本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤藥物凡德他尼化合物。

背景技術(shù)：

凡德他尼（Vandetanib）是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，屬苯胺喹唑啉類化合物，被稱“二代易瑞沙”，不僅作用于腫瘤細(xì)胞的EGFR、VEGFR 和RET 酪氨酸激酶，還可抑制其他酪氨酸激酶以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。凡德他尼是第一個批準(zhǔn)的髓樣甲狀腺癌（medullary thyroid cancer）治療藥物，適用于治療不能切除、局部晚期或r移的有癥狀或進(jìn)展的髓樣甲狀腺癌。

Vandetanib化學(xué)名稱為：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，分子式為C₂₂H₂₄BrFN₄O₂，分子量為475.36。化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

本領(lǐng)域技術(shù)人員都知道，藥物的多晶形已經(jīng)成為藥物研究過程和藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制及檢測過程中必不可少的重要組成部分。對藥物多晶形的研究有助于新藥化合物生物活性的選擇，有助于提高生物利用度，增進(jìn)臨床療效，有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計，以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。同一藥物晶形不同，其生物利用度可能差異顯著。同一種藥物，某些晶形可能比其他晶形具備更高的生物活性。

目前，關(guān)于凡德他尼的晶型研究已經(jīng)公開了的專利如下：

專利CN200680036335.2（一水合4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉）公開了一水合凡德他尼及一水合凡德他尼的制備方法、包含一水合凡德他尼作為活性成分的藥物組合物、一水合凡德他尼用于制造在溫血動物(如人類)體內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的藥物的用途、一水合凡德他尼在治療溫血動物(如人類)體內(nèi)與血管生成和/或提高的血管滲透性相關(guān)的病狀(如癌癥)的方法中的用途。其說明書中公開了凡德他尼的無水形式和一水合物形式，其中無水形式的10個最顯著的X-射線粉末衍射峰2θ角度分別為：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5；一水合物形式的10個最顯著的X-射線粉末衍射峰2θ角度分別為：10.8、21.0、18.4、11.9、18.9、18.1、22.1、11.4、20.1、24.0。

專利CN200680036468.X（化學(xué)方法）公開了制備某些喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽的化學(xué)方法及制備某些用于制備喹唑啉衍生物的中間體的方法，和使用所述中間體來制備喹唑啉衍生物的方法。特別是用于制備化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉的化學(xué)方法和中間體。其說明書實施例19公開了由該發(fā)明方法合成的無水凡德他尼的十個最凸出的X射線粉末衍射峰，其2θ角度分別為：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5。

本發(fā)明人從凡德他尼固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗制備出了一種新的凡德他尼晶體化合物，經(jīng)過試驗驚喜地發(fā)現(xiàn)，該新晶體結(jié)構(gòu)的化合物具有明顯改善的吸濕性，提高了水溶性，雜質(zhì)含量低、穩(wěn)定性好。利用該晶體化合物制成的膠囊溶出度高、雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種抗腫瘤藥物凡德他尼化合物。

為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：

一種抗腫瘤藥物凡德他尼化合物，所述的凡德他尼為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

作為優(yōu)選，本發(fā)明抗腫瘤藥物凡德他尼化合物的由以下制備方法制得：

取凡德他尼粗品，用乙酸乙酯與石油醚的混合溶液加熱溶解后，攪拌1-3小時，降溫至-10℃放置析晶，抽濾，用少量石油醚洗滌2次，真空干燥即得。

本發(fā)明中，所述的凡德他尼粗品為待進(jìn)一步純化的凡德他尼固體混合物。凡德他尼粗品可通過現(xiàn)有技術(shù)方法制備得到或其他方法制得。

本發(fā)明的凡德他尼晶體的制備方法中，其中所述混合溶液中乙酸乙酯與石油醚的體積比為3.5-5∶1；凡德他尼粗品與混合溶液的質(zhì)量體積比為1g：15-25ml。

作為優(yōu)選，所述乙酸乙酯與石油醚的體積比為4∶1；凡德他尼粗品與混合溶液的質(zhì)量體積比為1g：20ml。所述混合溶液加熱溫度為40-60℃。所述放置析晶時間為6-10小時。真空干燥溫度為35-45℃。

本發(fā)明還提供一種抗腫瘤藥物凡德他尼組合物膠囊，所述的組合物由凡德他尼、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠制成。

作為優(yōu)選，以重量份計，所述的凡德他尼組合物膠囊由100-200重量份的凡德他尼、80-100重量份的微晶纖維素、8-12重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、2-4重量份的微粉硅膠制成。

作為優(yōu)選，以重量份計，所述的凡德他尼組合物膠囊由150重量份的凡德他尼、90重量份的微晶纖維素、9重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、3重量份的微粉硅膠制成。

作為優(yōu)選，所述的抗腫瘤藥物凡德他尼組合物膠囊的制備方法包括以下步驟：

（1）原料處理：用振動分篩機(jī)將凡德他尼過80目篩，備用；

（2）將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠分別過60目篩，備用；

（3）稱量：根據(jù)處方進(jìn)行稱量原輔料；

（4）預(yù)混：將處方量的微晶纖維素、微粉硅膠及1/3處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開啟混合機(jī)混合30分鐘；

（5）總混：將處方量的凡德他尼及2/3處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開啟混合機(jī)混合10分鐘；然后加入預(yù)混好的微晶纖維素、微粉硅膠及1/3處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率150r/min，開啟混合機(jī)混合20分鐘；

（6）全自動膠囊填充機(jī)灌裝；

（7）包裝。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

（1）本發(fā)明凡德他尼晶體是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的凡德他尼晶體，該晶體能顯著提高凡德他尼在水中的溶解度，且流動性好，不易吸濕。

（2）本發(fā)明凡德他尼晶體具有生物利用度高、藥效顯著、穩(wěn)定性高、收率高，純度高等優(yōu)點(diǎn)，有助于藥物給藥途徑的選擇設(shè)計以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。

（3）本發(fā)明所提供的凡德他尼晶體化合物的制備方法操作簡便，是一種經(jīng)濟(jì)可行、適合工業(yè)化大生產(chǎn)的方法。

（4）本發(fā)明所提供的含有該凡德他尼晶體的膠囊溶出度高、雜質(zhì)含量低、穩(wěn)定性好。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實施例1制備的凡德他尼晶體的X-射線粉末衍射圖譜；

圖2為本發(fā)明實施例1制備的凡德他尼晶體化合物的熱分析圖譜。

具體實施方式

下面通過具體實施例對本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限定本發(fā)明的內(nèi)容。

實施例1：凡德他尼晶體的制備

取凡德他尼粗品50g，用50℃的1000ml乙酸乙酯與石油醚（體積比4∶1）的混合溶液加熱溶解后，攪拌2小時，降溫至-10℃放置析晶8小時，抽濾，用少量石油醚洗滌2次，40℃真空干燥即得凡德他尼晶體化合物47.63g，收率95.26%，純度99.9%。

所制得的凡德他尼晶體化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在13.1°、15.4°、17.5°、19.2°、31.2°、31.6°、33.8°、35.4°、39.2°、41.3°、44.7°、46.2°、49.1°處顯示有特征衍射峰，使用Cu-Kα射線測量得到如圖1所示的X射線粉末衍射圖譜，高效液相色譜測定其純度為99.9%。與現(xiàn)有技術(shù)各晶型的X-射線粉末衍射圖譜進(jìn)行仔細(xì)對比，明顯發(fā)現(xiàn)本發(fā)明凡德他尼晶體化合物不同于現(xiàn)有技術(shù)。

采用卡式水分測定儀測定，本發(fā)明的凡德他尼晶體化合物的水含量為0.37%，故本發(fā)明的晶體化合物不含結(jié)晶水。

將所制得的凡德他尼晶體化合物采用美國Perkin-Elmer 公司PE Pyris Diamond TG 熱分析儀得到的熱重分析圖如圖2所示。

實施例2：凡德他尼晶體的制備

取凡德他尼粗品50g，用40℃的1250ml乙酸乙酯與石油醚（體積比4∶1）的混合溶液加熱溶解后，攪拌1小時，降溫至-10℃放置析晶10小時，抽濾，用少量石油醚洗滌2次，45℃真空干燥即得凡德他尼晶體化合物47.49g，收率94.98%，純度99.9%。

所制得的凡德他尼晶體化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似；采用美國Perkin-Elmer 公司PE Pyris Diamond TG 熱分析儀得到的熱重分析圖與實施例1相似。

實施例3：凡德他尼晶體的制備

取凡德他尼粗品50g，用60℃的750ml乙酸乙酯與石油醚（體積比5∶1）的混合溶液加熱溶解后，攪拌3小時，降溫至-10℃放置析晶9小時，抽濾，用少量石油醚洗滌2次，35℃真空干燥即得凡德他尼晶體化合物47.23g，收率94.46%，純度99.9%。

所制得的凡德他尼晶體化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似；采用美國Perkin-Elmer 公司PE Pyris Diamond TG 熱分析儀得到的熱重分析圖與實施例1相似。

實施例4：凡德他尼晶體的制備

取凡德他尼粗品50g，用55℃的900ml乙酸乙酯與石油醚（體積比3.5∶1）的混合溶液加熱溶解后，攪拌2.5小時，降溫至-10℃放置析晶7小時，抽濾，用少量石油醚洗滌2次，35℃真空干燥即得凡德他尼晶體化合物46.97g，收率93.94%，純度99.83%。

所制得的凡德他尼晶體化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似；采用美國Perkin-Elmer 公司PE Pyris Diamond TG 熱分析儀得到的熱重分析圖與實施例1相似。

實施例5：凡德他尼晶體的制備

取凡德他尼粗品50g，用45℃的1100ml乙酸乙酯與石油醚（體積比4.5∶1）的混合溶液加熱溶解后，攪拌1.5小時，降溫至-10℃放置析晶6小時，抽濾，用少量石油醚洗滌2次，45℃真空干燥即得凡德他尼晶體化合物47.18g，收率94.36%，純度99.77%。

所制得的凡德他尼晶體化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似；采用美國Perkin-Elmer 公司PE Pyris Diamond TG 熱分析儀得到的熱重分析圖與實施例1相似。

制劑實施例1：凡德他尼膠囊的制備

以重量份計，處方組成如下：凡德他尼100份、微晶纖維素80份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8份、微粉硅膠2份。

所用的凡德他尼為實施例1所制備的凡德他尼晶體。

制備方法：

1）原料處理：用振動分篩機(jī)將凡德他尼過80目篩，備用；

2）將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、微粉硅膠分別過60目篩，備用；

3）稱量：根據(jù)處方進(jìn)行稱量原輔料；

4）預(yù)混：將處方量的微晶纖維素、微粉硅膠及1/3處方量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開啟混合機(jī)混合30分鐘；

5）總混：將處方量的凡德他尼及2/3處方量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開啟混合機(jī)混合10分鐘；然后加入預(yù)混好的微晶纖維素、微粉硅膠及1/3處方量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率150r/min，開啟混合機(jī)混合20分鐘；

6）全自動膠囊填充機(jī)灌裝；

7）包裝。

制劑實施例2：凡德他尼膠囊的制備

以重量份計，處方組成如下：凡德他尼100份、微晶纖維素90份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12份、微粉硅膠2份。

制備方法：同制劑實施例1，所不同的是所用的凡德他尼為實施例2所制備的凡德他尼晶體。

制劑實施例3：凡德他尼膠囊的制備

以重量份計，處方組成如下：凡德他尼150份、微晶纖維素90份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉9份、微粉硅膠3份。

制備方法：同制劑實施例1，所不同的是所用的凡德他尼為實施例3所制備的凡德他尼晶體。

制劑實施例4：凡德他尼膠囊的制備

以重量份計，處方組成如下：凡德他尼200份、微晶纖維素80份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12份、微粉硅膠2份。

制備方法：同制劑實施例1，所不同的是所用的凡德他尼為實施例4所制備的凡德他尼晶體。

制劑實施例5：凡德他尼膠囊的制備

以重量份計，處方組成如下：凡德他尼200份、微晶纖維素100份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12份、微粉硅膠4份。

制備方法：同制劑實施例1，所不同的是所用的凡德他尼為實施例5所制備的凡德他尼晶體。

下面通過實驗例進(jìn)一步說明本發(fā)明：

試驗品1：本發(fā)明實施例1所制備的凡德他尼晶體化合物；

試驗品2：本發(fā)明實施例4所制備的凡德他尼晶體化合物；

對照品1：按照專利CN200680036335.2的實施例1制備的一水合凡德他尼；

對照品2：按照專利CN200680036468.X的實施例1制備無水凡德他尼；

對照品3：市售凡德他尼原料藥。

實驗例1：流動性試驗

本實驗例通過測定樣品的休止角來評價樣品的流動性，具體方法如下：取樣品顆粒，從固定的小漏斗中流入圓形的表面皿中，直到得到最高的圓椎體，量取圓錐體高度H和半徑R，按tanα=H/R計算休止角α，結(jié)果見表1，休止角越大，流動性越差。

表1流動性試驗結(jié)果

從表1可知，與現(xiàn)有技術(shù)中的凡德他尼相比，本發(fā)明所制備的凡德他尼晶體化合物流動性顯著提高，有利于制劑的制備，溶出度、生物利用度的提高。

實驗例2：溶解性試驗

在帶有恒溫夾套的小容量瓶中加入適量的蒸餾水，在25℃下加入凡德他尼至不再溶解為止，啟動電磁攪拌器，恒溫下持續(xù)攪拌，在實驗過程中體系始終處于兩相共存的狀態(tài)，70分鐘后體系的液相中凡德他尼的濃度即為該溫度下的溶解度。在2小時后進(jìn)行取樣分析，取相鄰兩次結(jié)果相近的平均值作為實驗測定值，取樣前，為了使固液充分分離，停止攪拌后，未溶的凡德他尼沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用0.45微米的濾頭過濾，從濾液中取樣品，通過HPLC測出凡德他尼的含量（濃度（mg/ml））。結(jié)果見表2。

表2室溫下本發(fā)明凡德他尼新晶體化合物與現(xiàn)有技術(shù)晶型的水溶性對比

從表2可以看出，本發(fā)明凡德他尼新晶體化合物的水溶性與現(xiàn)有技術(shù)相比，有顯著提高。

實驗例3：引濕性試驗

本實驗例考察了本發(fā)明提供的凡德他尼晶體化合物的引濕性，按照中國藥典2010版二部附錄ⅪⅩJ藥物引濕性試驗指導(dǎo)原則進(jìn)行，設(shè)定人工氣候箱的溫度為25℃，相對濕度為95% ，結(jié)果見表3。

表3引濕性試驗結(jié)果

從表3可以看出，與現(xiàn)有技術(shù)的凡德他尼晶體化合物相比，本發(fā)明凡德他尼晶體化合物為非吸濕性的，其在高濕環(huán)境下的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于采用現(xiàn)有技術(shù)的凡德他尼。

實驗例4：影響因素試驗

將試驗品和對照品模擬上市包裝，在高溫60℃、光照4500Lx、高濕（RH90%±5%）條件下放置10天，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測，與0天樣品比較，結(jié)果見表4。

表4影響因素試驗結(jié)果

藥品質(zhì)量的高低直接關(guān)系到千百萬勞動人民身體的健康，也關(guān)系到我國經(jīng)濟(jì)建設(shè)的成效、國防的鞏固和民族的興旺發(fā)達(dá)；它已遠(yuǎn)不是醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)本身范圍的事，而是整個民族、世界的大事。本領(lǐng)域技術(shù)人員均清楚知曉，在制藥技術(shù)發(fā)達(dá)的當(dāng)代，藥品安全標(biāo)準(zhǔn)被不斷提升，所制備的藥品的純度也越來越高，有效地降低雜質(zhì)含量，哪怕是零點(diǎn)幾個百分點(diǎn)，也可以有效地降低不良反應(yīng)的發(fā)生，因此雜質(zhì)含量對藥品質(zhì)量和人民用藥安全至關(guān)重要。藥品從生產(chǎn)到流通過程中需要貯存和運(yùn)輸才能治病救人，因此，貯存和運(yùn)輸過程中藥品的質(zhì)量顯得尤為重要，穩(wěn)定性是決定藥品質(zhì)量好壞的關(guān)鍵，在藥品貯存和運(yùn)輸過程中，穩(wěn)定性不好，雜質(zhì)變化大直接影響人民用藥安全。

從上表可以看出，本發(fā)明制得的凡德他尼晶體化合物的單雜、總雜等含量均很低，且穩(wěn)定性顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的凡德他尼，有效地提升了藥品安全性及存儲的穩(wěn)定性，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生。

對本發(fā)明其它實施例的凡德他尼晶體化合物也進(jìn)行了上述實驗例1-4，其獲得的結(jié)果相似。

實驗例5：制劑影響因素試驗

制劑試驗品1：本發(fā)明制劑實施例1所制備的凡德他尼膠囊。

制劑試驗品2：本發(fā)明制劑實施例3所制備的凡德他尼膠囊。

將制劑試驗品模擬上市包裝，在高溫60℃、光照4500Lx、高濕（RH90%±5%）條件下放置10天，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測，與0天樣品比較，結(jié)果見表5。

表5 制劑影響因素試驗結(jié)果

由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所制備的含有該凡德他尼晶體化合物的膠囊溶出度高、雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。

對本發(fā)明其它制劑實施例的凡德他尼膠囊也進(jìn)行了上述試驗，其獲得的結(jié)果相似。