氘代克里唑蒂尼晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氘代克里唑蒂尼晶型及其制備方法，所述晶型包括如結(jié)構(gòu)式(I)或結(jié)構(gòu)式(II)所示的氘代克里唑蒂尼晶型，并給出了該兩種晶型在X-射線粉末衍射圖中以2θ角度表示的衍射峰。本發(fā)明的氘代克里唑蒂尼晶型的制備方法，是將氘代克里唑蒂尼溶于有機(jī)溶劑中，升溫后通過加水和階梯式降溫，實(shí)現(xiàn)了如結(jié)構(gòu)式(I)或結(jié)構(gòu)式(II)所示的氘代克里唑蒂尼的晶型的制備；該制備方法所得晶型具有較高的結(jié)構(gòu)均一性和晶型純度，收率高；該制備方法工藝簡單，操作方便，成本低，易于自動(dòng)化控制，適合推廣應(yīng)用。
【專利說明】氘代克里唑蒂尼晶型及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化合物晶型【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種氘代克里唑蒂尼晶型，同時(shí)還涉 及一種氘代克里唑蒂尼晶型的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 克里唑蒂尼是由輝瑞制藥研制的一種口服酪氨酸激酶受體抑制劑，經(jīng)臨床驗(yàn)證能 有效縮小晚期基因突變型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者的惡性腫瘤，對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患 者具有顯著的治療效果，是目前該型肺癌最有效的藥物。
[0003] 氘代克里唑蒂尼是將克里唑蒂尼結(jié)構(gòu)中的部分氫原子替換為氘原子從而制備出 新的化合物，如專利CN10207944B公開的氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物，該專利同時(shí) 還公開了氘代克里唑蒂尼的制備方法。由于氘在藥物分子中的形狀和體積與氫基本相同， 氘代藥物一般會(huì)保留原來藥物的生物活性和選擇性，同時(shí)有可能使藥物某些性質(zhì)得到改 善。氘代藥物具有研究時(shí)間短、耗資少、安全性及成功率高、受試人員少等優(yōu)點(diǎn)，已受到廣泛 的關(guān)注。
[0004] 藥物的晶型對(duì)用藥的有效性和安全性有重要的影響，目前氘代克里唑蒂尼的晶型 還未見報(bào)導(dǎo)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種氘代克里唑蒂尼晶型。
[0006] 本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種氘代克里唑蒂尼晶型的制備方法。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：
[0008] 氘代克里唑蒂尼晶型，包括如結(jié)構(gòu)式（I)或結(jié)構(gòu)式（II)所示的氘代克里唑蒂尼晶 型：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 氘代克里唑蒂尼晶型，其特征在于：包括如結(jié)構(gòu)式（I)或結(jié)構(gòu)式（II)所示的氘代克 里唑蒂尼晶型：
如結(jié)構(gòu)式（I)所示的氘代克里唑蒂尼晶型，在X-射線粉末衍射圖中以2 0角度表 示，在 6.389。、10.480。、11.731。、12.340。、12.830。、15.710。、17.340。、18.520。、 19.710 °、21.030、21.340 °、21.700 °、22.890 °、23.350 °、24.450 °、24.790 °、 25.290。、26. 340。、26. 830。處具有衍射峰； 如結(jié)構(gòu)式（II)所示的氘代克里唑蒂尼晶型，在X-射線粉末衍射圖中以2 0角度表 示，在 6.380。、10.410°、11.610°、12.270。、12.770。、15.670。、17.300。、19.640。、 21.000 °、21.660 °、22.880 °、23.300 °、24.400 °、24.720 °、25.240 °、26.310 °、 26.780°、35. 149°、35. 740° 處具有衍射峰。
2. -種如權(quán)利要求1所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制備方法，其特征在于：包括下列 步驟： 1) 取氘代克里唑蒂尼加入有機(jī)溶劑中，得混合物A; 2) 將步驟1)所得混合物A升溫至50?80°C，加水，攪拌使固體全部溶解，得溶液； 3) 將步驟2)所得溶液降溫至30?50°C，加水，得混合物B; 4) 將步驟3)所得混合物B降溫至室溫，持續(xù)攪拌，過濾、洗滌、干燥，即得。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制備方法，其特征在于：步驟1)中， 所述有機(jī)溶劑為丙酮、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇中的任意一種或多種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制備方法，其特征在于：步驟1) 中，每lg氘代克里唑蒂尼對(duì)應(yīng)使用10?40ml有機(jī)溶劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制備方法，其特征在于：步驟2)所得 溶液中，有機(jī)溶劑與水的體積比為1?10:1?5。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制備方法，其特征在于：步驟2)中， 所述攪拌的時(shí)間為1. 5?3h。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制備方法，其特征在于：步驟3)中， 加水的量為使混合物B中有機(jī)溶劑與水的體積比為1:1?5。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制備方法，其特征在于：步驟4)中， 所述持續(xù)攪拌的時(shí)間為2?10h。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制備方法，其特征在于：步驟4)中， 所述洗滌是采用溫度為〇?l〇°C的有機(jī)溶劑進(jìn)行洗滌。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的氘代克里唑蒂尼晶型的制備方法，其特征在于：步驟4)中， 所述干燥是在25?50°C條件下烘干。
【文檔編號(hào)】C07D401/14GK104402868SQ201410614766
【公開日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年11月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月4日
【發(fā)明者】吳豫生, 牛成山, 鄒大鵬, 耿陽, 郭瑞云, 李敬亞 申請(qǐng)人:鄭州泰基鴻諾藥物科技有限公司