姜黃素與阿法替尼聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體設(shè)及姜黃素與阿法替尼及其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合治 療非小細(xì)胞肺癌的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 肺癌是肺組織內(nèi)細(xì)胞生長失去控制而導(dǎo)致的一種疾病。在過去的半個(gè)多世紀(jì)中， 肺癌的發(fā)病率和死亡率逐年增加，已經(jīng)從20世紀(jì)初的一種罕見疾病發(fā)展為當(dāng)今的全球頭號 癌癥殺手。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)定期公布的資料，肺癌的發(fā)病率和死亡率在世界各國尤 其是發(fā)達(dá)國家呈明顯的上升趨勢，已經(jīng)成為許多發(fā)達(dá)國家最常見的腫瘤，位列男性常見惡 性腫瘤第一位和女性常見惡性腫瘤第二位，并且成為惡性腫瘤中最常見的死亡原因。在我 國，男性肺癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為47.51/10萬，女性肺癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為22.69/10萬， 并且呈逐年增加的趨勢。預(yù)計(jì)到2025年，我國每年僅死于肺癌的人數(shù)就將接近100萬，成為 世界第一肺癌大國。
[0003] 蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinases,PTKs)是一類蛋白質(zhì)酶，它們能夠 催化在多種重要蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上的酪徑基憐酸化反應(yīng)，由此激活功能性蛋白的生物 活性。運(yùn)個(gè)過程在細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路中占據(jù)十分重要的地位，它調(diào)節(jié)著細(xì)胞體內(nèi)生長、 分化、死亡等一系列生理化學(xué)過程。蛋白酪氨酸激酶功能失調(diào)會引發(fā)生物體內(nèi)的一系列疾 病。研究表明，半數(shù)W上的癌癥原基因和癌基因的激活都與蛋白酪氨酸激酶相關(guān)，蛋白酪氨 酸激酶的異常表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生素亂，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。此外，酪氨酸激酶的 異常表達(dá)還與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，腫瘤新生血管的生成，腫瘤的化療抗藥性密切相關(guān)。酪氨 酸激酶已經(jīng)成為抗腫瘤藥物研發(fā)的很重要祀點(diǎn)。
[0004] 表皮生長因子受體巧pidermal Growth Factor Rec邱tor,EGFR)是一種受體酪氨 酸蛋白激酶，屬于erbB受體家族中的一種跨膜蛋白。EGFR調(diào)控了細(xì)胞的增殖，存活，粘連，遷 移與分化，它在多種腫瘤細(xì)胞中過度活化或持續(xù)活化，比如肺癌，乳腺癌，前列腺癌等細(xì)胞 中。EGFR的異?；罨谀[瘤的轉(zhuǎn)化與增長中起著關(guān)鍵性的作用。阻斷EGFR的活化已被臨床 證明為有效的祀向治療腫瘤細(xì)胞方法之一。EGFR在50%的非小型性細(xì)胞肺癌(non-small lung cancer ,NS化C)病例中有表達(dá)。運(yùn)使得EGFR及其家族成員成為NS化C祀向治療的主要 候選者。
[0005] 小分子的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)是一類WEGFR為 祀點(diǎn)的藥物，其通過競爭性結(jié)合酪氨酸激酶區(qū)的憐酸化位點(diǎn)來抑制該位點(diǎn)的憐酸化W實(shí)現(xiàn) 阻斷EGFR信號傳導(dǎo)。吉非替尼(gefitin化)和厄洛替尼(erlotinib)是EGFR的第一代小分子 的酪氨酸激酶抑制劑，主要用于治療晚期NS化C的藥物。臨床結(jié)果顯示吉非替尼或厄洛替尼 對大約10 %的白人NS化C和大約35 %的亞裔NS化C患者有療效。
[0006] 但是，臨床研究表明許多患者很快（12-14個(gè)月）就對運(yùn)些EGFR的小分子抑制劑藥 物產(chǎn)生了抗藥性，即獲得性耐藥性，接受第一代小分子的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療的患 者往往由于形成TKI耐藥性而面臨復(fù)發(fā)的困境?？纯跉埢?gateke邱e;rresidue)T790M突變 是EGFR20外顯子中的一個(gè)突變點(diǎn)，是造成耐藥的主要機(jī)制之一。針對運(yùn)些EGFR突變的第二 代抑制劑研究在近來獲得了很大的成功。阿法替尼(Afatinib)是EGFR和人表皮生長因子受 體2化ER2)酪氨酸激酶的強(qiáng)效、不可逆的雙重抑制劑。其它類似的多祀點(diǎn)，高活性，不可逆的 抑制劑，例如，卡奈替尼（canertinib)，達(dá)克替尼(Dacomitin化)也正在后期臨床試驗(yàn)中。運(yùn) 些新型的第二代不可逆的抑制劑對L858R及T790M突變的EGFR具有很強(qiáng)的抑制作用，對吉非 替尼或厄洛替尼已經(jīng)產(chǎn)生抗藥性的患者有著顯著的療效?？墒沁\(yùn)些第二代EGFR突變體抑制 劑對野生型EGFR(WT-EGFR)也同樣具有極強(qiáng)的抑制性，臨床研究已經(jīng)證明對野生型EGFR的 抑制在大部分患者身上會導(dǎo)致藥物毒性和副作用，譬如在人體中表現(xiàn)為皮疹或腹瀉。由于 第二代絡(luò)氨酸激酶及制劑如阿法替尼等對EGFR突變體的選擇性差，導(dǎo)致藥物的臨床耐受劑 量較低。結(jié)果，在最大耐受劑量下，藥物無法在體內(nèi)達(dá)到有效濃度，因而對多數(shù)耐藥病人無 效。要克服第二代EGFR抑制劑的毒性和副作用，就必須減少對野生型EGFR(WT-EGFR)的抑制 作用。
[0007]另外，第一代及第二代TKI作為非小細(xì)胞肺癌治療藥物祀點(diǎn)單一而易出現(xiàn)耐藥、不 能有效抑制癌變的多個(gè)基因或蛋白，W及毒副作用大等問題，而使其療效有限;再加之其價(jià) 格昂貴，給病人及其家庭造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。藥物聯(lián)合使用W減毒增效的方法已日漸 得到人們認(rèn)可和重視，合理使用不同作用機(jī)制、不良反應(yīng)無疊加的兩種或多種藥物不但可 W起到協(xié)同增敏作用，而且可W降低單一藥物劑量，減少不良反應(yīng)，提高耐受性。但是藥物 組合不當(dāng)則會巧抗，療效抵消、下降，甚至引起毒副作用。因此，有必要尋找有效的藥物聯(lián)合 來解決非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)治療領(lǐng)域耐藥及毒副作用大等問題。
[000引姜黃素是從中藥姜黃根莖中提取的一種酪性色素，研究表明其是一種安全、無毒 的抗腫瘤藥物，美國國立腫瘤研究所更將其列為第3代癌化學(xué)預(yù)防藥。廣義的姜黃素通常稱 為姜黃色素，包括姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素等，而姜黃素是其中最重要 的活性成分。W下未作特殊聲明時(shí)，指的是廣義上的姜黃素。大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明姜黃素可 W抑制多種腫瘤細(xì)胞系的生長，譬如血癌、腦癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、膜腺癌、結(jié)腸癌、皮膚 癌等。各項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)也顯示姜黃素對家族型腺瘤性息肉病、膜腺癌、多發(fā)性骨髓瘤具有 很好的預(yù)期治療作用。此外，在姜黃素治療結(jié)腸癌時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者對它耐受性極好而且在大劑 量時(shí)也未表現(xiàn)出毒性。
[0009] Aggarwal等稱姜黃素的抗腫瘤作用的分子基礎(chǔ)是調(diào)控各類祀點(diǎn)，如轉(zhuǎn)錄因子、生 長調(diào)芐基因、粘附分子、細(xì)胞調(diào)亡基因、血管生成調(diào)芐基因 W及細(xì)胞信號分子。姜黃素能下 調(diào)TNF-a含量W及抑制NF-kb和AP-I的活性。La化G.Menon等研究稱姜黃素能抑制腫瘤細(xì)胞 基質(zhì)中的金屬蛋白酶，從而有效地抑制腫瘤細(xì)胞的遷移。最新研究發(fā)現(xiàn)姜黃素能抑制醒糖 還原酶(43，曰1(1〇36的山1(31曰36)。41?在敗血癥、葡萄膜炎、動脈粥樣硬化等炎癥引起的疾病中 起到關(guān)鍵的作用，在肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌等腫瘤細(xì)胞中AR過度表達(dá)，AR可啟動和加 速由氧化應(yīng)激誘導(dǎo)NF.邸(Nu-clearfactor-kB，內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子)激活的通路，產(chǎn)生系列 炎癥反應(yīng)及腫瘤細(xì)胞增殖，抑制AR活性可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡，是研究開發(fā)抗腫瘤藥物新途 徑。由此可見，姜黃素是一種很有潛力的抗腫瘤藥物。但是姜黃素與酪氨酸激酶抑制劑 (TKI)阿法替尼聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)尚未見有報(bào)道。
[0010] 本發(fā)明人經(jīng)過深入研究，發(fā)現(xiàn)了姜黃素與酪氨酸激酶抑制劑(TKI)阿法替尼及其 藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合應(yīng)用可用于EGFR敏感型突變癌癥的治療，還適用于目前EGFR-TKI治 療中產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥的治療；同時(shí)可W通過聯(lián)合給藥降低阿法替尼的使用劑量，從而大大 減小了阿法替尼產(chǎn)生的毒副作用，是解決NS化C耐藥及多副作用大的理想方案。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于提供一種由姜黃素與阿法替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合在 制備治療非小細(xì)胞肺癌的藥物中的應(yīng)用。
[0012] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：
[0013] 治療有效量的姜黃素與治療有效量的阿法替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合在制 備治療非小細(xì)胞肺癌的藥物中的應(yīng)用，所述聯(lián)合包括姜黃素與阿法替尼或其藥學(xué)上可接受 的鹽不分次序先后單獨(dú)給藥，或姜黃素與阿法替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽同時(shí)一并給藥。
[0014] 在一些實(shí)施方案中，所述姜黃素與阿法替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽的聯(lián)合為復(fù)合 包裝形式。在一些實(shí)施方案中，該復(fù)合包裝包含（I)W姜黃素為活性成分，加入藥學(xué)上可接 受的輔料或輔助性成分制備成的制劑和（2) W阿法替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽為活性成 分，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成的制劑。其中，在一些實(shí)施方案中，上述 審IJ劑為日服制劑，適合日服給藥的劑型包括片劑、膏劑、散劑、湯劑、丸劑、膠囊劑等。運(yùn)些制 劑中包含的姜黃素或阿法替尼及其藥學(xué)上可接受的鹽可W是固體粉末或顆粒;水性或非水 性液體中的溶液或是混懸液；油包水或水包油的乳劑等。上述劑型可由姜黃素或阿法替尼 及其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種載體或輔料經(jīng)由通用的藥劑學(xué)方法制成。上述的載體 需要與姜黃素或阿法替尼及其藥學(xué)上可接受的鹽或其他輔料兼容。對于固體制劑，常用的 無毒載體包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸儀、纖維素、葡萄糖、薦糖等。用于液體制 劑的載體包括水、生理鹽水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。姜黃素或阿法替尼及其 藥學(xué)上