克里唑替尼中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種克里唑替尼中間體的合成方法，包括以下步驟：(1)化合物(I)2,6-二氯-3-氟苯乙酮與(-)DIP-Cl在有機(jī)溶劑中，在0-25℃的條件下發(fā)生反應(yīng)，得到粗品；及(2)用正己烷對步驟(1)中得到的粗品進(jìn)行重結(jié)晶，得到克里唑替尼中間體化合物(II)。本發(fā)明的采用不對稱催化法一步合成關(guān)鍵中間體，質(zhì)量可控、操作簡便、收率高、光學(xué)純度好，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，該方法的反應(yīng)結(jié)構(gòu)式如下：
【專利說明】克里唑替尼中間體的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的制備領(lǐng)域，更特別涉及一種克里唑替尼中間體的合成方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 克里唑替尼（(31^2〇^11讓，1)，化學(xué)名為3-[(110-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧 基]-5-[1-(4-哌啶基）-IH-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶，是由輝瑞公司研發(fā)的用于治療間 變性淋巴瘤激酶（ALK)陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)的小分子激酶抑 制劑，是目前唯一一個(gè)治療該類疾病的藥物，2011年8月獲FDA批準(zhǔn)在美國上市，隨后在韓 國、日本、歐盟上市，2013年1月獲SFDA批準(zhǔn)在中國上市，商品名XALKORI?^ (中文商品 名為賽瑞克）。本品以ALK、肝細(xì)胞生長因子受體（c-met，HGFR)和酪氨酸激酶受體（RON) 為靶點(diǎn)，通過抑制ALK和c-met磷酸化阻斷腫瘤細(xì)胞生長和存活。
[0003] (lS)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙醇[(S)-3]是合成克里唑替尼的重要中間體， 其還原工藝復(fù)雜，直接影響其成藥價(jià)格。
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種克里唑替尼中間體的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 化合物（1)2,6-二氯-3-氟苯乙酮與（-)01?-(：1在有機(jī)溶劑中，在0-251：下發(fā)生 反應(yīng)，得到粗品；及 (2) 用正己烷對步驟（1)中得到的粗品進(jìn)行重結(jié)晶，得到克里唑替尼中間體化合物 (II);
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的克里唑替尼中間體的合成方法，其特征在于：在步驟（1)中， 所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、乙醚、異丙醚和甲苯中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的克里唑替尼中間體的合成方法，其特征在于：在步驟（1)中， 化合物2, 6-二氯-3-氟苯乙酮與（-)DIP-Cl的投料摩爾比為1:1. 0-3. 5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的克里唑替尼中間體的合成方法，其特征在于：在步驟（1)中， (-)DIP-Cl是指具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的克里唑替尼中間體的合成方法，其特征在于：在步驟（1)中， (-)DIP-Cl滴加到化合物2, 6-二氯-3-氟苯乙酮中進(jìn)行反應(yīng)，滴加的速度為5-15g/min。
【文檔編號】C07C33/46GK104402679SQ201410682787
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月24日
【發(fā)明者】李卓才, 李蘇楊 申請人:蘇州喬納森新材料科技有限公司