，之后放置于0℃的環(huán)境中，靜置6小時，得到式6所示化合物，淡黃色固體，1.8kg，純度95％，收率95％；
S4:制備克里唑替尼，克里唑替尼結(jié)構(gòu)式見式7所示
將1.0kg的式6所示化合物加入到5L的無水乙醇中，開啟機械攪拌，并置于0℃的環(huán)境中，在氮氣氛圍下，再向無水乙醇中加入6mol/L的鹽酸水溶液1L，添加完畢后升至20℃，反應(yīng)8小時，HPLC監(jiān)測反應(yīng)完畢；之后進行后處理，將反應(yīng)完畢的反應(yīng)液在35℃以下減壓濃縮到1L，然后向濃縮后的剩余液中加入氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值到13，有固體析出，抽濾，濾餅收集，濾餅為克里唑替尼粗品，濾液用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，乙酸乙酯萃取液用無水硫酸鈉干燥后再蒸除乙酸乙酯得到固體，該固體為克里唑替尼粗品，將得到的克里唑替尼粗品合并，用無水乙醇重結(jié)晶，得到克里唑替尼產(chǎn)品，白色固體，780g，純度98％，收率95％。
式5所示化合物的核磁數(shù)據(jù)及LC-MS檢測結(jié)果如下：
HNMR(400MHZ,DMSO-d6):7.84(s,1H),7.68(m,1H),7.50(m,1H),7.46(s,1H),7.37(m,1H),6.83(m,1H),6.02(m,1H),5.57(s,2H),4.09(m,1H),2.98(m,2H),2.53(m,2H),1.88(m,2H),1.82(s,3H),1.73(m,3H),1.70(m,2H)；LC-MS(M+1):450.1,452.1。
還應(yīng)該說明的是，本發(fā)明提供的克里唑替尼的合成方法，其中各原料都是采用的具體數(shù)值的表示方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該了解，基于這些具體的數(shù)值進行同比例的擴大或縮小，都在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
以上所述僅為本發(fā)明的實施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本發(fā)明說明書所作的等同變換，或直接或間接運用在其他相關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域，均包括在本發(fā)明的專利保護范圍內(nèi)。