一種新的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成工藝方法
【專利摘要】本發(fā)明為一種新的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成工藝方法，涉及克里唑替尼前體的手性異構(gòu)體的拆分工藝優(yōu)化和副產(chǎn)物回收利用。本發(fā)明采用Boc-L-脯氨酸（N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸）與催化劑對甲苯磺酸和縮合劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽相組合的催化拆分方法，將1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇消旋體拆分為S-型醇和R-型醇，將拆分副產(chǎn)物混合物水解，并進行構(gòu)型轉(zhuǎn)換，制得S型醇1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇，使其總收率由30%提高到了76%，而且縮短了時間，減少了污染，易于實施工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種新的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成工藝方法
【技術領域】:
[0001]本發(fā)明屬于制藥領域，具體地說是一種新的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成方法，涉及克里唑替尼前體的手性異構(gòu)體的拆分工藝優(yōu)化，副產(chǎn)物回收利用，以及中間體的合成方法。
【背景技術】:
[0002]抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼，又名克里唑蒂尼，化學名稱為:
[0003]3-[(IR)-1-(2，6- 二氯 _3_ 氟苯基)乙氧基]_5-[1-(4_ 哌啶)_1Η_ 吡
唑-4-基]-2-吡啶胺，分子式為:
[0004]
【權利要求】
1.一種新的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成工藝方法，包括以2，6-二氯-3-氟代苯乙酮為起始原料，還原制得消旋體苯乙醇衍生物；消旋體苯乙醇衍生物的拆分為S-型醇和R-型醇，將拆分副產(chǎn)物混合物水解，并對拆分副產(chǎn)物進行構(gòu)型轉(zhuǎn)換；芳香醚化；硝基還原；芳環(huán)溴代；對接反應；酸解和重結(jié)晶，制得克里唑替尼純品；其特征在于所述的將消旋體苯乙醇衍生物拆分為S-型醇和R-型醇的方法是采用N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸與催化劑對甲苯磺酸和縮合劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽相組合的催化拆分方法。
2.如權利要求1所述的一種新的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成工藝方法，其特征在于所說的消旋體苯乙醇衍生物的拆分方法為:將消旋體苯乙醇衍生物TMl (消旋體)用0.5-0.8當量(優(yōu)化為0.6當量)的Boc-L-脯氨酸處理，溶劑選用二氯甲烷(優(yōu)化為溶劑原料比3mL/g)，反應溫度為0°C~室溫(優(yōu)化為0°C加入催化劑，然后自然升溫至20°C繼續(xù)反應)，催化劑米用0.6-1當量1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(優(yōu)化為0.8當量)和0.1-0.2當量對甲苯磺酸(優(yōu)化為0.15當量)，加料順序采用TMl，Boc-L-脯氨酸溶于溶劑中，滴加EDCI和對甲苯磺酸的混合溶液。反應時間優(yōu)化為2小時；處理后經(jīng)減壓蒸餾(真空度10±2mmHg，釜溫優(yōu)化為120±10°C)得到粗品。粗品用正己烷重結(jié)晶。正己烷用量優(yōu)化為0.5mL/g ;溫度采用室溫溶解，然后降至_20°C析出產(chǎn)品。
3.如權利要求1所述的一種新的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成工藝方法，其特征在于所說的將拆分副產(chǎn)物混合物水解的方法為:將拆分所得副產(chǎn)物的混合物(BP1、BP2和BP3)溶解在甲醇 中(原料、溶劑各為3mL/g)，滴加過量的氫氧化鈉2_5當量飽和水溶液，溫度優(yōu)化為25°C，時間1.0-2.5小時。
4.如權利要求1或3所述的一種新的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成工藝方法，其特征在于所說的將拆分副產(chǎn)物混合物水解的方法為將拆分所得副產(chǎn)物的混合物(BPUBP2和BP3)溶解在甲醇中(原料、溶劑各為3mL/g)，滴加3當量氫氧化鈉飽和水溶液，溫度優(yōu)化為25°C，時間為1.5小時。
5.如權利要求1所述的一種新的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成工藝優(yōu)化方法，其特征在于所說的對拆分副產(chǎn)物進行構(gòu)型轉(zhuǎn)換的方法為:采用Boc-D-脯氨酸、三苯基磷與偶氮試劑相組合進行Mitsunobu反應，將BP2的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，將BP2由R型轉(zhuǎn)化為所需的S型。
6.如權利要求1或5所述的一種新的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成工藝方法，其特征在于所說的對拆分副產(chǎn)物進行構(gòu)型轉(zhuǎn)換的工藝條件為:使用Boc-D-脯氨酸作為手型轉(zhuǎn)換試劑，用量為1.0-1.3當量(優(yōu)化為1.2當量)，使用偶氮二甲酸二乙酯作為活性試劑，用量為1.2-1.8當量，Boc-D-脯氨酸和偶氮二甲酸二乙酯的用量比例優(yōu)選為0.75:1，使用三苯基膦作為氧的受體用量為1.2-1.8當量，使用四氫呋喃作為溶劑，溶劑的用量為10ml/g BP2，反應溫度(TC~20°C，時間2_5小時；反應處理后得到的混合物(BP4和TM2)溶解在甲醇中(原料溶劑各為3mL/g)，滴加過量的氫氧化鈉2-5當量飽和水溶液，溫度優(yōu)化為25°C，時間1.0-2.5小時，反應后的粗品再經(jīng)過重結(jié)晶純化得到S-型醇一 (S)-1-(2, 6- 二氯-3-氟代苯基)乙醇(TM2)。
7.如權利要求1或5所述的一種新的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成工藝優(yōu)化方法，其特征在于所說的對拆分副產(chǎn)物進行構(gòu)型轉(zhuǎn)換的工藝條件為:使用Boc-D-脯氨酸作為手型轉(zhuǎn)換試劑，用量為1.2當量，使用偶氮二甲酸二乙酯作為活性試劑，用量為1.6當量，Boc-D-脯氨酸和偶氮二甲酸二乙酯的用量比例優(yōu)選為0.75:1，使用三苯基膦作為氧的受體用量為1.4當量，使用四氫呋喃作為溶劑，溶劑的用量為10ml/g BP2，反應溫度為0°C滴加DEAD，然后20°C攪拌，時間為3小時。反應處理后得到的混合物(BP4和TM2)溶解在甲醇中(原料溶劑各為3mL/g)，滴加3當量氫氧化鈉飽和水溶液，溫度為25°C，時間1.5小時，反應后的粗品再經(jīng)過重結(jié)晶純化得到S-型醇一(S)-1-(2，6- 二氯-3-氟代苯基)乙醇(TM2)。
8.如權利要求1所述的一種新的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成工藝優(yōu)化方法，其特征在于所說的芳環(huán)溴代的方法為:將(R)-3-[l_(2，6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺，在以四氯化碳為溶劑條件下，用N-溴代丁二酰亞胺來進行溴代，制備(R)-5_溴-3-[l-(2，6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺；N-溴代丁二酰亞胺使用1-1.5當量，四氯化碳用量依據(jù)溶劑原料比為5.5mL/g,反應溫度O~20°C，TLC檢測進程，反應0.5小時完成。
9.如權利要求1或7所述的一種新的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成工藝優(yōu)化方法，其特征在于所說的芳環(huán)溴代為將(R)-3-[l-(2，6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺用N-溴代丁二酰亞胺來進行溴代，制備(R)-5-溴-3-[1-(2，6- 二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺；N-溴代丁二酰亞胺使用I當量，四氯化碳用量依據(jù)溶劑原料比為5.5mL/g，反應溫度(TC，0.5小時反應完成。
10.如權利要求1所述的一種新的抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成工藝優(yōu)化方法，其特征在于具體步驟如下: 以2，6- 二氯-3-氟代苯乙酮為起始原料，經(jīng)過還原反應得到消旋的1- (2，6- 二氯-3-氟代苯基)乙醇； 將消旋1_(2，6- 二氯-3-氟代苯基)乙醇,米用N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸與催化劑對甲苯磺酸和縮合劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽相組合的催化拆分方法，拆分為S-型醇和R-型醇，分離提純制得S-型醇一 (S)-1-(2，6- 二氯-3-氟代苯基)乙醇(TM2)； 將拆分副產(chǎn)物用氫氧化鈉水解，水解后產(chǎn)物與三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯相組合選擇性的進行Mitsunobu反應，產(chǎn)物再經(jīng)過氫氧化鈉水解，結(jié)晶分離提純制得S-型醇一(S)-1-(2，6_ 二氣_3_氣代苯基)乙醇(TM2) 以S-型醇為原料，通過醚化反應，產(chǎn)物構(gòu)型翻轉(zhuǎn)得到R-型醚一(R)-3-[l-(2，6- 二氣_3_氣代苯基)乙氧基]_2_硝基吡唳(TM3)； .3-[ [ (IR) -1- (2, 6- 二氯-3-氟苯基)乙基]氧基]-2-硝基吡卩定硝基還原得到(R)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡唳-2-胺(TM4); (R) _3_[1-(2，6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡唳-2-胺,在以四氯化碳為溶劑條件下，用N-溴代丁二酰亞胺來進行溴代，制備(R)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(TM5)； (R) -5-溴-3-[1- (2，6- 二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺與4-[4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯合成制得，4_ [4_ [6_氛基_5_[ (R) -1- (2, 6_ 二氣-3-氣苯基)乙氧基]吡唳-3-基]-1H-批唑-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(TM6)； 4- [4- [6-氛基_5_ [ (R) -1- (2, 6_ 二氣-3-氣苯基)乙氧基]吡唳-3-基]-1H-批唑-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯經(jīng) 酸解和重結(jié)晶制得3-[(IR)-1-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺，即克里唑替尼成品。
【文檔編號】C07D207/16GK103664896SQ201310608753
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年11月25日 優(yōu)先權日:2013年11月25日
【發(fā)明者】孫學英, 李 杰, 李萬湖, 高硯芳, 張坤 申請人:濟南精合醫(yī)藥科技有限公司