一種克里唑替尼微球緩釋膠囊制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種藥物緩釋膠囊制備方法，尤其涉及一種克里唑替尼微球緩釋膠囊制備方法，依次包括以下步驟：1)將克里唑替尼溶于明膠液中混合均勻，制得含藥明膠液；2)將乳化劑溶于蓖麻油中混合均勻，制得乳化溶劑；3)將含藥明膠液與乳化溶劑混合、攪拌均勻后，制得初乳；4)在攪拌的條件下，在初乳中滴加飽和戊二醇甲苯溶液，得到固化乳；5)在離心條件下將固化乳破碎為不大于10μm的沉降球；6)將沉降球經(jīng)過異丙醇脫水處理、乙醚清洗、干燥后，制得克里唑替尼微球；7)將克里唑替尼微球制成膠囊。本發(fā)明的克里唑替尼微球緩釋膠囊制備方法，既能平穩(wěn)血藥濃度、生物利用度高、且制備工藝簡單的克里唑替尼微球緩釋膠囊制備方法。
【專利說明】一種克里唑替尼微球緩釋膠囊制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物緩釋膠囊制備方法，尤其涉及一種克里唑替尼微球緩釋膠囊制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]目前，肺癌是惡性腫瘤死亡的首要原因，約占世界所有癌癥死亡人數(shù)的1/3。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)在肺癌中約占80%-90%,嚴(yán)重威脅人類健康，非小細(xì)胞型肺癌包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞癌，與小細(xì)胞癌相比，其癌細(xì)胞生長分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對較晚。30% -40%的非小細(xì)胞肺癌患者在確診時已屬于晚期而失去手術(shù)機(jī)會。晚期非小細(xì)胞肺癌患者若不接受治療，中位生存期為4-5個月，I年生存率小于10%。
[0003]非小細(xì)胞肺癌的治療包括:手術(shù)、化療、放療、分子靶向治療以及生物免疫治療等多種方法。治療方法的選擇主要根據(jù)病理類型、分期以及患者身體狀況等。隨著研究的進(jìn)展，治療方法不斷改進(jìn)，以及多學(xué)科綜合治療模式的開展，非小細(xì)胞肺癌的治療效果有了明顯的提高。對于IIIb期、IV期外的非小細(xì)胞肺癌，臨床治療以外科手術(shù)治療為主。鉬類與第三代細(xì)胞毒性藥物的聯(lián)合化療方案，是晚期非小細(xì)胞肺癌的常規(guī)治療方案，在一定程度上延長了患者生存期(中位生存期為8-9個月，一年生存率為30% -40% )，改善了患者癥狀，但即使加入貝伐單抗(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的單克隆抗體)，有效率仍然小于30%。一線化療失敗后可使用二線化療，多西他賽、培美曲塞的治療可顯著改善患者生存期，但是患者的預(yù)后仍然很差。放療在早期非小細(xì)胞肺癌治療中可以對腫瘤靶區(qū)高劑量照射，對局部晚期非小細(xì)胞肺癌的同步放療、化療能明顯提高局部控制率及生存率。放療后癌細(xì)胞發(fā)生不同程度的退變，細(xì)胞發(fā)生腫脹，癌細(xì)胞大片壞死、變性，但高劑量放療有較多并發(fā)癥。
[0004]近年來，隨著醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)的發(fā)展，分子靶向治療日益受到臨床重視，已成為惡性腫瘤治療的新手段。目前非小細(xì)胞肺癌的靶向治療主要包括:針對表皮生長因子受體家族的靶向治療、針對血管生成的靶向治療、針對信號傳導(dǎo)途徑的靶向治療。其中，針對表皮生長因子受體家族的靶向治療，目前臨床用藥包括:小分子酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼、厄洛替尼、克里唑替尼)、單克隆抗體(曲妥珠單抗、西妥昔單抗)等。目前克里唑替尼以其顯著的有效率成為第一個獲得FDA批準(zhǔn)進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)的ALK酪氨酸激酶受體抑制劑，與傳統(tǒng)的化療藥相比，克里唑替尼具有更高的有效率、更少的不良反應(yīng)?？死镞蛱婺崾前邢蜷g葉組織上皮樣變和ALK的雙重小分子酪氨酸激酶受體抑制劑，其在NSCLC中的作用靶點(diǎn)為ALK酪氨酸激酶受體。克里唑替尼通過抑制NSCLC中的ALK激酶與ATP的結(jié)合，以及二者結(jié)合之后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，進(jìn)而降低激酶活性，起到抗腫瘤作用。
[0005]臨床需要一種既能平穩(wěn)血藥濃度、生物利用度高、且制備工藝簡單的克里唑替尼微球緩釋膠囊。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的是提供一種既能平穩(wěn)血藥濃度、生物利用度高、且制備工藝簡單的的克里唑替尼微球緩釋膠囊制備方法。
[0007]本發(fā)明的克里唑替尼微球緩釋膠囊制備方法，依次包括以下步驟:
[0008]I)將克里唑替尼溶于明膠液中混合均勻，制得含藥明膠液；
[0009]2)將乳化劑溶于蓖麻油中混合均勻，制得乳化溶劑；
[0010]3)將所述含藥明膠液與乳化溶劑混合、攪拌均勻后，制得初乳；
[0011]4)在攪拌的條件下，在初乳中滴加飽和戊二醇甲苯溶液，得到固化乳；
[0012]5)在離心條件下將所述固化乳破碎為不大于10 μ m的沉降球；
[0013]6)將所述沉降球經(jīng)過異丙醇脫水處理、乙醚清洗、干燥后，制得克里唑替尼微球；
[0014]7)將所述克里唑替尼微球制成膠囊。
[0015]進(jìn)一步的，所述明膠液由質(zhì)量比為1:10的明膠與蒸餾水混合制成。
[0016]進(jìn)一步的，所述乳化劑為阿拉伯膠、或者阿拉伯膠與西黃蓍膠的混合膠。
[0017]進(jìn)一步的，所述初乳中，蓖麻油、蒸餾水和乳化劑的質(zhì)量之比為4:2:1。
[0018]進(jìn)一步的，所述初乳與飽和戊二醇甲苯溶液的質(zhì)量之比為10:1。
[0019]進(jìn)一步的，在離心條件下將所述固化乳破碎為不大于5 μ m的沉降球。
[0020]借由上述方案，本發(fā)明至少具有以下優(yōu)點(diǎn):既能平穩(wěn)血藥濃度、生物利用度高、且制備工藝簡單。
[0021]上述說明僅是本發(fā)明技術(shù)方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術(shù)手段，并可依照說明書的內(nèi)容予以實(shí)施，以下以本發(fā)明的較佳實(shí)施例詳細(xì)說明如后。

【具體實(shí)施方式】
[0022]下面結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】作進(jìn)一步詳細(xì)描述。以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0023]本發(fā)明提供一種克里唑替尼微球緩釋膠囊制備方法，依次包括以下步驟:
[0024]I)將克里唑替尼溶于明膠液中混合均勻，制得含藥明膠液；
[0025]2)將乳化劑溶于蓖麻油中混合均勻，制得乳化溶劑；
[0026]3)將含藥明膠液與乳化溶劑混合、攪拌均勻后，制得初乳；
[0027]4)在攪拌的條件下，在初乳中滴加飽和戊二醇甲苯溶液，得到固化乳；
[0028]5)在離心條件下將固化乳破碎為不大于10 μ m的沉降球；
[0029]6)將沉降球經(jīng)過異丙醇脫水處理、乙醚清洗、干燥后，制得克里唑替尼微球；
[0030]7)將克里唑替尼微球制成膠囊。
[0031]乳化劑的重要作用就是在乳滴的表面形成吸附乳化膜，使乳劑穩(wěn)定。乳化膜的強(qiáng)度與乳化劑的結(jié)構(gòu)和用量有關(guān)。乳化劑的親水基和親油基都很大，有利于乳劑的穩(wěn)定；同系列乳化劑中直鏈結(jié)構(gòu)的比支鏈結(jié)構(gòu)的更易在乳滴表面形成緊密牢固的乳化膜。但需在低溫保存的0/W型乳劑，最好用含支鏈烴基或雙鍵的乳化劑。
[0032]乳化劑的用量與分散相的量和乳滴大小有關(guān)。若用量太少，液滴界面不能達(dá)到飽和吸附，乳化膜密度則過小或不足以包裹乳滴；用量過多，乳化劑不能完全溶解。本發(fā)明中，初乳需要做成W/0型乳劑，乳化劑的用量至少應(yīng)高于其在油相的臨界膠束濃度，才能包圍水滴，并且隨溫度升高，乳化劑的用量增加。
[0033]乳化劑的另一作用是降低表面張力，這是保持乳劑穩(wěn)定的有利因素，但不是決定因素。使吸附乳化膜帶電，形成擴(kuò)散雙電層，產(chǎn)生一定的1-電位，是乳化劑的又一重要作用。離子表面活性劑的界面電位更為明顯。0/W型乳劑的油滴一般帶負(fù)電，而W/0型乳劑的水滴一般帶正電。電斥力防止乳滴聚集，乳滴吸附的乳化劑愈多，以及乳化劑的電離度愈大，ξ -電位愈高，防止乳滴聚集的能力就愈強(qiáng)。
[0034]本發(fā)明的克里唑替尼微球緩釋膠囊制備方法，明膠液由質(zhì)量比為1:10的明膠與蒸懼水混合制成。
[0035]本發(fā)明的克里唑替尼微球緩釋膠囊制備方法，乳化劑為阿拉伯膠、或者阿拉伯膠與西黃蓍膠的混合膠。
[0036]本發(fā)明的克里唑替尼微球緩釋膠囊制備方法，初乳中，蓖麻油、蒸餾水和乳化劑的質(zhì)量之比為4:2:1。
[0037]本發(fā)明的克里唑替尼微球緩釋膠囊制備方法，初乳與飽和戊二醇甲苯溶液的質(zhì)量之比為10:lo
[0038]本發(fā)明的克里唑替尼微球緩釋膠囊制備方法，在離心條件下將固化乳破碎為不大于5 μ m的沉降球。
[0039]以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，并不用于限制本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)指出，對于本【技術(shù)領(lǐng)域】的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和變型，這些改進(jìn)和變型也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種克里唑替尼微球緩釋膠囊制備方法，其特征在于:依次包括以下步驟: 1)將克里唑替尼溶于明膠液中混合均勻，制得含藥明膠液； 2)將乳化劑溶于蓖麻油中混合均勻，制得乳化溶劑； 3)將所述含藥明膠液與乳化溶劑混合、攪拌均勻后，制得初乳； 4)在攪拌的條件下，在初乳中滴加飽和戊二醇甲苯溶液，得到固化乳； 5)在離心條件下將所述固化乳破碎為不大于10μ m的沉降球； 6)將所述沉降球經(jīng)過異丙醇脫水處理、乙醚清洗、干燥后，制得克里唑替尼微球； 7)將所述克里唑替尼微球制成膠囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克里唑替尼微球緩釋膠囊制備方法，其特征在于:所述明膠液由質(zhì)量比為1:10的明膠與蒸餾水混合制成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克里唑替尼微球緩釋膠囊制備方法，其特征在于:所述乳化劑為阿拉伯膠、或者阿拉伯膠與西黃蓍膠的混合膠。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克里唑替尼微球緩釋膠囊制備方法，其特征在于:所述初乳中，蓖麻油、蒸餾水和乳化劑的質(zhì)量之比為4:2:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克里唑替尼微球緩釋膠囊制備方法，其特征在于:進(jìn)一步的，所述初乳與飽和戊二醇甲苯溶液的質(zhì)量之比為10:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克里唑替尼微球緩釋膠囊制備方法，其特征在于:在離心條件下將所述固化乳破碎為不大于5 μ m的沉降球。
【文檔編號】A61K9/52GK104434880SQ201410650876
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月14日
【發(fā)明者】祝瑞章, 李旭, 徐園, 謝文杰 申請人:揚(yáng)州市三藥制藥有限公司